BRPI0619733A2 - compostos antivirais de n-(anel aromático de 6 membros)-amido - Google Patents

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Christopher Don Roberts
Ali Dehghani Mohammad Abadi
Ronald Conrad Griffith
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Abstract

COMPOSTOS ANTIVIRAIS DE N-(ANEL AROMáTICO DE 6 MEMBROS) - AMIDO. São revelados compostos que têm a Fórmula (1) e as composições e métodos em relação a esses compostos para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus, em que A, R^ 2^, m, R, V, W, T, Z, R, Y e p são aqui revelados.

Description

COMPOSTOS ANTIVIRAXS DE N- (ANEL AROMÂTICO DE 6 MEMBROS) - AMIDO
Referência cruzada a pedidos relacionados
Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. 119 (e) para pedido provisório co-pendente U.S. n° de série 60/749.771 depositado em 12 de dezembro de 2005 que é aqui incorporado em sua totalidade por referência.
Fundamento da invenção Campo da invenção
A invenção relaciona-se ao campo de química farmacêutica, em particular a compostos, sua preparação, composições e métodos para o tratamento de infecções virais em pacientes, mediados, pelo menos em parte, por um vírus na família Flaviviridae de vírus. Referências
As seguintes publicações são citadas neste pedido como números super-escritos:
1. Szabo e cols., Pathol.Oncol. Res. 2003, 9:215- 221.
2. Hoofnagle J.H., Hepatology 1997, 26:15S-20S.
3. Thomson B.J. e Finch R.G., Clin Microbial Infect. 2005, 11:86-94.
4. Moriishi K. e Matsuura Y., Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297.
5. Fried, M.W. e cols. N. Engl. J Med 2002, 347:975- 982.
6. Ni, Z. J. e Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devei. 2004, 7, 446-459.
7. Beaulieu, P. L. e Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850. 8. Grif fith, R. C. e cols. , Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004.
9. Watashi, Κ. e cols., Molecular Cell, 19, 111-122, 2005 .
10. Horsmans, Υ. e cols., Hepatology, 42, 724-731, 2005 .
Todas as publicações acima são aqui incorporadas em sua totalidade por referência na mesma extensão como se cada publicação individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada em sua totalidade por referência.
Estado da técnica
A infecção crônica por HCV é um grande problema de saúde associado com cirrose hepática, carcinoma hepatocelular e insuficiência hepática. Há uma estimativa de 17 0 milhões de portadores crônicos por todo o mundo em risco de desenvolver doença hepática.1,2 Nos Estados Unidos isoladamente, 2,7 milhões são cronicamente infectados com HCV, e o número de mortes relacionadas ao HCV em 2.000 foi estimado entre 8.000 e 10.000, um número que deve aumentar significativamente nos próximos anos. A infecção por HCV é insidiosa em uma alta proporção de portadores cronicamente infectados (e infecciosos) que podem não ter sintomas clínicos por vários anos. A cirrose hepática pode finalmente levar à insuficiência hepática. A insuficiência hepática que resulta da infecção crônica pelo HCV é agora reconhecida como a causa principal de transplante de fígado.
HCV é um membro da família Flaviviridae de RNA vírus que afetam animais e humanos. O genoma é um filamento único de ~9,6 kilobases de RNA, e consiste em uma estrutura aberta de leitura que codifica para a poliproteína de ~3.000 aminoácidos flanqueados por regiões não traduzidas em ambas as extremidades, 5' e 3' (5'- e 3'-UTR). A poliproteína serve como o precursor para pelo menos 10 proteínas virais separadas críticas para replicação e montagem de partículas virais da progênie. A organização de proteínas estruturais e não estruturais na poliproteína do HCV é como se segue: C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a- NS5b. Pelo fato de o ciclo de replicação do HCV não envolver qualquer intermediário de DNA e o vírus não ser integrado no genoma do hospedeiro, a infecção por HCV pode ser teoricamente curada. Embora a patologia da infecção por HCV afete principalmente o fígado, o vírus é encontrado em outros tipos de células no corpo, incluindo linfócitos sangüíneos periféricos.3,4
No momento, o tratamento padrão para HCV crônico é interferon alfa (IFN-alfa) em combinação com ribavirina, e isso requer pelo menos seis (6) meses de tratamento. IFN- alfa pertence à família de proteínas pequenas de ocorrência natural com característicos efeitos biológicos como atividade antiviral, imunorreguladora e antitumoral, que são produzidas e secretadas pela maioria das células nucleadas dos animais em resposta a várias doenças, em particular infecções virais. IFN-alfa é um importante regulador do crescimento e diferenciação que afeta a comunicação celular e controle imunológico. O tratamento de HCV com interferon tem sido freqüentemente associado com efeitos colaterais adversos como fadiga, febre, calafrios, dores de cabeça, mialgias, artralgias, alopécia leve, efeitos psiquiátricos e distúrbios associados, fenômenos autoimunes e distúrbios associados, e disfunção tireoidiana. Ribavirina, um inibidor de inosina 5'- monofosfato desidrogenase (IMPDH), aumenta a eficácia de IFN-alfa no tratamento de HCV. A despeito da introdução de ribavirina, mais de 50% dos pacientes não eliminam o vírus com a atual terapia padrão de interferon-alfa (IFN) e ribavirina. Agora, a terapia padrão de hepatite C crônica mudou para a combinação de IFN-alfa peguilado mais ribavirina. No entanto, inúmeros pacientes ainda têm significativos efeitos colaterais, primariamente
relacionados à ribavirina. Ribavirina causa significativa hemólise em 10-20% dos pacientes tratados nas doses atualmente recomendadas, e o medicamento é tanto teratogênico quanto embriotóxico. Mesmo com as recentes melhorias, uma fração substancial de pacientes não responde com uma redução sustentada nas cargas virais, e há uma clara necessidade por terapia antiviral mais eficaz para infecção por HCV.
Várias abordagens estão sendo seguidas para combater o vírus. Elas incluem, por exemplo, a aplicação de oligonucleotídeos anti-senso ou ribozimas para inibição da replicação do HCV. Além disso, compostos de baixo peso molecular que inibem diretamente as proteínas do HCV e interferem com a replicação viral são considerados como estratégias atrativas para o controle de infecção por HCV. Entre os alvos virais, a NS3/4a protease/helicase e a NS5b RNA polimerase dependente de RNA são consideradas os alvos virais mais promissores para novos medicamentos.6"8
Além de visar genes virais e seus produtos de transcrição e tradução, a atividade antiviral também pode ser atingida por direcionamento das proteínas de célula hospedeira que são necessárias para a replicação viral. Por antiviral pode ser atingida por inibição das ciclofilinas da célula hospedeira. Alternativamente, um potente agonista de TLR7 mostrou reduzir os níveis plasmáticos de HCV em humanos.10
Entretanto, nenhum dos compostos acima descritos progrediu além dos experimentos clínicos.6,8
Não obstante o acima, a descoberta de novos compostos ativos contra um ou mais membros da família Flaviviridae de vírus seria benéfica particularmente em vista da dificuldade atualmente enfrentada no tratamento de doenças mediadas, pelo menos em parte, por um ou mais de tais vírus.
Sumário da invenção
Esta invenção é direcionada a compostos, composições, e métodos para o tratamento de infecções virais mediadas, pelo menos em parte, por um vírus da família Flaviviridae de vírus. Especificamente, esta invenção é direcionada a compostos, estereoisômeros, tautômeros ou sais
farmaceuticamente aceitáveis de fórmula (I) , e as composições e métodos relacionados:
exemplo, Watashi e cols.9 mostram como a atividade
em que
A é um anel aromâtico de 6 membros em que 1 a 3 átomos de carbono de anel são opcionalmente substituídos por nitrogênio, em que cada nitrogênio é opcionalmente oxidado, e em que A pode ser opcionalmente fundido a um aril de 5 ou 6 membros, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterociclo ou heterociclo substituído para formar um anel bicíclico de 9 ou 10 membros;
cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, substituído.alquinil, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminot iocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio,· alquiltio substituído, e R3-L, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; e L, aqui definido na orientação R3-L, é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2CH2- -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHSO2-, =CH-, -NHC(O)CH2S-, NHC(O)CH2C(O)-, espirocicloalquil, -C(O)CH2S- e -C(O)CH2O-, desde que, quando L é =CH-, R3 seja heterocíclico ou heterocíclico substituído;
m é 1, 2, ou 3;
R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil e cicloalquil substituído;
T é um C1-C6 alquileno de cadeia linear ou C1-C5 heteroalquileno, e forma um anel de 3-8 membros com V e W;
V e W são ambos CH, ou um de V ou W é CH e o outro de V ou W é N;
Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi e alcoxi;
ρ é 0, 1 ou 2;
Z é selecionado do grupo que consiste em C(O), C(S) e -SO2-;
R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -OR1a, -CH2OR1a e -OCH2R1a; e
R1a é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído;
desde que, quando A é fenil, V é CH e W é N, então R2 não seja um heterociclo substituído tendo a estrutura
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R2 e R3 são como definidos em WO 2004/014313 e WO 2004/014852; e desde que o composto não seja
éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-lodo-fenilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil-
fenilcarbamoi1)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil- fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil-
fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxi-fenilcarbamoil)- 5-oxo-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-oxo-5-fenilcarbamoil- pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-metoxi fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(2-metoxi fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidina-l-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo-2-metil fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-4 hidroxi-pirrolidina-1-carboxí1ico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxí1ico;
éster benzílico de ácido 2-{4-[(Furan-2-carbonil) amino]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-{4-[(Piridin-2-ilmetil) sulfamoil]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Fenoxi-fenilcarbamoil) pirrolidina-1-carboxíIico ;
éster benzílico de ácido 2 -(4-Metoxicarbonil fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[3-(2-Isopropil-5-metil fenoxi)-5-nitro-fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-[4-Hidroxi-3-(5-metil benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxí1ico;
éster benzílico de ácido 2-[3-Hidroxi-4-(5-metil benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico ;
éster benzílico de ácido 2-[3-(4-Flúor-fenilsulfanil) 5-nitro-fenilcarbamoil] -pirrolidina-1-carboxílico;
Benzil 2-(3-(Ν-(3-clorofenil) -N-(2-isopropoxi-2-
oxoetil) sulfamoil) fenilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato;
Benzil 2- (4-(decahidroquinolina-1- carbonil) fenilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato;
Benzil 2-(2-(metoxicarbonil) fenilcarbamoi1)pirrolidina-1-carboxilato;
Benzil 2-(4-aminoquinazolin-6-ilcarbamoil)pirrolidina- 1-carboxilato;
Benzil 2-(2,4-diaminoquinazolin-6 - ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato;
ou terc-Butil 2-(2,4-diaminoquinazolin-6- ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato.
Descrição detalhada
Por todo este pedido, o texto refere-se a várias modalidades dos presentes compostos, composições e métodos. As várias modalidades descritas devem fornecer uma variedade de exemplos ilustrativos e não devem ser interpretadas como descrições das espécies alternativas. Ao contrário, deve-se notar que as descrições das várias modalidades aqui fornecidas podem ser de escopo sobreposto. As modalidades aqui discutidas são apenas ilustrativas e não devem limitar o escopo da presente invenção.
Definições
Como aqui usado, as seguintes definições devem se aplicar, a menos que indicado de outra forma.
"Alquil" refere-se a grupos hidrocarbil monovalentes alifáticos saturados tendo de 1 a 10 átomos de carbono e preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Esse termo inclui, por via de exemplo, grupos hidrocarbil lineares e ramificados como metil (CH3-), etil (CH3CH2-), n-propil (CH3CH2CH2-), isopropil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-), isobutil ((CH3)2CHCH2-), sec-butil ((CH3)(CH3CH2)CH-), t- butil ((CH3)3C-), n-pentil (CH3CH2CH2CH2CH2-) e neopentil ((CH3)3CCH2-).
"Alquenil" refere-se a grupos hidrocarbil lineares ou ramificados que têm de 2 a 6 átomos de carbono e preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono, e tendo pelo menos 1 e preferivelmente de 1-2 sítios de insaturação de vinil (>C=C<). Tais grupos são exemplificados, por exemplo, por vinil, alil e but-3-en-l-il. Incluídos nesse termo estão os isômeros eis e trans ou misturas desses isômeros.
"Alquinil" refere-se a grupos hidrocarbil monovalentes lineares ou ramificados que têm de 2 a 6 átomos de carbono e pref erivelmente 2 a 3 átomos de carbono, e tendo pelo menos 1 e pref erivelmente de 1-2 sítios de insaturação acetilênica (-CFC-). Exemplos de tais grupos alquinil incluem acetilenil (-C^CH) e propargil (-CH2C=CH) .
"Alquil substituído" refere-se a um grupo alquil tendo de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais pref erivelmente 1 a 2 substituintes, selecionado do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definido.
"Alquenil substituído" refere-se a grupos alquenil tendo de 1 a 3 substituintes, e preferivelmente 1 a 2 substituintes, selecionado do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarboni lamino, aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definido, e desde que qualquer substituição de hidroxi não seja anexada a um átomo de carbono de vinil (insaturado).
"Alquinil substituído" refere-se a grupos alquinil tendo de 1 a 3 substituintes, e pref erivelmente 1 a 2 substituintes, selecionado do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarboni lamino, aminot iocarboni lamino, aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi
substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio
substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definido, e desde que qualquer substituição de hidroxi não seja anexada a um átomo de carbono acetilênico.
"Alquileno" refere-se a grupos hidrocarbil divalentes saturados alifáticos preferivelmente tendo de 1 a 6 e mais preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono que são de cadeia linear ou ramificada. Esse termo é exemplificado por grupos como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (- CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH2CH(CH3)- ou -CH(CH3)CH2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), isobutileno (-CH2CH(CH3)CH2-), sec-butileno (-CH2CH2(CH3)CH-) e outros. "C1-C6 alquileno de cadeia linear" refere-se a grupos alquileno não ramificados tendo de 1 a 6 carbonos. nC2-C6 alquileno de cadeia linear" refere-se a grupos alquileno não ramificados tendo de 2 a 6 carbonos.
"C1-C5 heteroalquileno" refere-se a grupos C2-C6 alquileno de cadeia linear em que um ou dois grupos -CH2- são substituídos com -S-, -S(O)-, -S(O)2- ou -O- para gerar um heteroalquileno que tem um a cinco carbonos, desde que o heteroalquileno não contenha um grupo -0-0-, -S-O-, -O-S- ou -S-S- em que os átomos de enxofre são opcionalmente oxidados para formar S(O) ou S(O)2.
"Alcoxi" refere-se ao grupo -0-alquil em que alquil é aqui definido. Alcoxi inclui, por via de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec- butoxi e n-pentoxi.
"Alcoxi substituído" refere-se ao grupo -O-(alquil substituído) em que alquil substituído é aqui definido.
"Acil" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil-C(O)- substituído, alquenil-C(O)-, alquenil-C(O) - substituído, alquinil-C(O)-, alquinil-C(O) - substituído, cicloalquil-C(O) -,cicloalquil-C(O) -substituído, cicloalquenil-C(O) - , cicloalquenil-C(O) - substituído, aril- C(O)-, aril-C(O)- substituído, heteroaril-C(O) -, heteroaril-C(O) - substituído, heterocíclico-C(O) - e heterocíclico-C(O) - substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído,heteroaril,heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido. Acil inclui o grupo "acetil" CH3C(O)-.
"Acilamino" refere-se aos grupos -NR47C(O)alquil, NR47C(O) alquil substituído,-NR47C (O) cicloalquil, NR47C (O) cicloalquil substituído, -NR47C (O) cicloalquenil, NR47C(0)cicloalquenil substituído, -NR47C (O) alquenil, NR47C (O) alquenil substituído, -NR47C (O) alquinil, NR47C (O) alquinil substituído, -NR47C (O) aril, -NR47C (O) aril substituído,-NR47C (O) heteroaril, -NR47C (O) heteroaril substituído, -NR47C (O) heterocíclico e -NR47C (O) heterocíclico substituído, em que R47 é hidrogênio ou alquil e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aciloxi" refere-se aos grupos alquil-C(O)O-, alquil- C(O)O- substituído, alquenil-C(O)O-, alquenil-C(O)O- substituído, alquinil-C(O)0-, alguinil-C(O)O- substituído, aril-C(O)O- , aril-C(0)0- substituído, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil-C(O) O- substituído, cicloalquenil-C(0)O-, cicloalquenil-C(O) O- substituído, heteroaril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- substituído, heterocíclico-C(O)O- e heterocíclico-C (O) O- substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Amino" refere-se ao grupo -NH2.
"Amino substituído" refere-se ao grupo -NR48R49 em que R48 e R49 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, -S02-alquil, S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenil substituído, -SO2-cicloalquil, -S02-cicloalquil substituído, -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenil substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2- heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -S02-heterocíclico e -S02-heterocíclico substituído, e em que R48 e R49 são opcionalmente ligados, junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que R48 e R49 não sejam ambos hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido. Quando R48 é hidrogênio e R49 é alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes aqui referido como alquilamino. Quando R48 e R49 são alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes aqui referido como dialquilamino. Quando se refere a um amino monossubstituído, entende-se que R48 ou R49 ê hidrogênio, mas não ambos. Quando se refere a um amino dissubstituído, entende-se que nenhum de R48 e R49 é hidrogênio.
wAminocarbonil" refere-se ao grupo -C (O) NR50R51 em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído,heteroaril,heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminotiocarbonil" refere-se ao grupo -C(S)NR50R51 em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo -NR47C (O) NR50R51 em que R47 é hidrogênio ou alquil e R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminotiocarbonilamino" refere-se ao grupo NR47C(S)NR50R51 em que R é hidrogênio ou alquil e R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"AminocarboniIoxi" refere-se ao grupo -O-C (O) NR50R51 em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminossulfonil" refere-se ao grupo -SO2NR50R51 em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminossulfoniloxi" refere-se ao grupo -O-SO2NR50R51 em que R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alguil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aminossulfonilamino" refere-se ao grupo -NR47SO2NR50R51 em que R47 ê hidrogênio ou alquil e R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
wAmidino" refere-se ao grupo -C (=NR52) NR50R51 em que R50, R51 e R52 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R50 e R51 são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Aril" ou "Ar" refere-se a um grupo carbocíclico monovalente aromático de 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, naftil ou antril), sendo que esses podem ou não ser aromáticos (por exemplo, 2- benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-il, e outros) desde que o ponto de anexação seja em um átomo de carbono aromático. Grupos aril preferidos incluem fenil e naftil.
