CN101331116A - N-(6-元芳香环)酰胺基抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示用于治疗或预防至少部分由黄病毒科(Flaviviridae)的病毒介导的病毒感染的具有式(I)的化合物和与这些化合物相关的组合物和方法，其中A、R2、m、R、V、W、T、Z、R1、Y和p均揭示于本文中。

Description

N-(6-元芳香环)酰胺基抗病毒化合物
本申请案主张2005年12月12日申请的同时待审的美国临时专利申请案第60/749,771号在35U.S.C.119(e)下的权利，其以引用的方式全部并入本文中。
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及用于治疗患者至少部分由黄病毒科(Flaviviridae)的病毒介导的病毒感染的化合物、其制剂、组合物和方法。
参考文献
以下公开案用上标数字的形式引用于本申请案中：
1.Szabo等人，病理学与肿瘤学研究(Pathol.Oncol.Res.)2003，9：215-221。
2.Hoofnagle JH，肝脏病学(Hepatology)1997，26：15S-20S。
3.Thomson BJ和Finch RG，临床微生物与感染(Clin Microbial Infect.)2005，11：86-94。
4.Moriishi K和Matsuura Y，抗病毒化学与化疗(Antivir.Chem.Chemother.)2003，14：285-297。
5.Fried等人，新英格兰医学期刊(N.Engl.J Med)2002，347：975-982。
6.Ni，Z.J.和Wagman，A.S.药物发现与设计新观点(Curr.Opin.Drug Discov.Devel.)2004，7，446-459。
7.Beaulieu，P.L.和Tsantrizos，Y.S.，药物研究新观点(Curr.Opin.Investig.Drugs)2004，5，838-850。
8.Griffith等人，药物化学年报(Ann.Rep.Med.Chem)39，223-237，2004。
9.Watashi等人，分子细胞(Molecular Cell)，19，111-122，2005。
10.Horsmans等人，肝脏病学，42，724-731，2005。
所有以上公开案以引用的方式全部并入本文中，其引用的程度如同已特定地和个别地将各个公开案之整体揭示内容以引用的方式并入一般。
背景技术
慢性感染HCV为与肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭相关的主要健康问题。估计世界范围内有1亿7千万慢性携带者处于产生肝疾病的风险中。1，2仅在美国，270万人慢性感染HCV，且在2000年，与HCV有关的死亡数估计在8,000与10,000的间，所述数字预期在以后数年会显著增加。HCV的感染在高比例的若干年未经历临床症状的慢性感染(和传染性)携带者中为隐伏的。肝硬化可最终导致肝衰竭。现公认由慢性HCV感染导致的肝衰竭为肝移植的首要原因。
HCV为感染动物和人类的黄病毒科RNA病毒的成员。基因组为～9600碱基的单链RNA且由一个在5′和3′末端处由非翻译区(5′-和3′-UTR)侧接的编码具有～3000个氨基酸的聚合蛋白质的开放阅读框架组成。聚合蛋白质充当对于子代病毒粒子的复制和装配具有关键作用的至少10种单独病毒蛋白质的前体。HCV聚合蛋白质中的结构和非结构蛋白质的组织如下：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。因为HCV的复制周期不包含任何DNA中间物且病毒不整合到宿主基因组中，所以HCV感染在理论上为可治愈的。虽然HCV感染的病理学主要影响肝，但是在包含周边血液淋巴细胞的体内其它细胞类型中也会发现这种病毒。3，4
目前，慢性HCV的标准治疗为与病毒唑(ribavirin)组合的干扰素α(IFN-α)且其需要至少六(6)个月的治疗。IFN-α属于具有诸如抗病毒免疫调节和抗癌活性的特征生物效应的天然产生的小蛋白质的家族，其响应若干疾病，尤其病毒感染而由大多数动物有核细胞产生和分泌。IFN-α为影响细胞通讯和免疫控制的生长和分化的重要调节剂。用干扰素治疗HCV常与诸如疲劳、发热、寒颤、头痛、肌痛、关节痛、轻度脱发、精神病效应和相关病症、自体免疫现象和相关病症和甲状腺功能障碍的不利副作用相关。病毒唑，一种肌苷5′-单磷酸酯脱氢酶(IMPDH)的抑制剂，其在HCV的治疗中增强IFN-α的功效。尽管引入病毒唑，但是50％以上的患者并未由干扰素-α(IFN)和病毒唑的当前标准疗法消除病毒。到目前，慢性C型肝炎的标准疗法已变为聚乙二醇化IFN-α加上病毒唑的组合。然而，大量患者仍具有主要与病毒唑有关的显著副作用。病毒唑在10-20％的以当前推荐剂量来治疗的患者中会引起显著溶血作用，且药物具有致畸性和胚胎毒性。甚至具有近期的改良，但相当部分的患者并不对病毒载量的持续降低起反应5且明显需要HCV感染的更有效的抗病毒疗法。
正寻求大量方法以对抗所述病毒。其包含(例如)应用反义寡聚核苷酸或核糖核酸酶以抑制HCV复制。此外，直接抑制HCV蛋白质且干扰病毒复制的低分子量化合物被视为控制HCV感染的吸引人的策略。在病毒标靶之中，认为NS3/4A蛋自酶/解螺旋酶和NS5b RNA依赖型RNA聚合酶为新药物的最有希望的病毒标靶。6-8
除靶向病毒基因和其转录和翻译产物外，抗病毒活性也可通过靶向病毒复制所需的宿主细胞蛋白质来实现。举例来说，Watashi等人9展示抗病毒活性可如何通过抑制宿主细胞亲环素(cyclophilin)来实现。或者，有效TLR7促效剂已展示在人类中降低HCV血浆含量。10
然而，上文所述化合物中没有一种进行到临床试验之后。6，8
尽管以上所述，但鉴于当前在治疗至少部分由所述病毒中的一或多者介导的疾病中所面对的困难，具有抗黄病毒科病毒的一个或多个成员的活性的新颖化合物的发现仍将为有益的。
发明内容
本发明针对用于治疗至少部分由黄病毒科的病毒介导的病毒感染的化合物、组合物和方法。具体来说，本发明针对式(I)的化合物、立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐和相关组合物和方法：
Figure A20068004675700131
其中：
A为其中1至3个环碳原子视需要由氮置换的6元芳环，其中各氮视需要经氧化，且其中A可视需要与5或6元芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环或经取代杂环稠合以形成9或10元双环；
R2各自独立地选自由以下基团所组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、经取代烷硫基和R3-L-，其中R3是选自由下列基团所组成的群组：芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；且本文中定义R3-L-中的L是选自由以下基团所组成的群组：键、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN＝C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、＝CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、螺环烷基、-C(O)CH2S-和-C(O)CH2O-，其限制条件为当L为＝CH-时，R3为杂环基或经取代杂环基；
m为1、2或3；
R是选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基和经取代环烷基所组成的群组；
T为直链C1-C6亚烷基或C1-C5亚杂烷基且与V和W形成3-8元环；
V和W均为CH，或V或W中的一者为CH且V或W中的另一者为N；
Y独立地选自由卤基、氧代基、羟基和烷氧基所组成的群组；
p为0、1或2；
Z是选自由C(O)、C(S)和-SO2-所组成的群组；
R1是选自由以下基团所组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-OR1a、-CH2OR1a和-OCH2R1a；且
R1a是选自由以下基团所组成的群组：环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；
其限制条件为当A为苯基，V为CH且W为N时，则R2不为具有以下结构的经取代杂环基
其中R2和R3如WO 2004/014313和WO 2004/014852中所定义；且其限制条件为所述化合物不为
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-氧代-5-苯基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(2-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-苯氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基羰基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[4-羟基-3-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-羟基-4-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(4-氟-苯基硫基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-(N-(3-氯苯基)-N-(2-异丙氧基-2-氧代乙基)氨磺酰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-(十氢喹啉-1-羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；或
2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
附图说明
无
具体实施方式
在整个本申请案中，本文提及本发明化合物、组合物和方法的各种实施例。所描述的各种实施例意欲提供多种说明性实施例且不应解释为替代物的描述。而应注意本文中随提供的各种实施例的描述可具有重叠范畴。本文中所讨论的实施例仅为说明性的且并非意欲限制本发明的范畴。
定义
如本文中所使用，除非另外指示，否则应用以下定义。
“烷基”是指具有1至10个碳原子且优选1至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。这个术语包含(例如)直链和支链烃基，诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“烯基”是指具有2至6个碳原子且优选2至4个碳原子且具有至少1个且优选1至2个乙烯系(＞C＝C＜)不饱和位点的直链或支链烃基。所述基团由(例如)乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基来例示。这个术语中包含顺式异构体和反式异构体或所述异构体的混合物。
“炔基”是指具有2至6个碳原子且优选2至3个碳原子且具有至少1个且优选1至2个乙炔系(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基。所述炔基的实例包含乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“经取代烷基”是指具有1至5个，优选1至3个或更佳1至2个选自由以下基团所组成的群组的取代基的烷基：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。
“经取代烯基”是指具有1至3个取代基且优选1至2个取代基的烯基，所述取代基是选自由以下基团所组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义且其限制条件为任一羟基取代基不连接到乙烯系(不饱和)碳原子。
“经取代炔基”是指具有1至3个取代基且优选1至2个取代基的炔基，所述取代基是选自由以下基团所组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义且其限制条件为任一羟基取代基不连接到乙炔系碳原子。
“亚烷基”是指优选具有1至6个且更佳1至3个碳原子的为直链或支链的二价饱和脂肪族烃基。这个术语由诸如以下基团的基团来例示：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、正亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、异亚丁基(-CH2CH(CH3-)CH2-)、仲亚丁基(-CH2CH2(CH3-)CH-)等等。“直链C1-C6亚烷基”是指具有1至6个碳的未分枝亚烷基。“直链C2-C6亚烷基”是指具有2至6个碳的未分枝亚烷基。
“C1-C5亚杂烷基”是指直链C2-C6亚烷基，其中1或2个-CH2-基团由-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-O-置换以得到具有1至5个碳的亚杂烷基，其限制条件为亚杂烷基不含有-O-O-、-S-O-、-O-S-或-S-S-基团，其中硫原子视需要经氧化以形成S(O)或S(O)2。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基在本文中定义。烷氧基包含(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“经取代烷氧基”是指基团-O-(经取代烷基)，其中经取代烷基在本文中定义。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、经取代环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和经取代杂环基-C(O)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。酰基包含“乙酰基”CH3C(O)-。
“酰胺基”是指基团-NR47C(O)烷基、-NR47C(O)经取代烷基、-NR47C(O)环烷基、-NR47C(O)经取代环烷基、-NR47C(O)环烯基、-NR47C(O)经取代环烯基、-NR47C(O)烯基、-NR47C(O)经取代烯基、-NR47C(O)炔基、-NR47C(O)经取代炔基、-NR47C(O)芳基、-NR47C(O)经取代芳基、-NR47C(O)杂芳基、-NR47C(O)经取代杂芳基、-NR47C(O)杂环基和-NR47C(O)经取代杂环基，其中R47为氢或烷基且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、经取代环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和经取代杂环基-C(O)O-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“经取代氨基”是指基团-NR48R49，其中R48和R49独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、-SO2-烷基、-SO2-经取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代杂芳基、-SO2-杂环基和-SO2-经取代杂环基且其中R48和R49视需要与与其结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，其限制条件为R48和R49均不为氢，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。当R48为氢且R49为烷基时，经取代氨基在本文中有时被称为烷基氨基。当R48和R49为烷基时，经取代氨基在本文中有时被称为二烷基氨基。当提及单取代氨基时，其意谓R48或R49为氢，但不均为氢。当提及二取代氨基时，其意谓R48或R49均不为氢。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基且其中R50和R51视需要与与其结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基硫羰基”是指基团-C(S)NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基且其中R50和R51视需要与与其结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR47C(O)NR50R51，其中R47为氢或烷基且R50和R51独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R50和R51视需要与与其结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基硫羰基氨基”是指基团-NR47C(S)NR50R51，其中R47为氢或烷基且R50和R51独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R50和R51视需要与与其结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基羰基氧基”是指基团-O-C(O)NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基且其中R50和R51视需要与与其结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基且其中R50和R51视需要与与其结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰基氧基”是指基团-O-SO2NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基且其中R50和R51视需要与与其结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR47SO2NR50R51，其中R47为氢或烷基且R50和R51独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R50和R51视需要与与其结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“甲脒基”是指基团-C(＝NR52)NR50R51，其中R50、R51和R52独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且其中R50和R51视需要与与其结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“芳基”或“Ar”是指具有单环(例如，苯基)或多稠环(例如，萘基或蒽基)的具有6至14个碳原子的单价芳香族碳环基，所述稠环可为或可不为芳香环(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等等)，其限制条件为连接点在芳香族碳原子上。优选芳基包含苯基和萘基。
“经取代芳基”是指经1至5个，优选1至3个或更佳1至2个选自由以下基团所组成的群组的取代基取代的芳基：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。
“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文中所定义，所述芳氧基包含(例如)苯氧基和萘氧基。
“经取代芳氧基”是指基团-O-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中所定义。
“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文中所定义。
“经取代芳硫基”是指基团-S-(经取代芳基)，其中经取代芳基如本文中所定义。
“羰基”是指等效于-C(＝O)-的二价基团-C(O)-。
“羧基”是指-COOH或其盐。
“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-经取代环烯基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“(羧基酯)氨基”是指基团-NR47C(O)O-烷基、-NR47C(O)O-经取代烷基、-NR47C(O)O-烯基、-NR47C(O)O-经取代烯基、-NR47C(O)O-炔基、-NR47C(O)O-经取代炔基、-NR47C(O)O-芳基、-NR47C(O)O-经取代芳基、-NR47C(O)O-环烷基、-NR47C(O)O-经取代环烷基、-NR47C(O)O-环烯基、-NR47C(O)O-经取代环烯基、-NR47C(O)O-杂芳基、-NR47C(O)O-经取代杂芳基、-NR47C(O)O-杂环基和-NR47C(O)O-经取代杂环基，其中R47为烷基或氢且其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-经取代烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-经取代烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-经取代炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-经取代环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-经取代环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代杂芳基、-O-C(O)O-杂环基和-O-C(O)O-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“氰基”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有包含稠合、桥式和螺环系统的单个或多个环的具有3至10个碳原子的环烷基。适合的环烷基的实例包含(例如)金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。
