CN101103026A - 用于治疗病毒感染的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示具有式I的化合物及其相关的组合物和方法。所述化合物可用于治疗由黄病毒(Flaviviridae)科病毒引起的病毒感染。

Description

用于治疗病毒感染的吲哚衍生物
本申请案依据35 U.S.C.119(e)主张2005年1月14日申请的共同待决的美国第60/644,343号临时申请案的权利，所述申请案是以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及医药化学领域，尤其涉及用于治疗哺乳动物中至少部分由黄病毒科病毒所介导的病毒感染的吲哚化合物、组合物和方法。
参考文献
本申请案中以上标数字形式引用以下公开案：
1.Szabo等人，Pathol.Oncol.Res.2003，9：215-221；
2.Hoofnagle JH，Hepatology 1997，26：15S-20S；
3.Thomson BJ和Finch RG，Clin Microbial Infect.2005，11：86-94；
4.Moriishi K和Matsuura Y，Antivir.Chem.Chemother.2003，14：285-297；
5.Fried等人N.Engl.J Med 2002，347：975-982；
6.Ni，Z.J.和Wagman，A.S.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.2004，7，446-459；
7.Beaulieu，P.L.和Tsantrizos，Y.S.Curr.Opin.Investig.Drugs 2004，5，838-850；
8.Griffith等人，Ann.Rep.Med.Chem 39， 223-237，2004；
9.Sommadossi等人，2001年5月23日公开的国际专利申请公开案第WO01/90121号；
10.Olson等人，Antimicrob Agents Chemother.2004，48：3944-53；
11.Sarisky R.T.J Antimicrob Chemother.2004，54：14-6；
12.Love等人，J Virol.2003，77：7575-81；
13.Harper等人，J Med Chem.2005，48：4547-57；
14.Hiromasa等人，2004年8月3日颁布的美国专利第6,770,666号；
15.Watashi等人，Molecular Cell，19，111-122，2005；
16.Horsmans等人，Hepatology，42，724-731，2005。
所有上述公开案都是以全文引用的方式并入本文中，其引用程度就如同特定且个别地将每一个别公开案以全文引用的方式并入一般。
背景技术
慢性HCV感染是一种与肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭相关的主要健康问题。据估计，全世界有一亿七千万慢性携带者正在承受发展肝病的风险。1，2仅在美国，就有270万人受HCV慢性感染，且在2000年，据估计与HCV相关的死亡数量在8,000与10,000之间，预期这一数字将逐年显著增加。HCV感染在大部分经慢性感染(和传染性)的携带者体内潜伏，这些携带者可能在许多年里都不会经历临床症状。肝硬化最终将导致肝衰竭。现公认由慢性HCV感染所引起的肝衰竭是进行肝移植的主导原因。
HCV是影响动物和人类的RNA病毒中黄病毒(Flavivirdae)科的成员。基因组为具有约9.6千碱基的单链RNA，并且是由一个在5′端和3′端侧接未翻译区(5′-UTR和3′-UTR)的开放阅读框组成，所述开放阅读框编码具有约3000个氨基酸的聚合蛋白质。聚合蛋白质用作至少10种对于后代病毒颗粒的复制和组装至关重要的单独病毒蛋白质的前体。HCV聚合蛋白质中结构蛋白质与非结构蛋白质的组织如下：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。由于HCV的复制周期不涉及任何DNA中间体且病毒未整合到宿主基因组中，故在理论上HCV感染可以治愈。尽管HCV感染的病理主要影响肝，但在体内其它细胞类型(包括外周血淋巴细胞)中也发现病毒。3，4
目前，慢性HCV的标准治疗方法为干扰素α(IFN-α)与利巴韦林(ribavirin)的组合治疗，并且这需要至少六(6)个月的治疗期。IFN-α属于具有诸如抗病毒、免疫调节和抗肿瘤活性等特征性生物作用的天然存在的小蛋白质家族，所述天然存在的小蛋白质是由大部分动物有核细胞对若干疾病、尤其病毒感染起反应而产生和分泌。IFN-α是一种影响细胞通讯和免疫控制的重要的生长和分化调节剂。用干扰素治疗HCV通常与不利副作用相关，诸如疲乏、发热、寒战、头痛、肌痛、关节痛、轻度脱发、精神病作用和相关病症、自体免疫现象和相关病症和甲状腺功能异常。利巴韦林(一种肌苷5′-一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂)增强IFN-α治疗HCV的功效。尽管引入利巴韦林，但超过50％的患者仍未因干扰素-α(IFN)和利巴韦林的当前标准疗法而根除病毒。截至目前，已将慢性丙型肝炎的标准疗法改成聚乙二醇IFN-α加利巴韦林的组合治疗。然而，许多患者仍具有显著的副作用，这主要与利巴韦林有关。利巴韦林会在10-20％经当前推荐剂量治疗的患者体内引起显著的溶血作用，同时所述药物会引起畸形与胚胎毒性。甚至随着近来的不断改进，仍有相当一部分患者未作出病毒载量5持续降低的反应，并且显然需要HCV感染的更有效的抗病毒疗法。
当前正寻求多种方法以对抗病毒。其例如包括应用反义寡核苷酸或核糖酶抑制HCV复制。此外，认为直接抑制HCV蛋白质且干扰病毒复制的低分子量化合物是引人关注的控制HCV感染的策略。在众多病毒标靶中，认为NS3/4A蛋白酶/解旋酶和NS5b RNA依赖性RNA聚合酶是最具前景的新药的病毒标靶。6-8
已展示NS5b RNA依赖性RNA聚合酶尤其适合于小分子抑制。除若干核苷抑制剂外，9，10也已描述至少三个变构部位，7连同多种抑制剂结构骨架。11-14
除靶向病毒基因和其转录与翻译产物外，也可通过靶向病毒复制所必需的宿主细胞蛋白质来获得抗病毒活性。举例来说，Watashi等人15展示如何通过抑制宿主细胞亲环素来获得抗病毒活性。或者，也已展示有效的TLR7激动剂会降低人类体内的HCV血浆含量。16
然而，上述化合物在临床试验中都未取得进展。6-8
鉴于HCV和黄病毒科其它成员在全世界范围内的流行程度，同时也鉴于有限的治疗选择，迫切需要用于治疗由这些病毒所引起的感染的新颖的有效药物。
发明内容
本发明涉及可用于治疗哺乳动物中至少部分由黄病毒科病毒成员(诸如HCV)所介导的病毒感染的吲哚化合物、组合物和方法。本发明的化合物可单独使用或与治疗病毒的其它化合物组合使用。
附图说明
无
具体实施方式
在本申请案中，正文是关于本发明化合物、组合物和方法的各种实施例。所述各种实施例意欲提供各种说明性实例，且不应将其解释为对替代性物质的描述。应注意，本文所提供的对于各种实施例的描述可具有重叠的范围。本文所讨论的实施例仅为说明性实施例，且不意欲限制本发明的范围。
因此，本发明提供一种具有式I的化合物：
Figure A20068000218600301
其中：
HET选自亚芳基、经取代亚芳基、杂亚芳基和经取代杂亚芳基；
Y选自经取代芳基和经取代杂芳基；
n为1到4的整数；
Z选自：
(a)氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、氰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基和经取代氨基；
(b)羧基和羧酸酯；
(c)-C(X4)NR8R9，其中X4为＝O、＝NH或＝N-烷基；R8和R9独立地选自由氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基组成的群组；或者R8和R9连同其侧接的氮原子一起形成杂环、经取代杂环、杂芳基环或经取代杂芳基环基团；
(d)-C(X3)NR21S(O)2R4，其中X3选自＝O、＝NR24和＝S，其中R24为氢、烷基或经取代烷基；R4选自烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基和NR22R23，其中R21、R22和R23各自为氢、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基，且其中R21和R22各自视情况经一到三个选自卤基、羟基、羧基、羧酸酯、烷基、烷氧基、氨基和经取代氨基的基团取代；或者R21和R22或R22和R23连同其所结合的原子连接在一起形成视情况经取代的杂环基；
(e)-C(X2)-N(R3)CR2R2′C(＝O)R1，其中X2选自＝O、＝S和＝NR11，其中R11为氢或烷基；R1选自-OR7和-NR8R9，其中R7选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；R8和R9如上文所定义；
R2和R2′独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
或者如所定义的R2和R2′与其侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基；
或者R2或R2′中的一个为氢、烷基或经取代烷基，且另一个与其侧接的碳原子、与R7和其侧接的氧原子或R8和其侧接的氮原子连接在一起形成杂环基或经取代杂环基；
R3选自氢和烷基，或当R2和R2′不在一起形成环时，且当R2或R2′与R7或R8不连接在一起形成杂环基或经取代杂环基时，那么R3连同其侧接的氮原子与R2和R2′中的一个一起形成杂环基或经取代杂环基；
(f)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27，其中X2和R3如上文所定义，且R25、R26和R27为烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、杂芳基和经取代杂芳基；或R25和R26连同其侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基；和
(g)羧酸电子等排体，其中所述电子等排体不是如(a)-(f)中所定义；
R为氢、烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基；
T选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、环烷基、环烯基、经取代环烯基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基和-NR14R15；
其中R14和R15各自独立地选自由烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组；或者R14和R15可视情况与其所结合的氮原子连接在一起形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基；或
其医药学上可接受的盐、部分盐或互变异构体。
在另一实施例中，本发明提供一种式Ia的化合物：
Figure A20068000218600321
其中：
Y选自由经取代芳基和经取代杂芳基组成的群组；
HET选自由以下基团组成的群组：6元亚芳基环、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的6元杂亚芳基环和具有下式的双环：
Figure A20068000218600322
其中HET视情况经(X)t取代，X选自由烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基和硝基组成的群组；t为等于0、1或2的整数；W1、W4和W5独立地为N或CH；W3为N、CH或键结，其限制条件为双环中不超过一个氮视情况经氧化形成N-氧化物；且每一虚线独立地表示两个邻接原子之间的单键或双键，其限制条件为当一条虚线为单键时，邻接原子各自经1或2个氢原子取代以满足其价态；
R选自由氢、烷基和经取代烷基组成的群组；
T选自由环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组；
Z选自由以下基团组成的群组：
(a)羧基和羧酸酯；
(b)-C(X4)NR8R9，其中X4为＝O、＝NH或＝N-烷基；R8和R9独立地选自由氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基组成的群组；或者R8和R9连同其侧接的氮原子一起形成杂环、经取代杂环、杂芳基环或经取代杂芳基环基团；
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4，其中X3选自＝O、＝NR24和＝S，其中R24为氢、烷基或经取代烷基；R4选自烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基和NR22R23，其中R21、R22和R23各自为氢、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基，且其中R21和R22各自视情况经一到三个选自卤基、羟基、羧基、羧酸酯、烷基、烷氧基、氨基和经取代氨基的基团取代；或者R21和R22或R22和R23连同其所结合的原子连接在一起形成视情况经取代的杂环基；
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2′C(＝O)R1，其中X2选自＝O、＝S和＝NR11，其中R11为氢或烷基；R1选自-OR7和-NR8R9，其中R7选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；R8和R9如上文所定义；
R2和R2′独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
或者如所定义的R2和R2′与其侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基；
或者R2或R2′中的一个为氢、烷基或经取代烷基，且另一个与其侧接的碳原子、与R7和其侧接的氧原子或R8和其侧接的氮原子连接在一起形成杂环基或经取代杂环基；