"Aril substituído" refere-se a grupos aril que são substituídos com 1 a 5, pref erivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarboni lamino, amino t iocarboni lamino, aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído,cicloalqueniloxi,cicloalqueniloxi substituído,cicloalqueniltio,cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definido.
"Ariloxi" refere-se ao grupo -O-aril, em que aril é como aqui definido, que inclui, por via de exemplo, fenoxi e naftoxi.
"Ariloxi substituído" refere-se ao grupo -O-(aril substituído) , em que aril substituído é como aqui definido.
"Ariltio" refere-se ao grupo -S-aril, em que aril é como aqui definido.
"Ariltio substituído" refere-se ao grupo -S-(aril substituído), em que aril substituído é como aqui definido.
"Carbonil" refere-se ao grupo divalente -C(O)- que é equivalente a -C(=0)-.
"Carboxil" ou "carboxi" refere-se a -COON ou sais deste.
"Carboxil éster" ou "carboxi éster" refere-se aos grupos -C(O)0-alquil, -C(O)0-alquil substituído, -C(O)O- alquenil, -C(O)O-alquenil substituído, -C (O) O-alquinil, C(O)O-alquinil substituído, -C(0)0-aril, -C(O)O-aril substituído, -C(O)O-cicloalquil, -C(O)O-cicloalquil substituído, -C(O)O-cicloalquenil, -C(O)O-cicloalquenil substituído, -C(O)O-heteroaril, -C(O)O-heteroaril substituído, -C(O)O-heterocíclico e -C (O) O-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"(Carboxil éster)amino" refere-se ao grupo -NR47C(O)O- alquil, -NR47C (O) 0-alquil substituído, -NR47C (O) O-alquenil, -NR47C (O) O-alquenil substituído, -NR47C (O) O-alquinil, NR47C (O) O-alquinil substituído, -NR47C (O) 0-aril, -NR47C(O)O- aril substituído, -NR47C (O) O-cicloalquil, -NR47C(O)O- cicloalquil substituído, -NR47C(O)O-cicloalquenil, NR47C(0)0-cicloalquenil substituído, -NR47C (O) O-heteroaril, -NR47C (O) O-heteroaril substituído, -NR47C (O) O-heterocíclico e -NR47C (O) O-heterocíclico substituído, em que R47 é alquil ou hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"(Carboxil éster)oxi" refere-se ao grupo -O-C(O)O- alquil, -O-C(O)O-alquil substituído, -O-C(O)O-alquenil, -O- C(O)O-alquenil substituído, -O-C(O)O-alquinil, -O-C(O)O- alquinil substituído, -O-C(O)O-aril, -O-C(O)O-aril substituído, -O-C(O)O-cicloalquil, -O-C(O)O-cicloalquil substituído, -O-C(O)O-cicloalquenil, -O-C(O)O-cicloalquenil substituído, -O-C(0)O-heteroaril, -O-C(O)O-heteroaril substituído, -O-C(O)O-heterocíclico e -O-C(O)O- heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Ciano" refere-se ao grupo -CN.
"Cicloalquil" refere-se a grupos alquil cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos incluindo sistemas de anel fundido, em ponte, e espiro. Exemplos de grupos cicloalquil adequados incluem, por exemplo, adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclooctil.
"Cicloalquenil" refere-se a grupos alquil cíclicos não aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos e tendo pelo menos uma instauração de anel >C=C< e preferivelmente de 1 a 2 sítios de instauração de anel >C=C<.
"Cicloalquil substituído" e "cicloalquenil substituído" referem-se a um grupo cicloalquil ou cicloalquenil tendo de 1 a 5 ou pref erivelmente 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em oxo, tioxo, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído,aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarboni lamino,amino tiocarboni lamino, aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído,cicloalqueniloxi,cicloalqueniloxi substituído,cicloalqueniltio,cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definido.
"Cicloalquiloxi" refere-se a -0-cicloalquil.
"Cicloalquiloxi substituído refere-se a -0- (cicloalquil substituído).
"Cicloalquiltio" refere-se a -S-cicloalquil.
"Cicloalquiltio substituído" refere-se a -S- (cicloalquil substituído).
"Cicloalqueniloxi" refere-se a -0-cicloalquenil.
"Cicloalqueniloxi substituído refere-se a -0- (cicloalquenil substituído).
"Cicloalqueniltio" refere-se a -S-cicloalquenil.
"Cicloalqueniltio substituído" refere-se a -S- (cicloalquenil substituído).
"Guanidino" refere-se ao grupo -NHC(=NH)NH2.
"Guanidino substituído" refere-se a -NR53C (=NR53) N (R53) 2 em que cada R53 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e dois grupos R53 ligados a um átomo de nitrogênio de guanidino comum são opcionalmente ligados junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que pelo menos um R53 não seja hidrogênio, e em que os referidos substituintes são como aqui definido.
"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, e é preferivelmente flúor ou cloro.
11 Haloalqui 1" refere-se a grupos alquil substituídos com la5, la3, oula2 grupos halo, em que alquil e halo são como aqui definido.
"Haloalcoxi" refere-se a grupos alcoxi substituídos com la5, la3, oula2 grupos halo, em que alcoxi e halo são como aqui definido.
"Hidroxi" ou "hidroxil" refere-se ao grupo -0H.
"Heteroaril" refere-se a um grupo aromãtico de 1 a 10 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel. Tais grupos heteroaril podem ter um anel único (por 30 exemplo, piridinil ou furil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, indolizinil ou benzotienil), sendo que esses podem ou não ser aromáticos e/ou conter um heteroátomo, desde que o ponto de anexação seja através de um átomo do grupo heteroaril aromático. Em uma modalidade, o átomo de anel de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heteroaril é opcionalmente oxidado para fornecer as porções N-óxido (N- 4), sulfinil ou sulfonil. Grupos heteroaril preferidos incluem piridinil, pirrolil, indolil, tiofenil e furanil.
"Heteroaril substituído" refere-se a grupos heteroaril que são substituídos com de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, ou mais preferivelmente 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste no mesmo grupo de substituintes definido para aril substituído.
"Heteroariloxi" refere-se a -O-heteroaril.
"Heteroariloxi substituído refere-se ao grupo -0- (heteroaril substituído).
"Heteroariltio" refere-se ao grupo -S-heteroaril.
"Heteroariltio substituído" refere-se ao grupo -S- (heteroaril substituído).
"Heterociclo" ou "heterocíclico" ou
"heterocicloalquil" ou "heterociclil" refere-se a um grupo saturado ou parcialmente saturado, mas não aromático, tendo de 1 a 10 átomos de carbono de anel e de 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre ou oxigênio. Heterociclo engloba anel único ou anéis múltiplos condensados, incluindo sistemas de anel fundido, em ponte e espiro. Em sistemas de anel fundidos, um ou mais dos anéis podem ser cicloalquil, aril ou heteroaril, desde que o ponto de anexação seja através de um anel não aromático. Em uma modalidade, os átomos de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico são opcionalmente oxidados para fornecer as porções de N-óxido, sulfinil ou sulfonil.
"Heterocíclico substituído" ou "heterocicloalquil substituído" ou "heterociclil substituído" refere-se a grupos heterociclil que são substituídos com de 1 a 5 ou preferivelmente 1 a 3 dos mesmos substituintes como definido para cicloalquil substituído.
"Heterocicliloxi" refere-se ao grupo -O-heterociclil.
"Heterocicliloxi substituído" refere-se ao grupo -O- ( heterociclil substituído).
"Heterocicliltio" refere-se ao grupo -S-heterociclil.
"Heterocicliltio substituído" refere-se ao grupo -S- (heterociclil substituído).
Exemplos de heterociclo e heteroaril incluem, sem limitação, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,4,5,6,7-tetrahidro benzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina,tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinil, tiomorfolinil (também referido como tiamorfolinil), 1,1-dioxotiomorfolinil, piperidinil, pirrolidina e tetrahidrofuranil.
"Nitro" refere-se ao grupo -NO2-
"0xo" refere-se ao átomo (=0) ou (-0") . "Espirocicloalquil" e "sistemas de anel espiro" referem-se a grupos cíclicos divalentes de 3 a 10 átomos de carbono tendo um anel cicloalquil com uma união de espiro (a união formada por um átomo único que é o único membro comum dos anéis), como exemplificado pela seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 31</formula>
"Sulfonil" refere-se ao grupo divalente -S(O)2-. "Sulfonil substituído" refere-se ao grupo -S02-alquil, -S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cicloalquil substituído; -S02-cicloalquenil, -S02-cicloalquenil substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -SO2- heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -SO2- heterocíclico, -S02-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido. Sulfonil substituído inclui grupos como metil- SO2-, fenil-S02- e 4-metilfenil-S02-.
"Sulfoniloxi substituído" refere-se ao grupo -OSO2- alquil, -0S02-alquil substituído, -0S02-alquenil, -OSO2- alquenil substituído, -0S02-cicloalquil, -0S02-cicloalquil substituído, -0S02-cicloalquenil, -0S02-cicloalquenil substituído, -0S02-aril, -0S02-aril substituído, -OSO2- heteroaril, -0S02-heteroaril substituído, -OSO2- heterocíclico, -0SO2-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Tioacil" refere-se aos grupos H-C(S)-, alquil-C(S)-, alquil-C(S)- substituído, alquenil-C (S)-, alquenil-C(S)- substituído, alquinil-C(S)-, alquinil-C(S)- substituído, cicloalquil-C(S)-, cicloalquil-C(S)- substituído,
cicloalquenil-C(S)-, cicloalquenil-C(S)-substituído, aril- C(S)-, aril-C(S)- substituído, heteroaril-C(S)-, heteroaril-C(S) - substituído, heterocíclico-C (S) - e heterocíclico-C(S) - substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definido.
"Tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Tiocarbonil" refere-se ao grupo divalente -C(S)- que ê equivalente a -C(=S)-.
"Tioxo" refere-se ao átomo (=S).
"Alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquil, em que alquil é como aqui definido.
"Alquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-(alquil substituído) , em que alquil substituído é como aqui definido. "Estereoisômero" ou "estereoisômeros" refere-se a compostos que diferem na quiralidade de um ou mais estereocentros. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros.
"Tautômero" refere-se a formas alternativas de um composto que difere na posição de um prõton, como tautômeros de enol-ceto e imina-enamina, ou as formas tautoméricas de grupos heteroaril contendo um átomo de anel anexado à porção -NH- de anel e à porção =N- de anel como pirazol, imidazol, benzimidazol, triazol e tetrazol.
"Pró-fármaco" refere-se a modificações reconhecidas na técnica a um ou mais grupos funcionais cujos grupos funcionais são metabolizados in vivo para fornecer um composto desta invenção ou um metabólito ativo desta. Tais grupos funcionais são bem conhecidos na técnica, incluindo grupos acil para substituição de hidroxil e/ou araino, ésteres de mono-, di- e tri-fosfatos em que um ou mais dos grupos hidroxil pendentes foram convertidos a um grupo alcoxi, um alcoxi substituído, um ariloxi ou um ariloxi substituído, e outros.
"Paciente" refere-se a mamíferos, e inclui humanos e mamíferos não humanos.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto, cujos sais são derivados de vários contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica, e incluem, por via de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquilamônio; e, quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, como cloridrato, hidrobrometo, tartrato, mesilato, acetato, maleato e oxalato [veja Stahl e Wermuth, eds., "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", (2002) , Verlag Helvetiea Chimiea Acta, Ztirieh7 Switzerland para uma discussão extensiva de sais farmacêuticos, sua seleção, preparação e uso] .
"Quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade suficiente para tratar um distúrbio ou doença especificada.
"Tratar" ou "tratando" ou "tratamento" de uma doença em um paciente refere-se a: 1) prevenção da ocorrência da doença em um paciente que é predisposto ou que ainda não apresenta os sintomas da doença; 2) inibição da doença ou interrupção do seu desenvolvimento; ou 3) melhoria ou regressão da doença.
A menos que indicado de outro modo, a nomenclatura de substituintes que não são explicitamente aqui definidos deve ser feita pelo nome da porção terminal da funcionalidade seguido pela funcionalidade adjacente na direção do ponto de anexação. Por exemplo, o substituinte "arilalquiloxicarbonil" refere-se ao grupo (aril)-(alquil)- O-C(O) -.
Compreende-se que, em todos os grupos substituídos acima definidos, polímeros que chegam por definição de substituintes com substituintes adicionais para eles (por exemplo, aril substituído tendo um grupo aril substituído como um substituinte que é em si substituído com um grupo aril substituído, que é também substituído por um grupo aril substituído etc.) não são para inclusão nesta especificação. Em tais casos, o número máximo de tais substituintes é três. Por exemplo, substituições em série de grupos aril substituído com dois outros grupos aril substituído são limitadas a -aril substituído- (aril substituído)-aril substituído.
De modo similar, entende-se que as definições acima não pretendem incluir padrões inaceitáveis de substituições (por exemplo, metil substituído com 5 grupos flúor). Tais padrões inaceitáveis de substituições são bem conhecidos pelo profissional habilitado.
Os compostos revelados em WO 2004/014313 e WO 2004/014852 não devem ser incluídos na presente invenção. WO 2004/014313 e WO 2004/014852 relacionam-se a compostos que têm o grupo
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que:
R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.6 alquil, C3.7 cicloalquil, C6-I0 aril, Cl-6 alcoxi, C6-I0 ariloxi, Het, C6-I0 aril (C1.6) alquil, C6.10 aril (Cx-e) alcoxi, acil (Ci-e) alcoxi, desde que um de R2 e R3 possa ser uma ligação em que R2 e R3 são ligados para formar uma estrutura cíclica;
em que "alquil" como usado em relação a R2 e R3 significa substituintes de alquil acíclicos, de cadeia linear ou ramificada, tendo o número especificado de átomos de carbono, e inclui, por exemplo, metil, etil, propil, butil, terc-butil, hexil, 1-metiletil, 1-metilpropil, 2- metilpropil, 1,1-dimetiletil ;
em que "alcoxi" como usado em relação a R2 e R3 significa um grupo alquil com o número indicado de átomos de carbono anexados a um átomo de oxigênio, e inclui, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi e 1,1-dimetiletoxi;
em que "cicloalquil" como usado em relação a R2 e R3 significa um substituinte de cicloalquil contendo o número indicado de átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e grupos espirocíclicos como espirociclopropil e espirociclobutil;
em que "aril" como usado em relação a R2 e R3 significa uma porção aromática contendo o número indicado de átomos de carbono, como, sem limitação, fenil, indanil ou naftil;
em que "C6-10 aril" como usado em relação a R2 e R3 significa uma porção aromática tendo de seis a dez átomos de carbono que podem estar na forma de uma estrutura monocxclica ou bicíclica e inclui aquelas substituídas com substituintes típicos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, por exemplo halogênio, hidroxi, carboxi, carbonil, nitro, sulfo, amino, ciano, dialquilamino haloalquil, CF3, haloalcoxi, tioalquil, alcanoil, SH, alquilamino, alquilamida, dialquilamida, carboxiéster, alquilsulfona, alquilsulfonamida e alquil (alcoxi)amina;
em que "heterociclo", também referido como "Het", como usado em relação a R2 e R3, significa heterociclos bicíclicos de 7-12 membros e heterociclos monocíclicos de 5-7 membros;
em que "heterociclos bicíclicos" como usado em relação a R2 e R3 inclui sistemas de anel bicíclico fundidos de 7- 12 membros (ambos os anéis partilham um par adjacente de átomos) contendo de um a quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que ambos os anéis do heterociclo são totalmente insaturados; em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados; em que o heterociclo bicíclico pode conter os heteroátomos em um ou ambos os anéis; e em que os heterociclos incluem aqueles substituídos com substituintes típicos conhecidos por aqueles habilitados na técnica, em qualquer um dos átomos de carbono de anel; e
em que "heterociclos monocíclicos" como usado em relação a R2 e R3 incluem sistema de anel saturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado de 5-7 membros contendo no anel de um a quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que os heteroátomos de enxofre e nitrogênio podem ser opcionalmente oxidados; e incluem aqueles heterociclos monocíclicos substituídos com substituintes típicos conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
Portanto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (I), um estereoisômero, tautômero, ou sal farmaceuticamente aceitável deste
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que:
A é um anel aromático de 6 membros em que 1 a 3 átomos de carbono de anel são opcionalmente substituídos por nitrogênio, em que cada nitrogênio é opcionalmente oxidado, e em que A pode ser opcionalmente fundido a um aril de 5 ou 6 membros, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterociclo ou heterociclo substituído para formar um anel bicíclico de 9 ou 10 membros;
cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarboni lamino, amino tiocarboni lamino, aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio, alquiltio substituído, e R3-L, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; e L, aqui definido na orientação R3-L-, é selecionado do grupo que consiste em uma ligação -O-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -SCH2-, - C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, - SO2NH-, -SO2CH2- -OCH2-, -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-,
NHN=C(CH3CH2OCO)-, -NHS02-, =CH-, -NHC(O)CH2S-, NHC(O)CH2C(O)-, espirocicloalquil, -C(O)CH2S- e -C(O)CH2O-, desde que, quando L é =CH-, R3 seja heterocíclico ou heterocíclico substituído;
m é 1, 2 ou 3;
R é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil e cicloalquil substituído;
T é um Ci-C6 alquileno de cadeia linear ou Ci-C5 heteroalquileno, e forma um anel de 3-8 membros com V e W;
VeW são ambos CH, ou um de V ou W é CH e o outro de V ou W é N;
Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi e alcoxi;
ρ é 0, 1 ou 2;
Z é selecionado do grupo que consiste em C(O), C(S) e -SO2-;
R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -ORla, -CH2ORla e -OCH2Rla; e
Rla é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; desde que, quando A é fenil, V é CH e W é N, então R2 não seja um heterociclo substituído tendo a estrutura
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R2 e R3 são como definidos em WO 2004/014313 e WO 2004/014852; e desde que o composto não seja
éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Iodo-fenilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2, 4-Dimetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil- fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxi-fenilcarbamoil)- 5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-oxo-5-fenilcarbamoil- pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-metoxi- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(2-metoxi fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil fenilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo-2-metil fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-4 hidroxi-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-{4-[(Furan-2-carbonil) amino]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-{4-[(Piridin-2-ilmetil) sulfamoil] -fenilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Fenoxi-fenilcarbamoil) pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxicarbonil fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[3-(2-Isopropil-5-metil fenoxi) -5-nitro-fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[4-Hidroxi-3-(5-metil benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l- carboxílico ;
éster benzílico de ácido 2-[3-Hidroxi-4-(5-metil benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil] -pirrolidina-l- carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[3-(4-Flúor-fenilsulfanil) 5-nitro-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxíIico;
Benzil 2-(3-(N-(3-clorofenil)-N-(2-isopropoxi-2 oxoetil) sulfamoil) fenilcarbamoil) pirrolidina-l-carboxilato;
Benzil 2-(4-(decahidroquinolina-1- carbonil)fenilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato;
Benzil 2-(2-(metoxicarbonil) fenilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato;
Benzil 2-(4-aminoquinazolin-6-ilcarbamoil)pirrolidina- 1-carboxilato ;
Benzil 2-(2,4-diaminoquinazolin-6 - ilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato;
ou terc-Butil 2-(2 , 4-diaminoquinazolin-6- ilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato.
Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos de Fórmula (I) em que A é fenil.
Em algumas modalidades, pelo menos um de R2 é R3-L- em que R3 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; e L, aqui definido na orientação R3-L-, é selecionado do grupo que consiste em uma ligação -O-, -S-, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, - NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, =CH-, - NHC(O)CH2C(O)- e -C(O)CH2O-, desde que, quando L é =CH-, R3 seja heterocíclico ou heterocíclico substituído.
Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos de Fórmula (I) em que R é hidrogênio.
Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos de Fórmula (I) em que T é selecionado do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2SCH2- e -CH2CH2CH2CH2-. Em alguns aspectos, R é hidrogênio.
Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos de Fórmula (I) em que T é -CH2CH2CH2-. Em algumas modalidades, V é CH e W é Ν.
Em algumas modalidades, p é 0.
Em algumas modalidades, Z é -C(O)-.
Em algumas modalidades, R1 é arilalcoxi.
A presente invenção fornece ainda um composto que tem Fórmula (II) ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que:
R, R1, R2, Υ, ρ e m são previamente definidos; pelo menos um de R2 é R3-L-, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e L, aqui definido na orientação R3-L-, é selecionado do grupo que consiste em uma ligação -O-, -S-, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, SO2NH-, -NHSO2-, =CH-, -NHC(O)CH2C(O)- e -C(O)CH2O-, desde que, quando L é =CH-, R3 seja heterocíclico ou heterocíclico substituído; e
um de Q1 ou Q2 é -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, CHY ou CH2, e o outro de Q1 ou Q2 é CH2;
desde que R2 não seja um heterociclo substituído tendo a estrutura
<formula>formula see original document page 43</formula> em que R2 e R3 são como definidos em WO 2004/014313 e WO 2004/014852; e
desde que o composto não seja:
éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Iodo-fenilcarbamoi1)- pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2- (4-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil- fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxi-fenilcarbamoil)- 5 -oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-Oxo-5-fenilcarbamoil- pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-metoxi- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(2-metoxi- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo-2-metil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-4- hidroxi-pirrolidina-1-carboxí1 ico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilico;
éster benzílico de ácido 2-{4-[(Furan-2-carbonil)- amino]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico ;
éster benzílico de ácido 2-{4-[(Piridin-2-ilmetil)- sulfamoil]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxilico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Fenoxi-fenilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxilico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxicarbonil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilico;
éster benzílico de ácido 2-[3-(2-Isopropil-5-metil- fenoxi)-5-nitro-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico ;
éster benzílico de ácido 2-[4-Hidroxi-3-(5-metil- benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[3-Hidroxi-4-(5-metil- benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxí1ico;
éster benzílico de ácido 2-[3-(4-Flúor-fenilsulfanil)- 5-nitro-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxilico;
Benzil 2-(4-(decahidroquinolina-1-carbonil) fenilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato; ou
Benzil 2-(2-(metoxicarbonil)fenilcarbamoil) pirrolidina-1-carboxilato.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (II) em que o átomo de carbono de anel que sustenta Q1 e N tem a estereoquímica S ou R.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (II) em que R3 é aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, e L é uma ligação -CH2-, -C(O)-, -NH- ou -SO2- ligado à posição para do anel fenil. Em alguns aspectos, L é uma ligação e R3 é fenil substituído ou não substituído. Em outros aspectos, L é -CH2- e R3 é benzimidazol-2-il ou naftimidazol-2-il substituído ou não substituído, em que benzimidazol-2-il substituído ou naftimidazol-2-il substituído são substituídos com os mesmos grupos que heteroaril substituído.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (II) em que L é uma ligação e R3 é aril, aril substituído, heteroaril, ou heteroaril substituído ligado à posição meta do anel fenil.
Em algumas modalidades, R é hidrogênio.
Em algumas modalidades, Q1 e Q2 são CH2. Em alguns aspectos, R é hidrogênio e ρ é 0. Em alguns aspectos, R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi e arilalcoxi.
Ainda em outras modalidades, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) ou (II) em que pelo menos um R2 é selecionado do grupo que consiste em nitro, halo, hidroxi, indol-5-il, 5,6-dimetilbenzimidazol-2-ilmetil, nafto [2,3-d]imidazol-2-ilmetil, 3-(fenil)-fenil, feniloxi, piridin-3-iloxi, 2,5-dimetoxifenil, 2,3-dimetoxifenil, 2,4- dimetoxifenil, 4-(4-metilfenilsulfonil)feniloxi, Chien-2- il, 3-metoxifenil, 3-fenoximetilfenil, 6-bromo-4,5- dimetilbenzimidazol-2-ilmetil, 3, 4-dimetoxifenil, 2- metoxifenil, 6-metoxibenzotiazol-2-il-NHC(O)-, 2,6- dimetoxifenil, 6,7,8,9-tetrahidrodibenzofuran-2-iloxi, fenil, fenil-SO2, pentafluorfeniloxi, 2, 6-dimetoxifenil, 4- metoxifenil, 3-metilfeniloxi, benzimidazol-2-ilmetil, fenil-SO2NH-, 5-furan-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il, 4- metilpiperidin-l-il-SO2-, 2, 6-diclorofenil-NHC (O)-, (3- metil-5-oxo-l-fenilpirazol-4-ilidenemetil, 4-metoxifenil, 3-etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il, 2-clorofenil- NHC(O)CH2C(O)-,-4-metilpiperazin-1-il, morfolin-4-il, piperidin-l-il, piperidin-l-il-C(O)-, 4-etilamino-6- isopropilamino-[1,3,5]-triazin-2-il-NHSO2-, 4-metilpiridin- 2-il-NHSO2-, morfolin-4-il-C(O)-, benzotiazol-2-il, morfolin-4-ilmetil, pirrolidin-l-ilmetil, 5-cloro-piridin- 3-iloxi, 4-nitrofeniloxi, quinazolin-4-ilamino, morfolin-4- il-C(O)CH2O-, piridin-4-il, bifenil, 5-ciano-benzimidazol- 2-ilmetil, piridin-4-il, 5-terc-butilbenzimidazol-2- ilmetil, 5-bromobenzimidazol-2-ilmetil, 4- metilbenzimidazol-2-ilmetil, 5-metilbenzimidazol-2-ilmetil, 4, 5-dimetilbenzimidazol-2-ilmetil, furan-2-il-C (O) NH-, 2- Piridil-CH2NHSO2-, 2-isopropil-5-metilfeniloxi, 5- metilbenzo[d]oxazol-2-il, 5-metilbenzo[d]oxazol-2-il, 4- fluorfenil, 4-aminometilfenil, benzo[1,3]clioxol-5-il, naftalen-2-il, 4-dimetilaminofenil, 4-metanossulfonilfenil, 5-acetil-tiofen-2-il, l-metil-indol-5-il, 4-acetilfenil, 4- nitrofenil, 3-aminofenil, 2-carboxi-vinilfenil, 4- acetilaminofenil, 3-acetilaminofenil, quinolin-3-il, indol- 4-il, 2-oxo-2,3-dihidro-indol-5-il, 2, 3-dioxo-2,3-dihidro- indol-5-il e 2-metil-quinolin-6-il. Ainda em outras modalidades, a presente invenção fornece compostos de Formula (I) ou (II) em que pelo menos um R2 é selecionado do grupo R2 correspondente na Tabela 1.
Ainda em outras modalidades, a presente invenção fornece um composto, estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste selecionado da Tabela 1.
Tabela I
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Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I)-(II) ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para tratamento ou prevenção em um paciente de uma infecção viral mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus.
Em algumas modalidades, a composição é para tratamento ou prevenção de HCV.
Em outras modalidades, a composição compreende um composto da Tabela 1 ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em outras modalidades, a composição compreende um composto ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes que é
éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Iodo-fenilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benziIico de ácido 2-(2,5-Dimetil
fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metilfenilcarbamoil)-5 oxo-pirrolidina-1-carboxilico;
éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina-1-carboxilico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina-1-carboxilico ;
éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)-5 oxo-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxi-fenilcarbamoil) 5-oxo-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-oxο-5-fenilcarbamoil pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-metoxi fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(2-metoxi fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil fenilcarbamoil)-4-hidroxi -pirrolidina-1-carboxilico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo-2-metil fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxilico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-4 hidroxi-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-{4-[(Furan-2-carbonil) amino]-fenilcarbamoil} -pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-{4-[(Piridin-2-ilmetil) sulfamoil]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Fenoxi-fenilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxicarbonil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[3-(2-Isopropil-5-metil- fenoxi)-5-nitro-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[4-Hidroxi-3-(5-metil- benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[3-Hidroxi-4-(5-metil- benzooxazol-2-il) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-1- carboxílico; ou
éster benzílico de ácido 2-[3-(4-Flúor-fenilsulfanil)- 5-nitro-fenilcarbamoil] -pirrolidina-1-carboxílico.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratamento ou prevenção de uma infecção viral em um paciente mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus cujo método compreende a administração ao paciente de um composto de fórmula (I)- (II) ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes como aqui descrito na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma infecção viral em um paciente, em que a infecção viral é mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus. Em alguns aspectos, a infecção viral é uma infecção viral de hepatite C.
Em outros aspectos, a administração da quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da invenção é usada em combinação com um ou mais agentes ativos contra o vírus da hepatite C.
Em algumas modalidades, o agente ativo contra vírus da hepatite C é um inibidor de HCV proteases, HCV polimerase, HCV helicase, NS4B proteína de HCV, HCV entry, HCV assembly, HCV egress, NS5A proteína de HCV, ou inosina 5'- monofosfato desidrogenase.
Em outras modalidades, agente ativo contra o vírus da hepatite C é interferon.
Ainda em outras modalidades do método de tratamento ou prevenção, o composto é selecionado do grupo que consiste em um composto da Tabela 1 ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em outras modalidades, a composição compreende um composto ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes que é
éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Iodo-fenilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil f enilcarbamoil) - 5 -oxo-pirrolidina-1 -carboxílico ;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil fenilcarbamoil) -5-oxo-pirrolidina- 1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)-5 oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxi-fenilcarbamoil) 5-oxo-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-Οχο-5-fenilcarbamoil pirrolidina-l-carboxílico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-metoxi fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(2-metoxi fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico ; éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil
fenilcarbamoil) -4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo-2-metil fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-4 hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-{4-[(Furan-2-carbonil) amino] -fenilcarbamoil} -pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-{4-[(Piridin-2-ilmetil)
sulfamoil] -fenilcarbamoil} -pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Fenoxi-fenilcarbamoil) pirrolidina-1-carboxíIico ;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxicarbonil fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-[3-(2-Isopropil-5-metil- fenoxi)-5-nitro-fenilcarbamoil] -pirrolidina-1- carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[4-Hidroxi-3-(5-metil- benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[3-Hidroxi-4-(5-metil- benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[3-(4-Flúor-fenilsulfanil)- 5-nitro-fenilcarbamoil] -pirrolidina-1-carboxíIico;
Benzil 2-(3-(N-(3-clorofenil)-N-(2-isopropoxi-2- oxoetil) sulfamoil) fenilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato;
Benzil 2-(4-(decahidroquinolina-l-carbonil) fenilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato;
Benzil 2-(2-(metoxicarbonil)fenilcarbamoil) pirrolidina-1-carboxilato;
Benzil 2-(4-aminoquinazolin-6-ilcarbamoil)pirrolidina- 1-carboxilato;
Benzil 2 -(2,4-diaminoquinazolin-6-ilcarbamoil) pirrolidina-l-carboxilato; ou
terc-Butil 2-(2,4-diaminoquinazolin-6-ilcarbamoil) pirrolidina-l-carboxilato.
Administração e composição farmacêutica
Em geral, os compostos desta invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que servem para utilidades similares. A real quantidade do composto desta invenção, ou seja, o ingrediente ativo, dependerá de numerosos fatores como a severidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a via e forma de administração, e outros fatores. O medicamento pode ser administrado mais que uma vez ao dia, preferivelmente uma ou duas vezes ao dia. Todos esses fatores estão dentro da habilidade do profissional acompanhante.
Quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de fórmula (I)-(V) podem variar de aproximadamente 0,05 a 50 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia; preferivelmente cerca de 0,1-25 mg/kg/dia, mais pref erivelmente de cerca de 0,5 a 10 mg/kg/dia. Portanto, para administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagem deve ser mais preferivelmente cerca de 35-700 mg por dia.
Em geral, os compostos desta invenção serão administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes vias: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório) , ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea) . A maneira preferida de administração é a oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau da afecção. As composições podem ter a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi- sólidos, pós, formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou quaisquer outras composições adequadas. Uma outra maneira preferida para administração de compostos desta invenção é por inalação. Esse é um método eficaz para liberação de um agente terapêutico diretamente ao trato respiratório (veja Patente U. S. 5.607.915). A escolha da formulação depende de vários fatores como o modo de administração do medicamento e a biodisponibilidade da substância do medicamento. Para liberação via inalação, o composto pode ser formulado como solução líquida, suspensões, propelentes em aerossol ou pó seco, e carregado em um recipiente adequado para administração. Há vários tipos de dispositivos farmacêuticos de inalação-inaladores de nebulizador, e inaladores de dose medida (MDI) e inaladores de pó seco. (DPI). Os dispositivos de nebulizador produzem uma corrente de ar de alta velocidade que faz com que os agentes terapêuticos (que são formulados em forma líquida) sejam pulverizados como uma névoa que é carregada para o interior do trato respiratório do paciente. MDIs tipicamente são formulações embaladas com um gás comprimido. Com a ativação, o dispositivo descarrega uma quantidade medida de agente terapêutico por gás comprimido, assim gerando um método confiável de administração de uma quantidade determinada de agente. DPI libera agentes terapêuticos na forma de um pó de fluxo livre que pode ser disperso na corrente de ar inspiratória do paciente durante a respiração pelo dispositivo. Para atingir um pó de fluxo livre, o agente terapêutico é formulado com um excipiente como lactose. Uma quantidade medida do agente terapêutico é estocada em uma forma de cápsula e é liberada com cada ativação.
Recentemente, as formulações farmacêuticas têm sido desenvolvidas para medicamentos que mostrem pouca biodisponibilidade baseado no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada por aumento da área de superfície, ou seja, diminuição do tamanho de partícula. Por exemplo, Pat. U.S. No. 4,107.288 descreve uma formulação farmacêutica que tem partícula na faixa de tamanho de 10 a 1.000 nm em que o material ativo é sustentado em uma matriz entrecruzada de macromoléculas. A Patente U.S. No. 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica em que a substância do medicamento é pulverizada em nanopartículas (tamanho médio de partícula de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e então dispersa em um meio líquido para gerar uma formulação farmacêutica que exibe biodisponibilidade marcadamente alta.
As composições compreendem, em geral, um composto de fórmula (I) em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis são não tóxicos, ajudam na administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto de fórmula (I) . Tal excipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semi-sólido ou, no caso de uma composição em aerossol, excipiente gasoso que é geralmente disponível a pessoa de habilidade na técnica.
Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, glicerol monoestearato, cloreto de sódio, leite desnatado seco e outros. Excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de origem em petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim etc. Veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.
Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto desta invenção em forma de aerossol. Gases inertes adequados para esse objetivo são nitrogênio, dióxido de carbono etc. Outros excipientes farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990).
A quantidade do composto na formulação pode variar na ampla faixa empregada por aqueles habilitados na técnica. Tipicamente, a formulação conterá, em uma base de percentual em peso (%p), de cerca de 0,01 - 99,99 %p de um composto de fórmula (I) baseado na formulação total, com o equilíbrio sendo um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. Preferivelmente, o composto está presente em um nível de cerca de 1-80 %p. Formulações farmacêuticas representativas contendo um composto de fórmula (I) são descritas abaixo.
Adicionalmente, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um outro agente ativo contra RNA vírus dependente de RNA e, em particular, contra HCV. Agentes ativos contra o HCV incluem, sem limitação, ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, um inibidor de HCV NS3 serina protease, interferon-α, interferon-a peguilado (peginterferon-α), uma combinação de interferon-α e ribavirina, uma combinação de peginterferon-α e ribavirina, uma combinação de interferon-α e levovirina, e uma combinação de peginterferon-α e levovirina. Interferon-α inclui, mas não é limitado a, interferon-a2a recombinante (como ROFERON interferon disponível por Hoffman-LaRoche, Nutley, NJ), interferon-a2b (como Intron-A interferon disponível por Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USA), um interferon de consenso, e um produto de interferon-α purificado. Para uma discussão de ribavirina e sua atividade contra HCV, veja J.O. Saunders e S.A. Raybuck, nInosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000).