“环烯基”是指具有单个或多个环且具有至少一个＞C＝C＜环不饱和度且优选1至2个＞C＝C＜环不饱和位点的具有3至10个碳原子的非芳香族环烷基。
“经取代环烷基”和“经取代环烯基”是指具有1至5个或优选1至3个选自由以下基团所组成的群组的取代基的环烷基或环烯基：氧代基、硫代基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基和经取代烷硫基，其中所述取代基如本文中所定义。
“环烷基氧基”是指-O-环烷基。
“经取代环烷基氧基”是指-O-(经取代环烷基)。
“环烷基硫基”是指-S-环烷基。
“经取代环烷基硫基”为-S-(经取代环烷基)。
“环烯基氧基”是指-O-环烯基。
“经取代环烯基氧基”是指-O-(经取代环烯基)。
“环烯基硫基”是指-S-环烯基。
“经取代环烯基硫基”是指-S-(经取代环烯基)。
“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2。
“经取代胍基”是指-NR53C(＝NR53)N(R53)2，其中R53各自独立地选自由以下基团所组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环烷基、经取代环烷基、杂环基和经取代杂环基且2个连接到共同胍基氮原子上的R53基团视需要与与其结合的氮接合在一起以形成杂环基或经取代杂环基，其限制条件为至少一个R53不为氢，且其中所述取代基如本文中所定义。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘且优选为氟或氯。
“卤烷基”是指经1至5个、1至3个或1至2个卤基取代的烷基，其中烷基和卤基如本文中所定义。
“卤烷氧基”是指经1至5个、1至3个或1至2个卤基取代的烷氧基，其中烷氧基和卤基如本文中所定义。
“羟基”是指基团-OH。
“杂芳基”是指在环中具有1至10个碳原子和1至4个选自由氧、氮和硫所组成的群组的杂原子的芳香族基。所述杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合的环(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)，其中所述稠环可为或可不为芳香环和/或含有杂原子，其限制条件为连接点是经由所述芳香族杂芳基的原子。在一实施例中，杂芳基的氮和/或硫环原子视需要经氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选杂芳基包含吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
“经取代杂芳基”是指经1至5个，优选1至3个或更佳1至2个选自由对经取代芳基所定义的取代基的相同基团所组成的群组的取代基所取代的杂芳基。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。
“经取代杂芳氧基”是指基团-O-(经取代杂芳基)。
“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基。
“经取代杂芳硫基”是指基团-S-(经取代杂芳基)。
“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”是指具有1至10个环碳原子和1至4个选自由氮、硫或氧所组成的群组的环杂原子的饱和或部分饱和非芳香族基团。杂环涵盖单个环或多个稠合的环，其包含稠合、桥式和螺环系统。在稠环系统中，一个或多个环可为环烷基、芳基或杂芳基，其限制条件为连接点是经由非芳香环。在一实施例中，杂环基的氮和/或硫原子视需要经氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。
“经取代杂环基”或“经取代杂环烷基”是指经1至5个或优选1至3个如对经取代环烷基所定义的取代基的相同取代基所取代的杂环基。
“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基。
“经取代杂环基氧基”是指基团-O-(经取代杂环基)。
“杂环基硫基”是指基团-S-杂环基。
“经取代杂环基硫基”是指基团-S-(经取代杂环基)。
杂环和杂芳基的实例包含(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(也称为噻吗啉基)、1，1-二氧代硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代基”是指原子(＝O)或(-O-)。
“螺环烷基”和“螺环系统”是指具有带有螺接(由为所述环的唯一共同成员的单个原子形成的接合)的环烷基环的具有3至10个碳原子的二价环状基团，其由以下结构来例示：
Figure A20068004675700251
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。
“经取代磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-经取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代杂芳基、-SO2-杂环基、-SO2-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。经取代磺酰基包含诸如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-的基团。
“经取代磺酰基氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-经取代烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-经取代烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-经取代环烷基、-OSO2-环烯基、-OSO2-经取代环烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-经取代芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-经取代杂芳基、-OSO2-杂环基、-OSO2-经取代杂环基，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“硫酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、经取代环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代杂芳基-C(S)-、杂环基-C(S)-和经取代杂环基-C(S)-，其中烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基如本文中所定义。
“硫醇”是指基团-SH。
“硫羰基”是指等效于-C(＝S)-的二价基团-C(S)-。
“硫代基”是指原子(＝S)。
“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文中所定义。
“经取代烷硫基”是指基团-S-(经取代烷基)，其中经取代烷基如本文中所定义。
“立体异构体”是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有连接到诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑的环-NH-部分和环＝N-部分的环原子的杂芳基的互变异构形式。
“前药”是指对一个或多个官能团所进行的业内公认的修饰，所述官能团经活体内代谢以提供本发明的化合物或其活性代谢物。所述官能团在此项技术中为熟知的，其包含用于羟基和/或氨基取代的酰基，单磷酸、二磷酸和三磷酸酯的酯，其中侧接羟基中的一或多者转化成烷氧基、经取代烷氧基、芳氧基或经取代芳氧基等等。
“患者”是指哺乳动物且包含人类和非人类哺乳动物。
“医药学上可接受的盐”是指化合物的医药学上可接受的盐，所述盐是衍生自多种此项技术中熟知的有机和无机抗衡离子且仅以例示的方式包含钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵；且当分子含有碱性官能团时，包含有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐和草酸盐[参见Stahl和Wermuth编，“医药学上可接受的盐的手册(Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts)”，(2002)，Verlag Helvetica Chimica Acta，Zürich，Switzerland，对医药上的盐、其选择、制备和用途的广泛讨论]。
“治疗有效量”为足以治疗特定病症或疾病的量。
“治疗”患者疾病是指1)防止疾病在倾向于显示或还未显示疾病症状的患者中发生；2)抑制疾病或阻止其产生；或3)改善或使疾病消退。
除非另外指示，否则本文中未明确定义的取代基的命名法是通过对官能团的终端部分命名，接着对朝向连接点的相邻官能团命名来达成。举例来说，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
应了解，在所有上文所定义的经取代基团中，通过定义具有其自身的其它取代基的取代基来达成的聚合物(例如，具有其自身由经取代芳基来取代的经取代芳基作为取代基的经取代芳基，其进一步由经取代芳基等来取代)并不意欲包含于本文中。在所述状况下，所述取代基的最大数目为3。举例来说，以另外2个经取代芳基连续取代经取代芳基仅限于-经取代芳基-(经取代芳基)-经取代芳基。
类似地，应了解以上定义不欲包含不允许的取代型式(例如，经5个氟基取代的甲基)。所述不允许的取代型式为所属领域的技术人员所熟知。
揭示于WO 2004/014313和WO 2004/014852中的化合物不欲包含于本发明中。WO2004/014313和WO 2004/014852涉及具有以下基团的化合物
Figure A20068004675700271
其中：
R2和R3各自独立地选自由以下基团所组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、Het、C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-6)烷氧基、酰基(C1-6)烷氧基，其限制条件为R2或R3中的一者可为键，其中R2和R3接合以形成环状结构；
其中，关于R2和R3所使用的“烷基”意谓具有规定数目的碳原子的非环状、直链或支链烷基取代基且包含(例如)甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基；
其中，关于R2和R3所使用的“烷氧基”意谓具有指示数目的碳原子的连接到氧原子的烷基且包含(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基和1，1-二甲基乙氧基；
其中，关于R2和R3所使用的“环烷基”意谓含有指示数目的碳原子的环烷基取代基且包含(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和诸如螺环丙基和螺环丁基的螺环状基团；
其中，关于R2和R3所使用的“芳基”意谓含有指示数目的碳原子的芳香族部分，诸如，但不限于苯基、茚满基或萘基；
其中，关于R2和R3所使用的“C6-10芳基”意谓具有6至10个碳原子的可呈单环或双环状结构形式的芳香族部分且其包含经所属领域的技术人员已知的典型取代基所取代的那些C6-10芳基，所述取代基例如为卤素、羟基、羧基、羰基、硝基、磺基、氨基、氰基、二烷基氨基、卤烷基、CF3、卤烷氧基、硫烷基、烷酰基、SH、烷基氨基、烷基酰胺、二烷基酰胺、羧基酯、烷基砜、烷基磺酰胺和烷基(烷氧基)胺；
其中，关于R2和R3所使用的也被称为“Het”的“杂环”意谓7-12元双环状杂环和5-7元单环状杂环；
其中，关于R2和R3所使用的“双环状杂环”包含含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元稠合双环系统(2个环共享相邻原子对)；其中杂环的2个环为完全不饱和的；其中氮和硫杂原子可视需要经氧化；其中双环状杂环可在1或2个环中含有杂原子；且其中杂环包含在任一环碳原子上经所属领域的技术人员已知的典型取代基所取代的那些杂环；且
其中，关于R2和R3所使用的“单环状杂环”包含在环中含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元饱和、部分饱和或完全不饱和环系统，其中硫和氮杂原子可视需要经氧化；且包含经所属领域的技术人员已知的典型取代基所取代的那些单环状杂环。
因此，本发明提供式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐
Figure A20068004675700281
其中：
A为其中1至3个环碳原子视需要由氮置换的6元芳香环，其中各氮视需要经氧化，且其中A可视需要稠合成5或6元芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环或经取代杂环以形成9或10元双环；
R2各自独立地选自由以下基团所组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、经取代烷硫基和R3-L-，其中R3是选自由下列基团所组成的群组：芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；且在本文中定义R3-L-中的L是选自由以下基团所组成的群组：键、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN＝C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、＝CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、螺环烷基、-C(O)CH2S-和-C(O)CH2O-，其限制条件为当L为＝CH-时，R3为杂环基或经取代杂环基；
m为1、2或3；
R是选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基和经取代环烷基所组成的群组；
T为直链C1-C6亚烷基或C1-C5亚杂烷基且与V和W形成3-8元环；
V和W均为CH，或V或W中的一者为CH且V或W中的另一者为N；
Y独立地选自由卤基、氧代基、羟基和烷氧基所组成的群组；
p为0、1或2；
Z是选自由C(O)、C(S)和-SO2-所组成的群组；
R1是选自由以下基团所组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、OR1a、-CH2OR1a和-OCH2R1a；且
R1a是选自由以下基团所组成的群组：环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；
其限制条件为当A为苯基，V为CH且W为N时，则R2不为具有以下结构的经取代杂环
Figure A20068004675700291
其中R2和R3如WO 2004/014313和WO 2004/014852中所定义；且其限制条件为化合物不为
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-氧代-5-苯基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(2-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-苯氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基羰基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[4-羟基-3-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-羟基-4-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(4-氟-苯基硫基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-(N-(3-氯苯基)-N-(2-异丙氧基-2-氧代乙基)氨磺酰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-(十氢喹啉-1-羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；或
2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
在一些实施例中，本发明提供式(I)化合物，其中A为苯基。
在一些实施例中，R2中的至少一者为R3-L-，其中R3是选自由以下基团所组成的群组：芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；且在本文中定义R3-L-中的L是选自由以下基团所组成的群组：键、-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、＝CH-、-NHC(O)CH2C(O)-和-C(O)CH2O-，其限制条件为当L为＝CH-时，R3为杂环基或经取代杂环基。
在一些实施例中，本发明提供式(I)的化合物，其中R为氢。
在一些实施例中，本发明提供式(I)的化合物，其中T是选自由以下基团所组成的群组：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2SCH2-和-CH2CH2CH2CH2-。在一些方面中，R为氢。
在一些实施例中，本发明提供式(I)的化合物，其中T为-CH2CH2CH2-。
在一些实施例中，V为CH且W为N。
在一些实施例中，p为0。
在一些实施例中，Z为-C(O)-。
在一些实施例中，R1为芳基烷氧基。
本发明进一步提供具有式(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐
Figure A20068004675700311
其中：
R、R1、R2、Y、p和m为先前所定义；
R2中的至少一者为R3-L-，其中R3是选自由以下基团所组成的群组：芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且在本文中定义R3-L-中的L是选自由以下基团所组成的群组：键、-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、＝CH-、-NHC(O)CH2C(O)-和-C(O)CH2O-，其限制条件为当L为＝CH-时，R3为杂环基或经取代杂环基；且
Q1或Q2中的一者为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、CHY或CH2且Q1或Q2中的另一者为CH2；
其限制条件为R2不为具有以下结构的经取代杂环
Figure A20068004675700321
其中R2和R3如WO 2004/014313和WO 2004/014852中所定义；且其限制条件为化合物不为
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-氧代-5-苯基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(2-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-苯氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基羰基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[4-羟基-3-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-羟基-4-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(4-氟-苯基硫基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-(十氢喹啉-1-羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；或
2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯。