R3选自氢和烷基，或当R2和R2′不在一起形成环时，且当R2或R2′与R7或R8不连接在一起形成杂环基或经取代杂环基时，那么R3连同其侧接的氮原子与R2和R2′中的一个一起形成杂环基或经取代杂环基；
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27，其中X2和R3如上文所定义，且R25、R26和R27为烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、杂芳基和经取代杂芳基；或R25和R26连同其侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基；和
(f)羧酸电子等排体，其中所述电子等排体不是如(a)-(e)中所定义；
Z1选自由以下基团组成的群组：氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、氰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基和经取代氨基；或
其医药学上可接受的盐、部分盐或互变异构体。
在另一实施例中，本发明提供一种具有式Ib的化合物：
Figure A20068000218600341
其中：
Y选自由经取代芳基和经取代杂芳基组成的群组；
X独立地选自由氨基、硝基、烷基、卤代烷基和卤基组成的群组；
t为等于0、1或2的整数；
T选自由环己基和环戊基组成的群组；
R12和R13独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、-(CH2)0-3R16和-NR17R18；或R12和R13与其所连接的氮原子形成经取代或未经取代的杂环，其限制条件为R12和R13不同为氢；其中R16为芳基、杂芳基或杂环基；且R17和R18独立地为氢或烷基；或R17和R18连同其所连接的氮原子连接在一起形成具有4到7个环原子的杂环；
Z选自由羧基、羧酸酯和羧酸电子等排体组成的群组；或
其医药学上可接受的盐、部分盐或互变异构体。
在其它实施例中，本发明提供式Ic-Il的化合物：
Figure A20068000218600351
Figure A20068000218600361
Figure A20068000218600371
其中Z、R和Y如前文式Ia中所定义；且R12和R13如前文式Ib中所定义。
在其它实施例中，本发明提供式II和IIa-IIk的化合物：
Figure A20068000218600381
其中Y、Z、T、R和n如上文关于式I所定义；W1、W2、W3和W4各自独立地选自N、CH和C-Y，其限制条件为W1、W2、W3和W4中不超过2个为N，且另外其中，环系统中不超过一个N视情况经氧化形成N-氧化物；其中Z1选自卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、氰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基和经取代氨基；X选自烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基和硝基；t为等于0、1或2的整数。
在其它实施例中，本发明提供式III和IIIa的化合物：
Figure A20068000218600401
其中：
Y2为Y，且Y选自视情况经取代的芳基和视情况经取代的杂芳基；
Z选自：
(a)氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、氰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基和经取代氨基；
(b)羧基和羧酸酯；
(c)-C(X4)NR8R9，其中X4为＝O、＝NH或＝N-烷基；R8和R9独立地选自由氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基组成的群组；或者R8和R9连同其侧接的氮原子一起形成杂环、经取代杂环、杂芳基环或经取代杂芳基环基团；
(d)-C(X3)NR21S(O)2R4，其中X3选自＝O、＝NR24和＝S，其中R24为氢、烷基或经取代烷基；R4选自烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基和NR22R23，其中R21、R22和R23各自为氢、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基，且其中R21和R22为各自视情况经取代的卤基、羟基、羧基、烷基、烷氧基、氨基、经取代氨基；或者R21和R22或R22和R23连同其所结合的原子连接在一起形成视情况经取代的杂环基；
(e)-C(X2)-N(R3)CR2R2′C(＝O)R1，其中X2选自＝O、＝S和＝NR11，其中R11为氢或烷基；R1选自-OR7和-NR8R9，其中R7选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；R8和R9如上文所定义；
R2和R2′独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
或者如所定义的R2和R2与其侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基；
或者R2或R2′中的一个为氢、烷基或经取代烷基，且另一个与其侧接的碳原子、与R7和其侧接的氧原子或R8和其侧接的氮原子连接在一起形成杂环基或经取代杂环基；
R3选自氢和烷基，或当R2和R2′不在一起形成环时，且当R2或R2′与R7或R8不连接在一起形成杂环基或经取代杂环基时，那么R3连同其侧接的氮原子与R2和R2′中的一个一起形成杂环基或经取代杂环基；
(f)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27，其中X2和R3如上文所定义，且R25、R26和R27为经取代芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、杂芳基和经取代杂芳基；或R25和R26连同其侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基；和
(g)羧酸电子等排体；
R为氢、烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基；
T选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、环烷基、环烯基、经取代环烯基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基和-NR14R15；
其中R14和R15各自独立地选自由烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组；或者R14和R15可视情况与其所结合的氮原子连接在一起形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基；
Z1选自卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、氰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基和经取代氨基；
X选自烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、卤基、羟基和硝基；
t为等于0、1或2的整数；或
其医药学上可接受的盐、部分盐或互变异构体。
在式I-IIIa中每一者的一些实施例中，适当时，T选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组。在另一实施例中，T选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基和经取代环烷基组成的群组。在另一实施例中，T选自由氢、乙基、异丙基、仲丁基、3-甲基-正丁基、环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基和2-(N，N-二甲基氨基)乙-1-基组成的群组。在另一实施例中，T为环烷基。在另一实施例中，T为环己基。在又一实施例中，T为环戊基。
在式I-IIIa中每一者的一些实施例中，适当时，Z为羧基或羧酸酯。在另一实施例中，Z选自-C(＝O)OH和-C(＝O)O R″，其中R″为烷基。在另一实施例中，Z选自羧基、羧酸甲酯和羧酸乙酯。在又一实施例中，Z为-C(＝O)OH。
在另一实施例中，Z为羧酸电子等排体。在另一实施例中，羧酸电子等排体为羧酸生物电子等排体。在另一实施例中，羧酸电子等排体选自1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基。
在另一实施例中，Z为-C(＝O)NR8R9，其中R8为氢，且R9选自由烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基组成的群组。在Z为-C(＝O)NR8R9且R8为氢的另一实施例中，R9为经取代烷基。在Z为-C(＝O)NR8R9且R8为氢且R9为经取代烷基的另一实施例中，经取代烷基包含1到2个选自由磺酸(SO3H)、羧基、羧酸酯、氨基、经取代氨基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组的取代基。在Z为-C(＝O)NR8R9且R8为氢且R9为经取代烷基的另一实施例中，经取代烷基选自由以下基团组成的群组：3，4-二甲氧基苯甲基、3，4-二羟基苯甲基、3-甲氧基-4-羟基苯甲基、4-氨磺酰基苯甲基、4-甲磺酰基苯甲基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基、(1-甲基-吡咯烷-3-基)甲基、呋喃-2-基甲基、6-甲基吡啶-2-基甲基、2-(1-甲基-吡咯烷-3-基)乙基、1-苯乙基、1-(3-甲氧基苯基)-乙基、1-(4-甲氧基苯基)-乙基、N′，N′-二甲基氨基乙基和2-(1H-吡唑-1-基)乙基。
在另一实施例中，Z选自N-甲基羧酰胺、N，N-二甲基羧酰胺基、N-异丙基-羧酰胺基、N-烯丙基-羧酰胺基和5-羟基-色氨酸-羰基。
在另一实施例中，Z为-C(＝O)NR8R9，其中R9为芳基或经取代芳基。在Z为-C(＝O)NR8R9的另一实施例中，R9为经取代芳基。在Z为-C(＝O)NR8R9的另一实施例中，R9选自由以下基团组成的群组：7-羟基萘-1-基、6-羟基萘-1-基、5-羟基萘-1-基、6-羧基萘-2-基、(4-HOOCCH2-)苯基、(3，4-二羧基)苯基、3-羧基苯基、3-羧基-4-羟基苯基和2-联苯基。
在另一实施例中，Z为-C(＝O)NR8R9，其中R9为杂芳基或经取代杂芳基。在Z为-C(＝O)NR8R9的另一实施例中，R9为经取代杂芳基。在Z为-C(＝O)NR8R9且R9为经取代杂芳基的另一实施例中，所述经取代杂芳基选自由以下基团组成的群组：4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基、1-苯基-4-羧基-1H-吡唑-5-基、5-羧基吡啶-2-基、2-羧基吡嗪-3-基和3-羧基噻吩-2-基。
在另一实施例中，Z为-C(＝O)NR8R9，其中R9为杂环基。在Z为-C(＝O)NR8R9且R9为杂环基的另一实施例中，杂环基为N-吗啉基、四氢呋喃基和1，1-二氧代四氢噻吩基。
在另一实施例中，Z为-C(＝O)NR8R9，其中R8和R9连同其侧接的氮原子一起形成杂环或经取代杂环。在Z为-C(＝O)NR8R9且R8和R9连同其侧接的氮原子一起形成环的另一实施例中，杂环和经取代杂环包含含有1到3个杂原子的4元到8元环。在Z为-C(＝O)NR8R9且R8和R9连同其侧接的氮原子一起形成视情况经取代的杂环的另一实施例中，所述1到3个杂原子包含1到2个氮原子。在Z为-C(＝O)NR8R9且R8和R9连同其侧接的氮原子一起形成视情况经取代的杂环的另一实施例中，杂环或经取代杂环选自由哌啶、经取代哌啶、哌嗪、经取代哌嗪、吗啉基、经取代吗啉基、硫吗啉基和经取代硫吗啉基组成的群组，其中所述硫吗啉基或经取代硫吗啉基环的硫原子视情况经氧化以提供亚砜和砜部分。在Z为-C(＝O)NR8R9且R8和R9连同其侧接的氮原子一起形成视情况经取代的杂环的另一实施例中，所述杂环或经取代杂环选自由以下基团组成的群组：4-羟基哌啶-1-基、1，2，3，4-四氢-3-羧基-异喹啉-2-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基和2-氧代-哌嗪基。
在另一实施例中，Z为-C(X)N(R3)CR2R2′C(＝O)R1。
在另一实施例中，Z为-C(O)NHCHR2C(＝O)R1。
在另一实施例中，当Z为-C(X)N(R3)CR2R2′C(＝O)R1或-C(O)NHCHR2C(＝O)R1时，R2选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组。在Z为-C(X)N(R3)CR2R2′C(＝O)R1或-C(O)NHCHR2C(＝O)R1的另一实施例中，R2选自由氢、烷基、经取代烷基、环烷基和经取代环烷基组成的群组。在Z为-C(X)N(R3)CR2R2′C(＝O)R1或-C(O)NHCHR2C(＝O)R1的另一实施例中，R2选自由以下基团组成的群组：氢、甲基、1-甲基丙-1-基、仲丁基、羟甲基、1-羟乙-1-基、4-氨基-正丁基、2-羧乙-1-基、羧甲基、苯甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、(4-苯基)苯甲基、(4-苯基羰基)苯甲基、环己基甲基、环己基、2-甲基硫代乙-1-基、异丙基、氨甲酰基甲基、2-氨甲酰基乙-1-基、(4-羟基)苯甲基和3-胍基-正丙基。
在另一实施例中，当Z为-C(X)N(R3)CR2R2′C(＝O)R1或-C(O)NHCHR2C(＝O)R1时，R1选自由羟基、烷氧基、氨基(N-吗啉基)、氨基和经取代氨基组成的群组。在Z为-C(X)N(R3)CR2R2′C(＝O)R1或-C(O)NHCHR2C(＝O)R1的另一实施例中，R1选自由羟基、烷氧基、氨基(N-吗啉基)、氨基和经取代氨基组成的群组，并且R2和R3连同其分别结合的碳原子和氮原子连接在一起形成杂环基或经取代杂环基。在Z为-C(X)N(R3)CR2R2′C(＝O)R1或-C(O)NHCHR2C(＝O)R1的另一实施例中，R1选自由羟基、烷氧基、氨基(N-吗啉基)、氨基和经取代氨基组成的群组，并且R2和R3连同其分别结合的碳原子和氮原子连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，所述杂环基和经取代杂环基选自由以下基团组成的群组：吡咯烷基、2-羧基-吡咯烷基、2-羧基-4-羟基吡咯烷基和3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基。