Os agentes ativos contra o vírus da hepatite C também incluem agentes que inibem HCV proteases, HCV polimerase, HCV helicase, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montagem de HCV, saída de HCV, proteína NS5A de HCV e inosina 5'-monofosfato desidrogenase. Outros agentes incluem análogos de nucleosídeo para o tratamento de uma infecção por HCV. Ainda outros compostos incluem aqueles revelados em WO 2004/014313 e WO 2004/014852 e nas referências aqui citadas. Os pedidos de patente WO 2004/014313 e WO 2004/014852 são aqui incorporados por referências em sua totalidade.
Agentes antivirais específicos incluem Omega IFN (BioMedicines Inc.), BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), Summetrel (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.), Roferon A (F. Hoffman-La Roche), Pegasys (F. Hoffman-La Roche), Pegasys/Ribaravin (F. Hoffman-La Roche), CellCept (F. Hoffman-La Roche), Wellferon (GlaxoSmithKline), Albuferon- α (Human Genome Sciences Inc.), Levovirina (ICN Pharmaceuticals), IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals), IP-501 (Indevus Pharmaceutieals), Aetimmune (InterMune Inc.), Infergen A (InterMune Inc.), ISIS 14803 (ISIS Pharamceuticals Inc.), JTK-003 (Japan Tobacco Inc.), Pegasys/Ceplene (Maxim Pharmaceuticals), Ceplene (Maxim Pharmaceuticals), Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc.), íntron A/Zadaxin (RegeneRx), Levovirina (Ribapharm Inc.), Viramidina (Ribapharm Inc.), Heptazima (Ribozyme Pharmaceuticals), íntron A (Schering-Plough), PEG-íntron (Schering-Plough), Rebetron (Schering-Plough), Ribavirina (Schering-Plough), PEG-íntron/Ribavirina (Schering- Plough), Zadazim (SciClone), Rebif (Serono), IFN-P/EMZ701 (Transition Therapeutics), T67 (Tularik Inc.), VX-497 (Vertex Pharmaceuticals Inc.), VX-950/LY-570310 (Vertex Pharmaceuticals Inc.), Omniferon (Viragen Inc.), XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals), SCH 503034 (Schering-Plough), isatoribina e seus pró-fármacos ANA971 e ANA975 (Anadys), R1479 (Roche Biosciences), Valopicitabina (Idenix), NIM811 (Novartis), e Actilon (Coley Pharmaceuticals).
Em algumas modalidades, as composições e os métodos da presente invenção contêm um composto de fórmula (I) e interferon. Em alguns aspectos, o interferon é selecionado do grupo que consiste em interferon alfa 2B, interferon alfa peguilado, interferon de consenso, interferon alfa 2A, e interferon Iinfoblastóide tau.
Em outras modalidades, as composições e os métodos da presente invenção contêm um composto de fórmula (I), e um composto que tem atividade anti-HCV é selecionado do grupo que consiste em interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que melhora o desenvolvimento de uma resposta de célula T helper tipo 1, RNA de interferência, RNA anti-senso, Imiqimod, ribavirina, um inibidor de inosina 5'monofosfato desidrogenase, amantadina e rimantadina.
Métodos sintéticos gerais
Os compostos desta invenção podem ser preparados a partir de materiais de iniciação facilmente disponíveis que usam os seguintes métodos e procedimentos gerais. Deve-se perceber que, quando condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas da reação, tempos, proporção molar dos reagentes, solventes, pressões etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que determinado de outra forma. Condições ótimas de reação podem variar com os reagentes particulares ou solventes usados, mas tais condições podem ser determinadas por pessoa habilitada na técnica por procedimentos de otimização rotineira.
Adicionalmente, como será aparente para aqueles habilitados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais passem por reações indesejadas. Grupos de proteção adequados para vários grupos funcionais bem como condições adequadas para proteção e desproteção de grupos funcionais particulares são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, terceira edição, Wiley, New York, 1999, e referências aqui citadas.
Além disso, os compostos desta invenção contêm um ou mais centros quirais. Portanto, se desejado, tais compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisômeros puros, ou seja, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enriquecidas de estereoisômeros. Todos esses estereoisômeros (e misturas enriquecidas) são incluídos dentro do escopo desta invenção, a menos que indicado de outra forma. Estereoisômeros puros (ou misturas enriquecidas) podem ser preparados, com o uso de, por exemplo, materiais de iniciação oticamente ativos ou reagentes estéreo-seletivos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, misturas racêmicas de tais compostos podem ser separadas com o uso de, por exemplo, cromatografia de coluna quiral, agentes de resolução quiral, e outros.
Os materiais de iniciação para as seguintes reações são geralmente compostos conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou modificações óbvias destes. Por exemplo, vários dos materiais de iniciação são disponíveis de fornecedores comerciais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Califórnia, USA), Emka-Chemce ou Sigma (St. Louis, Missouri, USA) . Outros podem ser preparados por procedimentos, ou modificações óbvias destes, descritos em textos de referência padrão como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley e Sons, 1991), Rodd1S Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, 4a Edição), e Larock1S Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Os vários materiais de iniciação, intermediários e compostos da invenção podem ser isolados e purificados quando adequado com o uso de técnicas convencionais como destilação e cromatografia.
A caracterização desses compostos pode ser realizada com o uso de métodos convencionais como por ponto de fusão, espectro de massa, ressonância magnética nuclear, e várias outras análises espectroscópicas.
Portanto, em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para a síntese de um composto, estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula (I)
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em que o método compreende a reação de uma amina que tem a fórmula
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com um ácido que tem a fórmula
na presença de um reagente de ligação de amida em que A, R, R1, R2, Τ, V, W, Ζ, Y, me p são como definidos na reivindicação 1;
desde que, quando A é fenil, V é CH e W é N, então R2 não seja um heterociclo substituído tendo a estrutura
<formula>formula see original document page 94</formula>
em que R2 e R3 são como definidos em WO 2004/014313 e WO 2004/014852; e desde que o composto não seja
éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Iodo-fenilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil- fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina- 1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxi-fenilcarbamoil)- 5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-Oxo-5-fenilcarbamoil- pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-metoxi fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(2-metoxi fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo-2-metil fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-4 hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-{4-[(Furan-2-carbonil) amino]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-{4-[(Piridin-2-ilmetil) sulfamoil] -fenilcarbamoil} -pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Fenoxi-fenilcarbamoil) pirrolidina-1-carboxíIico;
éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxicarbonil fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[3-(2-Isopropil-5-metil fenoxi)-5-nitro-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[4-Hidroxi-3-(5-metil benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil] -pirrolidina-1- carboxílico;
éster benzílico de ácido 2-[3-Hidroxi-4-(5-metil benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico ;
éster benzílico de ácido 2-[3-(4-Flúor-fenilsulfanil) 5-nitro-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico; Benzil 2-(3-(Ν-(3-clorofenil) -N-(2-isopropoxi-2-
oxoetil) sulfamoil) f enilcarbamoi 1) pirrolidina-l-carboxilato; Benzil 2-(4-(decahidroquinolina-l-carbonil)
fenilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato; Benzil 2-(2-(metoxicarbonil)fenilcarbamoil) pirrolidina-l-carboxilato;
Benzil 2-(4-aminoquinazolin-6-ilcarbamoil)pirrolidina- 1-carboxiIato;
Benzil 2 -(2,4-diaminoquinazolin-6-ilcarbamoil) pirrolidina-l-carboxilato; ou
terc-Butil 2-(2,4-diaminoquinazolin-6-ilcarbamoil) pirrolidina-l-carboxilato.
Uma variedade de reagentes de ligação de amida pode ser usada para formar a ligação de amida, incluindo o uso de carbodiimidas como N-N1-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , N-N1-diisopropilcarbodiimida (DIP CDI), e l-etil-3-(31 - dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI). As carbodiimidas podem ser usadas junto com aditivos como benzotriazóis 7- aza-1-hidroxibenzotriazol (HOAt), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), e 6-cloro-l-hidroxibenzotriazol (Cl-HOBt).
Os reagentes de ligação de amida também incluem reagentes com base em amininum e fosfônio. Sais de Aminium incluem N-[(dimetilamino)-1H-1,2, 3-triazol[4,5-b]piridina- 1-ilmetileno]-N-metilmetanaminium hexafluorfosfato N-óxido (HATU), N-[(ΙΗ-benzotriazol-l-il)(dimetilamino)metileno]-N- metilmetanaminium hexafluorfosfato N-óxido (HBTU), N-[(IH-
6-clorobenzotriazol-l-il)(dimetilamino)metileno]-N- metilmetanaminium hexafluorfosfato N-óxido (HCTU), N-[(IH- benzotriazol-l-il)(dimetilamino)metileno]-N- metilmetanaminium tetrafluorborato N-óxido (TBTU), e N- [(1Η-6-clorobenzotriazol-l-il) (dimetilamino)metileno]-N- metilmetanaminium tetrafluorborato N-óxido (TCTU). Sais de fosfônio incluem 7-azabenzotriazol-l-il-N-oxi-tris (pirrolidino)fosfônio hexafluorfosfato (PyAOP) e benzotriazol-1-il-N-oxi-tris(pirrolidino)fosfônio
hexafluorfosfato (PyBOP).
A etapa de formação de amida pode ser conduzida em um solvente polar como dimetilformamida (DMF) e também pode incluir uma base orgânica como diisopropiletilamina (DIEA).
O esquema 1 mostra a síntese dos compostos da invenção em que A é um fenil, R é hidrogênio, V, W, e T juntos formam um anel de (S)-pirrolidina, ρ é O, e Z-R1 juntos formam um grupo benziloxicarbonil. A amina 1.1 é ligada a L-prolina N-benziloxicarbonil protegida (Z-Pro-OH) usando procedimentos padrão de ligação de peptídeo para formar a amida 1.3.
Esquema 1
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O Esquema 2 mostra a síntese dos compostos da invenção em que R2 é um grupo fenil substituído ou não substituído. Material de iniciação 2.1, em que X é um grupo halo como iodeto ou brometo, é sintetizado como no Esquema 1 e é ligado a ácido borônico 2.2 sob condições de ligação de Suzuki para formar o composto biaril 1.2.
Esquema 2 <formula>formula see original document page 98</formula>
Esquema 3 mostra a síntese dos compostos da invenção em que R2 é um grupo benzimidazolmetil substituído ou não substituído. Ácido 3.1, sintetizado como no Esquema 1 a partir dos materiais de iniciação adequados, é ligado a diamina 3.2 sob condições de ligação de amida para formar composto 3.3. A ciclização de 3.2 a 3.3 pode ser efetuada por aquecimento e opcionalmente na presença de um agente de desidratação como ácido acético. Esquema 3
<formula>formula see original document page 98</formula>
Os aspectos anteriores e outros da presente invenção podem ser melhor compreendidos em conexão com os exemplos representativos a seguir.
EXEMPLOS
Nos exemplos abaixo, bem como por todo o pedido, as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se não definidos, os termos têm o seu significado geralmente aceito.
atm = atmosfera cm = centímetro
DMF = dimetilformamida
DIEA = diisopropiletilamina
DMSO = dimetilsulfóxido
eq. = Equivalentes
F.W. = peso da Fórmula
g = grama
HATU = N-[ (dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridina- 1-ilmetilenol-N-metilmetanaminio hexafluorofosfato N-óxido
HPLC = cromatografia líquida de alta performance
KOAc = acetato de potássio
L = litro.
MeCN = acetonitrila mg = miligrama mL = mililitro mmol = milimol MS = espectro de massa TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoracético THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografia de camada fina v/v = volume/volume μL = microlitro Exemplo 1 Procedimento geral A
Uma mistura de éster 1-benzílico de ácido (S) - Pirrolidina-1,2-dicarboxílico (F.W. = 249,27, 0,54 g, 2,15 mmol), HATU (F.W. = 380,25, 0,82 g, 2,16 mmol) e DIEA (0,4 mL, 0,05 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h para fornecer uma solução de 0,072 mM. A cada uma das aminas descritas nos Exemplos seguintes, foi adicionado 1 mL dessa solução (0,072 mM), e as misturas de reação foram agitadas em temperatura ambiente de um dia para o outro. As misturas resultantes foram diluídas com DMF (5 mL) e água (0,5 mL), e então purificadas por HPLC de fase reversa para fornecer os produtos correspondentes.
Procedimento geral B
Uma mistura de éster 1-benzílico de ácido (S) - Pirrolidina-1,2-dicarboxílico (F.W. = 249,27, 0,35 g, 1,4 mmol) , HATU (F.W. = 380,25, 0,53 g, 1,4 mmol) e DIEA (0,4 mL, 0,05 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h para fornecer uma solução de 0,070 mM. A cada uma das aminas descritas nos Exemplos a seguir, foi adicionado 1 mL dessa solução (0,070 mM) , e as misturas de reação foram agitadas em temperatura ambiente de um dia para o outro. As misturas resultantes foram diluídas com DMF (5 mL) e água (0,5 mL), e então purificadas por HPLC de fase reversa para fornecer os produtos correspondentes. Procedimento geral C
Uma mistura de éster 1-benzílico de ácido (S) - Pirrolidina-1,2-dicarboxílico (F.W. = 249,27, 0,15 g, 0,6 mmol), HATU (F.W. = 380,25, 0,209 g, 0,55 mmol) e DIEA (0,1 mL, 0,76 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Essa mistura teve que ser preparada cada vez para as reações das aminas descritas nos Exemplos a seguir. As misturas individuais foram agitadas em temperatura ambiente por 20 h, e então filtradas e separadas por HPLC de fase reversa (20-100% de tampão B; tampão A: água contendo 0,1% TFA; tampão B: MeCN contendo 0,1% TFA). A fração combinada foi evaporada até secar para fornecer o produto desejado. Procedimento Geral D
Uma mistura de éster 1-benzílico de ácido (S) - Pirrolidina-1,2-dicarboxílico (F.W. = 249,27, 1,5 g, 4,0 mmol) , HATU (1,6 g, 3,9 mmol) e DIEA (0,7 mL, 4,797mmol) em DMF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Ácido (4-Amino-fenil) -acético (FW = 151,17, 0,5 g, 3,31 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi filtrada e separada por HPLC de fase reversa (0-100% de tampão B; tampão A: água contendo 0,1 % TFA; tampão B: MeCN contendo 0,1 % TFA). A fração combinada foi evaporada para fornecer o produto desejado éster benzílico de ácido (S)-2- (4- Carboximetilfenilcarbamoil) -pirrolidina-l-carboxílico.
Uma mistura de éster benzílico de ácido (S)-2-(4- Carboximetil-fenilcarbamoil) -pirrolidina-l-carboxílico (0,5 g, 1,3 mmol), HATU (0,5 g, 1,3 mmol), e DIEA (0,25 mL, 1„9 mmol) em DMF (16 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A cada uma das diaminas descritas nos Exemplos a seguir foi adicionado 2 mL dessa solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 h. As misturas resultantes (intermediários) foram lavadas com água, secas em vácuo de um dia para o outro. Cada intermediário resultante foi dissolvido em ácido acético glacial (10 mL) e a mistura foi aquecida até refluxo por 3 horas então concentrada para gerar o produto bruto. Purificação dos produtos brutos por HPLC de fase reversa (20-100% de tampão B; tampão A: água contendo 0.1% TFA; tampão B: MeCN contendo 0.1% TFA) gerou os produtos desejados correspondentes. Procedimento geral E
Uma mistura de éster benzílico de ácido (S)-2-(4-Iodo- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (0,050 g , 0,11 mmol), ácidos aril borônicos (1,5 eq) descrita nos Exemplos a seguir, Pd[P(Ph3]4 (11 mol%, 15 mg), em MeOH (5 mL) , NaHCO3 (sat. aquoso, 1 mL) foi desgaseifiçada e aquecida a 70 0C de um dia para o outro. A mistura resultante foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC de fase reversa (20-100% de tampão B; tampão A: água contendo 0,1 % TFA; tampão B: MeCN contendo 0,1 TFA) . A fração combinada foi evaporada até secar para fornecer o produto desejado.
Procedimento geral F
Uma mistura de éster benzílico de ácido (S)-2-(3-Iodo- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (0,040 g , 0,09 mmol), ácidos aril borônicos (1,6 eq) descrita nos Exemplos a seguir, Pd[P(Ph3]4 (14 mol%, 15 mg), em MeOH (5 mL) , NaHCO3 (sat. aquoso, 1 mL) foi desgaseifiçada e aquecida a 70 0C de um dia para o outro. A mistura resultante foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC de fase reversa (20-100% de tampão B; tampão A: água contendo 0,1 % TFA; tampão B: MeCN contendo 0,1 TFA) . A fração combinada foi evaporada até secar para fornecer o produto desejado. Procedimento geral G
Uma mistura de Z-Pro-OH (0,96g, 3,84 mmol), HATU (1,46g, 3,84 mmol) e DIEA (0,094mL, 5,4 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. 1 ou 2 mL dessa solução foram adicionados às aminas descritas nos Exemplos a seguir, e misturas de reação agitadas a temperatura ambiente de um dia para o outro. As misturas resultantes foram diluídas com DMF (5 mL) e água (0,5 mL) e purificadas com o uso de HPLC de fase reversa para fornecer os produtos correspondentes. Procedimento geral H
Uma mistura de éster benzílico de ácido (S)-2-(4-Iodo- fenilcarbamoi1)-pirrolidina-l-carboxilico (0,040 g , 0,089 mmol), ácidos aril borônicos descritos nos Exemplos a seguir, tetrakis paládio (15 mg) , bicarbonato de sódio saturado (1 mL) em 1 mL de MeOH foi desgaseif içada e aquecida sob refluxo de um dia para o outro. As misturas de reação foram filtrada e evaporada. As misturas resutantes foram diluídas com DMF (5 mL) e água (0,5 mL) e purificas com o uso de HPLC de fase reversa para fornecer os produtos correspondentes. Procedimento geral J
Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2-(3- Bromo-fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (100 mg, 0,25 mmol), ácido aril borônico (1 eq) descrita nos Exemplos a seguir, Pd[P (Ph3]4 (5 mol%, 14 mg) em metanol (2 mL) , NaHCO3 (sat. aquoso, 300 uL) e DMF (400 uL) foi desgaseif içada e aquecida a 70 °C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 mL de 90% DMF, 10% água com 0,1 % TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar os produtos.