在一些实施例中，本发明提供式(II)化合物，其中承载Q1和N的碳原子具有S或R立体化学。
在一些实施例中，本发明提供式(II)化合物，其中R3为芳基、经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基且L为连接到苯环对位的键、-CH2-、-C(O)-、-NH-或-SO2-。在一些方面中，L为键和R3为经取代或未取代的苯基。在其它方面中，L为-CH2-且R3为经取代或未取代的苯并咪唑-2-基或萘咪唑-2-基，其中经取代苯并咪唑-2-基或经取代萘咪唑-2-基是经如经取代杂芳基的相同基团来取代。
在其它实施例中，本发明提供式(II)化合物，其中L为键且R3为连接到苯环间位的芳基、经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基。
在一些实施例中，R为氢。
在一些实施例中，Q1和Q2为CH2。在一些方面中，R为氢且p为0。在一些方面中，R1是选自由以下基团所组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基。
在其它实施例中，本发明提供式(I)或(II)的化合物，其中至少一个R2是选自由以下基团所组成的群组：硝基、卤基、羟基、吲哚-5-基、5，6-二甲基苯并咪唑-2-基甲基、萘并[2，3-d]咪唑-2-基甲基、3-(苯基)-苯基、苯基氧基、吡啶-3-基氧基、2，5-二甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-(4-甲基苯基磺酰基)苯基氧基、噻吩-2-基、3-甲氧基苯基、3-苯氧基甲基苯基、6-溴-4，5-二甲基苯并咪唑-2-基甲基、3，4-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基-NHC(O)-、2，6-二甲氧基苯基、6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-2-基氧基、苯基、苯基-SO2、五氟苯基氧基、2，6-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基氧基、苯并咪唑-2-基甲基、苯基-SO2NH-、5-呋喃-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基、4-甲基哌啶-1-基-SO2-、2，6-二氯苯基-NHC(O)-、(3-甲基-5-氧代-1-苯基亚吡唑-4-基甲基、4-甲氧苯基、3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基、2-氯苯基-NHC(O)CH2C(O)-、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基-C(O)-、4-乙氨基-6-异丙基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基-NHSO2-、4-甲基吡啶-2-基-NHSO2-、吗啉-4-基-C(O)-、苯并噻唑-2-基、吗啉-4-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、5-氯-吡啶-3-基氧基、4-硝基苯基氧基、喹唑啉-4-基氨基、吗啉-4-基-C(O)CH2O-、吡啶-4-基、联苯、5-氰基-苯并咪唑-2-基甲基、吡啶-4-基、5-叔丁基苯并咪唑-2-基甲基、5-溴苯并咪唑-2-基甲基、4-甲基苯并咪唑-2-基甲基、5-甲基苯并咪唑-2-基甲基、4，5-二甲基苯并咪唑-2-基甲基、呋喃-2-基-C(O)NH-、2-吡啶基-CH2NHSO2-、2-异丙基-5-甲基苯基氧基、5-甲基苯并[d]噁唑-2-基、5-甲基苯并[d]噁唑-2-基、4-氟苯基、4-氨基甲基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、萘-2-基、4-二甲基氨基苯基、4-甲烷磺酰基苯基、5-乙酰基-噻吩-2-基、1-甲基-吲哚-5-基、4-乙烯基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、2-羧基-乙烯基苯基、4-乙酰基氨基苯基、3-乙酰基氨基苯基、喹啉-3-基、吲哚-4-基、2-氧代-2，3-二氢-吲哚-5-基、2，3-二氧代-2，3-二氢-吲哚-5-基和2-甲基-喹啉-6-基。
在其它实施例中，本发明提供式(I)或(II)的化合物，其中至少一个R2选自表1中对应的R2基团。
在其它实施例中，本发明提供选自表1的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
表1
Figure A20068004675700341
Figure A20068004675700351
Figure A20068004675700371
Figure A20068004675700381
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Figure A20068004675700401
Figure A20068004675700421
Figure A20068004675700431
Figure A20068004675700441
Figure A20068004675700451
Figure A20068004675700461
Figure A20068004675700471
Figure A20068004675700481
Figure A20068004675700491
Figure A20068004675700501
Figure A20068004675700511
在另一实施例中，本发明提供用于在患者中治疗或预防至少部分由黄病毒科的病毒介导的病毒感染的医药组合物，其包括医药学上可接受的载剂和治疗有效量的式(I)-(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
在一些实施例中，组合物是用于治疗或预防HCV。
在其它实施例中，组合物包括来自表1的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
在其它实施例中，组合物包括为以下者的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐：
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-氧代-5-苯基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(2-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-苯氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基羰基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[4-羟基-3-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-羟基-4-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；或
2-[3-(4-氟-苯基硫基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯。
在一实施例中，本发明提供治疗或预防患者至少部分由黄病毒科的病毒介导的病毒感染的方法，所述方法包括向患者投与式(I)-(II)的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
在一实施例中，本发明提供如本文中所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐的用途，其是用于制造供治疗患者病毒感染的药物，其中所述病毒感染至少部分由黄病毒科的病毒介导。
在一些方面中，病毒感染为介导C型肝炎的病毒感染。
在其它方面中，治疗有效量的本发明的化合物的投药是与一种或多种具有抗C型肝炎病毒活性的药剂组合使用。
在一些实施例中，具有抗C型肝炎病毒活性的药剂为HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV释出、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-单磷酸脱氢酶的抑制剂。
在其它实施例中，具有抗C型肝炎病毒活性的药剂为干扰素。
在治疗或预防的方法的其它实施例中，化合物是选自由来自表1的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐所组成的群组。
在其它实施例中，组合物包括为以下者的化合物或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐：
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-氧代-5-苯基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(2-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-苯氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基羰基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[4-羟基-3-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-羟基-4-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(4-氟-苯基硫基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-(N-(3-氯苯基)-N-(2-异丙氧基-2-氧代乙基)氨磺酰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-(十氢喹啉-1-羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；或
2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
投药和医药组合物
一般而言，本发明的化合物将以治疗有效量通过任一种对于具有类似效用的药剂而言可接受的投药模式来投与。本发明化合物(也就是活性成份)的实际量将视诸如待要治疗疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、所使用化合物的效能、投药路线和形式等若干因素和其它因素而定。药物可一天投与一次以上，优选一天一次或两次。所有这些因素在主治医师的技能范围内。
式(I)化合物的治疗有效量可在每天每公斤接受者体重大致0.05至50毫克、优选约0.1-25毫克/公斤/天、更佳约0.5至10毫克/公斤/天的范围内。因此，对于向70公斤的人投药来说，剂量范围最佳为每天约35-700毫克。
一般而言，本发明的化合物将以医药组合物形式通过任一种以下路线来投与：经口投与、全身性(例如，经皮、鼻内或通过栓剂)投与或非经肠(例如，肌肉内、静脉内或皮下)投与。优选投药方式为使用可根据病痛程度来调整的适宜日给药方案进行经口投与。组合物可采取以下形式：片剂、药丸、胶囊、半固体、散剂、持续释放调配物、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶或任何其它适当组合物。投与本发明化合物的另一优选方式为吸入。其为将治疗剂直接递送到呼吸道的有效方法(参见美国专利5,607,915)。
调配物的选择视诸如药物投与模式和药物物质的生物可用性等各种因素而定。对于经由吸入的递送而言，化合物可调配成液体溶液、悬浮液、气溶胶推进剂或干粉且可装填于适合分配器中用于投药。存在若干类型的医药吸入装置-喷雾器吸入器、剂量计量式吸入器(MDI)和于粉吸入器(DPI)。喷雾器装置产生高速气流，其使治疗剂(其调配成液体形式)呈喷雾状进入患者的呼吸道中。MDI通常用于由压缩气体包裹的调配物。一旦致动，装置就释放出由压缩气体携带的测量量治疗剂，因此提供投与设定量药剂的可靠方法。DPI以自由流动粉末形式分配治疗剂以使其在患者呼吸期间可由装置分散于患者的吸气气流中。为实现自由流动粉末的目的，将治疗剂与诸如乳糖等赋形剂一起调配。测量量的治疗剂以胶囊形式存储且由每次致动来分配。
近期，根据生物可用性可通过增加表面积(也就是，降低粒度)来增加的原则，已尤其针对展示不良生物可用性的药物开发医药调配物。举例来说，美国专利第4,107,288号描述具有在10至1,000nm的尺寸范围内的粒子的医药调配物，其中活性物质支撑于交联大分子基质上。美国专利第5,145,684号描述医药调配物的制造，其中药物物质在表面改性剂存在下粉碎成纳米粒子(平均粒度为400nm)且随后分散于液体介质中以得到展现显著高生物可用性的医药调配物。
组合物一般包括与至少一种医药学上可接受的赋形剂组合的式(I)化合物。可接受的赋形剂为无毒的、有助于投药且不会不利地影响式(I)化合物的治疗效益。所述赋形剂可为任何固体、液体、半固体或在气溶胶组合物的状况下为通常可为所属领域的技术人员所用的气体赋形剂。
固体医药赋形剂包含淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、麦粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉等等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和包含石油来源、动物来源、植物来源或合成来源的各种油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。尤其用于可注射溶液的优选液体载剂包含水、盐水、右旋糖水溶液和乙二醇。
可使用压缩气体分散呈气溶胶形式的本发明的化合物。适于所述目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。其它适合的医药赋形剂和其调配物描述于由E.W.Martin编的雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(Mack出版公司(Mack PublishingCompany)，第18版，1990)中。
调配物中化合物的量可在所属领域的技术人员所使用的所有范围内变化。通常，调配物将含有以重量百分比(wt％)计，以总调配物计约0.01-99.99wt％的式(I)化合物，其中其余为一种或多种适合的医药赋形剂。优选地，化合物以约1-80wt％的含量存在。含有式(I)化合物的代表性医药调配物描述于下文中。
另外，本发明针对包括与治疗有效量的另一抗RNA依赖型RNA病毒且尤其抗HCV的活性药剂组合的治疗有效量的本发明的化合物的医药组合物。具有抗HCV活性的药剂包含(但不限于)病毒唑、左旋韦林(levovirin)、利巴伟林(viramidine)、胸腺素α-1、HCVNS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂、干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α(peginterferon-α)、干扰素-α与病毒唑的组合、聚乙二醇化干扰素-α与病毒唑的组合、干扰素-α与左旋韦林的组合和聚乙二醇化干扰素-α与左旋韦林的组合。干扰素-α包含(但不限于)重组干扰素-α2a(诸如可购自美国新泽西州纳特利的霍夫曼-罗氏公司(Hoffman-LaRoche，Nutley，NJ)的Roferon干扰素)、干扰素-α2b(诸如可购自美国新泽西州凯尼尔沃思的先灵公司(ScheringCorp.，Kenilworth，New Jersey，USA)的Intron-A干扰素)、复合干扰素和纯化干扰素-α产品。关于病毒唑和其抗HCV的活性的讨论请参见J.O.Saunders和S.A.Raybuck，“肌苷单磷酸脱氢酶：结构、动力学和治疗作用的考虑(Inosine MonophosphateDehydrogenase：Consideration of Structure，Kinetics and Therapeutic Potential)，”药物化学年报，35：201-210(2000)。
具有抗C型肝炎病毒活性的药剂也包含抑制以下各物的药剂：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV释出、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-单磷酸脱氢酶。其它药剂包含用于治疗HCV感染的核苷类似物。其它化合物包含揭示于WO 2004/014313和WO 2004/014852和其中所引用的参考文献中的那些化合物。专利申请案WO 2004/014313和WO 2004/014852在此以引用的方式全部并入。
特定抗病毒剂包含Omega IFN(勃林格殷格翰公司(BioMedicines Inc.))、BILN-2061(Boehringer Ingelheim)、Summetrel(Endo医药控股公司(Endo Pharmaceuticals HoldingsInc.))、罗扰素A(Roferon A)(霍夫曼-罗氏公司)、佩格西施(Pegasys)(霍夫曼-罗氏公司)、佩格西施/利巴拉韦(Ribaravin)(霍夫曼-罗氏公司)、善喜多(CellCept)(霍夫曼-罗氏公司)、惠福仁(Wellferon)(葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))、阿布福仁-α(Albuferon-α)(人类基因组科学公司(Human Genome Sciences Inc.))、左旋韦林(ICN医药公司(ICNPharmaceuticals))、IDN-6556(Idun医药公司(Idun Pharmaceuticals))、IP-501(Indevus医药公司(Indevus Pharmaceuticals))、Actimmune(生技公司(InterMune Inc.))、干复津A(Infergen A)(生技公司)、ISIS 14803(ISIS医药公司(ISIS Pharamceuticals Inc.))、JTK-003(日本烟草公司(Japan Tobacco Inc.))、佩格西施/舍普林(Ceplene)(Maxim医药公司(Maxim Pharmaceuticals))、舍普林(Maxim医药公司)、Civacir(Nabi生物医药公司(Nabi Biopharmaceuticals Inc.))、Intron A/日达仙(Zadaxin)(RegeneRx生物制药公司)、左旋韦林(Ribapharm Inc.)、利巴伟林(Ribapharm公司)、Heptazyme(核酶制药公司(Ribozyme Pharmaceuticals))、Intron A(先灵葆雅公司(Schering-Plough))、PEG-Intron(先灵葆雅公司)、Rebetron(先灵葆雅公司)、病毒唑(先灵葆雅公司)、PEG-Intron/病毒唑(先灵葆雅公司)、Zadazim(SciClone制药公司)、利比(Rebif)(雪兰诺公司(Serono))、IFN-β/EMZ701(过渡疗法公司(Transition Therapeutics))、T67(Tularik有限公司)、VX-497(尖端制药公司(Vertex Pharmaceuticals Inc.))、VX-950/LY-570310(尖端制药公司)、奥尼福仁(Omniferon)(Viragen公司)、XTL-002(XTL生物制药公司)、SCH 503034(先灵葆雅公司)、isatoribine和其前药ANA971和ANA975(Anadys公司)、R1479(罗氏生物科学公司(Roche Biosciences))、Valopicitabine(Idenix制药公司)、NIM811(诺华公司(Novartis))和Actilon(Coley医药公司)。
在一些实施例中，本发明的组合物和方法含有式(I)化合物和干扰素。在一些方面中，干扰素是选自由干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和淋巴母细胞干扰素τ所组成的群组。
在其它实施例中，本发明的组合物和方法含有式(I)化合物且具有抗HCV活性的化合物是选自由以下各物所组成的群组：白细胞间介素2、白细胞间介素6、白细胞间介素12、增强1型辅助T细胞反应产生的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、病毒唑、肌苷5′单磷酸脱氢酶抑制剂、三环癸胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)。
通用合成方法
本发明的化合物可使用以下通用方法和程序从易于购得的起始物质来制备。应了解，当给予典型或优选工艺条件(也就是，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另外规定，否则也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规优化程序来确定。