在另一实施例中，Z选自1-羧酰胺基环戊-1-基氨基羰基、1-羧酰胺基-1-甲基-乙-1-基氨基羰基、5-羧基-1，3-二噁烷-5-基氨基羰基、1-(N-甲基羧酰胺基)-1-(甲基)-乙-1-基氨基羰基、1-(N，N-二甲基羧酰胺基)-1-(甲基)-乙-1-基氨基羰基、1-羧基-1-甲基-乙-1-基氨基羰基、1-(N-甲基羧酰胺基)-环丁胺基羰基、1-羧酰胺基-环丁胺基羰基、1-(N，N-二甲基羧酰胺基)-环丁胺基羰基、1-(N-甲基羧酰胺基)-环戊氨基羰基、1-(N，N-二甲基羧酰胺基)-环戊氨基羰基、1-(羧酰胺基)-环戊氨基羰基、3-[N-(4-(2-氨基噻唑-4-基)苯基)氨基羰基]-哌啶-3-基氨基羰基、3-羧酰胺基-吡咯烷-3-基氨基羰基、1H-(4-(丙烯酸)-苯基)氨基羰基)-环丁-1-基]氨基羰基和[1-甲基-1-(4-(丙烯酸)-苯基)氨基羰基)-乙-1-基]氨基羰基。
在另一实施例中，Z为-C(O)NR21S(O)2R4。在Z为-C(O)NR21S(O)2R4的另一实施例中，R4选自由烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组。在Z为-C(O)NR21S(O)2R4的另一实施例中，R4为甲基、乙基、异丙基、丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、苯基、苯甲基、苯乙基、4-溴苯基、4-硝基苯基或4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-N-苯甲氧基氨基乙基、吡啶基、噻吩基、2-氯噻吩-5-基、2-甲氧基羰基苯基、萘基、3-氯苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-二氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基、4-氯苯基、3-甲基-5-氟苯并[b]噻吩-1-基、4-乙酰胺基苯基、喹啉-8-基、4-叔丁基苯基、环丙基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二氯-4-溴-噻吩-3-基、2，5-二氯-噻吩-3-基、2，6-二氯苯基、1，3-二甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、苯并[c][1，2，5]噻二唑-4-基、2，6-二氟苯基、6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基、2-(甲磺酰基)苯基、异喹啉-8-基、2-甲氧基-4-甲基苯基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-5-甲基-1H-吡唑-4-基、2，4，6-三甲基苯基和2-氨甲酰基-乙-1-基。
在另一实施例中，Z选自氢、卤基、烷基、烷氧基、氨基、经取代氨基和氰基。
在另一实施例中，Z为-C(X2)-N(R3)CR25R26R27，其中X2和R3如上文所定义，且R25、R26和R27为烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、杂芳基和经取代杂芳基；或R25和R26连同其侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基。
在另一实施例中，Z选自1-(6-(3-羧基丙-2-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丁胺基羰基、3-(6-(3-羧基丙-2-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲基吡咯烷-3-氨基羰基、1-(1-甲基-6-(3-羧基丙-2-烯-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丁胺基羰基、1-(苯并呋喃-2-基)-5-羧基-环丁胺基羰基、1-(2-甲基噻唑-4-基)-环丁胺基羰基、1-(2-乙酰胺基-噻唑-4-基)-环丁胺基、1-(2-甲基氨基-噻唑-4-基)-环丁胺基羰基、1-(2-乙基噻唑-4-基)-环丁胺基羰基和1-(氰基)-环丁胺基羰基。
在式I-IIIa中每一者的其它实施例中，适当时，Z为羧基、羧酸酯、羧酸电子等排体、-C(O)NR8R9或-C(O)NHS(O)2R4，其中R8和R9如上文所定义，且R4为烷基或芳基。在其它实施例中，Z为羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、6-(β-D-葡萄糖醛酸)酯、1H-四唑-5-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基、N-2-氰基-乙酰胺、N-2-(1H-四唑-5-基)乙酰胺、甲磺酰胺基羰基、三氟甲磺酰胺基羰基或苯磺酰胺基羰基。在其它实施例中，Z为羧基。在其它实施例中，Z为-C(＝O)OH。
在式I-IIIa中每一者的一些实施例中，适当时，Z1选自由氢、卤基、烷基和卤代烷基组成的群组。
在式I-IIIa中每一者的一些实施例中，适当时，R为CvH2v-C(O)-OR23，其中v为1、2或3；且R23为氢、烷基或经取代烷基。在R为CvH2v-C(O)-OR23的另一实施例中，v为1。在R为CvH2v-C(O)-OR23的另一实施例中，R为羧甲基或甲基羧甲基。
在另一实施例中，R为氢。
在另一实施例中，R为CvH2v-C(O)-NR12R13，其中v为1、2或3；R12和R13选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基和-(CH2)0-3R16；且R16为芳基、杂芳基、杂环基、-NR17R18；且R17和R18独立地选自氢和烷基，或者R17和R18连同其所连接的氮原子连接在一起形成具有4到7个环原子的杂环；或者R12和R13与其所连接的氮原子形成杂环或经取代杂环；其限制条件为R12与R13不为烷氧基和/或经取代烷氧基。在另一实施例中，v为1。在R为CvH2v-C(O)-NR12R13的另一实施例中，NR12R13基团选自N，N-二甲基氨基-羰基甲基、[N-(4-羟基-1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)氨基]-羰基甲基、(环丙基甲基氨基)-羰基甲基、(丙-2-炔-1-基氨基)-羰基甲基、(2-(吗啉基)乙-1-基氨基)-羰基甲基、(苯磺酰胺基)-羰基甲基、[N-苯甲基氨基]-羰基甲基、(N-(4-甲磺酰基-苯甲基)氨基)-羰基甲基、(色氨酰基)-羰基甲基、(酪氨酸)-羰基甲基、(N-(1-羧丙-1-基氨基)-羰基甲基、(N-(2-羧乙-1-基)-氨基)-羰基甲基、(N-(4-羧基苯甲基)-氨基)-羰基甲基、N-[3-(N′-(4-(丙烯酸)-苯基)羧酰胺基)吡咯烷-3-基]氨基-羰基甲基、N-[4-(N′-(4-(丙烯酸)-苯基)羧酰胺基)哌啶-4-基]氨基-羰基甲基、[2-(N，N-二甲基氨基)乙-1-基氨基]-羰基甲基、[(1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)氨基]-羰基甲基、(1-甲基-1-[N-(1-甲基-2-羧基-1H-吲哚-5-基)氨基羰基]乙-1-基氨基-羰基甲基、[N-(1-甲基吡咯烷-3-基-乙基)-氨基]-羰基甲基、(1-甲基-1-[N-(4-(丙烯酸)苯基)氨基羰基]乙-1-基氨基-羰基甲基、(1-甲基-1-[N-(4-(2-羧基-呋喃-5-基)苯基)氨基羰基]乙-1-基氨基-羰基甲基、(1-甲基-1-[N-(4-(4-羧基-噻唑-2-基)苯基)氨基羰基]乙-1-基氨基-羰基甲基、(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-基氨基)-羰基甲基、[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基]-羰基甲基、[N-(1-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、(1-哌啶-1-基环戊基)甲基氨基]-羰基甲基、(1-(乙酰基)-吡咯烷-2-基甲基)氨基)-羰基甲基、[(2-(N，N-二甲基氨基)-羰基)甲基氨基]-羰基甲基、[N-(1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)甲基氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-环己基-氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-羧甲基-氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-苯甲基-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-(N′，N′-二甲基氨基乙酰基)-氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-苯基-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-异丙基-氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-(N′-甲基哌啶-4-基)氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(1-甲基哌嗪-2-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(5-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(羟基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(N′，N′-二甲基氨基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、N-甲基-N-[2-(N′，N′-二乙基氨基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-(1-(1，3-噻唑-2-基)乙基)-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-[3-(N′，N′-二甲基氨基)丙-1-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-氨基)-羰基甲基、(N-乙基-N-丙基-氨基)-羰基甲基、(N-乙基-N-[2-(甲氧基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、(N-乙基-N-[2-(N′，N′-二乙基氨基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、[7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]-羰基甲基、(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-羰基甲基、(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-羰基甲基、(哌啶基)-羰基甲基、(4-羧基-哌啶基)-羰基甲基、(3-羧基哌啶基)-羰基甲基、(4-羟基哌啶基)-羰基甲基、(4-(2-羟基乙-1-基)哌啶-1-基)-羰基甲基、[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-基]-羰基甲基、(3-(N，N-二甲基氨基)-甲基哌啶-1-基)-羰基甲基、(2-(2-(N，N-二甲基氨基)-乙-1-基)哌啶-1-基)-羰基甲基、[4-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-羰基甲基、(4-吡咯烷基-哌啶基)-羰基甲基、(3-吡咯烷基-哌啶基)-羰基甲基、[4-(N，N-二乙基氨基)-哌啶-1-基]-羰基甲基、(4-(氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基)-羰基甲基、(4-(哌啶-1-基)-哌啶-1-基)-羰基甲基、(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-羰基甲基、[(2-(N，N-二甲基氨基)-甲基)吗啉基]-羰基甲基、(3，5-二甲基吗啉基)-羰基甲基、(硫吗啉基)-羰基甲基、吗啉基-羰基甲基、(吡咯烷基)-羰基甲基、(2-羧基-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(2-(羧基)-4-羟基-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(2-羧酰胺-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(2-(N，N-二甲基氨基羰基)-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(3-(N′，N′-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(3-(N′，N′-二乙基氨基)-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(3-(吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(2-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)-羰基甲基、哌嗪-1-基-羰基甲基、(4-甲基哌嗪基)-羰基甲基、(4-(羧甲基)-哌嗪-1-基)-羰基甲基、(4-(2-羟基乙-1-基)哌嗪-1-基)-羰基甲基、(4-(异丙基)哌嗪-1-基)-羰基甲基、(4-(2-甲氧基乙-1-基)哌嗪-1-基)-羰基甲基、(4-(乙基)哌嗪-1-基)-羰基甲基、(4-(N′，N′-二甲基氨基乙酰基)-哌嗪-1-基)-羰基甲基和(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-羰基甲基。