Procedimento geral K
Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2-[3- (4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (90 mg, 0.25 mmol), brometo de arila (1 eq) descrita nos Exemplos a seguir, Pd[P(Ph3]4 (5 mol%, 14 mg), em metanol (2 mL), NaHCO3 (sat. aquoso, 300 uL) e DMF (400 uL) foi desgaseificada e aquecida a 700C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 mL de 90% DMFf 10% água com 0,1 % TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar os produtos.
Exemplo 1
Ester benzílico de ácido 2 -(2',4'-Dimetoxi-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6001)
Usando o Procedimento Geral H a partir de 18,7 mg de ácido 2,4-dimetoxifenil borônico. MS: 461,1 (M+H+).
Exemplo 2
Ester benzílico de ácido 2 -(4-Benzenossulfonilamino- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico. (Composto 6002)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de N- (4-Amino-fenil) benzenossulfonamida. MS: 480,1(M+H+).
Exemplo 3
Ester benzílico de ácido 2-[4-(4-Metil-piperidina-1- sulfonil) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6003)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 3- (4-Metil-piperidina-l-sulfonil) -fenilamina. MS: 486,1(M+H+).
Exemplo 4
Ester benzílico de ácido 2-[5-(2, 3-Dicloro-benzil)-tiazol- 2-ilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6004)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- Amino-N-(2,6-dicloro-fenil)-benzamida. MS: 512,1 (M+H+).
Exemplo 5
Ester benzílico de ácido 2-[4-(3-Metil-5-fixo-l-fenil-l,5- dihidro-pirazol-4-ilidenometil)-fenilcarbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6005)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- [1- (4-Amino-fenil)-met-(Z)ilideno]-5-metil-2-fenil-2,4- dihidro-pirazol-3-ona. MS: 509,1(M+H+).
Exemplo 6
Ester benzílico de ácido 2-[4-(6-Bromo-4,5-dimetil-lH-benzo imidazol-2-ilmetil)-fenilcarbamoil]pirrolidina-l- carboxílico (Composto 6006)
Usando o Procedimento Geral D a partir de 4 0 mg de 3- Bromo-4,5-dimetil-benzeno-l,2-diamina. MS: 562,1(M+H+).
Exemplo 7
Ester benzílico de ácido 2- (2',5'-Dimetoxi-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6007)
Usando o Procedimento Geral H a partir de 18,7 mg de ácido 2,5-dimetoxifenil borônico. 10 MS: 461,1 (M+H+).
Exemplo 8
Ester benzílico de ácido 2-(3'-Metoxi-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6008)
Usando o Procedimento Geral F a partir de 25 mg de ácido 3-Metoxi fenil borônico. Rendimento 15 mg. MS: 431,1(M+H+).
Exemplo 9
Ester benzílico de ácido 2 [4-(lH-Indol-5-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6019)
Usando o Procedimento Geral E a partir de 27 mg de ácido ΙΗ-indol borônico. Rendimento 11 mg. MS: 440,1(M+H+).
Exemplo 10
Ester benzílico de ácido 2[3-(lH-Indol-5-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6010) Usando o Procedimento Geral F a partir de 27 mg de ácido lH-indol 5 borônico. Rendimento 12,5 mg. MS: 44 0,1 (M+H+).
Exemplo 11
Ester benzílico de ácido 2-([1,1';3',1'']Terfenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6011)
Usando o Procedimento Geral H a partir de 27,7 mg de ácido 2-bifenil borônico. MS: 477,1 (M+H+).
Exemplo 12
Ester benzílico de ácido 2 -(3-Pentafluorfeniloxi- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6012)
Usando o Procedimento Geral B a partir de 10 mg de 3- Pentafluorfeniloxi-fenilamina. MS: 507,1 (M+H+).
Exemplo 13
Ester benzílico de ácido 2 -(3-Benzenossulfonil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6013)
Usando o Procedimento Geral B a partir de 10 mg de 3- Benzenossulfonil-fenilamina. MS: 465,1(M+H+).
Exemplo 14
Ester benzílico de ácido 2-[4-(5,6-Dimetil-lH- benzoimidazol-2-ilmetil) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l- carboxílico (Composto 6014)
Usando o Procedimento Geral D a partir de 3 0 mg de 4,5-Dimetil-benzeno-1,2-diamina. 20 MS: 483,2(M+H+). 2 5 Exemplo 15
Ester benzílico de ácido 2-[4-(5-Metil-lH-benzoimidazol-2- ilmetil)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6015)
Usando o Procedimento Geral D a partir de 3 0 mg de 4- Metil-benzeno-1,2-diamina. MS: 469,1(M+H+). Exemplo 16
Ester benzílico de ácido 2[4-(4,5-Dimetil-lH-benzoimidazol- 2-ilmetil)-fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6016)
Usando o Procedimento Geral D a partir de 3 0 mg de 3,4-Dimetil-benzeno-1,2-diamina. MS: 483,1(M+H+). Exemplo 17
Ester benzílico de ácido 2-[4-(5-Bromo-lH-benzoimidazol-2- ilmetil)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6017)
Usando o Procedimento Geral D a partir de 4 0 mg de 4- Bromo-benzeno-1,2-diamina. MS: 534,1(M+H+). Exemplo 18
Ester benzílico de ácido 2-[4-(4-Metil-lH-benzoimidazol-2- ilmetil)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6018)
Usando o Procedimento Geral D a partir de 3 0 mg de 3- Metil-benzeno-1,2-diamina. MS: 469,1(M+H+). Exemplo 19
Ester benzílico de ácido 2 -(4'-Metoxi-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6019)
Usando o Procedimento Geral E a partir de 25 mg de ácido 4-Metoxi fenil borônico. Rendimento 24 mg. MS: 431,1(M+H+). Exemplo 20
Ester benzílico de ácido 2-[4-(ÍH-Nafto[2,3-d]imidazol-2- ilmetil)-carbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6020)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- (IH-Nafto [2,3-d]imidazol-2-ilmetil)-fenilamina. MS: 505,1(Μ+Η+). Exemplo 21
Ester benzílico de ácido 2-(3'-Fenoximetil-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6021).
Usando o Procedimento Geral H a partir de ácido 3- benziloxifenil borônico acid. MS: 507,1 (M+H+).
Exemplo 22
Ester benzílico de ácido 2-(3-Tiofen-2-il-fenilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6022)
Usando o Procedimento Geral F a partir de 23 mg de ácido tiof eno-2-borônico. Rendimento 18 mg. MS: 407,1 (M+H+).
Exemplo 23
Ester benzílico de ácido 2- (4-Tiofen-2-il-fenilcarbamoil) - pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6023)
Usando o Procedimento Geral E a partir de 22 mg de ácido tiofeno-2-borônico. MS: 407,1(M+H+).
Exemplo 24
Ester benzílico de ácido 2-[3-Fenoxi-5-(piridina-3-iloxi)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6024)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 3- fenoxi-5-(piridina-3-iloxi)-fenilamina em 1 mL de solução. MS: 510,1 (M+H+).
Exemplo 25
Ester benzílico de ácido 2-[4-(5-Furan-2-il- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l- carboxílico (Composto 6025)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- (5-Furan-2-il-[1,3,4] oxadiazol-2-il)-fenilamina. MS : 459,1(M+H+). Exemplo 26
Ester benzílico de ácido (S)-2-(2' , 3'-Dimetoxi-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxilico (Composto 6026)
Usando o Procedimento Geral F a partir de 3 0 mg de ácido 2,3-Dimetoxi fenil borônico. Rendimento 24 mg. MS: 461,1(M+H+).
Exemplo 27
Ester benzílico de ácido 2-{3-[4[(Tolueno-4-sulfanil)- fenoxi]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6027)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 3- [4-(Tolueno-3-sulfonil)-fenoxi]-fenilamina em 1 mL dè solução. MS: 571,1 (M+H+).
Exemplo 28
Ester benzílico de ácido 2-(2', 3'-Dimetoxi-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6028)
Usando o Procedimento Geral H a partir de 18,7 mg de ácido 2,3-dimetoxifenil borônico. MS: 461,1 (M+H+).
Exemplo 29
Ester benzílico de ácido 2 -(34'-Dimetoxibifenil-3-il- carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6029)
Usando o Procedimento Geral F a partir de 3 0 mg de ácido 2,6-Dimetoxi fenil borônico. Rendimento 16 mg. MS: 461,1(M+H+).
Exemplo 30
Ester benzílico de ácido 2-[4-(6-Metoxi-benzotiazol-2- ilcarbamoil)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6030)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- Amino-N-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-benzamida. MS: 531,1 (Μ+Η+).
Exemplo 31
Ester benzílico de ácido 2 -(2'-Metoxibifenil-3-il- carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6031)
Usando o Procedimento Geral F a partir de 25 mg de ácido 2-Metoxi fenil borônico. Rendimento 3 0 mg. MS: 431,1(M+H+).
Exemplo 32
Ester benzílico de ácido 2- [3-Nitro-5-(6,7,8,9-tetrahidro- dibenzofuran-2-iloxi) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l- carboxílico (Composto 6032)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 3<- nitro-5- (6,7,8,9, -tetrahidro-dibenzofuran-2-iloxi) - fenilamina em 1 mL de solução. MS: 556,1 (M+H+). Exemplo 33
Ester benzílico de ácido 2-(2',6'-Dimetoxibifenil-3-il- carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6033)
Usando o Procedimento Geral F a partir de 3 0 mg de ácido 2,6-Dimetoxi fenil borônico. Rendimento 24 mg. MS: 461,1(M+H+). Exemplo 34
Ester benzílico de ácido 2-(3-Fenoxi-fenilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6034)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 3 0 mg de 3- Fenoxi-fenilamina em 2 mL de solução. MS: 417,7 (M+H+) . Exemplo 35
Ester benzílico de ácido 2-(Bifenil-4-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6035)
Usando o Procedimento Geral C a partir de 0,085g (0,5 mmol) de Bifenil-4-ilamina. MS: 401,1(M+H+). Exemplo 3 6
Ester benzílico de ácido 2- (2',6'-Dimetoxi-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6036)
Usando o Procedimento Geral E a partir de 3 0 mg de ácido 2,6-Dimetoxi fenil borônico. Rendimento 28 mg. MS: 461,1(M+H+).
Exemplo 37
Ester benzílico de ácido 2-(4'-Metoxibifenil-3-il- carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6037)
Usando o Procedimento Geral F a partir de 25 mg de ácido 4-Metoxi fenil borônico. Rendimento 25 mg. MS: 431,1(M+H).
Exemplo 38
Ester benzílico de ácido 2-[4-(lH-Benzoimidazol-2-ilmetil)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6038)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- (lH-Benzoimidazol-2-ilmetil)-fenilamina. MS: 455,1(M+H+).
Exemplo 39
Ester benzílico de ácido 2-(3-Nitro-5-m-toliloxi- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6039)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 3- Nitro-5-m-toliloxi-fenilamina em 1 mL de solução. MS: 476,7 (M+H+).
Exemplo 40
Ester benzílico de ácido 2- [4- (3-Etil-2,6-dioxo-piperidin- 3-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6040)
Usando o Procedimento Geral C a partir de 0,116 g (0,5 mmol) de 3-(4-Amino-fenil)-3-etil-piperidina-2,6-diona. MS: 464,1 (M+H+). Exemplo 41
Ester benzílico de ácido 2-(Benzotiazol-6-ilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6041)
Usando o Procedimento Geral C a partir de 0,075 g (0,5 mmol) de Benzotiazol-6-ilamina. MS: 382,1 (M+H+).
Exemplo 42
Ester benzílico de ácido (S)-2-(4'-Aminometil-bifenil-3-il carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6042)
Usando o Procedimento geral J a partir de 4 5 mg de ácido 4-benzilamino fenil borônico. Rendimento 9,7 mg. MS: 430,1 (M+H+); H1 RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 10,15 (s, 1H) , 8,15 (m, 2H) , 8,01 (s, 1H) , 7,67-7,06 (m, 10H) , 5,1-4,9 (m, 2H) , 4,38 (m, 1H) 4,09 (m, 2H) , 3,5 (m, 2H) , 2,22 (m, 1H) , 1,92 (m, 3H).
Exemplo 43
Ester benzílico de ácido (S)-2-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-il- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6043)
Usando o Procedimento Geral J a partir de 33 mg de ácido 3,4-metilenodioxifenilborônico. Rendimento 27,7 mg, MS: 445,1 (Μ+ H} ) ; H1 RMN (DMSO-ds) : δ (ppm) 10,05 (s, IH)', 7,84 (m, 1H) , 7,48 (m, 1H) , 7,35-6,98 (m, 10H) , 6,05 (s, 2H) , 5,1-4,9 (m, 2H) , 4,38 (m, 1H) , 3,5 (m, 2H) , 2,22 (m, 1H), 1,92 (m, 3H).
Exemplo 44
Ester benzílico de ácido (S)-2-(3-Naftalen-2-il- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6044)
Usando o Procedimento Geral J a partir de 35 mg de ácido Naf taleno-2-borônico. Rendimento 19,4 mg. MS: 451,1 (M+H+); H1 RMN (DMSO-ds) : δ (ppm) 10,15 (s, 1H) , 8,12-7,92 (m, 5H) , 7,75 (m, 1H) , 7,56- 7,43 (m, 5H) , 7,37 (m, 2H) , 7,24 (m, 1Η) , 7,09 (m, 2Η) , 5,1-4,9 (m, 2Η) , 4,38 (τη, 1Η) , 3,5 (m, 2Η), 2,22 (m, 1Η), 1,92 (m, 3Η).
Exemplo 45
Ester benzílico de ácido (S)-2-(4' -Dimetilamino-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6045)
Usando o Procedimento Geral J a partir de 33 mg de ácido 4-Dimetilaminohenilborônico. Rendimento 44,4 mg. MS: 444,1 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-d6) : ô(ppm) 10,03 (s, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 7,46-7,03 (m, 10H) , 6,80 (m, 2H) 5,1-4,9 (m, 2H) , 10 4,38 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 1,92 (m, 3H).
Exemplo 46
Ester benzílico de ácido (S)-2-(4' -Metanossulfonil-bifenil- 3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6046)
Usando o Procedimento Geral J a partir de 42,5 mg de ácido l-Metanossulfonil-4-fenil borônico. Rendimento 18 mg. MS: 479,1 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 10,15 (s, 1H) , 8,04 (m, 3H) , 7,83 (m, 2H) , 7,60 (m, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,22 (m, 1H) , 7,08 (m, 2H) , 5,1-4,9 (m, 2H) , 20 4,38 (m, 1H) , 3,5 (m, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 2,22 (m, 1H) , 1,92 (m, 3H).
Exemplo 47
Ester benzílico de ácido (S)-2-(3-Bromo-fenilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6047)
Prolina Z-protegida (6,22g) foi dissolvida em DMF (50 mL) e tratada com HATU (1,1 eq. 10,5 g) e DIEA (2,1 eq, 9,6 mL) e agitada por 15 minutos. Então 3-bromoanilina (1 eq, 2,72 mL) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido e a mistura purificada em uma coluna de sílica gel eluindo com 0-100% EtOAc em hexanos. Os solventes foram removidos e o xarope cristalizado com tritruração com metanol (10 mL) . Rendimento 8,2g, MS: 403,1 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : δ(ppm) 10,19 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,46-7,01 (m, 8H), 5,1-4,9 (m, 25 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,92 (m, 3H).
Exemplo 48
Ester benzílico de ácido (S)-2-[3-(5-Acetil-tiofen-2-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6048)
Usando o Procedimento geral J a partir de 35 mg de ácido 5-Acetil-tiofeno-2-borônico. Rendimento 3 0,6 mg. MS: 443,1 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 10,19 (s, 1H), 8,02- 7,95 (m, 2H), 7,56-7,01 (m, 11H), 5,1-4,9 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,92 (m, 3H).
Exemplo 49
Ester benzílico de ácido 2-{4-[2-(2-Cloro-fenilcarbamoil)- acetil]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-carboxílico (Composto 6049)
Usando o Procedimento Geral C a partir de 0,144 g (0,5 mmol) de 3-(4-Amino-fenil)-N-(2-cloro-fenil)-3-oxo-
propionamida. MS: 520,1(M+H+).
Exemplo 50
Ester benzílico de ácido 2-(4-Piperidin-1-il- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6050)
Usando o Procedimento Geral C a partir de 0,088 g (0,5 mmol) de 4-Piperidin-l-ilfenilamina. MS: 408,1 (M+H+).
Exemplo 51
Ester benzílico de ácido (S)-2-[3-(1-Metil-1H-Indol-5-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6051)
Usando o Procedimento Geral J a partir de 36,5 mg de ácido I-Metil-IH-indol borônico. Rendimento 12,8 mg, MS: 454,1 (M+H) ; H1 RMN (DMSOd6) : δ (ppm) 10,05 (s, 1H, 7,94 (m, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,50- 7,07 (m, 10H) , 6,47 (d, 1H, J= 3Hz) , 5,1-4,9 (m, 2H) , 4,38 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,5 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,92 (m, 3H).
Exemplo 52
Ester benzílico de ácido (S)-2-(4'-Acetil-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6052)
Usando o Procedimento Geral J a partir de 3 3 mg de ácido 4-Acetilfenilborônico. Rendimento 47,4 mg, MS: 443,1 (M+H+); H1 RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 10,17 (s, 1H) , 8,02 (m, 3H) , 7,75 (m, 2H) , 7,59 (m, 1H) , 7,43-7,37 (m, 4H) , 7,22 (m, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 5,1-4,9 (m, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 3,5 (m, 2H) , 2,61 (s, 3H) , 2,28 (m, 1H) , 1,92 (m, 3H) .