另外，对所属领域的技术人员显而易见，常规保护基可为防止某些官能团经历不当反应所必需。各种官能团的适合保护基以及将特定官能团保护和去保护的适合条件在此项技术中为熟知的。举例来说，若干保护基描述于T.W.Greene和G.M.Wuts，有机合成中之保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第三版，Wiley，New York，1999和其中所引用的参考文献中。
此外，本发明的化合物含有一个或多个手性中心。因此，若须要，则所述化合物可制备或分离为纯立体异构体，也就是，为个别对映异构体或非对映异构体或为富含立体异构体的混合物。除非另外指示，否则所有所述立体异构体(和富集混合物)包含于本发明的范畴内。纯立体异构体(或富集混合物)可使用(例如)此项技术中熟知的光学活性起始物质或立体选择性试剂来制备。或者，所述化合物的外消旋混合物可使用(例如)手性管柱色谱法、手性拆分剂等等来分离。
用于以下反应的起始物质通常为已知化合物或可通过已知程序或其明显修改方案来制备。举例来说，多种起始物质可购自商业供货商，诸如阿尔特里奇化学公司(AldrichChemical Co.)(美国威斯康星州密尔沃基(Milwaukee，Wisconsin，USA))、巴亨公司(Bachem)(美国加利弗尼亚州托兰斯(Torrance，California，USA))、Emka-Chemce或Sigma(美国密苏里州圣路易斯(St.Louis，Missouri，USA))。其它可通过描述于诸如Fieser和Fieser的有机合成试剂(Reagents for Organic Synthesis)，第1-15卷(约翰威立国际出版公司(John Wiley and Sons)，1991)、Rodd的碳化合物的化学(Chemistry of CarbonCompounds)，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)、有机反应(OrganicReactions)，第1-40卷(约翰威立国际出版公司，1991)、March的高等有机化学(AdvancedOrganic Chemistry)，(约翰威立国际出版公司，第四版)和Larock的有机官能团转换(Comprehensive Organic Transformations)(VCH出版社公司，1989)的标准参考文章中的程序或其明显修改方案来制备。
本发明的各种起始物质、中间物和化合物可在适当时使用诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱的常规技术来分离和纯化。所述化合物的表征可使用诸如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其它光谱分析的常规方法来执行。
因此，在一实施例中，本发明提供合成式(I)的化合物、立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐的方法
Figure A20068004675700581
其中，所述方法包括使具有下式的胺
Figure A20068004675700582
与具有下式的酸
Figure A20068004675700583
在酰胺偶合试剂存在下反应，其中A、R、R1、R2、T、V、W、Z、Y、m和p如先前所定义；
其限制条件为当A为苯基，V为CH且W为N时，则R2不为具有以下结构的经取代杂环
Figure A20068004675700584
其中R2和R3如WO 2004/014313和WO 2004/014852中所定义；且其限制条件为化合物不为
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-氧代-5-苯基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(2-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-苯氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基羰基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[4-羟基-3-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-羟基-4-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(4-氟-苯基硫基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-(N-(3-氯苯基)-N-(2-异丙氧基-2-氧代乙基)氨磺酰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-(十氢喹啉-1-羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；或
2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
可使用多种酰胺偶合试剂形成酰胺键，其包含使用诸如N-N′-二环己基碳化二酰亚胺(DCC)、N-N′-二异丙基碳化二酰亚胺(DIPCDI)和1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二酰亚胺(EDCI)的碳化二酰亚胺。碳化二酰亚胺可连同诸如7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt)、1-羟基苯并三唑(HOBt)和6-氯-1-羟基苯并三唑(Cl-HOBt)的苯并三唑的添加剂一起使用。
酰胺偶合试剂还包含基于铵和鏻的试剂。铵盐包含六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷铵N-氧化物(HATU)、六氟磷酸N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵N-氧化物(HBTU)、六氟磷酸N-[(1H-6-氯苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵N-氧化物(HCTU)、四氟硼酸N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵N-氧化物(TBTU)和四氟硼酸N-[(1H-6-氯苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵N-氧化物(TCTU)。鏻盐包含六氟磷酸7-氮杂苯并三唑-1-基-N-氧基-三(吡咯烷基)鏻(PyAOP)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-N-氧基-三(吡咯烷基)鏻(PyBOP)。
酰胺形成步骤可在诸如二甲基甲酰胺(DMF)的极性溶剂中进行且还可包含诸如二异丙基乙胺(DIEA)的有机碱。
流程1展示本发明的化合物的合成，其中A为苯基，R为氢，V、W和T一起形成(S)-吡咯烷环，p为0且Z-R1一起形成苄基氧基羰基。使用标准肽偶合程序使胺1.1与N-苄基氧基羰基保护的L-脯氨酸(Z-Pro-OH)偶合以形成酰胺1.3。
流程1
Figure A20068004675700601
流程2展示本发明的化合物的合成，其中R2为经取代或未经取代的苯基。其中X为诸如碘、溴的卤基的起始物质2.1如流程1合成且在铃木(Suzuki)偶合条件下，使其偶合于硼酸2.2以形成联芳基化合物1.2。
流程2
Figure A20068004675700602
流程3展示本发明的化合物的合成，其中R2为经取代或未经取代的苯并咪唑基甲基。在酰胺偶合条件下，使如流程1由适当起始物质所合成的酸3.1与二胺3.2偶合以形成化合物3.3。将3.2环化为3.3可通过加热和视需要在诸如乙酸的脱水剂存在下实现。
流程3
Figure A20068004675700611
本发明的上述方面和其它方面可联系以下代表性实例而更好地理解。
实例
在以下实例以及全部申请案中，以下缩写具有以下含义。若未定义，则术语具有其通常接受的含义。
atm     ＝大气压
cm      ＝厘米
DMF     ＝二甲基甲酰胺
DIEA    ＝二异丙基乙胺
DMSO    ＝二甲亚砜
eq.     ＝当量
F.W.    ＝式量
g       ＝克
HATU    ＝六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-
          甲基甲烷铵N-氧化物
HPLC    ＝高压液相色谱
KOAc    ＝乙酸钾
L       ＝升
MeCN    ＝乙腈
mg      ＝毫克
mL      ＝毫升
mmol    ＝毫摩尔
MS      ＝质谱
TEA    ＝三乙胺
TFA    ＝三氟乙酸
THF    ＝四氢呋喃
TLC    ＝薄层色谱
v/v    ＝体积/体积
μL    ＝微升
实例1
通用程序A
在室温下，将(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(F.W.＝249.27，0.54g，2.15mmol)、HATU(F.W.＝380.25，0.82g，2.16mmol)和DIEA(0.4mL，0.05mmol)于DMF(30mL)中的混合物搅拌1h以提供0.072mM溶液。向每一种以下实例中所描述的胺中添加1mL这个溶液(0.072mM)且在室温下将反应混合物搅拌过夜。用DMF(5mL)和水(0.5mL)稀释所得混合物，随后通过反相HPLC将其纯化以提供相应产物。
通用程序B
在室温下，将(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(F.W.＝249.27，0.35g，1.4mmol)、HATU(F.W.＝380.25，0.53g，1.4mmol)和DIEA(0.4mL，0.05mmol)于DMF(20mL)中的混合物搅拌1h以提供0.070mM溶液。向每一种以下实例中所描述的胺中添加1mL这个溶液(0.070mM)且在室温下将反应混合物搅拌过夜。用DMF(5mL)和水(0.5mL)稀释所得混合物，随后通过反相HPLC将其纯化以提供相应产物。
通用程序C
在室温下，将(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(F.W.＝249.27，0.15g，0.6mmol)、HATU(F.W.＝380.25，0.209g，0.55mmol)和DIEA(0.1mL，0.76mmol)于DMF(5mL)中的混合物搅拌1h。所述混合物必须在以下实例中描述的胺的每次反应时制备。在室温下将个别混合物搅拌20h，随后将其过滤且通过反相HPLC(20-100％的缓冲液B；缓冲液A：含0.1％TFA的水；缓冲液B：含0.1％TFA的MeCN)分离。将组合的部分蒸干以提供所要产物。
通用程序D
在室温下，将(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-苄基酯(F.W.＝249.27，1.5g，4.0mmol)、HATU(1.6g、3.9mmol)和DIEA(0.7mL、4.97mmol)于DMF(30mL)中的混合物搅拌1h。添加(4-氨基-苯基)-乙酸(FW＝151.17，0.5g，3.31mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌20h。将混合物过滤且通过反相HPLC(0-100％的缓冲液B；缓冲液A：含0.1％TFA的水；缓冲液B：含0.1％TFA的MeCN)来分离。将组合的部分蒸发以提供所要产物(S)-2-(4-羧基甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯。
在室温下，将(S)-2-(4-羧基甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(0.5g，1.3mmol)、HATU(0.5g，1.3mmol)和DIEA(0.25mL，1.9mmol)于DMF(16mL)中的混合物搅拌1h。向每一种以下实例中所描述的二胺中添加2mL这个溶液且在室温下将混合物搅拌20h。用水洗涤所得混合物(中间物)，在速度真空中干燥过夜。将各个所得中间物溶于冰乙酸(10mL)中且将混合物加热到回流历时3h，随后将其浓缩以得到粗产物。通过反相HPLC(20-100％的缓冲液B；缓冲液A：含0.1％TFA的水；缓冲液B：含0.1％TFA的MeCN)纯化粗产物，提供相应的所要产物。
通用程序E
将(S)-2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(0.050g，0.11mmol)、以下实例中所描述的芳基硼酸(1.5eq)、Pd[P(Ph3]4(11mol％，15mg)于MeOH(5mL)、NaHCO3(饱和水溶液1mL)中的混合物脱气且加热到70℃过夜。将所得混合物过滤，浓缩且通过反相HPLC(20-100％的缓冲液B；缓冲液A：含0.1％TFA的水；缓冲液B：含0.1TFA的MeCN)来纯化。将组合的部分蒸干以提供所要产物。
通用程序F
将(S)-2-(3-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(0.040g，0.09mmol)、以下实例中所描述的芳基硼酸(1.6eq)、Pd[P(Ph3]4(14mol％，15mg)于MeOH(5mL)、NaHCO3(饱和水溶液1mL)中的混合物脱气且加热到70℃过夜。将所得混合物过滤，浓缩且通过反相HPLC(20-100％的缓冲液B；缓冲液A：含0.1％TFA的水；缓冲液B：含0.1TFA的MeCN)来纯化。将组合的部分蒸干以提供所要产物。
通用程序G
在室温下，将Z-Pro-OH(0.96g，3.84mmol)、HATU(1.46g，3.84mmol)和DIEA(0.094mL，5.4mmol)于DMF(30mL)中的混合物搅拌1小时。向以下实例中所描述的胺中添加1mL或2mL这个溶液且在室温下将反应混合物搅拌过夜。用DMF(5mL)和水(0.5mL)稀释所得混合物且使用反相HPLC将其纯化以提供相应产物。
通用程序H
将(S)-2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(0.040g，0.089mmol)、以下实例中所描述的适当硼酸、三苯基膦钯(tetrakis palladium)(15mg)、饱和碳酸氢钠(1mL)于1mL的MeOH中的混合物脱气且随后在回流下加热过夜。将反应混合物过滤且蒸发。用DMF(5mL)和水(0.5mL)稀释所得混合物且使用反相HPLC将其纯化以提供相应产物。
通用程序J
将(S)-2-(3-溴-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(100mg，0.25mmol)、以下实例中所描述的芳基硼酸(1eq)、Pd[P(Ph)3]4(5mol％、14mg)于甲醇(2mL)、NaHC03(饱和水溶液300μL)和DMF(400μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于5mL的90％DMF、10％水与.1％TFA中且通过反相HPLC来纯化以得到产物。
通用程序K
将(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(90mg、0.25mmol)、以下实例中所描述的芳基溴化物(1eq)、Pd[P(Ph)3]4(5mol％，14mg)于甲醇(2mL)、NaHCO3(饱和水溶液300μL)和DMF(400μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于5mL的90％DMF、10％水与.1％TFA中且通过反相HPLC来纯化以得到产物。
实例1
2-(2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6001)
使用通用程序H，来自18.7mg的2，4-二甲氧基苯基硼酸。MS：461.1(M+H+)。
实例2
2-(4-苯磺酰基氨基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6002)
使用通用程序A，来自10mg的N-(4-氨基-苯基)-苯磺酰胺。MS：480.1(M+H+)。
实例3
2-[4-(4-甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6003)
使用通用程序A，来自10mg的3-(4-甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯胺。MS：486.1(M+H+)。
实例4
2-[5-(2，3-二氯-苄基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6004)
使用通用程序A，来自10mg的4-氨基-N-(2，6-二氯-苯基)-苯甲酰胺。MS：512.1(M+H+)。
实例5
2-[4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢-亚吡唑-4-基甲基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6005)
使用通用程序A，来自10mg的4-[1-(4-氨基-苯基)-亚甲-(Z)-基]-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮。MS：509.1(M+H+)。
实例6
2-[4-(6-溴-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6006)
使用通用程序D，来自40mg的3-溴-4，5-二甲基-苯-1，2-二胺。MS：562.1(M+H+)。
实例7
2-(2′，5′-二甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6007)
使用通用程序H，来自18.7mg的2，5-二甲氧基苯基硼酸。MS：461.1(M+H+)。
实例8
2-(3′-甲氧基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6008)
使用通用程序F，来自25mg的3-甲氧基苯基硼酸。产量15mg。MS：431.1(M+H+)。
实例9
2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6019)
使用通用程序E，来自27mg的1H-吲哚5硼酸。产量11mg。MS：440.1(M+H+)。
实例10
2-[3-(1H-吲哚-5-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6010)
使用通用程序F，来自27mg的1H-吲哚5硼酸。产量12.5mg。MS：440.1(M+H+)。
实例11
2-([1，1′；3′，1″]三联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6011)
使用通用程序H，来自27.7mg的2-联苯硼酸。MS：477.1(M+H+)
实例12
2-(3-五氟苯基氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6012)
使用通用程序B，来自10mg的3-五氟苯基氧基-苯胺。MS：507.1(M+H+)。
实例13
2-(3-苯磺酰基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6013)
使用通用程序B，来自10mg的3-苯磺酰基-苯胺。MS：465.1(M+H+)。
实例14
2-[4-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6014)
使用通用程序D，来自30mg的4，5-二甲基-苯-1，2-二胺MS：483.2(M+H+)。
实例15
2-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6015)
使用通用程序D，来自30mg的4-甲基-苯-1，2-二胺。MS：469.1(M+H+)。
实例16
2-[4-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6016)
使用通用程序D，来自30mg的3，4-二甲基-苯-1，2-二胺。MS：483.1(M+H+)。
实例17
2-[4-(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6017)
使用通用程序D，来自40mg的4-溴-苯-1，2-二胺。MS：534.1(M+H+)。
实例18
2-[4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6018)
使用通用程序D，来自30mg的3-甲基-苯-1，2-二胺。MS：469.1(M+H+)。
实例19
2-(4′-甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
(化合物6019)
使用通用程序E，来自25mg的4-甲氧基苯基硼酸。产量24mg。MS：431.1(M+H+)。
实例20
2-[4-(1H-萘并[2，3-d]咪唑-2-基甲基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6020)
使用通用程序A，来自10mg的4-(1H-萘并[2，3-d]咪唑-2-基甲基)-苯胺。MS：505.1(M+H+)。
实例21