在另一实施例中，R选自吗啉基羰基甲基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、(4-吡咯烷基-哌啶-1-基)羰基甲基、哌嗪基羰基甲基。在一些方面，R为吗啉基羰基甲基、N，N-二甲基氨基羰基甲基、(4-吡咯烷基-哌啶-1-基)羰基甲基、哌嗪基羰基甲基的氧化物。
在另一实施例中，R选自[(N，N-二甲基氨基)丙-2-烯-1-基]-羰基甲基、(N，N-二甲基哌啶-4-三氟乙酸铵)乙酰基、2-(N，N-二甲基哌啶-4-三氟乙酸铵)吗啉基乙酰基、(2-(二异丙基)乙-1-基)-羰基甲基、(吡啶-4-基羰基肼基)-羰基甲基、(N-(4-羧基苯甲基)-氨基)羰基肼基)-羰基甲基、(乙酰肼基)-羰基甲基、((N′，N′-二甲基氨基甲基-羰基)肼基)-羰基甲基。
在式I-IIIa中每一者的其它实施例中，适当时，R为经取代烷基，其中所述经取代烷基选自由以下基团组成的群组：氨基烷基、经取代氨基烷基、芳基烷基、经取代芳基烷基、杂芳基烷基、经取代杂芳基烷基、杂环基烷基、经取代杂环基烷基、-CH2COOH和-CH2CONR12R13，其中R12和R13独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、-(CH2)0-3R16和-NR17R18，或R12和R13与其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环，其限制条件为R12与R13不同为氢；其中R16为芳基、杂芳基或杂环基；且R17和R18独立地为氢或烷基，或R17和R18连同其所连接的氮原子连接在一起形成具有4到7个环原子的杂环。
在其它实施例中，R为-CH2CONR12R13，且R12或R13中至少一者为烷基、经取代烷基或杂芳基。在一些方面，R12或R13中至少一者为甲基、羧甲基、2-羟乙基、2-吗啉-4-基乙基或四唑-5-基。
在其它实施例中，R为-CH2CONR12R13，且R12和R13与其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环。在一些方面，R12a和R13与其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的吗啉基、经取代或未经取代的哌啶基或经取代或未经取代的吡咯烷基环。在其它方面，所述经取代或为经取代的吗啉基、哌啶基或吡咯烷基环选自由以下基团组成的群组：吗啉基、4-吡咯烷-1-基-哌啶基、哌啶基、4-羟基哌啶基、4-羧基哌啶基、4-二甲基氨基哌啶基、4-二乙基氨基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、4-吗啉-4-基-哌啶基、3，5-二甲基-吗啉-4-基、4-甲基哌啶基。
在式Ib的一些实施例中，R12和R13与其所连接的氮原子一起形成选自以下基团的基团：N，N-二甲基氨基、N-(4-羟基-1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)氨基、环丙基甲基氨基、丙-2-炔-1-基氨基、2-(吗啉基)乙-1-基氨基、苯磺酰胺基、N-苯甲基氨基、N-(4-甲磺酰基-苯甲基)氨基、色氨酰基、酪氨酸、N-1-羧基丙-1-基氨基、N-(2-羧基乙-1-基)-氨基、N-(4-羧基苯甲基)-氨基、N-[3-(N′-(4-(丙烯酸)-苯基)羧酰胺基)吡咯烷-3-基]氨基、N-[4-(N′-(4-(丙烯酸)-苯基)羧酰胺基)哌啶-4-基]氨基、2-(N，N-二甲基氨基)乙-1-基氨基、(1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)氨基、1-甲基-1-[N-(1-甲基-2-羧基-1H-吲哚-5-基)氨基羰基]乙-1-基氨基、N-(1-甲基吡咯烷-3-基-乙基)-氨基、1-甲基-1-[N-(4-(丙烯酸)苯基)氨基羰基]乙-1-基氨基、1-甲基-1-[N-(4-(2-羧基-呋喃-5-基)苯基)氨基羰基]乙-1-基氨基、1-甲基-1-[N-(4-(4-羧基-噻唑-2-基)苯基)氨基羰基]乙-1-基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-基氨基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基、N-(1-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基、(1-哌啶-1-基环戊基)甲基氨基、1-(乙酰基)-吡咯烷-2-基甲基)氨基、(2-(N，N-二甲基氨基)-羰基)甲基氨基、N-(1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)甲基氨基、N-甲基-N-环己基-氨基、N-甲基-N-羧甲基-氨基、N-甲基-N-苯甲基-氨基、N-甲基-N-(N′，N′-二甲基氨基乙酰基)-氨基、N-甲基-N-苯基-氨基、N-甲基-N-异丙基-氨基、N-甲基-N-(N′-甲基哌啶4-基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基-甲基)-氨基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基、N-甲基-N-(1-甲基吡嗪-2-基-甲基)-氨基、N-甲基-N-(5-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基、N-甲基-N-[2-(羟基)乙-1-基]氨基、N-甲基-N-[2-(N′，N′-二甲基氨基)乙-1-基]氨基、N-甲基-N-[2-(N′，N′-二乙基氨基)乙-1-基]氨基、N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙-1-基]氨基、N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙-1-基]氨基、N-甲基-N-(1-(1，3-噻唑-2-基)乙基)-氨基、N-甲基-N-[3-(N′，N′-二甲基氨基)丙-1-基]氨基、N-甲基-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-氨基、N-乙基-N-丙基-氨基、N-乙基-N-[2-(甲氧基)乙-1-基]氨基、N-乙基-N-[2-(N′，N′-二乙基氨基)乙-1-基]氨基、7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基、5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、哌啶基、4-羧基-哌啶基、3-羧基哌啶基、4-羟基哌啶基、4-(2-羟基乙-1-基)哌啶-1-基、4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-基、3-(N，N-二甲基氨基)-甲基哌啶-1-基、2-(2-(N，N-二甲基氨基)-乙-1-基)哌啶-1-基、4-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基、4-吡咯烷基-哌啶基、3-吡咯烷基-哌啶基、4-(N，N-二乙基氨基)-哌啶-1-基、4-(氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基、4-(哌啶-1-基)-哌啶-1-基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基、(2-(N，N-二甲基氨基)-甲基)吗啉基、3，5-二甲基吗啉基、硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、2-羧基-吡咯烷-1-基、2-(羧基)-4-羟基-吡咯烷-1-基、2-羧酰胺-吡咯烷-1-基、2-(N，N-二甲基氨基羰基)-吡咯烷-1-基、3-(N′，N′-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基、3-(N′，N′-二乙基氨基)-吡咯烷-1-基、3-(吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基、2-吡啶-4-基吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪基、4-(羧甲基)-哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙-1-基)哌嗪-1-基、4-(异丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙-1-基)哌嗪-1-基、4-(乙基)哌嗪-1-基、4-(N′，N′-二甲基氨基乙酰基)-哌嗪-1-基和4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基。
在式I或Ia的一些实施例中，HET选自亚喹啉基和经取代亚喹啉基。在另一实施例中，HET选自亚喹啉基、亚异喹啉基、7-甲基-亚喹啉基、7-三氟甲基-亚喹啉基、8-氟-亚喹啉基和7-氟-亚喹啉基。在另一实施例中，HET为2-[经取代]-喹啉-6-基、2-[经取代]-7-甲基-喹啉基、2-[经取代]-7-氟-喹啉基、2-[经取代]-7-三氟甲基-喹啉基和2-[经取代]-8-氟-喹啉基。
在式I或Ia的一些实施例中，HET为视情况经(X)t取代的
其中X、t、W1、W3、W4和W5已于先前定义。在一些方面，W1为氮。在其它方面，其中HET选自由以下基团组成的群组：
在式I或Ia的一些实施例中，HET为视情况经(X)t取代的1，4-亚苯基，其中X和t已于先前定义。
在式I-IIIa中每一者的一些实施例中，适当时，t为0。
在另一实施例中，t为1且X为氨基、硝基、甲基或卤基。
在式I-IIIa中每一者的一些实施例中，适当时，Y选自由以下基团组成的群组：经取代联苯基；经取代苯基；视情况稠合至苯环且具有1个、2个或3个独立地选自由N、O或S组成的群组的杂原子的经取代6元杂芳基环，其中所述杂原子N或S视情况经氧化；和视情况稠合至苯环且具有1、2或3个独立地选自由N、O或S组成的群组的杂原子的经取代5元杂芳基环，其中所述杂原子N或S视情况经氧化。在其它实施例中，Y为视情况稠合至苯环且具有1、2或3个独立地选自由N、O或S组成的群组的杂原子的经取代5元杂芳基环，其中所述杂原子N或S视情况经氧化。
在另一实施例中，-Y为-Ar1-(G1)q，其中Ar1选自亚芳基和杂亚芳基，G1选自卤基、羟基、硝基、氰基、烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、氨酰基、氨基、经取代氨基、羧基和羧酸酯；且q为1到3的整数。在-Y为-Ar1-(G1)q的另一实施例中，Ar1选自苯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、咪唑基和吡咯烷基。在-Y为-Ar1-(G1)q的另一实施例中，G1选自溴、氯、甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰胺基、羧基和氨基。在另一实施例中，Y选自2，4-二甲基噻唑-5-基、3-溴-4-氨基苯基、3-酰胺基-4-羟基-苯基、2-羟基-6-甲氧基-苯基、4-(乙酰胺基)-苯基、2，4-二羟基苯基、2，4-二甲氧基-6-羟基苯基和7-羟基苯并呋喃基。
在另一实施例中，Y为-Ar1-Ar2-，其中所述-Ar1-Ar2-基团选自由以下基团组成的群组：-芳基-芳基、-芳基-经取代芳基、-经取代芳基-芳基、-经取代芳基-经取代芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-经取代杂芳基、-经取代芳基-杂芳基、-经取代芳基-经取代杂芳基、杂芳基-芳基、杂芳基-经取代芳基、经取代杂芳基-芳基、经取代杂芳基-经取代芳基、-芳基-环烷基、-芳基-经取代环烷基、-经取代芳基-环烷基、-经取代芳基-经取代环烷基、-芳基-杂环基、芳基-经取代杂环基、经取代芳基-杂环基和经取代芳基-经取代杂环基。
在Y为-Ar1-Ar2-的另一实施例中，所述-Ar1-Ar2-基团选自由以下基团组成的群组：4′-氯-4-甲氧基联苯-2-基、联苯-2-基、联苯-4-基、4-氨基-4′-氯联苯-2-基、4′-氨甲基-4-甲氧基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-氟联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-硝基联苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基-氨甲酰基)联苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基氨甲酰基)-4′-氯联苯-2-基、4-羧基-4′-氯联苯-2-基、3-羧基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-羧基-4′-甲氧基联苯-2-基、4′-羧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4-羧基甲氧基联苯-2-基、4-羧基甲氧基-4′-氯联苯-2-基、4′-氯联苯-2-基、4′-氯-4-氯联苯-2-基、4′-氯-4-(二甲基氨基乙基氨甲酰基联苯-2-基、4′-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)联苯-2-基、3′-氯-4′-氟-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氯-4-氟联苯-2-基、4′-氯-4-羟基联苯-2-基、3′-氯-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氯-4-甲基氨甲酰基联苯-2-基、4′-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)联苯-2-基、4′-氯-4-硝基联苯-2-基、4′-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-2-基、4′-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4′-氯-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)联苯-2-基、4′-氰基-4-甲氧基联苯-2-基、3′，4′-二氯-4-甲氧基联苯-2-基、4，4′-二甲氧基联苯-2-基、3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4′-二甲基氨基-4-甲氧基联苯-2-基、4-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)联苯-2-基、4′-乙氧基-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氟-4-甲氧基联苯-2-基、4-羟基联苯基、4-甲氧基联苯基、4-甲氧基-4′-羟基联苯-2-基、4-(2-甲氧基乙氧基)联苯-2-基、4-甲氧基-4′-甲基联苯-2-基、4-甲氧基-3′-硝基联苯-2-基、4-甲氧基-4′-硝基联苯-2-基、4-甲基氨甲酰基联苯-2-基、3′-甲基-4-甲氧基联苯-2-基、4′-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-2-基、4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)联苯-2-基和4′-三氟甲基-4-甲氧基联苯-2-基。