Exemplo 53
Ester benzílico de ácido (S) -2-(4' -Nitro-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6053)
Usando o Procedimento Geral J a partir de 3 8 mg de ácido 4-Nitro-fenilborônico. Rendimento 10,4 mg, MS: 446,1 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 10,15 (s, 1H) , 8,33 (m, 2H) , 8,09 (m, 1H) , 7,87 (m, 2H) ; 7,88 (m, 2H) , 7,61 (m, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,22 (m, 1H) , 7,08 (m, 2H) , 5,1-4,9 (m, 2H) , 4,39 (m, 1H) , 3,5 (m, 2H) , 2,22 (m, 1H), 1,92 (m, 3H),
Exemplo 54
Ester benzílico de ácido (S)-2-(3'-Amino-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6054)
Usando o Procedimento Geral J a partir de 33 mg de ácido 3-Aminofenilborônico, Rendimento 20,6 mg, MS: 416,1 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 10,03 (s, 1H) , 8,12 (m, 1Η), 7,82 (M, 1Η), 7,56-7,03 (m, 11Η), 5,1-4,9 (m, 2Η), 4,38 (m, 1Η), 3,5 (m, 2Η), 2,22 (m, 1Η), 1,92 (m, 3Η).
Exemplo 55
Ester benzílico de ácido (S)-2-[4'-(2-Carboxi-vinil)- bifenil-3-ilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6055)
Usando o Procedimento Geral J a partir de 4 0,5 mg de ácido 4-(2-Carboxi-vinil)-fenilborônico. Rendimento 10,3 mg. MS: 446,1 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 10,15 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,80 (rn, 2H), 7,64-7,55 (m, 4H), 7,37- 7,3 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,59 (d, 2H, J = 14,4 Hz), 5,1-4,9 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,22 (rn, 1H), 1,92 (m, 3H).
Exemplo 56 Ester benzílico de ácido (S)-2-(4'-Acetilamino-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6056)
Usando o Procedimento Geral K a partir de 37 mg de 1- Bromo 4-Acetamidobenzeno. Rendimento 8,0 mg, MS: 457,1 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 10,15 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,68-7,37 (m, 10H), 7,20 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,1-4,9 (m, 2H) , 4,38 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,92 (m, 3H).
Exemplo 57
Ester benzílico de ácido (S)-2-(3'-Acetilamino-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6057)
Usando o Procedimento Geral J a partir de 3 7 mg de ácido 3-Acetamidofenilborônico. Rendimento 32,0 mg, MS: 414,1 (M-NHCOCH3); H1 RMN (DMS0-ds) : ô(ppm) 10,15 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58-7, 07 (m, 11H), 5,1-4,9 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,22 (m, 1Η), 2,06 (S, 3Η), 1,92 (m, 3Η).
Exemplo 58
Ester benzílico de ácido 2-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)- fenilcarbamoi1]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6058)
Usando o Procedimento Geral C a partir de 0,096 g (0,5 mmol) de 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-Fenilamina. MS: 464,1 (M+H+).
Exemplo 59
Ester benzílico de ácido 2-(4-Bromo-2-flúor- fenilcarbamoi1)-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6059)
Usando o Procedimento Geral C a partir de 0,095 g (0,5 mmol) de 4-Bromo-2-fluorfenilamina. MS: 404,1 (M+H+).
Exemplo 60
Ester benzílico de ácido 2-[4-(4-Etilamino-6- isopropilamino-[1,3,5]triazin-2-ilsulfamoil)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6060)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- Amino-N- (4-etilamino-6-isopropilamino- [1,3,5] triazin-2-il) - benzenossulfonamida. MS: 583,1 (M+H+).
Exemplo 61
Ester benzílico de ácido 2-([1,1';4',1"]Terfenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6061)
Usando o Procedimento Geral H a partir de 16,0 mg de ácido 4-bifenil borônico. MS: 477,1 (M+H+)
Exemplo 62
Ester benzílico de ácido 2-(4-Morfolin-4-il- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6062)
Usando o Procedimento Geral C a partir de 0,089 g (0,5 mmol) de 4-Morfolin-4-il- 5 fenilamina. MS: 410,1 (M+H+).
Exemplo 63 Ester benzílico de ácido 2-(2-Flúor-4-iodo-fenilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6063)
Usando o Procedimento Geral C a partir de 0,119 g (0,5 mmol) de 2-Flúor-4-iodofenilamina. MS: 469,1 (M+H+). Exemplo 64
Ester benzílico de ácido 2-[4-(4-Metil-piridin-2- ilsulfamoil) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6064)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de éster benzílico de ácido (S)-2-[4-(4-Metil-piridin-2- ilsulfamoil) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico. MS: 495,1 (M+H+). Exemplo 65
Éster benzílico de ácido 2-[3-(5-Cloro-piridin-3-iloxi)-5- nitro-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6065)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 2.- (2-amino-tiazol-4-ilmetil)-isoindol-1,3-diona em 1 mL de solução. MS: 4 91,1 (M+H+)
Exemplo 66
Éster benzílico de ácido 2-[3-(Quinazolin-4-ilamino)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6066)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de N- quinazolin-4-il-benzeno-l, 3-diamina em 1 mL de solução. MS: 468,1 (M+H+) Exemplo 67
Éster benzílico de ácido 2-[4-(5-Ciano-lH-benzoimidazol-2- ilmetil)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6067)
Usando o Procedimento Geral D a partir de 3 0 mg de 3,4-Diamino-benzonitrila. MS: 483,1(M+H+).
Exemplo 68
Ester benzílico de ácido 2-(3-oxo-l,3-dihidro- isobenzofuran-5-ilcarbamoil) -pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6068)
Usando o Procedimento Geral C a partir de 0,075 g (0,5 mmol) de 6-Amino-3H-isobenzofuran-l-ona. MS: 381,1 (M+H+).
Exemplo 69
Ester benzílico de ácido 2-[4-(Morfolina-4-carbonil)- fenilcarbamoi1]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6069)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de (4- Amino-fenil)-morfolin-4-il-metanona. MS: 438,1 (M+H+).
Exemplo 70
Ester benzílico de ácido 2-(3-Piridin-4-il-fenilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6070)
Usando o Procedimento Geral F a partir de 21 mg de ácido piridina-4-borônico. Rendimento 12 mg. MS: 402,1(M+H+).
Exemplo 71
Ester benzílico de ácido 2-(4-benzotiazol-2-il- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6071)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- Benzotiazol-2-il-fenilamina. MS: 458,1 (M+H+).
Exemplo 72
Ester benzílico de ácido 2-[3-(2-Morfolin-4-il-2-oxo- etoxi)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6072)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 2- (3-amino-fenoxi)-1-morfolin-4-il-etanona em 1 mL de solução. MS: 468,1 (M+ll+) Exemplo 73
Ester benzílico de ácido 2-(4-Morfolin-4-ilmetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6073)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- Morfolin-4-ilmetil-fenilamina. MS: 424,1 (M+H+).
Exemplo 74
Ester benzílico de ácido 2-[3-(4-Nitro-fenoxi)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6074)
Usando o Procedimento Geral G a partir de 10 mg de 3- (4-nitro-fenoxi)-fenilamina em 1 mL de solução. MS: 462,2 (M+H+)
Exemplo 75
Ester benzílico de ácido 2- [4- (5-terc-Butil-lH- benzoimidazol-2-ilmetil) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-1- carboxílico (Composto 6075)
Usando o Procedimento Geral D a partir de 35 mg de 4- terc-Butil-benzeno-1,2-diamina. MS: 20 483,1(M+H+).
Exemplo 76
Ester benzílico de ácido 2-(4-Bromo-fenilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6076)
Usando o Procedimento Geral C a partir de 0,075 g (0,5 mmol) de 4-Bromo-fenilamina. MS: 404,1 (M+H+).
Exemplo 77
Ester benzílico de ácido 2-(4-Pirrolidin-1-ilmetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6077)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- Pirrolidin-1-ilmetil-fenilamina. MS: 408,1 (M+H+).
Exemplo 78
Ester benzílico de ácido 2-(2'-Metoxi-bifenil-4- ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6078) Usando o Procedimento Geral E a partir de 2 5 mg de ácido 2-Metoxi fenil borônico. Rendimento 19 mg. MS: 431,1(M+H+). Exemplo 79
Ester benzílico de ácido 2-(4-piridin-4-il-fenilcarbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6079)
Usando o Procedimento Geral H a partir de 18,3 mg de ácido piridina-4-borônico. MS: 402,1 (M+H+). Exemplo 80
Ester benzílico de ácido 2- [4- (Piperidina-1-carbonil)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6080)
Usando o Procedimento Geral A a partir de 10 mg de 4- Amino-fenil)-piperidin-l-il-metanona. MS: 436,1 (M+H+). Exemplo 81
Ester benzílico de ácido (S)-2-(3-Quinolin-3-il- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6081)
Usando o Procedimento geral K a partir de 51,5 mg de 3-Bromo-quinolina. Rendimento 24,9 mg, MS: 452,1 (M+H+); H1 RMN (DMSO-de) : ô(ppm) 10,22 (s, 1H) , 9,23 (m, 1H) , 8,68 (m, 1H) , 8,1 (m, 3H) , 7:82 (m, 1H) , 7,71-7,42 (m, 6H) , 7,37- 7,07 (m, 3H) , 5,1-4,9 (m, 2H) , 4,38 (m, 1H) , 3,5 (m, 2H) , 2,22 (m, 1H), 2,06 (s, 3H). Exemplo 82
Ester benzílico de ácido (S)-2-[3-(lH-Indol-4-il)- pbenilcarbamoi1]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6082)
Usando o Procedimento geral K a partir de 4 9 mg de 4- Bromo-IH-indol. Rendimento 5,2 mg. MS: 440,1 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : δ (pprn) 11,23 (s, 1H) , 10,15 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H), 7,54-7, 04 (τη, 12H) , 6,59 (m, 1H) , 5,1-4,9 (m, 2H) , 4,38 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,22 (in, 1H), 2,06 (s, 3H). Exemplo 83
Ester benzílico de ác (S)-2-[3-(2-oxo-2, 3-dihidro-lH-Indol- 5-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6083)
Usando o Procedimento geral K a partir de 53 mg de 5- Bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona. Rendimento 5,6 mg. MS: 456,1 (M+H+); H1 RMN (DMSOd6) : δ (ppm) 10,48 (s, 1H) , 10,08 (s, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 7,61-7,53 (m, 3H) , 7,44-7,20 (m, 6H) , 7,03 (m, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 5,14,9 (m, 2H) , 4,38 (m, 1H) , 3,54 (s, 2H) , 3,5 (m, 2H) , 2,22 (m, IH),,2,06 (s, 3H) .
Exemplo 84
Êster benzílico de ácido (S)-2 -[3 -(2,3-Dioxo-2,3-dihidro- lH-Indol-5-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6084)
Usando o Procedimento geral K a partir de 56 mg de 5- Bromo-IH-indol-2,3-diona. Rendimento 15,1 mg. MS: 470,1 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 11,13 (s, 1H) , 10,11 (s, 1H) , 7,91 (m, 1H) , 7,95 (m, 1H) , 7,65-7,50 (m, 9H) , 7,35- 6,99 (m, 2H) , 5,1-4,9 (m, 2H) , 4,38 (m, 1H) , 3,5 (m, 2H) , 2,22 (m, 1H), 2,06 (s, 3H).
Exemplo 85
Ester benzílico de ácido (S)-243-(2-Metil-quinolin-6-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6085)
Usando o Procedimento geral K a partir de 55,5 mg de 6-Bromo-2-metil-quinolina. Rendimento 14,7 mg. MS: 466,1 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 10,22 (s, 1H) , 8,73 (m, 1H) , 8,35 (d, 1H, J 6 Hz), 8,16 (m, 3H) , 7,73 (m, 1H) , 7,61-7,49 (m, 4H) , 7,35 (m, 2H) , 7,22 (m, 1H) , 7,08 (M, 1H) , 5,1-4,9 (in, 2H) , 4,38 (m, 1H) , 3,5 (m, 2H) , 2,82 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,06 (s, 3H). Exemplo 8 6
Ester benzílico de ácido (S)-2 -(4'-Amino-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6086)
Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2-(3- Bromo-fenilcarbamoil) -pirrolidina-l-carboxílico (201 mg, 0,5 mmol), 6-4- (4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il) -fenilamina (1 eq., 108 mg), Pd [P(Ph)3J4 (5 mol %, 20 mg), em metanol (6 mL) , NaHCO3 (sat. aquoso, 900 uL) e DMF (1,5 mL) foi desgaseif içada e aquecida a 70°C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar os produtos.
Rendimento 26 mg. MS: 440,3 (M+H) , H1 RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 10,1 (s, 1H) , 7,9 (m, 1H) , 7,5-7,0 (m, 12H) , 5,0 (m, 2H) , 4,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 3H). Exemplo 87
Éster benzílico de ácido (S)- 2-(3'-Acetil-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-1.-carboxílico (Composto 6087)
Preparado de modo similar ao Composto 6097 com 1-(3- Bromo-fenil)-etanona. Rendimento 42,3 mg. MS: 443,3 (M+H), H1 RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 10,1 (s, 1H) , 8,1-7,0 (m, 12H) , 5,0 (m, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 3,5 (in, 1H) , 2,6 (s, 3H) , 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 3H).
Exemplo 88
Éster benzílico de ácido (S) -2-[3-(6-Hidroxi-Naftalen-2- il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico(Composto 6088)
Preparado de modo similar ao Composto 6097 com 6- Bromo-Naftalen-2-ol. Rendimento 8,1 mg, MS: 467,3 (M+H), H1 RMN (DMSO-dg) : δ(ppm) 10,1 (s, 1H), 9,8 (bs, 1H), 8,0-7,0 (m, 15H), 5,0 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 3H).
Exemplo 89
Ester benzílico de ácido (S)- 2-(3'-Metilamino-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6089)
Preparado de modo similar ao Composto 6097 com (3- Bromo-fenil)-metil-amina. Rendimento 22,4 mg. MS: 430,3 (M+H), H1 RMN (DMSO-ds) : ô(ppm) 10,1 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,5-6,9 (m, 11H), 6,7 (m, 1H), 5,0 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 3H).
Exemplo 90
Ester benzílico de ácido (S)- 2-(3'-Amino-2'-metil-bifenil- 3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (composto 6090)
Preparado de modo similar ao Composto 6097 com 3- Bromo-2-metil-fenilamina. Rendimento 22,3 mg, MS: 430,3 (M+H), H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 10,1 (s, 1H), 9,9 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,7-7,0 (m, 11H), 5,8 (bs, 2H) , 5,0 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 1,9 (m, 3H).
Exemplo 91
Ester benzílico de ácido (S)-2-[3-(2-Metil-benzotiazol-5- il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6091)
Preparado de modo similar ao Composto 6097 com 5- Bromo-2-metil-benzotiazol. Rendimento 12,4 mg. MS: 471,3 (M+H+). H1 RMN (DMSO-dg) : δ (ppm) 11,1 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,0-6,9 (m, 12H), 5,0 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,2(m,lH), 1,9 (m, 3H).
Exemplo 92 Êster benzílico de ácido (S)-2-(3'-Hidroxi-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6092)
Preparado de modo similar ao Composto 6097 com 3- Bromo-fenol. Rendimento 26,7 mg. MS: 484,3 (M+H) . H1 RMN (DMSO-dg) : ô(ppm) 10,1 (s, 1H) , 7,5-6,9 (m, 11H) , 6,7 (d, 1H) , 5,0 (m, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H) , 1,9 (m, 3H) .
Exemplo 93
Ester benzílico de ácido (S)-2-(3'-Ureido-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6093)
Preparado de modo similar ao Composto 6097 com (3- Bromo-fenil)-uréia. Rendimento 22,0 mg. MS: 459,3 (M+H), H1 RMN (DMS0-ds) : δ (ppm) 10,1 (s, 1H) , 8,6 (m, 1H) , 7,9-7,0 (m, 13H) , 5,8 (bs, 2H) , 5,0 (m, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 3H).
Exemplo 94
Ester benzílico de ácido (S)-2-[3-(lH-Indol-7-il)- fenilearbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto. 6094)
Preparado de modo similar ao Composto 6097 com 7- Bromo-IH-indol. Rendimento 6,7 mg. MS: 440,3 (M+H), H1 RMN (DMSO-ds) : δ (ppm) 10,9 (d, 1H) , 10,1 (s, 1H) , 7,8-7,0 (m, 14H) , 6,5 (m, 1H) , 5,0 (m, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 3H).
Exemplo 95
Ester benzílico de ácido (S)-2-(3'-Amino-5'-trifluorometil- bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6095)
Preparado de modo similar ao Composto 6097 com 3- Bromo-5-trifluormetil-fenilamina. Rendimento 32,2 mg, MS: 484,3 (M+H), H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 10,1 (s, 1H) , 7,9 (d, 1Η) , 7,6-6,9 (m, 11 Η), 5,0 (m, 2Η) , 4,4 (m, 1Η) , 3,5 (m, 1Η), 2,2 (m, 1Η), 1,9 (m, 3Η). Exemplo 96
Ester benzílico de ácido (S)- 2-(3' -Dimetilamino-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6096)
Preparado de modo similar ao Composto 6097 com (3- Bromo-fenil) -dimetil-amina. Rendimento 18,8 mg. MS: 444,3 (M+H), H1 RMN (DMSO-dg) : δ (ppm) 10,1 (s, 1H) , 7,8-6,9 (m, 13H) , 5,0 (m, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H) , 3,0 (s, 6H) , 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 3H). Exemplo 97
Ester benzílico de ácido (S)-2[3-(lH-Indol-6-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6097)
Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2-[3- (4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-
fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (90mg, 0,2 mmol), 6-Bromo-IH-indo 1 (1 eq. , 49 mg), Pd [P (Ph)3U (5 mol%, 10 mg), em metanol (4 mL) , NaHCO3 (sat. aquoso, 600 uL) e DMF (800 uL) foi desgaseifiçada e aquecida a 70°C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar os produtos. Rendimento 5,7 mg. MS: 440,3 (M+H), H1 RMN (DMSO-d6) : δ(ppm) 11,1 (s,lH), 10,1 (s, 1H) , 8,0 (m, 1H) , 7,6-7,2 (m, 12H) , 7,0 (m, 2H) , 6,4 (m, 1H) , 5,0 (m, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 3,5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 3H). Exemplo 301
Éster benzílico de ácido (S)-2-(4'-Ciclopropilcarbamoil- bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6301)
4-Bromo-N-ciclopropil-benzamida
Ácido 4-Bromo-benzóico (2,5116 g, 12,5 mmol) e HATU (5,2213 g, 13,7 mmol) foram dissolvidos em DMF (40 mL). DIEA (4,572 mL, 26,2 mmol) foi adicionado, e a mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 15 minutos. Então ciclopropilamina (0,866 mL, 12,5 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido, e o bruto foi purificado via cromatografia de sílica gel para gerar o produto desejado.