2-(3′-苯氧基甲基-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6021)
使用通用程序H，来自3-苄基氧基苯基硼酸。MS：507.1(M+H+)。
实例22
2-(3-噻吩-2-基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
(化合物6022)
使用通用程序F，来自23mg的噻吩-2-硼酸。产量18mg。MS：407.1(M+H+)。
实例23
2-(4-噻吩-2-基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
(化合物6023)
使用通用程序E，来自22mg的噻吩-2-硼酸。MS：407.1(M+H+)。
实例24
2-[3-苯氧基-5-(吡啶-3-基氧基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6024)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mfg的3-苯氧基-5-(吡啶-3-基氧基)-苯胺。MS：510.1(M+H+)。
实例25
2-[4-(5-呋喃-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6025)
使用通用程序A，来自10mg的4-(5-呋喃-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯胺。MS：459.1(M+H+)。
实例26
(S)-2-(2′，3′-二甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6026)
使用通用程序F，来自30mg的2，3-二甲氧基苯基硼酸。产量24mg。MS：461.1(M+H+)。
实例27
2-{3-[4[(甲苯-4-磺酰基)-苯氧基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6027)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的3-[4-(甲苯-3-磺酰基)-苯氧基]-苯胺。MS：571.1(M+H+)。
实例28
2-(2′，3′-二甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6028)
使用通用程序H，来自18.7mg的2，3-二甲氧基苯基硼酸。MS：461.1(M+H+)。
实例29
2-(3′，4′-二甲氧基联苯-3-基-氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6029)
使用通用程序F，来自30mg的2，6-二甲氧苯基硼酸。产量16mg。MS：461.1(M+H+)。
实例30
2-[4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基氨甲酰基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6030)
使用通用程序A，来自10mg的4-氨基-N-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺。MS：531.1(M+H+)。
实例31
2-(2′-甲氧基联苯-3-基-氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6031)
使用通用程序F，来自25mg的2-甲氧基苯基硼酸。产量30mg。MS：431.1(M+H+)。
实例32
2-[3-硝基-5-(6，7，8，9-四氢-二苯并呋喃-2-基氧基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6032)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的3-硝基-5-(6，7，8，9，-四氢-二苯并呋喃-2-基氧基)-苯胺。MS：556.1(M+H+)。
实例33
2-(2′，6′-二甲氧基联苯-3-基-氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6033)
使用通用程序F，来自30mg的2，6-二甲氧苯基硼酸。产量24mg。MS：461.1(M+H+)。
实例34
2-(3-苯氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6034)
使用通用程序G，来自2mL溶液中的30mg的3-苯氧基-苯胺。MS：417.7(M+H+)。
实例35
2-(联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6035)
使用通用程序C，来自0.085g(0.5mmol)的联苯-4-基胺。MS：401.1(M+H+)。
实例36
2-(2′，6′-二甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6036)
使用通用程序E，来自30mg的2，6-二甲氧基苯基硼酸。产量28mg。MS：461.1(M+H+)。
实例37
2-(4′-甲氧基联苯-3-基-氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6037)
使用通用程序F，来自25mg的4-甲氧基苯基硼酸。产量25mg。MS：431.1(M+H+)。
实例38
2-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6038)
使用通用程序A，来自10mg的4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯胺。MS：455.1(M+H+)。
实例39
2-(3-硝基-5-间甲苯基氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6039)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的3-硝基-5-间甲苯基氧基-苯胺。MS：476.7(M+H+)。
实例40
2-[4-(3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6040)
使用通用程序C，来自0.116g(0.5mmol)的3-(4-氨基-苯基)-3-乙基-哌啶-2，6-二酮。MS：464.1(M+H+)。
实例41
2-(苯并噻唑-6-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6041)
使用通用程序C，来自0.075g(0.5mmol)的苯并噻唑-6-基胺。MS：382.1(M+H+)。
实例42
(S)-2-(4′-氨基甲基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6042)
使用通用程序J，来自45mg的4-苄基氨基苯基硼酸。产量9.7mg。MS：430.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.15(s，1H)，8.15(m，2H)，8.01(s，1H)，7.67-7.06(m，10H)，5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)4.09(m，2H)，3.5(m，2H)，2.22(m，1H)，1.92(m，3H)。
实例43
(S)-2-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6043)
使用通用程序J，来自33mg的3，4-亚甲基二氧基苯基硼酸。产量27.7mg。MS：445.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.05(s，1H)，7.84(m，1H)，7.48(m，1H)，7.35-6.98(m，10H)，6.05(s，2H)，5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)，3.5(m，2H)，2.22(m，1H)，1.92(m，3H)。
实例44
(S)-2-(3-萘-2-基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6044)
使用通用程序J，来自35mg的萘-2-硼酸。产量19.4mg。MS：451.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.15(s，1H)，8.12-7.92(m，5H)，7.75(m，1H)，7.56-7.43(m，5H)，7.37(m，2H)，7.24(m，1H)，7.09(m，2H)，5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)，3.5(m，2H)，2.22(m，1H)，1.92(m，3H)。
实例45
(S)-2-(4′-二甲基氨基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6045)
使用通用程序J，来自33mg的4-二甲基氨基苯基硼酸。产量44.4mg。MS：444.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.03(s，1H)，7.82(m，1H)，7.46-7.03(m，10H)，6.80(m，2H)5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)，3.5(m，2H)，2.94(s，6H)，2.22(m，1H)，1.92(m，3H)。
实例46
(S)-2-(4′-甲烷磺酰基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6046)
使用通用程序J，来自42.5mg的1-甲烷磺酰基-4-苯基硼酸。产量18mg。MS：479.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.15(s，1H)，8.04(m，3H)，7.83(m，2H)，7.60(m，1H)，7.49(m，2H)，7.36(m，2H)，7.22(m，1H)，7.08(m，2H)，5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)，3.5(m，2H)，3.25(s，3H)，2.22(m，1H)，1.92(m，3H)。
实例47
(S)-2-(3-溴-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6047)
将Z保护的脯氨酸(6.22g)溶于DMF(50mL)中且用HATU(1.1eq，10.5g)和DIEA(2.1eq，9.6mL)处理且搅拌15分钟。随后，添加3-溴苯胺(1eq，2.72mL)且在环境温度下将混合物搅拌过夜。去除溶剂且将混合物用己烷中的0-100％EtOAc洗脱以硅胶柱纯化。去除溶剂且使糖浆结晶，并以甲醇(10mL)湿磨。产量8.2g。MS：403.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.19(s，1H)，7.92(m，1H)，7.46-7.01(m，8H)，5.1-4.9(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，2H)，2.28(m，1H)，1.92(m，3H)。
实例48
(S)-2-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6048)
使用通用程序J，来自35mg的5-乙酰基-噻吩-2-硼酸。产量30.6mg。MS：443.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.19(s，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.56-7.01(m，11H)，5.1-4.9(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，2H)，2.28(m，1H)，2.08(s，3H)，1.92(m，3H)。
实例49
2-{4-[2-(2-氯-苯基氨甲酰基)-乙酰基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6049)
使用通用程序C，来自0.144g(0.5mmol)的3-(4-氨基-苯基)-N-(2-氯-苯基)-3-氧代-丙酰胺。MS：520.1(M+H+)。
实例50
2-(4-哌啶-1-基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6050)
使用通用程序C，来自0.088g(0.5mmol)的4-哌啶-1-基-苯胺。MS：408.1(M+H+)。
实例51
(S)-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6051)
使用通用程序J，来自36.5mg的1甲基-1H-吲哚5硼酸。产量12.8mg。MS：454.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.05(s，1H)，7.94(m，1H)，7.75(s，1H)，7.50-7.07(m，10H)，6.47(d，1H，J＝3Hz)，5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)，3.81(s，3H)，3.5(m，2H)，2.22(m，1H)，1.92(m，3H)。
实例52
(S)-2-(4′-乙酰基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6052)
使用通用程序J，来自33mg的4-乙酰基苯基硼酸。产量47.4mg。MS：443.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.17(s，1H)，8.02(m，3H)，7.75(m，2H)，7.59(m，1H)，7.43-7.37(m，4H)，7.22(m，1H)，7.06(m，1H)，5.1-4.9(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，2H)，2.61(s，3H)，2.28(m，1H)，1.92(m，3H)。
实例53
(S)-2-(4′-硝基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6053)
使用通用程序J，来自38mg的4-硝基-苯基硼酸。产量10.4mg。MS：446.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.15(s，1H)，8.33(m，2H)，8.09(m，1H)，7.87(m，2H)，7.88(m，2H)，7.61(m，1H)，7.43(m，2H)，7.35(m，2H)，7.22(m，1H)，7.08(m，2H)，5.1-4.9(m，2H)，4.39(m，1H)，3.5(m，2H)，2.22(m，1H)，1.92(m，3H)。
实例54
(S)-2-(3′-氨基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6054)
使用通用程序J，来自33mg的3-氨基苯基硼酸。产量20.6mg。MS：416.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.03(s，1H)，8.12(m，1H)，7.82(m，1H)，7.56-7.03(m，11H)，5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)，3.5(m，2H)，2.22(m，1H)，1.92(m，3H)。
实例55
(S)-2-[4′-(2-羧基-乙烯基)-联苯-3-基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6055)
使用通用程序J，来自40.5mg的4-(2-羧基-乙烯基)-苯基硼酸。产量10.3mg。MS：446.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.15(s，1H)，7.99(m，1H)，7.80(m，2H)，7.64-7.55(m，4H)，7.37-7.3(m，5H)，7.23(m，1H)，7.07(m，2H)，6.59(d，2H，J＝14.4Hz)，5.1-4.9(m，2H)，4.39(m，1H)，3.5(m，2H)，2.22(m，1H)，1.92(m，3H)。
实例56
(S)-2-(4′-乙酰基氨基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6056)
使用通用程序K，来自37mg的1-溴4-乙酰胺基苯。产量8.O mg。MS：457.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.15(s，1H)，10.03(s，1H)，7.84(m，1H)，7.68-7.37(m，10H)，7.20(m，1H)，7.10(m，1H)，5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)，3.5(m，2H)，2.22(m，1H)，2.06(s，3H)，1.92(m，3H)。
实例57
(S)-2-(3′-乙酰基氨基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6057)
使用通用程序J，来自37mg的3-乙酰胺基苯基硼酸。产量32.0mg。MS：414.1(M-NHCOCH-3)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.15(s，1H)，10.03(s，1H)，7.94(m，1H)，7.84(s，1H)，7.58-7.07(m，11H)，5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)，3.5(m，2H)，2.22(m，1H)，2.06(s，3H)，1.92(m，3H)。
实例58
2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6058)
使用通用程序C，来自0.096g(0.5mmol)的4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺。MS：464.1(M+H+)。
实例59
2-(4-溴-2-氟-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6059)
使用通用程序C，来自0.095g(0.5mmol)的4-溴-2-氟-苯胺。MS：404.1(M+H+)。
实例60
2-[4-(4-乙基氨基-6-异丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基氨磺酰基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6060)
使用通用程序A，来自10mg的4-氨基-N-(4-乙基氨基-6-异丙基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-苯磺酰胺。MS：583.1(M+H+)。
实例61
2-([1，1′；4′，1″]三联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6061)
使用通用程序H，来自16.0mg的4-联苯基硼酸。MS：477.1(M+H+)。
实例62
2-(4-吗啉-4-基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6062)
使用通用程序C，来自0.089g(0.5mmol)的4-吗啉-4-基-苯胺。MS：410.1(M+H+)。
实例63
2-(2-氟-4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6063)
使用通用程序C，来自0.119g(0.5mmol)的2-氟-4-碘-苯胺。MS：469.1(M+H+)。
实例64
2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6064)
使用通用程序A，来自10mg的(S)-2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯。MS：495.1(M+H+)。
实例65
2-[3-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6065)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的2-(2-氨基-噻唑-4-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮。MS：491.1(M+H+)
实例66
2-[3-(喹唑啉-4-基氨基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6066)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的N-喹唑啉-4-基-苯-1，3-二胺。MS：468.1(M+H+)