在Y为-Ar1-Ar2-的另一实施例中，所述-Ar1-Ar2-基团选自由以下基团组成的群组：4-(1H-咪唑-1-基)苯基、2-呋喃-2-基-5-甲氧基苯基、5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯基、2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯基、2-(吡啶-4-基)苯基、3-氨基-5-苯基噻吩-2-基、5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-2-基、3-(4-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基、2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基、3-(3，4-二氯-苯基)异噁唑-5-基、3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲基-2-苯基噻吩-3-基和1-苯基-1H-吡唑-4-基。
在Y为-Ar1-Ar2-的另一实施例中，所述-Ar1-Ar2-基团选自由以下基团组成的群组：2-环己基-N，N-二甲基氨基-羰基甲基-5-甲氧基苯基和4-吗啉基苯基。
在式I-IIIa中每一者的其它实施例中，适当时，Y选自由以下基团组成的群组：经取代喹啉基、经取代苯并呋喃基、经取代噻唑基、经取代呋喃基、经取代噻吩基、经取代吡啶基、经取代吡嗪基、经取代噁唑基、经取代异噁唑基、经取代吡咯基、经取代咪唑基、经取代吡咯烷基、经取代吡唑基、经取代异噻唑基、经取代1，2，3-噁二唑基、经取代1，2，3-三唑基、经取代1，3，4-噻二唑基、经取代嘧啶基、经取代1，3，5-三嗪基、经取代吲嗪基、经取代吲哚基、经取代异吲哚基、经取代吲唑基、经取代苯并噻吩基、经取代苯并噻唑基、经取代嘌呤基、经取代喹嗪基、经取代喹啉基、经取代异喹啉基、经取代噌啉基、经取代酞嗪基、经取代喹唑啉基、经取代喹喔啉基、经取代1，8-萘啶基和经取代蝶啶基。在一些方面，Y经1到3个独立地选自由以下基团组成的群组的取代基取代：烷基、卤代烷基、卤基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、氨酰基、氨基、经取代氨基、羧基和羧酸酯。在其它方面，Y为2，4-二甲基噻唑-5-基。
本发明的优选化合物或其医药学上可接受的盐、部分盐或互变异构体包括下表I-IV中所述者：
表I：吲哚衍生物
Figure A20068000218600521
t为0且n为1，除非另作说明，否则当n为1时，Z在吲哚环的6位。
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表II
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表III
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表IV
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Figure A20068000218600711
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表V
Figure A20068000218600732
Figure A20068000218600741
表VI
Figure A20068000218600742
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本发明还涉及医药组合物，其包含医药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的本文所述化合物中的一者或一种或一种以上所述化合物的混合物。
本发明另外涉及治疗哺乳动物中至少部分由黄病毒科病毒(诸如HCV)介导的病毒感染的方法，所述方法包含向已确诊患有所述病毒感染或具有发展所述病毒感染的风险的哺乳动物投与医药学上可接受的组合物，所述组合物包含医药学上可接受的稀释剂和治疗有效量的本文所述化合物中的一者或一种或一种以上所述化合物的混合物。另一方面，本发明提供本发明的化合物用于制备用以治疗或预防所述感染的药物的用途。
在本发明的另一实施例中，提供治疗或预防哺乳动物中病毒感染的方法，其中将本发明的化合物与治疗有效量的一种或一种以上抗HCV活性剂组合投与。抗HCV活性剂包括利巴韦林、左旋韦林(levovirin)、韦拉米啶(viramidine)、胸腺素α-1、NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂和肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、单独或与利巴韦林或韦拉米啶组合的干扰素-α、聚乙二醇干扰素-α。其它的抗HCV活性剂优选为单独或与利巴韦林或韦拉米啶组合的干扰素-α或聚乙二醇干扰素-α。
定义
应了解，本文所使用的术语仅是出于描述特定实施例的目的且不意欲限制本发明的范围。
必须注意，除非上下文中另作清楚规定，否则如本文和权利要求中所使用的单数形式“一”、“和”和“所述”包括多个参考物。因此，例如，提及组合物中的“医药学上可接受的稀释剂”时包括两种或两种以上医药学上可接受的稀释剂等。
在本说明书和随附权利要求中将提及多个术语，其经定义而具有以下含义：
如本文所使用的“烷基”是指具有1到10个碳原子、优选1到5个碳原子且更优选1到3个碳原子的一价烷基。所述术语可通过诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等基团示范说明。
“经取代烷基”是指具有1到3个且优选1到2个选自由以下基团组成的群组的取代基的烷基：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧酸酯、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，其例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。
“经取代烷氧基”是指基团“经取代烷基-O-”。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代杂芳基-C(O)、杂环基-C(O)-和经取代杂环基-C(O)-。
“酰胺基”是指基团-C(O)NRfRg，其中Rf和Rg独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基，且其中Rf和Rg连同氮原子一起形成杂环或经取代杂环。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和经取代杂环基-C(O)O-。
“烯基”是指具有2到10个碳原子、优选具有2到6个碳原子且更优选2到4个碳原子并且具有至少1个且优选1-2个烯基不饱和部位的烯基。
“经取代烯基”是指具有1到3个且优选1到2个选自由以下基团组成的群组的取代基的烯基：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧酸酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，其限制条件为任何羟基取代都不与乙烯基碳原子侧接。
“炔基”是指具有2到10个碳原子、优选具有2到6个碳原子且更优选2到3个碳原子并且具有至少1个且优选1-2个炔基不饱和部位的炔基。
“经取代炔基”是指具有1到3个且优选1到2个选自由以下基团组成的群组的取代基的炔基：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧酸酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，其限制条件为任何羟基取代都不与乙炔碳原子侧接。
“氨基”是指基团-NH2。
“经取代氨基”是指基团-NRhRi，其中Rh和Ri独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基，且其中Rh和Ri连同其所结合的氮连接在一起形成杂环基或经取代杂环基，其限制条件为Rh和Ri不同为氢。当Rh为氢且Ri为烷基时，经取代氨基在本文中有时被称为烷基氨基。当Rh和Ri为烷基时，经取代氨基在本文中有时被称为二烷基氨基。
“氨酰基”是指基团-NRjC(O)烷基、-NRjC(O)经取代烷基、-NRjC(O)-环烷基、-NRjC(O)经取代环烷基、-NRjC(O)烯基、-NRjC(O)经取代烯基、-NRjC(O)炔基、-NRjC(O)经取代炔基、-NRjC(O)芳基、-NRjC(O)经取代芳基、-NRjC(O)杂芳基、-NRjC(O)经取代杂芳基、-NRjC(O)杂环基和-NRjC(O)经取代杂环基，其中Rj为氢或烷基。
“芳基”或“Ar”是指具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的具有6到14个碳原子的一价芳香族碳环基团，所述稠环可为芳烃或可不为芳烃(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，其限制条件为连接点为芳香族环原子。优选芳基包括苯基和萘基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指基团芳基-烷基，且包括例如苯甲基。
“经取代芳基”是指经1到3个且优选1到2个选自由以下基团组成的群组的取代基取代的芳基：羟基、酰基、酰胺基、酰氧基、烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、环烷氧基、经取代环烷氧基、羧基、羧酸酯、氰基、硫醇、环烷基、经取代环烷基、卤基、硝基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂环基氧基和经取代杂环基氧基。
“亚芳基”和“经取代亚芳基”是指如上文所定义的二价芳基和经取代芳基。“亚苯基”为视情况取代的6元亚芳基，且包括例如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基。
“芳氧基”是指基团芳基-O-，其包括例如苯氧基、萘氧基等。
“经取代芳氧基”是指经取代芳基-O-基团。
“羧基”是指-C(＝O)OH或其盐。
“羧酸酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代芳基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代杂环基。优选羧酸酯为-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-经取代芳基。
“环烷基”是指具有3到10个碳原子且具有视情况包含1到3个外部羰基或硫羰基的单环或多环的环烷基。适当环烷基包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、3-氧代环己基等。在多个稠环中，一个或一个以上所述环可不是环烷基(例如芳基、杂芳基或杂环基)，其限制条件为连接点为环烷基的碳环原子。在一实施例中，环烷基不包含1到3个外部羰基或硫羰基。在另一实施例中，环烷基包含1到3个外部羰基或硫羰基。应了解，术语“外部”是指羰基或硫羰基与环烷基的碳环原子的连接。
“经取代环烷基”是指具有1到5个选自由以下基团组成的群组的取代基的环烷基：烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧酸酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基。
“环烯基”是指具5到10个碳原子且具有视情况包含1到3个外部羰基或硫羰基的单环或多环的环烯基。适当的环烯基包括例如环戊烯基、环己烯基、环辛烯基、3-氧代环己烯基等。在多个稠环中，一个或一个以上所述环可不是环烯基(例如芳基、杂芳基或杂环基)，其限制条件为连接点为环烷基的碳环原子。在一实施例中，环烯基不包含1到3个外部羰基或硫羰基。在另一实施例中，环烯基包含1到3个外部羰基或硫羰基。应了解，术语“外部”是指羰基或硫羰基与环烯基的碳环原子的连接。
优选的经取代环烯基包括具有1到5个选自由以下基团组成的群组的环烯基：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧酸酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，其限制条件为对于羟基取代基而言，连接点不为乙烯基碳原子。
“环烷氧基”是指-O-环烷基。
“经取代环烷氧基”是指-O-经取代环烷基。