Ester benzílico de ácido (S)-2-(4'-Ciclopropilcarbamoil- bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6301)
Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2-[3- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)- Fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (74 mg, 0,16 mmol), 4-bromo-N-ciclopropil-benzamida (39,7 mg, 0,17 mmol), e Pd [P(Ph)3J4 (13,7 mg, 7,2 mol %) em metanol (2 mL), NaHCO3 (sat. aquoso, 300 μL), e DMF (400 pL) foi desgaseifiçada e aquecida a 700C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada, e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 5,3 mg, MS: 484,2 (M+H+); H1 RMN (DMSO-dg) : ô(ppm) 0,51-0,70 (m, 4H), 1,76-1,98 (m, 3H), 2,08-2,30 (m, 1H) , 2,77-2,86 (m, 1H), 3,38-3,52 (m, 2H), 4,27-4,37 (m, 1H), 4,86-5,08 (m, 2H), 6,96-7,65 (m, 7)
Exemplo 302
Éster benzílico de ácido (S)-2-[3-(4-Ciclopropilcarbamoil- tiazol-2-il)-fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6302)
Ester benzílico de ácido (S)-2-[3-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico
Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2-(3- Bromo-fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (3g) , 4,4,5,5,4',4',5',5'-Octametil-[2,2']bi[[1,3,2] dioxaborolanil],(5,7g),KOAc(2,6g),Pd[P(Ph)3]2Cl2(600 mg) em DMSO foi desgaseifiçada e aquecida a 90°C por 15 horas. Os solventes foram removidos e a mistura separada em sílica gel (eluição com EtOAc: Hexanos 0-100%). Rendimento 2,8g. MS: 451,2 (M +H+).
Éster benzílico de ácido (S)-2-[3-(4-Ciclopropilcarbamoil- tiazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6302)
Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2-[3- (4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (90 mg, 0,2 mmol), ácido ciclopropilamida 2-Bromo-tiazol-4-carboxílico (1 eq., 49 mg), Pd[P(Ph)3]4 (5 mol %, 10 mg), em metanol (4 mL) , NaHCO3 (sat. aquoso, 600 uL) e DMF (800 uL) foi desgaseif içada e aquecida a 70°C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar os produtos. Rendimento 11,1 mg. MS: 491,3 (M+H) , H1 RMN (DMS0-d6) : δ(ppm) 10,2 (s, 1H) , 8,4-8,2 (m, 2H) , 7,8-7,0 (m, 10H) , 6,5 (m, 2H) , 5,1- 4,9 (m, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 2,3 (m, 1H) , 1,9 (m, 3H), 0,7-0,6 (m, 4H). Exemplo 303
Ester benzílico de ácido (S)-2-(3' -Metilaminometil-bifenil- 3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6303)
Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2-[3- (4,4,5,5-tetrametil41,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (89,7 mg, 0,20 mmol), (3-bromo-benzil)-metil-amina (43,4 mg, 0,22 mmol), e Pd [P (Ph) 3] 4 (15,4 mg, 6,7 mol %) em metanol (2 mL) , NaHCO3 (sat. aquoso 300 μΐι, e DMF (400 μϋι) foi desgaseifiçada e aquecida a 700C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada, e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. O produto foi então convertido ao sal de HCl. Depois da dissolução do produto em uma quantidade mínima de acetonitrila e resfriamento da solução em gelo seco, 2 ,OM HCl em éter dietílico foi adicionado até que surgisse um precipitado dasolução. A mistura foi centrifugada, e o líquido foi decantado. Mais éter dietílico frio foi adicionado, e a mistura foi novamente centrifugada e o líquido decantado. O sólido resultante foi seco para gerar o sal de HCl do produto desejado. Rendimento 5,9 mg. MS: 444,2 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : ô(ppm) 1,80-2,02 (m, 3H) , 2,172,35 (m, 1H) , 2,53-2,64 (t, 3H) , 3,39-3,57 (m, 2H) , 4,15-4,23 (t, 2H) , 4,33-4,44 (m, 1H) , 4,60-5,12 (m, 2H) , 7,02-7,76 (m, 12H) , 8,06-8,12 (m, 1H) , 8,78-8,93 (s, 1H) , 10,10-10,25 (s, 1H) .
Exemplo 304
Éster benzílico de ácido (S)-2-(3-Benzotiazol-6-il- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6304)
Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2-[3- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (74 mg, 0,16 mmol), 6-bromo-benzotiazol (34,9 mg, 0,16 mmol), e Pd [P (Ph) 3] 4 (12,1 mg, 6,4 mol%) em metanol (2 mL) , NaHCO3 (sat. aquoso, 300 pL) , e DMF (400 μL) foi desgaseifiçada e aquecida a 70°C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada, e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 5,6 mg, MS: 458,1 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-ds) : ô(ppm) 1,18-1,25 (m, 2H) , 1,76-2,00 (m, 3H) , 2,10-2,34 (m, 1H) , 4,28-4,40 (m, 1H) , 4,87-5,10 (m, 2H) , 7,00-7,56 (m, 7H) , 7,68-7,66 (m, 1H) , 7,97-8,15 (m, 2H) , 8,33-8,39 (m, 1H) , 9,35-9,39 (s, 1H), 10,09-10,16 (s, 1H).
Exemplo 305
Ester benzílico de ácido (S)-2-(4-Ciclopropilcarbamoil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6305) (S)-prolina Z-protegida (50 mg) foi dissolvida em DMF (5 mL) e tratada com HATU (1,1 eq. 100 mg) e DIEA (2,1 eq, 13 9 μL) e agitada por 15 minutos. Então 4-amino-N- ciclopropil-benzamida (1 eq, 34 mg) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi resfriada, filtrada e os solventes removidos. A mistura resultante foi redissolvida em 5 ml de 90% DMF, 10% água com 0,1% TFA e purificada por HPLC de fase reversa para gerar os produtos. Rendimento 44 mg. MS: 408,5 (M+H+); H1 RMN (DMSO-ds) : ô(ppm) 10,2 (m, 1H) , 8,3 (m, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 7,3 (m, 2H) , 7,2-7,0 (m, 3H) , 5,1-4,8 (m, 2H) , 4,4 (m, 1H) , 3,45 (m, 2H) , 2,8 (m, 1H), 1,9 (m, 4H), 0,71 (m, 4H). Exemplo 3 06
30 Ester benzílico de ácido (S)-2-(4'-Ciclopropilcarbamoil- bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1.-carboxílico
(Composto 6306) 2-(4-Bromo-fenil) -N-ciclopropil-acetamida
Ácido (4-Bromo-fenil)-acético (632,3 mg, 2,9 mmol) e DCC (609,2 mg, 3,0 mmol) foram dissolvido em diclorometano (15 mL) e agitados em temperatura ambiente por 5 minutos. Então ciclopropilamina (204,5 μΐ., 3,0 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi filtrada, e o solvente foi removido. A mistura resultante foi redissolvida em DMF (10 mL) e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado.
Ester benzílico de ácido (S)-2 -(4'-Ciclopropilcarbamoil- bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6306)
Uma solução de Ester benzílico de ácido (S)-2-[3- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] -dioxaborolan-2-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (74 mg, 0,16 mmol), 2-(4-bromo-fenil)-N-ciclopropil-acetamida (41,6 mg, 0,16 mmol), e Pd[P(Ph)3]4 (12,7 mg, 6 ,.7 mol%) em metanol (2 mL) , NaHCO3 (sat. aquoso, 300 μL) , e DMF (400 μL) foi desgaseifiçada e aquecida a 70°C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada, e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 7,1 mg. MS: 498,2 (M+H+) ; H1 RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 0,37-0,44 (m, 2H) , 0,58-0,66 (m, 2H) , 1,80-2,04 (m, 3H) , 2,14-2,36 (m, 1H) , 2,55-2,68 (m, 1H) , 3,36-3,57 (m, 2H) , 4,32-4,43 (m, 1H) , 4,91-5,14 (m, 2H) , 7,00-7,65 (m, 12H) , 7,87-7,95 (m, 1H) , 8,12-8,18 (m, 1H) , 10,08-10,14 (s, 1H). Exemplo 307
Ester benzílico de ácido (S)-2 -(3'-Ciano-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6307)
Uma solução de Ester benzílico de ácido (S)-2-[3- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (90,4 mg, 0,20 mmol), 3-bromo-benzonitrila (37,5 mg, 0,21 mmol), e Pd [P(Ph)3] 4 (15,9 mg, 6,9 mol%) em metanol (2 mL), NaHCO3 (sat. aquoso, 300 μL) , e DMF (400 μL) foi desgaseifiçada e aquecida a 70°C de um dia para o outro em um frasco selado.
A reação foi resfriada, filtrada, e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 11,7 mg, MS: 426,1 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-de) : ô(ppm) 1,80-2,04 (m, 3H), 2,15-2,36 (m, 1H), 3,39-3,58 (m 2H), 4,324,43 (m, 1H) , 4,89-5,14 (m, 2H), 7,03-8,07 (m, 13H), 10,13-10,20 (s, 1H), 7,45-7,65 (m, 3H) , 7,81-7,97 (m, 3H), 8,40-8,47 (d, 1H), 10,07-10,13 (s, 1H).
Exemplo 308
Ester benzílico de ácido (S)-2{4'-[(Ciclopropanecarbonil- amino) -metil] -bifenil-3-ilcarbamoil}-pirrolidina-1- carboxílico (Composto 6308)
Ácido 4-bromo-benzilamida ciclopropanocarboxílico
Cloridrato de 4-Bromo-benzilamina (367,8 mg, 1,7 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL) , e a solução foi resfriada a 0°C. DIEA (380 μL, 2,2 mmol) foi então adicionado, e a reação foi agitada em 0°C por 5 minutos.
Então ciclopropanocarbonil cloreto (180 2,3 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada em 0°C por 20 minutos. A reação foi extinta com água destilada, e os solventes foram removidos. A mistura resultante foi redissolvida em DMF (10 mL) e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado.
Ester benzílico de ácido (S)-2{4'-[(Ciclopropanecarbonil- amino)-metil]-bifenil-3-ilcarbamoil}-pirrolidina-l- carboxílico (Composto 6308)
Uma solução de Ester benzílico de ácido (S)-2-[3- (4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (93,8 mg, 0,21 mmol), ácido 4-bromo-benzilamida ciclopropanocarboxílico (50,6 mg, 0,20 mmol), e Pd[P(Ph)3]4 (13,7 mg, 5,7 mol %) em metanol (2 mL) , NaHCO3 (sat. aquoso, 300 pL) , e DMF (400 μL) foi desgaseifiçada e aquecida a 700C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada, e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 15,0 mg. MS: 498,2 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : ô(ppm) 0,61-0,79 (m, 4H) , 1,56-1,69 (m, 3H) , 2,11-2,35 (m, 1H) , 3,38-3,59 (m, 2H) , 4,25-4,43 (m, 3H), 4,89-5,15 (m, 2H), 7,00-7,65 (m, 12H), 7,85-7,95 (m, 1H), 8,51-8,63 (m, 1H), 10,07-10,16 (s, 1H).
Exemplo 309
Ester benzílico de ácido (S)-2-(3-Nitro-bifenil-3- ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6309)
Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2-[3- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (89,7 mg, 0,20 mmol), l-bromo-3-nitro-benzeno (41,3 mg, 0,20 mmol), e Pd [P(Ph)3] 4 (15,5 mg, 6,7 mol %) em metanol (2 mL) , NaHCO3 (sat. aquoso, 300 μL) , e DMF (400 μL) foi desgaseifiçada e aquecida a 700C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada, e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 7,0 mg. MS: 446,1 (M+H+) ; H1 RMN (DMS0-d6) : ô(ppm) 1,77-2,04 (m, 3H) , 2,16-2,47 (m, 1H) , 3,38-3,60 (m, 2H) , 4,32-4,42 (m, 1H) , 4,90-5,13 (m, 2H) , 7,02-8,38 (m, 13H) , 10,15-10.23 (s, 1H) .
Exemplo 310
Êster benzílico de ácido (S)-2 -(3'-Ciclopropilcarbamoil- bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6310)
3-Bromo-N-ciclopropil-benzamida
ácido 3-Bromo-benzóico (2,5518 g, 12,7 mmol) e HATU (5,2230 g, 13,7 mmol) foram dissolvido em DMF (40 mL) . DIEA (4,644 mL, 26,7 mmol) foi adicionado, e a mistura foi deixada em agitação em temperatura ambiente por 15 minutos. Então ciclopropilamina (0,88 mL, 12,7 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 solvente foi removido, and o bruto foi purificado via cromatografia de sílica gel para gerar o produto desejado.
Ester benzílico de ácido (S)-2-(3'-Ciclopropilcarbamoil- bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (Composto 6310)
Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2- [3- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)- fenilcarbamoili-pirrolidina-l-carboxílico (93,7 mg, 0,21 mmol), 3-bromo-N-ciclopropil-benzamida (50,0 mg, 0,21 mmol), e Pd [P(Ph)3J4 (12,8 mg, 5,3 mol%) em metanol (2 mL) , NaHCO3 (sat. aquoso, 300 μL) , e DMF (400 μL) foi desgaseifiçada e aquecida a 70°C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada, e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 5,1 mg. MS: 484,2 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-de) : ô(ppm) 0,54-0,78 (m, 4H), 1,77-2,05 (m, 3H), 2,14-2,37 (m, 1H), 2,80-2,94 (m, 1H), 3,40-3,58 (m, 2H), 4,30-4,44 (m, 1H), 4,38-5,14 (m, 2H), 7,00-8,07 (m, 13H), 8,49-8,59 (m, 1H), 10,10-10,09 (s, 1H) .
Exemplo 311
Ester benzílico de ácido (S)-2-{3'-[(Ciclopropanocarbonil- amino)-metil]-bifenil-3-ilcarbamoil}- pirrolidina-1- carboxílico (Composto 6311)
Ácido 3-bromo-benzilamida Ciclopropanocarboxílico
Cloridrato de 3-Bromo-benzilamina (437,3 mg, 2,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL), e a solução foi resfriada a 0°C. DIEA (688,0 µ?;, 3,9 mmol) foi então adicionado, e a reação foi agitada em 0°C por 5 minutos. Então cloreto de ciclopropanocarbonil (180,0 2,3 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada em O0C por 20 minutos. A reação foi extinta com água destilada, e os solventes foram removidos. A mistura resultante foi redissolvida em DMF (10 mL) e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado.
Ester benzílico de ácido (S) -2-{3' -[(Ciclopropanocarbonil- amino)-metil]-bifenil-3-ilcarbamoil}- pirrolidina-1- carboxílico (Composto 6311)
Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2-[3- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenilcarbamoil]-pirrolidina-l-carboxílico (74 mg, 0,16 mmol), ácido 3-bromo-benzilamida ciclopropanocarboxílico (41,7 mg, 0,16 mmol), e Pd[P(Ph)3]4 (15,1 mg, 8,0 mol %) em metanol (2 mL), NaHCO3 (sat. aquoso, 300 µL), e DMF (400 μL) foi desgaseifiçada e aquecida a 70°C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada, e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 5,0 mg. MS: 498,3 (M+H+); H1 RMN (DMS0-d6) : ô(ppm) 0,55-0,70 (m, 411), 1,501,60 (m, 1H), 1,73-1,98 (m, 3H), 2,07-2,29 (m, 1H), 3,35-3,56 (m, 2H), 4,24-4,37 (m, 3H), 4,85-5,08 (m, 2H), 6,97-7,54 (m, 12H), 7,63-780 (m, 1H), 8,50-8,59 (m, 1H), 10,06-10,13 (s, 1H).
Exemplo 312
Ester benzílico de ácido (S)-2-(3'- Ciclopropilcarbamoilmetil-bifenil-3-ilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6312) 2- (3-Bromo-fenil)-N-ciclopropil-acetamida
ácido (3-Bromo-fenil)-acético (636,0 mg, 3,0 mmol) e DCC (608,2 mg, 2,9 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (15 mL) e agitados em temperatura ambiente por 5 minutos. Então ciclopropilamina (204,5 μL, 3,0 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi filtrada, e o solvente foi removido. A mistura resultante foi redissolvida em DMF (10 mL) e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado.
(Ester benzílico de ácido (S)-2-(3'- Ciclopropilcarbamoilmetil-bifenil-3-ilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico (Composto 6312)
Uma solução de éster benzílico de ácido (S)-2- [3- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenilcarbamoili-pirrolidina-l-carboxxlico (74 mg, 0,16 mmol), 2-(3-bromo-fenil)-N-ciclopropil-acetamida (42,0 mg, 0,17 mmol), e Pd[P(Ph)3]4 (14,3 mg, 7,5 mol%) em metanol (2 mL) , NaHCO3 (sat. aquoso, 300 μΐΟ , e DMF (400 μΐΟ foi desgaseifiçada e aquecida a 70°C de um dia para o outro em um frasco selado. A reação foi resfriada, filtrada, e purificada por HPLC de fase reversa para gerar o produto desejado. Rendimento 5,3 mg, MS: 498,2 (M+H+) ; H1 RMN (DMSO-de) : δ (ppm) 0,31-0,39 (m, 2H) , 0,52-0,60 (m, 2H) , 1,74-2,00 (m, 3H) , 2,10-2,30 (m, 1H) , 2,50-2,62 (m, 1H) , 3,34-3,54 (m, 2H) , 4,28-4,38 (m, ,1H) , 4,85-5,08 (m, 2H) , 6,95-7,55 (m, 12H) , 7,80-7,92 (m, 1H) , 8,05-8,18 (m, 1H) , 10,05-10,12 (s, 1H).