实例67
2-[4-(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6067)
使用通用程序D，来自30mg的3，4-二氨基-苯甲腈。MS：483.1(M+H+)。
实例68
2-(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6068)
使用通用程序C，来自0.075g(0.5mmol)的6-氨基-3H-异苯并呋喃-1-酮。MS：381.1(M+H+)。
实例69
2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6069)
使用通用程序A，来自10mg的(4-氨基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮。MS：438.1(M+H+)。
实例70
2-(3-吡啶-4-基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6070)
使用通用程序F，来自21mg的吡啶-4-硼酸。产量12mg。MS：402.1(M+H+)。
实例71
2-(4-苯并噻唑-2-基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6071)
使用通用程序A，来自10mg的4-苯并噻唑-2-基-苯胺。MS：458.1(M+H+)。
实例72
2-[3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6072)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的2-(3-氨基-苯氧基)-1-吗啉-4-基-乙酮。MS：468.1(M+H+)
实例73
2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6073)
使用通用程序A，来自10mg的4-吗啉-4-基甲基-苯胺。MS：424.1(M+H+)。
实例74
2-[3-(4-硝基-苯氧基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6074)
使用通用程序G，来自1mL溶液中的10mg的3-(4-硝基-苯氧基)-苯胺。MS：462.2(M+H+)
实例75
2-[4-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6075)
使用通用程序D，来自35mg的4-叔丁基-苯-1，2-二胺。MS：483.1(M+H+)。
实例76
2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6076)
使用通用程序C，来自0.075g(0.5mmol)的4-溴-苯胺。MS：404.1(M+H+)。
实例77
2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6077)
使用通用程序A，来自10mg的4-吡咯烷-1-基甲基-苯胺。MS：408.1(M+H+)。
实例78
2-(2′-甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6078)
使用通用程序E，来自25mg的2-甲氧基苯基硼酸。产量19mg。MS：431.1(M+H+)。
实例79
2-(4-吡啶-4-基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6079)
使用通用程序H，来自18.3mg的吡啶-4-硼酸。MS：402.1(M+H+)
实例80
2-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6080)
使用通用程序A，来自10mg的4-氨基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮。MS：436.1(M+H+)。
实例81
(S)-2-(3-喹啉-3-基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6081)
使用通用程序K，来自51.5mg的3-溴-喹啉。产量24.9mg。MS：452.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.22(s，1H)，9.23(m，1H)，8.68(m，1H)，8.1(m，3H)，7.82(m，1H)，7.71-7.42(m，6H)，7.37-7.07(m，3H)，5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)，3.5(m，2H)，2.22(m，1H)，2.06(s，3H)。
实例82
(S)-2-[3-(1H-吲哚-4-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6082)
使用通用程序K，来自49mg的4-溴-1H-吲哚。产量5.2mg。MS：440.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.23(s，1H)，10.15(s，1H)，7.99(s，1H)，7.54-7.04(m，12H)，6.59(m，1H)，5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)，3.5(m，2H)，2.22(m，1H)，2.06(s，3H)。
实例83
(S)-2-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6083)
使用通用程序K，来自53mg的5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮。产量5.6mg。MS：456.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.48(s，1H)，10.08(s，1H)，7.93(m，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.44-7.20(m，6H)，7.03(m，1H)，6.88(m，1H)，5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)，3.54(s，2H)，3.5(m，2H)，2.22(m，1H)，2.06(s，3H)。
实例84
(S)-2-[3-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6084)
使用通用程序K，来自56mg的5-溴-1H-吲哚-2，3-二酮。产量15.1mg。MS：470.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.13(s，1H)，10.11(s，1H)，7.91(m，1H)，7.95(m，1H)，7.65-7.50(m，9H)，7.35-6.99(m，2H)，5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)，3.5(m，2H)，2.22(m，1H)，2.06(s，3H)。
实例85
(S)-2-[3-(2-甲基-喹啉-6-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6085)
使用通用程序K，来自55.5mg的6-溴-2-甲基-喹啉。产量14.7mg。MS：466.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.22(s，1H)，8.73(m，1H)，8.35(d，1H，J＝6Hz)，8.16(m，3H)，7.73(m，1H)，7.61-7.49(m，4H)，7.35(m，2H)，7.22(m，1H)，7.08(m，1H)，5.1-4.9(m，2H)，4.38(m，1H)，3.5(m，2H)，2.82(s.3H)，2.22(m，1H)，2.06(s，3H)。
实例86
(S)-2-(4′-氨基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6086)
将(S)-2-(3-溴-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(201mg，0.5mmol)、6-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯胺(1eq.，108mg)、Pd[P(Ph)3]4(5mol％，20mg)于甲醇(6mL)、NaHCO3(饱和水溶液900μl)和DMF(1.5mL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于具有0.1％TFA的5mL的90％DMF、10％水与.1％TFA中且通过反相HPLC来纯化以得到产物。产量26mg。MS：440.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.1(s，1H)，7.9(m，1H)，7.5-7.0(m，12H)，5.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，3H)。
实例87
(S)-2-(3′-乙酰基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6087)
类似于化合物6097，用1-(3-溴-苯基)-乙酮来制备。产量42.3mg。MS：443.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.1(s，1H)，8.1-7.0(m，12H)，5.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.6(s，3H)，2.2(m，1H)，1.9(m，3H)。
实例88
(S)-2-[3-(6-羟基-萘-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6088)
类似于化合物6097，用6-溴-萘-2-醇来制备。产量8.1mg。MS：467.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.1(s，1H)，9.8(bs，1H)，8.0-7.0(m，15H)，5.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，3H)。
实例89
(S)-2-(3′-甲基氨基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6089)
类似于化合物6097，用(3-溴-苯基)-甲基-胺来制备。产量22.4mg。MS：430.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.1(s，1H)，7.9(m，1H)，7.5-6.9(m，11H)，6.7(m，1H)，5.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.7(s，3H)，2.2(m，1H)，1.9(m，3H)。
实例90
(S)-2-(3′-氨基-2′-甲基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6090)
类似于化合物6097，用3-溴-2-甲基-苯胺来制备。产量22.3mg。MS：430.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.1(s，1H)，9.9(d，1H)，7.8(s，1H)，7.7-7.0(m，11H)，5.8(bs，2H)，5.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.2(m，1H)，2.1(s.3H)，1.9(m，3H)。
实例91
(S)-2-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6091)
类似于化合物6097，用5-溴-2-甲基-苯并噻唑来制备。产量12.4mg。MS：471.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.1(s，1H)，10.1(s，1H)，8.0(m，1H)，8.0-6.9(m，12H)，5.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.75(s.3H)，2.2(m，1H)，1.9(m，3H)。
实例92
(S)-2-(3′-羟基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6092)
类似于化合物6097，用3-溴-苯酚来制备。产量26.7mg。MS：484.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.1(s，1H)，7.5-6.9(m，11H)，6.7(d，1H)，5.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，3H)。
实例93
(S)-2-(3′-脲基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物)
类似于化合物6097，用(3-溴-苯基)-脲来制备。产量22.0mg。MS：459.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.1(s，1H)，8.6(m，1H)，7.9-7.0(m，13H)，5.8(bs，2H)，5.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，3H)。
实例94
(S)-2-[3-(1H-吲哚-7-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6094)
类似于化合物6097，用7-溴-1H-吲哚来制备。产量6.7mg。MS：440.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.9(d，1H)，10.1(s，1H)，7.8-7.0(m，14H)，6.5(m，1H)，5.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，3H)。
实例95
(S)-2-(3′-氨基-5′-三氟甲基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6095)
类似于化合物6097，用3-溴-5-三氟甲基-苯胺来制备。产量32.2mg。MS：484.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.1(s，1H)，7.9(d，1H)，7.6-6.9(m，11H)，5.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，3H)。
实例96
(S)-2-(3′-二甲基氨基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6096)
类似于化合物6097，用(3-溴-苯基)-二甲基-胺来制备。产量18.8mg。MS：444.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.1(s，1H)，7.8-6.9(m，13H)，5.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，1H)，3.0(s，6H)，2.2(m，1H)，1.9(m，3H)。
实例97
(S)-2-[3-(1H-吲哚-6-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6097)
将(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(90mg，0.2mmol)、6-溴-1H-吲哚(1eq.，49mg)、Pd[P(Ph)3]4(5mol％，10mg)于甲醇(4mL)、NaHCO3(饱和水溶液600μL)和DMF(800μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于5mL的90％DMF、10％水与.1％TFA中且通过反相HPLC来纯化以得到产物。产量5.7mg。MS：440.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.1(s，1H)，10.1(s，1H)，8.0(m，1H)，7.6-7.2(m，12H)，7.0(m，2H)，6.4(m，1H)，5.0(m，2H)，4.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，3H)。
实例301
(S)-2-(4′-环丙基氨甲酰基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6301)4-溴-N-环丙基-苯甲酰胺
将4-溴-苯甲酸(2.5116g，12.5mmol)和HATU(5.2213g，13.7mmol)溶于DMF(40mL)中。添加DIEA(4.572mL，26.2mmol)且将混合物在环境温度下搅拌15分钟。随后，添加环丙胺(0.866mL，12.5mmol)且在环境温度下将反应搅拌过夜。去除溶剂且经由硅胶色谱纯化粗产物以得到所要产物。
(S)-2-(4′-环丙基氨甲酰基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6301)
将(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(74mg，0.16mmol)、4-溴-N-环丙基-苯甲酰胺(39.7mg，0.17mmol)和Pd[P(Ph)3]4(13.7mg，7.2mol％)于甲醇(2mL)、NaHCO3(饱和水溶液300μL)和DMF(400μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。产量5.3mg。MS：484.2(M+H+)；H1 NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.51-0.70(m，4H)，1.76-1.98(m，3H)，2.08-2.30(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，3.38-3.52(m，2H)，4.27-4.37(m，1H)，4.86-5.08(m，2H)，6.96-7.65(m，7
实例302
(S)-2-[3-(4-环丙基氨甲酰基-噻唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6302)
(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯
将(S)-2-(3-溴-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(3g)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧硼戊烷基](5.7g)、KOAc(2.6g)、Pd[P(Ph)3]2Cl2(600mg)于DMSO中的溶液脱气且加热到摄氏90度历时15小时。去除溶剂且硅胶分离混合物(用EtOAc∶己烷0-100％洗脱)。产量2.8g。MS：451.2(M+H+)。
(S)-2-[3-(4-环丙基氨甲酰基-噻唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6302)
将(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(90mg，0.2mmol)、2-溴-噻唑-4-羧酸环丙酰胺(1eq.，49mg)、Pd[P(Ph)3]4(5mol％，10mg)于甲醇(4mL)、NaHCO3(饱和水溶液600μL)和DMF(800μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于5mL的90％DMF、10％水与.1％TFA中且通过反相HPLC来纯化以得到产物。产量11.1mg。MS：491.3(M+H)。H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.2(s，1H)，8.4-8.2(m，2H)，7.8-7.0(m，10H)，6.5(m，2H)，5.1-4.9(m，2H)，4.4(m，1H)，2.8(m，1H)，2.3(m，1H)，1.9(m，3H)，0.7-0.6(m，4H)。
实例303
(S)-2-(3′-甲基氨基甲基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6303)