术语“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2，且术语“经取代胍基”是指-NRPC(＝NRP)N(RP)2，其中各RP独立地为氢或烷基。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘且优选氟或氯。
“卤代烷基”是指经1到5个卤素基团取代的烷基。卤代烷基的实例为CF3。
“杂芳基”是指环内具有1到15个碳原子、优选1到10个碳原子并且具有1到4个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳基。所述杂芳基优选为环内具有1到15个碳原子、优选1到10个碳原子并且具有1到4个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳基。所述杂芳基可具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)。杂芳基中的硫原子可视情况经氧化成亚砜和砜部分。
“经取代杂芳基”是指经1到3个选自与关于经取代芳基所定义相同的取代基群组的取代基取代的杂芳基。
当将特定杂芳基定义为“经取代”(例如，经取代喹啉)时，应了解所述杂芳基含有1到3个如上文所述的取代基。
“杂亚芳基”和“经取代杂亚芳基”是指如上文所定义的二价杂芳基和经取代杂芳基。
“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基且“经取代杂芳氧基”是指基团-O-经取代杂芳基。
“杂环”或“杂环状”或“杂环基”是指具有单环或多个稠环、所述环内具有1到10个碳原子和1到4个选自由氮、硫或氧组成的群组的杂原子的饱和或不饱和基团，所述环可视情况包含1到3个外部羰基或硫羰基。所述杂环基优选为具有单环或多个稠环、所述环内具有1到10个碳原子和1到4个选自由氮、硫或氧组成的群组的杂原子的饱和或不饱和基团。杂芳基中的硫原子可视情况经氧化成亚砜和砜部分。
在多个稠环中，一个或一个以上所述环可不是杂环(例如芳基、杂芳基或环烷基)，其限制条件为连接点为杂环原子。在一实施例中，杂环基不包含1到3个外部羰基或硫羰基。在优选实施例中，杂环基包含1到3个外部羰基或硫羰基。应了解，术语“外部”是指羰基或硫羰基与杂环基的碳环原子的连接。
“经取代杂环基”是指经1到3个与关于经取代环烷基所定义相同的取代基取代的杂环基。经取代杂环基的优选取代基包括具有1到5个选自由以下基团组成的群组的取代基的杂环基：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧酸酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基。
当将特定杂环基定义为“经取代”(例如经取代吗啉基)时，应了解所述杂环含有1到3个如上文所述的取代基。
杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(也称为噻吗啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基且“经取代杂环基氧基”是指基团-O-经取代杂环基。
术语“硫醇”是指基团-SH。
术语“氨基酸”是指式HRbN[CH(Ra)]cCOOH的β-氨基酸或α-氨基酸，其中Ra如上文所定义，Rb为氢、烷基、经取代烷基或芳基，且c为1或2。优选c为1，即α-氨基酸，且所述α-氨基酸为二十种天然存在的L氨基酸中的一种。
“电子等排体”为具有不同分子式但展现相同或相似特性的不同化合物。举例来说，尽管四唑与羧酸具有极其不同的分子式，但由于四唑模拟羧酸的特性，故四唑是羧酸的电子等排体。四唑是对羧酸的多种可能的电子等排置换中的一种。本发明所涵盖的其它羧酸电子等排体包括-COOH、-SO3H、-SO2HNRk、-PO2(Rk)2、-CN、-PO3(Rk)2、-ORk、-SRk、-NHCORk、-N(Rk)2、-CON(Rk)2、-CONH(O)Rk、-CONHNHSO2Rk、-COHNSO2Rk和-CONRkCN，其中Rk选自氢、羟基、卤基、卤代烷基、硫羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基氨基、氨基烷基、硫基、硫烷基、烷基硫基、磺酰基、烷基、烯基或炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂环和CO2Rm，其中Rm为氢、烷基或烯基。此外，羧酸电子等排体可包括5-7元碳环，或含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何组合的5-7元杂环，其中所述环结构中的任何原子视情况在一个或一个以上位置处经取代。以下结构为本发明所涵盖的优选电子等排体的非限制性实例：
Figure A20068000218600821
其中所述环结构中的原子视情况在一个或一个以上位置处经Rk取代。本发明预期当将化学取代基加到羧酸电子等排体中时，本发明的化合物仍保持羧酸电子等排体的特性。本发明预期当羧酸电子等排体视情况经一个或一个以上选自Rk的部分取代时，取代无法消除本发明化合物的羧酸电子等排体特性。本发明预期，如果Rk取代基将破坏本发明化合物的羧酸电子等排体特性，那么将不允许羧酸电子等排体上一个或一个以上所述取代基的位置处于保持本发明化合物的羧酸电子等排体特性和/或对于构成本发明化合物的羧酸电子等排体特性完整性所需的一个或一个以上原子处。
“羧酸生物电子等排体”为在生物条件下相当于羧酸电子等排体的化合物。
本发明也涵盖本说明书中未特别示范说明或描述的其它羧酸电子等排体。
“硫羰基”是指基团C(＝S)。
“医药学上可接受的盐”是指化合物的医药学上可接受的盐，所述盐是得自多种此项技术中众所周知的有机和无机反离子，且其包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；和当所述分子含有碱性官能团时为有机或无机酸盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
“互变异构体”是指质子位置不同的交替形式的化合物，诸如烯醇-酮基互变异构体和亚胺-烯胺互变异构体，或含有与环-NH-部分和环＝N-部分连接的环原子的杂芳基的互变异构形式(诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑)。
除非另作说明，否则本文中未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的末端部分随后朝向连接点的相邻官能团得出。举例来说，取代基“芳基烷氧羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-；术语“烷基芳氧基”是指基团烷基-芳基-O-；术语“芳基烷氧基”是指基团芳基-烷基-O-；“硫烷基”是指SH-烷基；“烷基硫基”是指烷基-S-等。多种取代基也可具有替代但相当的名称。举例来说，术语2-氧代-乙基和术语羰基甲基都指-C(O)CH2-基团。
应了解，在上文所定义的所有经取代基团中，本文不意欲包括通过本身又具有取代基的定义取代基而获得的聚合物(例如，经取代芳基具有经取代芳基作为取代基，而所述作为取代基者本身由经取代芳基取代，其另外由经取代芳基取代等)。在所述情形下，所述取代的最大数目为3。举例来说，经取代芳基与两个其它经取代芳基的连续取代限于-经取代芳基-(经取代芳基)-经取代芳基。
类似地，应了解上文的定义并不意欲包括不允许的取代模式(例如，经5个氟基取代的甲基或在烯系或炔系不饱和的α位的羟基)。所述不允许的取代模式为所属领域技术人员众所周知。
通用合成方法
本发明的化合物可使用以下通用方法和程序由易于获得的原材料制备。应了解，当给定典型或优选处理条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另作说明，否则也可使用其它处理条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂变化，但所述条件可由所属领域技术人员根据常规优化程序确定。
另外，如所属领域技术人员显而易见，常规保护基可为防止某些官能团遭受不合需要的反应所必需。此项技术中众所周知用于各种官能团的适当保护基以及用于对特定官能团进行保护和去保护的适当条件。举例来说，多种保护基已描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley，New York，1999和其中所引用的参考文献中。
如果本发明的化合物含有一个或一个以上手性中心，那么所述化合物可经制备或分离成为纯立体异构体，即个别对映异构体或非对映异构体，或为立体异构体富集的混合物。除非另作说明，否则所有所述立体异构体(和立体异构体富集的混合物)都包括在本发明的范围中。纯的立体异构体(或立体异构体富集的混合物)可使用(例如)此项技术中众所周知的光学活性原材料或立体选择性试剂来制备。或者，所述化合物的外消旋混合物可使用(例如)手性柱色谱法、手性拆分剂等方法进行分离。
在一优选实施例中，本发明的化合物是通过使用核心吲哚基和核心HET-Y基团的收敛式合成程序制备。具体来说，核心吲哚基是由下式表示：
Figure A20068000218600831
其中R、T、Z和n如本文中所定义，且X为-B(OH)2。上述化合物是由此项技术中已知且例如公开于国际专利申请公开案第WO 03/010141号(其是以全文引用的方式并入本文中)中的相应2-溴吲哚衍生物制备。
流程1和流程2说明2-溴吲哚衍生物成为相应吲哚-2-基硼酸的转化。
流程1
Figure A20068000218600841
流程1说明视情况另外经[(Z)n和T]取代的2-溴-1H吲哚(化合物12)成为相应吲哚-2-基硼酸(化合物13)的转化。
具体来说，通过在催化量的三苯基膦二氯化钯(II)存在下使化合物12与过量的双联(新戊二醇基)二硼接触来将化合物12转化成2-硼酸衍生物(化合物13)。这一反应是在惰性气氛下在诸如乙酸钾的适当碱存在下于适当溶剂(诸如DMSO)中进行。优选在约60℃到约120℃的温度下进行反应。使反应持续进行直到其大体上完成为止，这通常在约0.5到15小时内发生。反应完成后，可通过常规技术(诸如，蒸发、萃取、沉淀、过滤、色谱法等)分离所得产物(吲哚-2-基硼酸，化合物13)；或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
流程2
例如，R为-CH2C(O)O-叔丁基
Figure A20068000218600842
流程2与流程1类似，但化合物12中吲哚基氮处的R最初为氢且被转化成非氢基团。具体来说，在常规条件下，使化合物12与诸如R-LG的化合物反应，其中LG为适当的离去基，诸如卤基、甲苯磺酰基、甲磺酰基等。这一反应在吲哚基氮原子处提供适当的R取代。在R含有可衍生化的官能团或可经修饰以含有可衍生化的官能团的那些实施例中，R基团可经修饰以进一步提供本发明的化合物。
仅出于说明的目的，将流程2中的R描述为-CH2C(O)O-叔丁基。在本实例中，化合物12首先经适当试剂(诸如，市售溴乙酸叔丁酯)烷基化以提供(1-叔丁氧基-羰基甲基]-2-溴-1H-吲哚(化合物19)，其中LG为溴。通过在碱存在下将化合物12与至少化学计量的量且优选略微过量的溴乙酸叔丁酯组合于适当惰性溶剂中来进行反应。适当溶剂例如包括DMF、THF、DMSO等，且适当碱包括氢化钠、二异丙基酰胺锂等。优选在约-60℃到约10℃的温度下进行反应。使反应持续进行直到其大体上完成为止，这通常在约0.1到1小时内发生。反应完成后，可通过常规技术(诸如，蒸发、萃取、沉淀、过滤、色谱法等)分离所得产物1-叔丁氧基羰基甲基-2-溴-1H-吲哚(化合物19)；或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
通过三氟乙酸常规移除叔丁基将提供1-羧甲基-2-溴-1H-吲哚(化合物20)。
通过适当胺(在流程2中仅出于说明的目的描述为吗啉基)使羧基酰胺化以提供化合物21。使用众所周知的诸如碳化二酰亚胺、BOP试剂(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻)等偶合试剂通过常规条件进行本反应。适当的碳化二酰亚胺例如包括二环己基碳化二酰亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺(EDC)等。视需要，也可使用聚合物支撑形式的碳化二酰亚胺偶合试剂，包括例如TetrahedronLetters，34(48)，7685(1993)中所述的偶合试剂。另外，众所周知的诸如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等偶合促进剂可用于帮助偶合反应。
通常，通过使化合物20与约1到约2当量偶合试剂和至少1当量、优选约1到约1.2当量将与羧基偶合的氨基化合物(例如吗啉)在惰性稀释剂(诸如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等)中接触来进行本偶合反应。本反应通常是在约0℃到约37℃范围内的温度下进行约12到约24小时。反应完成后，通过包括中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤等方法在内的常规方法回收化合物21[(1-吗啉基羰基甲基)-2-溴-1H-吲哚]。
或者，可将化合物20的羧基转化成酸卤化物且使所述酸卤化物与待偶合的氨基化合物偶合以提供化合物21。可通过使化合物20与无机酸卤化物(诸如亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷)或优选与草酰氯在常规条件下接触来制备酸卤化物。一般在约0℃到约80℃范围内的温度下，使用约1到5摩尔当量的无机酸卤化物或草酰氯净反应或在惰性溶剂(诸如二氯甲烷或四氯化碳)中反应约1小时到约48小时。也可将催化剂(诸如DMF)用于本反应中。
接着，在约-70℃到约40℃范围内的温度下，使化合物20的酸卤化物与至少1当量、优选约1.1到约1.5当量的氨基化合物在惰性稀释剂(诸如二氯甲烷)中接触约1小时到约24小时。本反应优选是在适当碱存在下进行以清除反应过程中所产生的酸。适当碱包括例如叔胺，诸如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。或者，可在Schotten-Baumann型条件下使用碱性水溶液(诸如氢氧化钠等)进行反应。反应完成后，通过包括中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤等方法在内的常规方法回收化合物21。