Exemplos Biológicos
Exemplo 1. Atividade Anti-Hepatite C
Os compostos podem exibir atividade anti-hepatite C por inibição de de alvos virais e de células hospedeiras necessários no ciclo de replicação. Inúmeros ensaios foram publicados para avaliar essas atividades. Um método geral que avalia o aumento grosseiro do vírus HCV em cultura é revelado em Patente U.S. No. 5.738.985 para Miles e cols. Ensaios in vitro foram relatados em Ferrari e cols. Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii e cols., Hepatologyl 29:1227-1235, 1999; Lolunann e cols., Jnl of Bio. Chem 274:10807-10815, 1999; e Yamashita e cols., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998.
Ensaio de replicon
Uma linha de células, ET (Huh-Iucubineo-ET) foi usada para rastreamento de compostos da presente invenção para RNA polimerase dependente de RNA de HCV. A linha de células ET foi estavelmente transfectada com transcrições de RNA que abrigam I389luc-ubi-neo/NS3-3VET; replicon com luciferase de vagalume-proteína de fusão de ubiquitina- neomicina fosfotransferase e poliproteína NS3-5B dirigida por EMCV-IRES contendo as mutações adaptativas da cultura de células (E1202G; T12801; K1846T) (Krieger e cols., 2001 e não publicado) . As células ET cresceram em DMEM, suplementado com 10% de soro fetal de bezerro, 2 mM Glutamina, Penicilina (100 IU/mL)/estreptomicina (100 μg/mL), 1 χ aminoãcidos não essenciais, e 250 μ9/τηΙι G418 ("Geneticina") . Eles foram todos disponíveis por Life Technologies (Bethesda, MD). As células foram plaqueadas em 0,5-1,0 χ 104 células/cavidade nas placas de 96 cavidades e incubadas por 24 horas antes da adição de análogos de nucleosídeo. Então os compostos foram adicionados às células para atingir uma concentração final de 5 ou 50 μΜ.
A atividade de luciferase foi medida 48-72 horas depois por adição de um tampão de Iise e o substrato (número de catálogo tampão Glo-Iise E2661 e Bright-Glo sistema luciferase E2620 Promega, Madison, WI). As células não devem ser muito confluentes durante o ensaio. A inibição percentual da replicação foi colocada em gráfico em relação a nenhum controle de composto. Sob a mesma condição, a citotoxicidade dos compostos foi determinada com o uso de reagente de proliferação celular, WST-I(Roche, Germany). Os compostos que mostram potentes atividades antivirais, mas nenhuma citotoxicidade significativa foram escolhidos para determinar IC50 e TC50. Para essas determinações, 10 concentrações para cada composto tipicamente transpõem uma faixa de 500 vezes. Os valores de IC50 e TC50 foram calculados por ajuste do % de inibição em cada concentração (I) à seguinte equação:
% inibição — 100%/[l + 10(log IC50 - log (7)) * b] em que b é o coeficiente de Hill.
Preferivelmente, quando testados a 10 μΜ, os compostos dessa invenção exibirão valores de % de inibição de pelo menos 25% e mais preferivelmente valores de % de inibição de pelo menos 50%.
Exemplos de valores de % de inibição em uma concentração de teste de 10 μΜ de acordo com a equacao acima são mostrados abaixo.
<table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table>
Exemplos de Formulação
As seguintes são formulações farmacêuticas representativas que contêm um composto da presente invenção. Exemplo 1: Formulação em comprimido
Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e compressos em comprimidos com marca de divisão única.
<table>table see original document page 142</column></row><table>
Exemplo 3: Formulação em suspensão Os ingredientes a seguir são misturados para formar uma suspensão para administração oral. (q.s. = quantidade suficiente).
<table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table>
Exemplo 4: Formulação injetável Os ingredientes a seguir são misturados para formar uma formulação injetável. <table>table see original document page 143</column></row><table>
Exemplo 5: Formulação de supositório
Um supositório de peso total 2,5 g é preparado por mistura dos composto da invenção com Witepsol® H-15 (triglicerídeos de ácido graxo vegetal saturado; Riches- Nelson, Inc., New York), e tem a seguinte composição:
<table>table see original document page 143</column></row><table>

Claims (32)

1. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I) , um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, onde <formula>formula see original document page 144</formula> A é um anel aromático de 6 membros em que 1 a 3 átomos de carbono de anel são opcionalmente substituídos por nitrogênio, em que cada nitrogênio é opcionalmente oxidado, e em que A pode ser opcionalmente fundido a um aril de 5 ou -6 membros, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterociclo ou heterociclo substituído para formar um anel bicíclico de 9 ou 10 membros; cada R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino, aminot iocarboni lamino, aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulf oniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, carboxil éster, (carboxil éster)amino, (carboxil éster)oxi, ciano, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído, cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidroxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído; heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi substituído, tioacil, tiol, alquiltio, alquiltio substituído, e R3-L, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; e L, aqui definido na orientação R3-I-, é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -O-, -S-, -CH2CH2-, -SCH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2CH2-, -OCH2- , -CH2CH2NHC(O)-, -CH2CH2NHC(O)CH2-, -NHN=C(CH3CH2OCO)-, NHS02-, =CH-, -NHC(O)CH2S-, -NHC(O)CH2C(O)-, espirocicloalquil, -C(O)CH2S- e -C(O)CH2O-, desde que, quando L é =CH-, R3 seja heterocíclico ou heterocíclico substituído; m é 1, 2 ou 3; R ê selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil e cicloalquil substituído; T é um C1-C6 alquileno de cadeia linear ou C1-C5 heteroalquileno, e forma um anel de 3-8 membros com V e W; VeW são ambos CH, ou um de V ou W é CH e o outro de V ou W ê N; Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, oxo, hidroxi e alcoxi; ρ é 0, 1 ou 2; Z é selecionado do grupo que consiste em C(O), C(S) e -SO2-; R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -OR1a, -CH2ORla e -OCH2R1a; e R1a é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído; desde que, quando A é fenil, V é CH e W é N, então R2 não seja um heterociclo substituído tendo a estrutura <formula>formula see original document page 146</formula> em que R2 e R3 são como definidos em WO 2004/014313 e WO 2004/014852; e desde que o composto não seja éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil- pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(4-Iodo-fenilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(2 , 4-Dimetil- fenilcarbamoi1)-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoi1)-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(4-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(2, 5-Dimetil fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)-5 oxo-pirrolidina-1-carboxíIico; éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxi-fenilcarbamoil) -5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-oxo-5-fenilcarbamoil pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-metoxi fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(2-metoxi fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico ; éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo-2-metil fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-4 hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-{4-[(Furan-2-carbonil) amino]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-{4-[(Piridin-2-ilmetil) sulfamoil]-fenilcarbamoil} -pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(4-Fenoxi-fenilcarbamoil) pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxicarbonil fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-[3-(2-Isopropil-5-metil- fenoxi) -5-nitro-fenilcarbamoil] -pirrolidina-1- carboxílico; éster benzílico de ácido 2-[4-Hidroxi-3-(5-metil- benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico; éster benzílico de ácido 2-[3-Hidroxi-4 -(5-metil- benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico; éster benzílico de ácido 2-[3-(4-Flúor-fenilsulfanil)- -5-nitro-fenilcarbamoil] -pirrolidina-l-carboxílico; Benzil 2-(3-(N-(3-clorofenil) -N-(2-isopropoxi-2- oxoetil) sulfamoil) fenilcarbamoil) pirrolidina- 1-carboxilato; Benzil 2-(4-(decahidroquinolina-1- carbonil) f enilcarbamoil) pirrolidina-1-carboxilato; Benzil 2-(2-(metoxicarbonil) fenilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato; Benzil 2- (4-aminoquinazolin-6-ilcarbamoil) pirrolidina - -1-carboxilato; Benzil 2- (2,4-diaminoquinazolin-6- ilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato; ou terc-Butil 2-(2,4-diaminoquinazolin-6- ilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é fenil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R2 é R3-L-.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que T é selecionado do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2SCH2- e - CH2 CH2 CH2 CH2 —.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi e arilalcoxi.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que V é CH e W é N.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que p é 0.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é -C(O)-.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é arilalcoxi.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a Formula (II) ou um estereoisômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde <formula>formula see original document page 149</formula> R, R1, R2, Υ, ρ e m são previamente definidos; pelo menos um de R2 é R3-L-, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e L, aqui definido na orientação R3-L-, é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -O-, -S-, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2NH-, - NHSO2-, =CH-, -NHC(O)CH2C(O)- e -C(O)CH2O-, desde que, quando L é =CH-, R3 seja heterocíclico ou heterocíclico substituído; e um de Q1 ou Q2 é -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, CHY ou CH2, e o outro de Q1 ou Q2 é CH2 ; desde que R2 não seja um heterociclo substituído tendo a estrutura <formula>formula see original document page 150</formula> em que R2 e R3 são como definidos em WO 2004/014313 e WO 2004/014852; e desde que o composto não seja: éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(4-Iodo-fenilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(4-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-1-carboxíIico; éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil- fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina- 1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxi-fenilcarbamoil)- -5-oxo-pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-Oxo-5-fenilcarbamoil- pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-metoxi- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(2-metoxi- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico; éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoil) -4- hidroxi-pirrolidina - 1-carboxíIico; éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo-2-metil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico; éster benzílico de ácido 2-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-4- hidroxi-pirrolidina-1-carboxíIico; éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-{4-[(Furan-2-carbonil)- amino]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-{4-[(Piridin-2-ilmetil)- sulfamoil]-fenilcarbamoil} -pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(4-Fenoxi-fenilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxíIico ; éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxicarbonil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-[3-(2-Isopropil-5-metil- fenoxi)-5-nitro-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l- carboxílico ; éster benzílico de ácido 2-[4-Hidroxi-3-(5-metil- benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1- carboxílico; éster benzílico de ácido 2-[3-Hidroxi-4-(5-metil- benzooxazol-2-il) -fenilcarbamoil] -pirrolidina-1- carboxílico; éster benzílico de ácido 2-[3-(4-Flúor-fenilsulfanil)- -5-nitro-fenilcarbamoil] -pirrolidina -1-carboxílico; Benzil 2- (4-(decahidroquinolina-l-carbonil) fenilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato; ou Benzil 2- (2- (metoxicarbonil) f enilcarbamoil) pirrolidina-l-carboxilato .
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R3 é aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, e L é uma ligação, - CH2-, -C(O)-, -NH- ou -SO2- ligado à posição para do anel fenil.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação e R3 é fenil substituído ou não substituído.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que L é -CH2- e R3 é benzimidazol-2-il ou naftimidazol-2-il substituído ou não substituído.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação e R3 é aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído ligado à posição meta do anel fenil.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que ρ é 0 e Q1 e Q2 são CH2.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em amino, amino substituído, alquil, arilalquil, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, alcoxi, ariloxi e arilalcoxi.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R2 é selecionado do grupo que consiste em nitro, halo, hidroxi, -5, 6-dimetilbenzimidazol-2-ilmetil, nafto [2,3-d] imidazol-2- ilmetil, 3-(fenil)-fenil, feniloxi, piridin-3-iloxi, 2,5- dimetoxifenil, 2,3-dimetoxifenil, 2,4-dimetoxifenil, 4-(4- metilfenilsulfonil)feniloxi, tien-2-il, 3-metoxifenil, 3- fenoximetilfenil, 6-bromo-4,5-dimetilbenzimidazol-2- ilmetil, 3,4-dimetoxifenil, 2-metoxifenil, 6- metoxibenzotiazol-2-il-NHC(O)-,2,6-dimetoxifenil, 6,7,8,9- tetrahidrodibenzofuran-2-iloxi, fenil, fenil-S02, pentafluorfeniloxi, 2,6-dimetoxifenil, 4-metoxifenil, 3- metilfeniloxi, benzimidazol-2-ilmetil, fenil-S02NH-, 5- furan-2-il-[1,3,4] oxadiazol-2-il, 4-metilpiperidin-1-il- SO2-,2,6-diclorofenil-NHC(0)-,(3-metil-5-oxo-1- fenilpirazol-4-ilidenometil, 4-metoxifenil, 3-etil-2,6- dioxo-piperidin-3-il, 2-clorofenil-NHC(O)CH2C(O) -, 4- metilpiperazin-1-il, morfolin-4-il, piperidin-l-il, piperidin-1-il-C(0)-,4-etilamino-6-isopropilamino- [1,3,5]- triazin-2-il-NHS02-, 4-metilpiridin-2-il-NHS02-, morfolin- 4-il-C(O) -, benzotiazol-2-il, morfolin-4-ilmetil, pirrolidin-1-ilmetil, 5-cloro-piridin-3-iloxi, 4- nitrofeniloxi, quinazolin-4-ilamino, morfolin-4-il- C(O)CH20-, piridin-4-il, bifenil, 5-ciano-benzimidazol-2- ilmetil, piridin-4-il, 5-terc-butilbenzimidazol-2-ilmetil, -5-bromobenzimidazol-2-ilmetil, 4 -metilbenzimidazol-2- ilmetil, 5-metilbenzimidazol-2-ilmetil, 4,5- dimetilbenzimidazol-2-ilmetil, furan-2-il-C (O) NH-, 2- Piridil-CH2NHSO2-, 2-isopropil-5-metilfeniloxi, 5- metilbenzo[d]oxazol-2-il, 5-metilbenzo[d]oxazol-2-il, 4- fluorfenil, 4-aminometilfenil, benzo[1,3]dioxol-5-il, naftalen-2-il, 4-dimetilaminofenil, 4- metanossulfonilfenil, 5-acetil-tiofen-2-il, 1-metil-indol- -5-il, 4-acetilfenil, 4-nitrofenil, 3-aminofenil, 2-carboxi- vinilfenil, 4-acetilaminofenil, 3-acetilaminofenil, indol- -4-il, 2-OXO-2,3-dihidro-indol-5-il, 2 , 3-dioxo-2,3-dihidro- indol-5-il e 2-metil-quinolin-6-il.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado da Tabela 1 ou um estereoisômero, tautômero ou um sal f armaceuticamente aceitável deste.
21. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, -4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou -20 .
22. Uso de um composto, estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, caracterizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de uma infecção viral em um paciente, em que a infecção viral é mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é uma infecção viral de hepatite C.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por estar em combinação com uma quantidade terapeuticamente aceitável de um ou mais agentes ativos contra o vírus da hepatite C.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo contra o vírus da hepatite C é um inibidor de HCV proteases, HCV polimerase, HCV helicase, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montagem de HCV, saída de HCV, proteína NS5A de HCV ou inosina 51-monofosfato desidrogenase.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo contra o vírus da hepatite C é interferon.
27. Método para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral em um paciente mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de um composto, estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19 OU 20.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a referida infecção viral é uma infecção viral mediada por vírus da hepatite C.
29. Método, de acordo cora a reivindicação 27, caracterizado por estar em combinação com a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes ativos contra o vírus da hepatite C.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo contra o vírus da hepatite C é um inibidor de HCV proteases, HCV polimerase, HCV helicase, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montagem de HCV, saída de HCV, proteína NS 5 A de HCV ou inosina 51-monofosfato desidrogenase.
31. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo contra o vírus da hepatite C é interferon.
32. Método para a preparação de um composto, estereoisômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável da reivindicação 1 que tem a Fórmula (I) <formula>formula see original document page 156</formula> o método caracterizado pelo fato de que compreende a reação de uma amina que tem a fórmula <formula>formula see original document page 156</formula> com um ácido que tem a fórmula <formula>formula see original document page 156</formula> na presença de um reagente de ligação de amida em que A, R, R1, R27 Τ, V, W, Z, Y, m e p são como definidos na reivindicação 1; desde que, quando A é fenil, V é CH e W é N7 então R2 não seja um heterociclo substituído tendo a estrutura <formula>formula see original document page 157</formula> em que R2 e R3 são como definidos em WO 2004/014313 e WO 2 004/014 852; e desde que o composto não seja éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxíIico; éster benzílico de ácido 2-(4-Iodo-fenilcarbamoil)- pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2 -(2,4-Dimetil- fenilcarbamoi 1) -pirrolidina-1-carboxíIico; éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(4-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(2,4-Dimetil- fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina- 1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil- fenilcarbamoil)-5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(3-Metilfenilcarbamoil)-5- oxo-pirrolidina-1-carboxíIico; éster benzílico de ácido 2-(4-Metoxi-fenilcarbamoil)- -5-oxo-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-Oxo-5-fenilcarbamoil pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-metoxi fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxíIico; éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(2-metoxi fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(2,5-Dimetil fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo-2-metil fenilcarbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(4-Bromo-fenilcarbamoil)-4 hidroxi-pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 4-Hidroxi-2-(4-iodo fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-{4-[(Furan-2-carbonil) amino]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico ; éster benzílico de ácido 2-{4-[(Piridin-2-ilmetil) sulfamoil]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-(4-Fenoxi-fenilcarbamoil) pirrolidina-l-carboxílico; éster benzílico de ácido 2 -(4-Metoxicarbonil fenilcarbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico; éster benzílico de ácido 2-[3-(2-Isopropil-5-metil fenoxi)-5-nitro-fenilcarbamoil] -pirrolidina-1- carboxílico; éster benzílico de ácido 2-[4-Hidroxi-3-(5-metil benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-l- carboxílico ; éster benzílico de ácido 2 -[3-Hidroxi-4-(5-metil benzooxazol-2-il)-fenilcarbamoil] -pirrolidina-1- carboxílico; éster benzílico de ácido 2-[3-(4-Flúor-fenilsulfanil)- 5-nitro-fenilcarbamoil] -pirrolidina-1-carboxílico; Benzil 2-(3-(N-(3-clorofenil)-N-(2-isopropoxi-2- oxoetil)sulfamoil)fenilcarbamoil) pirrolidina-1-carboxilato; Benzil 2-(4-(decahidroquinolina-l-carbonil) fenilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxilato; Benzil 2-(2-(metoxicarbonil)fenilcarbamoil) pirrolidina-1-carboxilato; Benzil 2-(4-aminoquinazolin-6-ilcarbamoil)pirrolidina- 1-carboxilato; Benzil 2-(2,4-diaminoquinazolin-6-ilcarbamoil) pirrolidina-l-carboxilato; ou terc-Butil 2-(2,4-diaminoquinazolin-6-ilcarbamoil) pirrolidina-l-carboxilato.
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