将(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(89.7mg，0.20mmol)、(3-溴-苄基)-甲基-胺(43.4mg，0.22mmol)和Pd[P(Ph)3]4(15.4mg，6.7mol％)于甲醇(2mL)、NaHCO3(饱和水溶液300μL)和DMF(400μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。随后将产物转化成HCl盐。将产物溶于最小量的乙腈中且将所述溶液在干冰中冷却后，添加存于二乙醚中的2.0M HCl直至沉淀析出溶液。将混合物离心且倾析液体。又添加冷二乙醚且再将混合物离心且倾析液体。将所得固体干燥以得到所要产物的HCl盐。产量5.9mg。MS：444.2(M+H+)；H1 NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.80-2.02(m，3H)，2.17-2.35(m，1H)，2.53-2.64(t，3H)，3.39-3.57(m，2H)，4.15-4.23(t，2H)，4.33-4.44(m，1H)，4.60-5.12(m，2H)，7.02-7.76(m，12H)，8.06-8.12(m，1H)，8.78-8.93(s，1H)，10.10-10.25(s，1H)。
实例304
(S)-2-(3-苯并噻唑-6-基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6304)
将(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(74mg，0.16mmol)、6-溴-苯并噻唑(34.9mg，0.16mmol)和Pd[P(Ph)3]4(12.1mg，6.4mol％)于甲醇(2mL)、NaHCO3(饱和水溶液300μL)和DMF(400μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。产量5.6mg。MS：458.1(M+H+)；H1 NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.18-1.25(m，2H)，1.76-2.00(m，3H)，2.10-2.34(m，1H)，4.28-4.40(m，1H)，4.87-5.10(m，2H)，7.00-7.56(m，7H)，7.68-7.66(m，1H)，7.97-8.15(m，2H)，8.33-8.39(m，1H)，9.35-9.39(s，1H)，10.09-10.16(s，1H)。
实例305
(S)-2-(4-环丙基氨甲酰基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6305)
将Z保护的(S)-脯氨酸(50mg)溶于DMF(5mL)中且用HATU(1.1eq.，100mg)和DIEA(2.1eq，139μL)处理且搅拌15分钟。随后，添加4-氨基-N-环丙基-苯甲酰胺(1eq，34mg)且在环境温度下将混合物搅拌过夜。将反应冷却，过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于5ml的90％DMF、10％水与.1％TFA中且通过反相HPLC来纯化以得到产物。产量44mg。MS：408.5(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.2(m，1H)，8.3(m，1H)，7.7(m，2H)，7.6(m，2H)，7.3(m，2H)，7.2-7.0(m，3H)，5.1-4.8(m，2H)，4.4(m，1H)，3.45(m，2H)，2.8(m，1H)，1.9(m，4H)，0.71(m，4H)。
实例306
(S)-2-(4′-环丙基氨甲酰基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6306)2-(4-溴-苯基)-N-环丙基-乙酰胺
将(4-溴-苯基)-乙酸(632.3mg，2.9mmol)和DCC(609.2mg，3.0mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。随后，添加环丙胺(204.5μL，3.0mmol)且在环境温度下将反应搅拌过夜。将反应过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于DMF(10mL)中且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。
(S)-2-(4′-环丙基氨甲酰基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6306)
将(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(74mg，0.16mmol)、2-(4-溴-苯基)-N-环丙基-乙酰胺(41.6mg，0.16mmol)和Pd[P(Ph)3]4(12.7mg，6.7mol％)于甲醇(2mL)、NaHCO3(饱和水溶液300μL)和DMF(400μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。产量7.1mg。MS：498.2(M+H+)；H1 NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.37-0.44(m，2H)，0.58-0.66(m，2H)，1.80-2.04(m，3H)，2.14-2.36(m，1H)，2.55-2.68(m，1H)，3.36-3.57(m，2H)，4.32-4.43(m，1H)，4.91-5.14(m，2H)，7.00-7.65(m，12H)，7.87-7.95(m，1H)，8.12-8.18(m，1H)，10.08-10.14(s，1H)。
实例307
(S)-2-(3′-氰基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6307)
将(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(90.4mg，0.20mmol)、3-溴-苯甲腈(37.5mg，0.21mmol)和Pd[P(Ph)3]4(15.9mg，6.9mol％)于甲醇(2mL)、NaHCO3(饱和水溶液300μL)和DMF(400μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。产量11.7mg。MS：426.1(M+H+)；H1NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.80-2.04(m，3H)，2.15-2.36(m，1H)，3.39-3.58(m 2H)，4.32-4.43(m，1H)，4.89-5.14(m，2H)，7.03-8.07(m，13H)，10.13-10.20(s，1H)。
H)，7.45-7.65(m，3H)，7.81-7.97(m，3H)，8.40-8.47(d，1H)，10.07-10.13(s，1H)。
实例308
(S)-2-{4′-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-联苯-3-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6308)
环丙烷羧酸4-溴-苄基酰胺
将4-溴-苄基胺盐酸盐(367.8mg，1.7mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中且将溶液冷却到0℃。随后添加DIEA(380μL，2.2mmol)且在0℃下将反应搅拌5分钟。随后添加环丙烷羰基氯(180μL，2.3mmol)且在0℃下将反应搅拌20分钟。用蒸馏水中止反应且去除溶剂。将所得混合物再溶于DMF(10mL)中且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。
(S)-2-{4′-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-联苯-3-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6308)
将(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(93.8mg，0.21mmol)、环丙烷羧酸4-溴-苄基酰胺(50.6mg，0.20mmol)和Pd[P(Ph)3]4(13.7mg，5.7mol％)于甲醇(2mL)、NaHCO3(饱和水溶液300μL)和DMF(400μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。产量15.0mg。MS：498.2(M+H+)；H1 NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.61-0.79(m，4H)，1.56-1.69(m，3H)，2.11-2.35(m，1H)，3.38-3.59(m，2H)，4.25-4.43(m，3H)，4.89-5.15(m，2H)，7.00-7.65(m，12H)，7.85-7.95(m，1H)，8.51-8.63(m，1H)，10.07-10.16(s，1H)。
实例309
(S)-2-(3′-硝基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6309)
将(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(89.7mg，0.20mmol)、1-溴-3-硝基-苯(41.3mg，0.20mmol)和Pd[P(Ph)3]4(15.5mg，6.7mol％)于甲醇(2mL)、NaHCO3(饱和水溶液300μL)和DMF(400μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。产量7.0mg。MS：446.1(M+H+)；H1 NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)1.77-2.04(m，3H)，2.16-2.47(m，1H)，3.38-3.60(m，2H)，4.32-4.42(m，1H)，4.90-5.13(m，2H)，7.02-8.38(m，13H)，10.15-10.23(s，1H)。
实例310
(S)-2-(3′-环丙基氨甲酰基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6310)3-溴-N-环丙基-苯甲酰胺
将3-溴-苯甲酸(2.5518g，12.7mmol)和HATU(5.2230g，13.7mmol)溶于DMF(40mL)中。添加DIEA(4.644mL，26.7mmol)且将混合物在室温下搅拌15分钟。随后，添加环丙胺(0.88mL，12.7mmol)且在环境温度下将反应搅拌过夜。去除溶剂且经由硅胶色谱纯化粗产物以产生所要产物。
(S)-2-(3′-环丙基氨甲酰基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6310)
将(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(93.7mg，0.21mmol)、3-溴-N-环丙基-苯甲酰胺(50.0mg，0.21mmol)和Pd[P(Ph)3]4(12.8mg，5.3mol％)于甲醇(2mL)、NaHCO3(饱和水溶液300μL)和DMF(400μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。产量5.1mg。MS：484.2(M+H+)；H1 NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.54-0.78(m，4H)，1.77-2.05(m，3H)，2.14-2.37(m，1H)，2.80-2.94(m，1H)，3.40-3.58(m，2H)，4.30-4.44(m，1H)，4.38-5.14(m，2H)，7.00-8.07(m，13H)，8.49-8.59(m，1H)，10.10-10.09(s，1H)。
实例311
(S)-2-{3′-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-联苯-3-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6311)
环丙烷羧酸3-溴-苄基酰胺
将3-溴-苄基胺盐酸盐(437.3mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(15mL)且将溶液冷却到0℃。随后添加DIEA(688.0μL，3.9mmol)且在0℃下将反应搅拌5分钟。随后添加环丙烷羰基氯(180.0μL，2.3mmol)且在0℃下将反应搅拌20分钟。用蒸馏水中止反应且去除溶剂。将所得混合物再溶于DMF(10mL)中且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。
(S)-2-{3′-[(环丙烷羰基-氨基)-甲基]-联苯-3-基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6311)
将(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(74mg，0.16mmol)、环丙烷羧酸3-溴-苄基酰胺(41.7mg，0.16mmol)和Pd[P(Ph)3]4(15.1mg，8.0mol％)于甲醇(2mL)、NaHCO3(饱和溶液300μL)和DMF(400μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。产物5.0mg。MS：498.3(M+H+)；H1 NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.55-0.70(m，4H)，1.50-1.60(m，1H)，1.73-1.98(m，3H)，2.07-2.29(m，1H)，3.35-3.56(m，2H)，4.24-4.37(m，3H)，4.85-5.08(m，2H)，6.97-7.54(m，12H)，7.63-780(m，1H)，8.50-8.59(m，1H)，10.06-10.13(s，1H)。
实例312
(S)-2-(3′-环丙基氨甲酰基甲基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6312)
2-(3-溴-苯基)-N-环丙基-乙酰胺
将(3-溴-苯基)-乙酸(636.0mg，3.0mmol)和DCC(608.2mg，2.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中且在环境温度下搅拌5分钟。随后，添加环丙胺(204.5μL，3.0mmol)且在环境温度下将反应搅拌过夜。将反应过滤且去除溶剂。将所得混合物再溶于DMF(10mL)中且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。
(S)-2-(3′-环丙基氨甲酰基甲基-联苯-3-基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(化合物6312)
将(S)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊烷-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(74mg，0.16mmol)、2-(3-溴-苯基)-N-环丙基-乙酰胺(42.0mg，0.17mmol)和Pd[P(Ph)3]4(14.3mg，7.5mol％)于甲醇(2mL)、NaHCO3(饱和水溶液300μL)和DMF(400μL)中的溶液脱气且在密封小瓶中加热到70℃过夜。将反应冷却，过滤且通过反相HPLC来纯化以得到所要产物。产量5.3mg。MS：498.2(M+H+)；H1 NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.31-0.39(m，2H)，0.52-0.60(m，2H)，1.74-2.00(m，3H)，2.10-2.30(m，1H)，2.50-2.62(m，1H)，3.34-3.54(m，2H)，4.28-4.38(m，1H)，4.85-5.08(m，2H)，6.95-7.55(m，12H)，7.80-7.92(m，1H)，8.05-8.18(m，1H)，10.05-10.12(s，1H)。
生物学实例
实例1.抗C型肝炎活性
化合物可通过抑制复制周期中所需的病毒标靶和宿主细胞标靶而展现抗C型肝炎活性。已公开大量评估这些活性的分析。评估培养物中HCV病毒的总增加的通用方法揭示于Miles等人的美国专利第5,738,985号中。活体外分析报道于Ferrari等人病毒学杂志(J.of Vir.)，73：1649-1654，1999；Ishii等人，肝脏病学，29：1227-1235，1999；Lohmann等人，生物化学杂志(J.of Bio.Chem.)，274：10807-10815，1999；和Yamashita等人，生物化学杂志，273：15479-15486，1998中。
复制子分析
使用细胞株ET(Huh-lucubineo-ET)筛选针对HCV RNA依赖型RNA聚合酶的本发明的化合物。用包含I389luc-ubi-neo/NS3-3′/ET的RNA转录物；具有萤火虫荧光素酶-泛激素(ubiquitin)-新霉素(neomycin)磷酸转移酶融合蛋白和含有细胞培养适应性突变(E1202G；T1280I；K1846T)的经EMCV-IRES驱动的NS3-5B聚合蛋白(Krieger等人，2001且未公开)的复制子稳定转染ET细胞株。使ET细胞在补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、盘尼西林(Penicillin)(100IU/mL)/链霉素(Streptomycin)(100μg/mL)、1×非必需氨基酸和250μg/mL G418(“遗传霉素(Geneticin)”)的DMEM中生长。其均可得自LifeTechnologies(Bethesda，MD)。将细胞以0.5-1.0×104个细胞/孔涂于96孔板中且在培育24hr后添加核苷类似物。随后，向所述细胞添加化合物达到5或50μM的最终浓度。在48-72小时后，通过添加溶解缓冲液和底物(目录号Glo-溶解缓冲液E2661和Bright-Glo荧光素酶系统E2620 Promega，Madison，WI)来测量荧光素酶活性。在分析期间细胞不应过于长满。相对于无化合物对照来绘制复制的抑制百分比。在相同条件下，使用细胞增殖试剂WST-1(德国罗氏公司)来测定化合物的细胞毒性。选择展示抗病毒活性但无明显细胞毒性的化合物来测定IC50和TC50。对于这些测定而言，使用10种浓度的各化合物。测试化合物的浓度通常跨越500倍的范围。通过将各浓度(I)下的抑制百分比代入以下等式来计算IC50和TC50值：
抑制百分比＝100％/[1+10(log IC50-log(I))*b)]
其中b为希尔系数(Hill′s coefficient)。
优选地，当在10μM下测试时，本发明的化合物将展现至少25％的抑制百分比值且更佳至少50％的抑制百分比值。
根据以上等式，在10μM的测试浓度下的抑制百分比值的实例展示于下文。
  化合物   10μM下的抑制百分比
  6001   87.85
  6002   2.69
  6003   1.21
  6004   2.08
  6005   3.63
  6006   70.05
  6007   93.41
  6008   79.77
  6009   83.29
  6010   98.61
  6011   99.72
  6012   44.49
  6013   32.48
  6014   99.60
  6019   10.47
  6020   99.86
  6021   56.10
  6022   87.35
  6023   75.41
  6024   98.09
  6025   5.45
  6026   98.72
  6027   98.13
  6028   75.00
  6029   3.08
  6030   42.24
  6031   28.61
  6032   44.53
  6033   8.26
  6034   26.70
  6035   42.55
  6036   22.89
  6037   8.60
  6038   9.34
  6039   33.82
  6043   93.93
  6044   73.19
  6045   15.67
  6047   1.38
  6048   36.85
  6051   68.76
  6052   48.32
  6053   93.27
  6054   97.67
  6055   40.92
  6056   80.82
  6057   61.71
  6082   97.36
  6083   93.79
  6084   3.35
  6085   39.68
  6086   89.94
  6087   78.91
  6088   99.88
  6089   76.43
  6090   59.57
  6091   97.73
  6092   95.31
  6093   98.07
  6094   98.82
  6095   61.61
  6096   53.32