可如上文所述将化合物21的溴基转化成相应的硼酸衍生物以提供化合物21a。
应了解，可将由R-LG定义的其它试剂用于上述流程2中以使用以上所述且视需要进行修改的条件影响化合物12的吲哚氮原子的烷基化、环烷基化、芳基化、杂芳基化和杂环化，所述修改已为所属领域技术人员众所周知。
还应了解，流程2中的R取代基包括在式I化合物中有关R的定义内。
本文所述的收敛式合成策略中所使用的HET-Y基团优选通过此项技术中众所周知的常规程序进行制备。在收敛式合成方法中，HET-Y基团在HET部分上含有反应性官能团以实现与吲哚分子的偶合。以下流程3说明一种制备用于所述收敛式合成法中的适当HET-Y基团的一般方法。
流程3
Figure A20068000218600861
流程3使用经溴和羟基取代的芳基或杂芳基化合物(化合物40)，其视情况另外经一个或一个以上X基团取代(未图示)。视需要，可以此项技术中众所周知的常规保护基Pg保护羟基。在常规铃木条件(Suzuki conditions)下使化合物40与Y的硼酸衍生物(化合物41)反应以提供化合物42，所述化合物41可以上文流程1中所述的方式由相应的Y-Br化合物制备。当Pg不为氢时，通过常规程序移除保护基以提供经羟基取代的化合物43。在常规条件下，将化合物43的羟基转化成化合物44的三氟甲磺酸根，可将其用于例如与化合物13或化合物21a的铃木反应中以提供式I化合物。
如下文所述，化合物44与(例如)化合物13的优选偶合程序是常规铃木反应。由于化合物41的Y基团通过常规铃木反应与化合物40连接，故必须在化合物40上使用正交取代基以产生用于实现Y与Het的偶合且接着实现吲哚基部分与Het-Y的偶合的两个单独的铃木偶合化学物质。这在流程3中是通过使用对实现Y与Het部分的偶合的第一个铃木反应呈惰性的羟基取代基来完成。随后，将羟基取代基转化成可在第二个铃木反应中与化合物13的硼酸部分一起沉淀的三氟甲磺酸根。在本实施例中，羟基取代基充当铃木反应中使用的前体取代基。
适当的经羟基和溴取代的芳基和杂芳基化合物可为市售或用此项技术中众所周知的方法合成。所述化合物的实例包括溴苯酚、2-溴-3-羟基-吡啶、5-羟基-3-溴吲哚等。
同样，视情况另外经取代的溴代芳基和杂芳基Y化合物可为市售或可由此项技术中认可的程序制备。
或者，可由核心原材料制备HET-Y以提供适于与上文所述的2-溴吲哚进行收敛式合成的化合物。由于所述方法使用所选反应流程，故可避免使用正交铃木取代基，从而提供合成的灵活性。此项技术中众所周知适于随后铃木反应中的视情况经取代芳香族化合物和杂芳香族化合物的合成。下文的流程4说明制备适于与吲哚化合物进行铃木偶合的具有溴基的喹啉基HET-Y基团的合成流程。应了解，所述喹啉基仅仅是出于说明的目的描述。
流程4
Figure A20068000218600881
在流程4中，在常规条件下，使用等摩尔量的亚硝酸钠、过量的HBr和催化量的溴化铜将市售氨基-2-甲基-4-硝基苯(化合物1)转化成相应的溴-2-甲基-硝基苯(化合物2)。优选在约-10℃到10℃的温度下通过使化合物1与过量的溴化氢水溶液(例如，48％HBr)组合于惰性溶剂中来进行反应。在维持反应温度的同时将溶解于水中的等摩尔量的亚硝酸钠缓慢加入反应混合物中。接着，将催化量的固体溴化铜加入反应混合物中，并将所述反应混合物加温到略低于室温的温度。监测反应直到氮逸出终止为止，表明反应完成。此后，可通过常规技术(诸如，蒸发、萃取、沉淀、过滤、色谱法等技术)分离所得产物溴-2-甲基-硝基苯(化合物2)；或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
化合物1的适当实例包括市售变体，诸如2-硝基-3-甲基苯胺、4-甲基-3-硝基苯胺(都购自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin，USA)和3-甲基-4-硝基苯胺(购自Lancaster Synthesis Inc.)。
接下来，通过使化合物2与过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(化合物3)反应而将化合物2转化成(E)-2-(溴-2-硝基苯基)乙烯基二甲胺(化合物4)。这一反应通常是在惰性气氛下于诸如DMF的适当溶剂中进行。所述反应优选是在约100℃到约160℃的高温下进行。持续反应直到其大体上完成为止，这通常在约1小时到约6小时内发生。反应完成后，可通过常规技术(诸如，蒸发、萃取、沉淀、过滤、色谱法等技术)分离所得产物；或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
通过使(E)-2-(溴-2-硝基苯基)乙烯基二甲胺(化合物4)与大量过量的高碘酸钠接触来进行化合物4的氧化以提供溴-2-硝基苯甲醛。本反应通常是在惰性稀释剂(诸如四氢呋喃、二噁烷等的水性混合物)中进行。反应优选在环境条件下进行且持续反应直到其大体上完成为止，这通常在约0.5小时到6小时内发生。反应完成后，可通过常规技术(诸如，蒸发、萃取、沉淀、过滤、色谱法等技术)分离所得产物溴-2-硝基苯甲醛(化合物5)；或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
化合物5的常规还原将提供相应的溴-2-氨基苯甲醛(化合物10)。
通过与二甲基锌反应单独地将溴-5-甲氧基苯甲酰氯(化合物9)(购自Maybridge)转化成相应的溴-3-乙酰基-甲氧基苯(化合物8)。反应通常是在适当的惰性稀释剂(诸如苯、甲苯、二甲苯等)中进行。由于二甲基锌可自燃，故在加入化合物9之前二甲基锌优选存在于溶剂中。反应优选最初在约-10℃到约10℃的温度下进行且接着使其缓慢达到室温。持续反应直到其大体上完成为止，这通常在约0.2小时到2小时内发生。反应完成后，可通过常规技术(诸如，蒸发、萃取、沉淀、过滤、色谱法等技术)分离所得产物溴-3-乙酰基-甲氧基-苯(化合物8)；或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
另外，可由相应的市售溴-5-甲氧基苯甲酸(诸如2-溴-5-甲氧基苯甲酸(购自AldrichChemical Company，Milwaukee，Wisconsin，USA))通过转化成酸卤化物来制备溴-5-甲氧基苯甲酰氯(化合物9)。可通过使羧酸与无机酸卤化物(诸如亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷)或优选与草酰氯在常规条件下接触来制备酸卤化物。一般在约0℃到约80℃范围内的温度下，使用约1到5摩尔当量的无机酸卤化物或草酰氯净反应或在惰性溶剂中进行反应约1小时到约48小时。也可将催化剂(诸如DMF)用于本反应中。
通过流程4中所述的常规铃木反应条件将化合物8的芳基部分转化成为联芳基或杂芳基-芳基部分，例如化合物6。所使用的待偶合芳基或杂芳基部分可视情况经取代，且在流程4中，可选取代基由W表示，其为氢、氯或可与所使用的反应条件相容的其它适当的取代基。可能对W(除氢外)进行反应后修饰且这涵盖于本发明的化合物中。
在流程4中，通过常规铃木条件将市售氯苯基硼酸(化合物7)与化合物8偶合以提供经氯苯基取代的3-乙酰基甲氧基苯(化合物6)。2-氯苯基硼酸、3-氯苯基硼酸和4-氯苯基硼酸是购自Aldrich Chemical Company(同上文)。
接着，在缩合条件下使化合物6与上文所述的化合物10偶合以提供2-联芳基-6-溴喹啉(化合物11)。优选在惰性气氛下在诸如氢氧化钾的适当碱存在下，通过使大约化学计量的量的化合物6与化合物10组合于适当惰性稀释剂(诸如乙醇、异丙醇等)中来进行本反应。优选在约70℃到约100℃的温度下进行反应，且使反应进行直到其大体上完成为止，这通常在约2到16小时内发生。反应完成后，可通过常规技术(诸如，蒸发、萃取、沉淀、过滤、色谱法等技术)分离所得产物(化合物11)；或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
如下文的流程5中所述，使用适当的吲哚(例如化合物13或化合物21a)连同经适当取代的Het-Y化合物通过常规铃木反应进行收敛式合成方案以提供式I化合物。
流程5
Figure A20068000218600901
在流程5中，将吲哚基硼酸(化合物45)(如上文所述)与具有与Het-Y结合的铃木可相容取代基M的Het-Y(化合物46)(如上文所述)组合。适当的M取代基包括例如溴、碘、三氟甲磺酸根等。反应是在常规铃木条件下进行以提供式I化合物(化合物47)。对于本偶合反应的详细说明提供于下文的流程6中：
流程6
Figure A20068000218600902
其中T、Z和n如上文所定义。
在流程6中，通过化合物13上的可相容硼酸官能团与化合物11上的溴官能团进行铃木反应以提供化合物14，即本发明的化合物。具体说来，在惰性气氛下于催化量的四(三苯基膦基)钯与诸如碳酸氢钠的碱存在下，使过量(优选1.1到3倍过量)化合物11与化合物13组合于适当惰性溶剂(诸如，甲苯、甲苯/甲醇混合物(例如，4∶1混合物)等)中。反应优选在约60℃到100℃的高温下进行一段时间以使反应大体上完成，这通常在0.1到0.5小时内发生。反应完成后，可通过常规技术(诸如，蒸发、萃取、过滤、色谱法等技术)分离所得产物(化合物14)。
在另一实施例中，可以下文流程7和流程8中所述的线性合成路径制备式I的经取代吲哚-喹啉化合物，其中流程8中的原材料是在流程7中制备。
流程7说明合成流程9中所使用的溴-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(化合物17)的合成。
流程7
Figure A20068000218600911
在流程7中，如上所述提供溴-2-硝基苯甲醛(化合物5)。或者，预期也可通过使羧基成为醛的常规还原由市售溴-2-硝基苯甲酸(未图示，购自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin，USA)制备化合物5。
通过与甲醇/HCl常规接触将化合物5的醛基转化成化合物17的相应二甲氧基甲基。反应优选在约60℃到100℃的高温下进行一段时间以使反应大体上完成，这通常在0.1到0.5小时内发生。反应完成后，可通过常规技术(诸如，蒸发、萃取、沉淀、过滤、色谱法等技术)分离所得产物溴-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(化合物17)；或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
随后，通过在催化量的三苯基膦二氯化钯(II)存在下使溴-2-二甲氧基甲基-1-硝基苯(化合物17)与大约化学计量的量的双联(新戊二醇基)二硼接触来将化合物17转化成硼酸衍生物(化合物18)。反应是在诸如DMSO的适当溶剂中于惰性气氛下进行。反应优选是在室温到60℃的温度下进行。持续反应直到其大体上完成为止，这通常在约0.5小时到8小时内发生。反应完成后，可通过常规技术(诸如，蒸发、萃取、沉淀、过滤、色谱法等技术)分离所得产物3-二甲氧基甲基-4-硝基苯基硼酸(化合物18)；或者不经纯化和/或分离即将其用于下一步骤中。
下文的流程8说明本发明的式I化合物的逐步合成。这一流程出于说明的目的使用以下定义：n＝1，Z＝甲氧基羰基，T＝环己基且R＝吗啉基羰基甲基。
流程8
Figure A20068000218600921
在流程8中，以上文所述的常规铃木反应条件使上文所述的化合物18与化合物21偶合以提供化合物22。在高压下于无水乙醇中用氢和Pd/C催化剂常规还原化合物22的硝基，随后用酸性水溶液加以处理从而提供化合物23的4-氨基与3-甲酰基取代基。接着，将化合物23用于使用过量3-羧酰胺基-4-乙酰基苯酚在包含10％KOH的适当溶剂(诸如乙醇溶液)中进行的缩合程序中，从而提供化合物207与化合物208的混合物。反应通常是在高温且优选在回流下进行一段2到12小时的时间。用碱性溶液分解吗啉基酰胺可在化合物208中的吲哚氮原子上产生N-羧甲基。
如下文流程9中所述，化合物207的游离羧基为本化合物的进一步修饰提供基础。
流程9
Figure A20068000218600922
化合物207视情况经适当部分Q进一步衍生化。优选的Q基包括产生当Z为a)、b)、c)、d)、e)、f)和g)时如关于式I化合物所述的Z基的基团。优选使化合物207与Q偶合，其中Q为含有杂原子的基团，优选氨基或经取代氨基，包括例如经取代氨基酸，诸如L-5-羟基色胺酸。此项技术中众所周知适当的氨基，且包括多种市售伯胺或仲胺，且优选得自氨基酸的L异构体的氨基酸或经取代氨基酸。化合物207是通过常规方式活化，诸如在室温下用HBTU和DIEA处理一段足以促进活化的时间，通常为5到20分钟。接着，在室温下，于惰性稀释剂(诸如，N，N-二甲基甲酰胺)中用Q(例如含氮基团)处理经活化的化合物一段时间以使反应大体上完成，这通常在30分钟到1小时内发生。反应完成后，可通过常规技术(诸如，萃取、过滤、色谱法等技术)分离所得产物(化合物172)。还可通过用适当酸盐(诸如HCl)处理172一段足以使反应大体上完成的时间将经纯化产物转化成酸盐。
在另一实施例中，根据流程14完成式I-IIIa的化合物的制备。
流程14
Figure A20068000218600931
反应是在过渡金属催化剂(诸如Pd(0))存在下进行。P为H或氮保护基。L和L′中的一个为卤基，且L和L′中的另一个为B(R30)2或Sn(R31)3，其中R30独立地为羟基、烷氧基、卤基或适当的硼配体，且R31独立地为烷基或芳基。适当的硼酸酯包括-B(OH)2、环状硼酸酯、环状有机硼烷和BF3 -K+(例如参看，G.A.Molander，C.R.Bernardi，J.Org.Chem.，2002，67，8424-8429；E.Vedejs，R.W.Chapman，S.C.Fields，S.Lin，M.R.Schrimpf.J.Org.Chem.60，3020，1995；和D.S.Matteson Pure Appl.Chem.75，1249，2003)。当P为H时，化合物182可视情况与L″-R反应，其中L″为卤基或-OSO2R32，且其中R32为烷基、经取代烷基、芳基或经取代芳基。当P为氮保护基时，首先移除氮保护基且接着使其与L″-R反应。此合成方法进一步说明于上述流程6和下文的流程15和16中，其中HET例如为2，6-喹啉，R为2-二甲基氨基-2-氧代-乙基且氮保护基为叔丁氧基羰基。就本文所定义的其它R基而言，也可进行反应，所述R基诸如2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基、2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基和2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基。