  6097   99.85
  6301   99.06
  6302   12.16
  6304   70.36
  6305   88.24
  6307   32.32
  6308   56.21
  6309   99.76
  6310   78.41
  6311   94.22
  6312   68.63
调配物实例
以下为含有本发明的化合物的代表性医药调配物。
实例1：片剂调配物
密切混合以下成份且压成单一带刻痕片剂。
  成份   每片剂中的量，mg
  本发明的化合物   400
  玉米淀粉   50
  交联羧甲纤维素钠   25
  乳糖   120
  硬脂酸镁   5
实例2：胶囊调配物
密切混合以下成份且装填到硬壳明胶胶囊中。
  成份   每片剂中的量，mg
  本发明的化合物   200
  乳糖，喷雾干燥   148
  硬脂酸镁   2
实例3：悬浮液调配物
将以下成份混合以形成用于经口投药的悬浮液(q.s.＝足量)。
  成份   量
  本发明的化合物   1.0g
  反丁烯二酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  砂糖   25.0g
  山梨糖醇(70％溶液)   13.0g
  Veegum K(凡德比尔特公司(Vanderbilt Co.))   1.0g
  香料   0.035mL
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   补足100mL
实例4：可注射调配物
将以下成份混合以形成可注射调配物。
  成份   每片剂中的量，mg
  本发明的化合物   0.2mg-20mg
  乙酸钠缓冲溶液，0.4M   2.0mL
  HCl(1N)或NaOH(1N)   补足至适合pH
  水(经蒸馏，无菌)   补足至20mL
实例5：栓剂调配物
通过将本发明的化合物与
Figure A20068004675700871
H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；纽约Riches-Nelson公司)混合来制备总重为2.5g的栓剂且其具有以下组成：

Claims (32)

1.一种式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐
Figure A2006800467570002C1
其中：
A为其中1至3个环碳原子视需要由氮置换的6元芳香环，其中各氮视需要经氧化，且其中A可视需要稠合于5或6元芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环或经取代杂环以形成9或10元双环；
R2各自独立地选自由以下基团组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、芳硫基、经取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代环烷基、环烷基氧基、经取代环烷基氧基、环烷基硫基、经取代环烷基硫基、环烯基、经取代环烯基、环烯基氧基、经取代环烯基氧基、环烯基硫基、经取代环烯基硫基、胍基、经取代胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂芳硫基、经取代杂芳硫基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、经取代杂环基氧基、杂环基硫基、经取代杂环基硫基、硝基、SO3H、经取代磺酰基、经取代磺酰基氧基、硫酰基、硫醇、烷硫基、经取代烷硫基和R3-L-，其中R3选自由下列基团组成的群组：芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；且在本文中定义R3-L-中的L选自由以下基团组成的群组：键、-O-、-S-、-CH2-、-CH2CH2-、-SCH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-SO2CH2-、-OCH2-、-CH2CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)CH2-、-NHN＝C(CH3CH2OCO)-、-NHSO2-、＝CH-、-NHC(O)CH2S-、-NHC(O)CH2C(O)-、螺环烷基、-C(O)CH2S-和-C(O)CH2O-，其限制条件为当L为＝CH-时，R3为杂环基或经取代杂环基；
m为1、2或3：
R选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基和经取代环烷基组成的群组；
T为直链C1-C6亚烷基或C1-C5亚杂烷基且与V和W形成3-8元环；
V和W均为CH，或V或W中的一者为CH且V或W中的另一者为N；
Y独立地选自由卤基、氧代基、羟基和烷氧基组成的群组；
p为0、1或2；
Z选自由C(O)、C(S)和-SO2组成的群组；
R1选自由以下基团组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、-OR1a、-CH2OR1a和-OCH2R1a；且
R1a选自由以下基团组成的群组：环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；
其限制条件为当A为苯基，V为CH且W为N时，则R2不为具有以下结构的经取代杂环
Figure A2006800467570003C1
其中R2和R3如WO 2004/014313和WO 2004/014852中所定义；且
其限制条件为所述化合物不为
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-氧代-5-苯基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(2-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-苯氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基羰基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[4-羟基-3-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-羟基-4-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(4-氟-苯基硫基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-(N-(3-氯苯基)-N-(2-异丙氧基-2-氧代乙基)氨磺酰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-(十氢喹啉-1-羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；或
2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2中的至少一者为R3-L-。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R为氢。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中T选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2SCH2和-CH2CH2CH2CH2-组成的群组。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1选自由以下基团组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中V为CH且W为N。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中p为0。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为-C(O)-。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为芳基烷氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)，或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐
Figure A2006800467570005C1
其中：
R、R1、R2、Y、p和m为先前所定义；
R2中的至少一者为R3-L-，其中R3选自由以下基团组成的群组：芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，且在本文中定义R3-L-中的L选自由以下基团组成的群组：键、-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、＝CH-、-NHC(O)CH2C(O)-和-C(O)CH2O-，其限制条件为当L为＝CH-时，R3为杂环基或经取代杂环基；且
Q1或Q2中的一者为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、CHY或CH2且Q1或Q2中的另一者为CH2；
其限制条件为R2不为具有以下结构的经取代杂环
其中R2和R3如WO 2004/014313和WO 2004/014852中所定义；且
其限制条件为所述化合物不为
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-氧代-5-苯基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(2-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-苯氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基羰基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[4-羟基-3-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-羟基-4-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(4-氟-苯基硫基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-(十氢喹啉-1-羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；或
2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R3为芳基、经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基且L为连接到苯环对位上的键、-CH2-、-C(O)-、-NH-或-SO2。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中L为键且R3为经取代或未经取代的苯基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中L为-CH2-且R3为经取代或未经取代的苯并咪唑-2-基或萘并咪唑-2-基。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中L为键且R3为连接到苯环间位上的芳基、经取代芳基、杂芳基或经取代杂芳基。
16.根据权利要求11所述的化合物，其中R为氢。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中p为0且Q1和Q2为CH2。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1选自由以下基团组成的群组：氨基、经取代氨基、烷基、芳基烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基。
19.根据权利要求11所述的化合物，其中至少一个R2选自由以下基团组成的群组：硝基、卤基、羟基、吲哚-5-基、5，6-二甲基苯并咪唑-2-基甲基、萘并[2，3-d]咪唑-2-基甲基、3-(苯基)-苯基)、苯基氧基、吡啶-3-基氧基、2，5-二甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-(4-甲基苯基磺酰基)苯基氧基、噻吩-2-基、3-甲氧基苯基、3-苯氧基甲基苯基、6-溴-4，5-二甲基苯并咪唑-2-基甲基、3，4-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、6-甲氧基苯并噻唑-2-基-NHC(O)-、2，6-二甲氧基苯基、6，7，8，9-四氢二苯并呋喃-2-基氧基、苯基、苯基-SO2、五氟苯基氧基、2，6-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基氧基、苯并咪唑-2-基甲基、苯基-SO2NH-、5-呋喃-2-基-[1，3，4]噁二唑-2-基、4-甲基哌啶-1-基-SO2-、2，6-二氯苯基-NHC(O)-、(3-甲基-5-氧代-1-苯基亚吡唑-4-基甲基、4-甲氧基苯基、3-乙基-2，6-二氧代-哌啶-3-基、2-氯苯基-NHC(O)CH2C(O)-、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌啶-1-基-C(O)-、4-乙氨基-6-异丙基氨基-[1，3，5]-三嗪-2-基-NHSO2-、4-甲基吡啶-2-基-NHSO2-、吗啉-4-基-C(O)-、苯并噻唑-2-基、吗啉-4-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、5-氯-吡啶-3-基氧基、4-硝基苯基氧基、喹唑啉-4-基氨基、吗啉-4-基-C(O)CH2O-、吡啶-4-基、联苯基、5-氰基-苯并咪唑-2-基甲基、吡啶-4-基、5-叔丁基苯并咪唑-2-基甲基、5-溴苯并咪唑-2-基甲基、4-甲基苯并咪唑-2-基甲基、5-甲基苯并咪唑-2-基甲基、4，5-二甲基苯并咪唑-2-基甲基、呋喃-2-基-C(O)NH-、2-吡啶基-CH2NHSO2-、2-异丙基-5-甲基苯基氧基、5-甲基苯并[d]噁唑-2-基、5-甲基苯并[d]噁唑-2-基、4-氟苯基、4-氨基甲基苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、萘-2-基、4-二甲基氨基苯基、4-甲烷磺酰基苯基、5-乙酰基-噻吩-2-基、1-甲基-吲哚-5-基、4-乙酰基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、2-羧基-乙烯基苯基、4-乙酰基氨基苯基、3-乙酰基氨基苯基、喹啉-3-基、吲哚-4-基、2-氧代-2，3-二氢-吲哚-5-基、2，3-二氧代-2，3-二氢-吲哚-5-基和2-甲基-喹啉-6-基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其选自表1，或其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
21.一种医药组合物，其包括医药学上可接受的载剂和治疗有效量的根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
22.一种根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐的用途，其是用于制造供治疗患者病毒感染的药物，其中所述病毒感染至少部分由黄病毒科(Flaviviridae)的病毒介导。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述病毒感染为C型肝炎病毒感染。
24.根据权利要求22所述的用途，其是与治疗上可接受量的一种或多种具有抗C型肝炎病毒活性的药剂组合。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述具有抗C型肝炎病毒活性的药剂为HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV释出、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-单磷酸脱氢酶的抑制剂。
26.根据权利要求24所述的用途，其中所述具有抗C型肝炎病毒活性的药剂为干扰素。
27.一种用于治疗或预防患者至少部分由黄病毒科(Flaviviridae)的病毒介导的病毒感染的方法，所述方法包括投与所述患者根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物、其立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述病毒感染为C型肝炎介导的病毒感染。
29.根据权利要求27所述的方法，其是与治疗有效量的一种或多种具有抗C型肝炎病毒活性的药剂组合投与。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述具有抗C型肝炎病毒活性的药剂为HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV释出、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-单磷酸脱氢酶的抑制剂。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述具有抗C型肝炎病毒活性的药剂为干扰素。
32.一种用于制备具有式(I)的根据权利要求1所述的化合物、立体异构体、互变异构体或医药学上可接受的盐的方法
Figure A2006800467570008C1
其中，所述方法包括使具有下式的胺
Figure A2006800467570008C2
与具有下式的酸
Figure A2006800467570009C1
在酰胺偶合试剂存在下反应，其中A、R、R1、R2、T、V、W、Z、Y、m和p如权利要求1中所定义；
其限制条件为当A为苯基，V为CH且W为N时，则R2不为具有以下结构的经取代杂环
其中R2和R3如WO 2004/014313和WO 2004/014852中所定义；且
其限制条件为所述化合物不为
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-甲基苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-氧代-5-苯基氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(2-甲氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，5-二甲基-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-溴-苯基氨甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
4-羟基-2-(4-碘-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基氨甲酰基}-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-苯氧基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-甲氧基羰基-苯基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(2-异丙基-5-甲基-苯氧基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[4-羟基-3-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-羟基-4-(5-甲基-苯并噁唑-2-基)-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-[3-(4-氟-苯基硫基)-5-硝基-苯基氨甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(3-(N-(3-氯苯基)-N-(2-异丙氧基-2-氧代乙基)氨磺酰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-(十氢喹啉-1-羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2-(甲氧基羰基)苯基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(4-氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；
2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸苄基酯；或
2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
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