流程15
Figure A20068000218600932
流程16
Figure A20068000218600941
本发明另外提供具有式VI或VII的中间体化合物：
其中R33为烷基或芳基烷基；
Z1选自由氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、氰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基和经取代氨基组成的群组；
L为卤基；
P为H或氮保护基；且
Y为经取代芳基或经取代杂芳基。
在一些实施例中，Y为本文所述的基团。在其它实施例中，R33为甲基。在其它实施例中，氮保护基为叔丁基羰基氧基。
本发明提供具有抗病毒活性(包括黄病毒科病毒，诸如丙型肝炎病毒)的新颖化合物。本发明的化合物通过抑制与复制有关的酶(包括RNA依赖性RNA聚合酶)来抑制病毒复制。其也可抑制黄病毒活性或增殖中所利用的其它酶。
投药和医药组合物
一般说来，本发明的化合物将通过任何对于起到类似功效的药剂可接受的投药模式以治疗有效量投与。本发明化合物(即活性成分)的实际量将视多种因素而定，诸如待治疗的疾病的严重程度、受试者的年龄与相对健康、所使用的化合物的效能、投药途径与形式和其它因素。所述药物可一天投与一次以上，优选为一天一次或两次。
本发明化合物的治疗有效量可处于每天每千克接受者体重约0.01到50mg、优选约0.01-25毫克/千克/天、更优选约0.1到10毫克/千克/天的范围内。因此，对于向70kg的人投药而言，剂量范围最优选为每天约7-70mg。
本发明不限于任何特定组合物或医药载剂，因而可变化。一般而言，本发明的化合物将以医药组合物形式通过下列途径的任一种投与：经口、全身性(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或不经肠(例如肌肉内、静脉内或皮下)投与。优选的投药方式为使用可根据病痛程度调整的便利每日剂量方案口服。组合物可采用片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、持续释放调配物、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其他适当的组合物形式。另一投与本发明的化合物的优选方式为吸入。
调配物的选择视多种因素而定，诸如药物投与模式和药物物质的生物可用性。对于经由吸入传递而言，可将所述化合物调配成液体溶液、悬浮液、气雾剂推进剂或干粉并且装载到适当的分配器中以用于投药。存在几种类型的医药吸入装置—喷雾器吸入器、定剂量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾器装置产生高速气流，其使治疗剂(其调配成液体形式)以薄雾形式喷射而被带入患者的呼吸道。MDI通常为以压缩气体封装的调配物。致动后，所述装置通过压缩气体排出被测数量的治疗剂，由此提供投与定量药剂的可靠方法。DPI分配易流动粉末形式的治疗剂，所述粉末可通过所述装置分散于患者呼吸过程的吸气气流中。为获得易流动粉末，将所述治疗剂以诸如乳糖的赋形剂进行调配。将被测数量的治疗剂以胶囊形式储存并利用每次致动分配。
近来，基于可通过增加表面积(即降低粒度)来增加生物可用性的原理，已研发出尤其用于展示出不良生物可用性的药物的医药调配物。举例来说，美国专利第4,107,288号描述具有10到1,000nm尺寸范围内的颗粒的医药调配物，其中活性材料支撑于大分子交联基质上。美国专利第5,145,684号描述医药调配物的制造，其中在表面修饰剂的存在下将药物物质粉碎成纳米颗粒(平均粒度400nm)且随后将其分散于液体介质中以得到显示显著高生物可用性的医药调配物。
组合物一般包含本发明化合物以及至少一种医药学上可接受的赋形剂。可接受的赋形剂无毒、有助于投药并对所主张的化合物的治疗益处无不利影响。所述赋形剂可为任何固体、液体、半固体，或对于气雾剂组合物来说，可为所属领域技术人员通常可用的气态赋形剂。
固体医药赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂乳粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，所述油包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。尤其用于可注射溶液的优选液体载剂包括水、盐水、右旋糖水溶液和乙二醇。
可使用压缩气体分散气雾剂形式的本发明化合物。适于所述目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。其它适当的医药赋形剂和其调配物描述于Remington′s PharmaceuticalSciences，E.W.Martin编辑(Mack Publishing Company，第18版，1990)中。
调配物中化合物的量可在所属领域技术人员所使用的全范围内变化。通常，所述调配物将含有以重量百分比(wt％)计占总调配物约0.01-99.99wt％的本发明化合物，余量为一种或一种以上适当的医药赋形剂。所述化合物优选以约1-80wt％的含量存在。代表性医药调配物描述于下文的调配物实例部分中。
此外，本发明涉及一种医药组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物以及治疗有效量的另一种抗RNA依赖性RNA病毒(且具体来说为抗HCV)的活性剂。抗HCV活性剂包括(但不限于)利巴韦林、左旋韦林、韦拉咪定、胸腺素α-1、HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂或肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、干扰素-α、聚乙二醇干扰素-α(peginterferon-α)、干扰素-α与利巴韦林的组合、聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林的组合、干扰素-α与左旋韦林的组合和聚乙二醇干扰素-α与左旋韦林的组合。干扰素-α包括(但不限于)重组干扰素-α2a(诸如购自Hoffman-LaRoche，Nutley，NJ的ROFERON干扰素)、干扰素-α2b(诸如购自Schering Corp.，Kenilworth，New Jersey，USA的Intron-A干扰素)、复合干扰素和经纯化的干扰素-α产品。关于利巴韦林和其抗HCV活性的讨论请参看J.O.Saunders和S.A.Raybuck，″Inosine Monophosphate Dehydrogenase：Consideration ofStructure，Kinetics and Therapeutic Potential，″Ann.Rep.Med.Chem.， 35：201-210(2000)。
抗丙型肝炎病毒的活性剂还包括抑制HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV外出、HCV NS5A蛋白和肌苷5′-一磷酸脱氢酶的药剂。其它药剂包括用于治疗HCV感染的核苷类似物。其它化合物还包括WO2004/014313和WO 2004/014852和本文所引用的参考文献中所公开的化合物。专利申请案WO 2004/014313和WO 2004/014852都是以全文引用的方式并入本文中。
特定抗病毒剂包括IFN-ω(BioMedicines Inc.)、BILN-2061(Boehringer Ingelheim)、Summetrel(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)、Roferon A(F.Hoffman-La Roche)、Pegasys(F.Hoffman-La Roche)、Pegasys/Ribaravin(F.Hoffman-La Roche)、CellCept(F.Hoffman-La Roche)、Wellferon(GlaxoSmithKline)、Albuferon-α(Human Genome SciencesInc.)、左旋韦林(ICN Pharmaceuticals)、IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)、IP-501(IndevusPharmaceuticals)、Actimmune(InterMune Inc.)、干复津A(Infergen A)(InterMune Inc.)、ISIS 14803(ISIS Pharamceuticals Inc.)、JTK-003(Japan Tobacco Inc.)、Pegasys/Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Civacir(NabiBiopharmaceuticals Inc.)、干扰能(Intron A)/日达仙(Zadaxin)(RegeneRx)、左旋韦林(Ribapharm Inc.)、韦拉米啶(Ribapharm Inc.)、Heptazyme(Ribozyme Pharmaceuticals)、干扰能(Schering-Plough)、PEG-Intron(Schering-Plough)、Rebetron(Schering-Plough)、利巴韦林(Schering-Plough)、PEG-Intron/利巴韦林(Schering-Plough)、Zadazim(SciClone)、Rebif(Serono)、IFN-P/EMZ701(Transition Therapeutics)、T67(Tularik Inc.)、VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、VX-950/LY-570310(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、Omniferon(Viragen Inc.)、XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)、SCH 503034(Schering-Plough)、艾沙托立宾(isatoribine)和其前药ANA971与ANA975(Anadys)、R1479(Roche Biosciences)、Valopicitabine(Idenix)、NIM811(Novartis)和Actilon(ColeyPharmaceuticals)。
在一些实施例中，本发明的组合物和方法含有本发明的化合物和干扰素。在一些方面，所述干扰素选自由以下各物组成的群组：干扰素α2B、聚乙二醇干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
在其它实施例中，本发明的组合物和方法含有本发明化合物和选自由以下各物组成的群组的具有抗HCV活性的化合物：白细胞介素2、白细胞介素6、白细胞介素12(增强1型T辅助细胞反应发展的化合物)、干扰RNA、反义RNA、咪奎莫特(Imiqimod)、利巴韦林、肌苷5′-一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
在其它实施例中，具有抗HCV活性的化合物为利巴韦林、左旋韦林、韦拉咪定、胸腺素α-1、NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂和肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂、单独或与利巴韦林或韦拉咪定组合的干扰素-α或聚乙二醇干扰素-α。
在另一实施例中，具有抗HCV活性的化合物为所述抗HCV活性剂，即单独或与利巴韦林或韦拉咪定组合的干扰素-α或聚乙二醇干扰素-α。
实例
在下文的实例和上文的合成流程中，以下缩写具有以下含义。如果未对缩写加以定义，那么其具有其一般可接受的含义。
μL    ＝    微升
μM    ＝    微摩尔
μg    ＝    微克
NMR    ＝    核磁共振
boc    ＝    叔丁氧羰基
br     ＝    宽峰
d      ＝    双重峰
δ     ＝    化学位移
dd     ＝    两组双重峰
DIEA   ＝    二异丙基乙胺
DMAP   ＝    4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMEM   ＝    杜贝卡氏改良依格氏培养基
(Dulbeco′s Modified Eagle′s Medium)
DMF   ＝    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO  ＝    二甲亚砜
DTT   ＝    二硫苏糖醇
EDTA  ＝    乙二胺四乙酸
ESI   ＝    电喷雾电离
g      ＝    克
h或hr  ＝    小时
HATU   ＝    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU   ＝    O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
HCV    ＝    丙型肝炎病毒
HPLC   ＝    高效液相色谱
Hz     ＝    赫兹
IPTG   ＝    异丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷
IU     ＝    国际单位
IC50   ＝    50％抑制时的抑制浓度
J      ＝    偶合常数(除非另作说明，否则以Hz为单位提供)
m      ＝    多重峰
M      ＝    摩尔浓度
M+H+   ＝    母离子质谱峰加H+
mg     ＝    毫克
mL     ＝    毫升
mM     ＝    毫摩尔浓度
mmol   ＝    毫摩尔
MS     ＝    质谱
nm     ＝    纳米
nM     ＝    纳摩尔浓度
ng     ＝    纳克
NTA    ＝    氮川三乙酸
NTP    ＝    三磷酸核苷
PCR    ＝    聚合酶链反应
ppm    ＝    百万分率
psi    ＝    每平方英寸的磅数
Rp-HPLC      ＝  反相高效液相色谱
s      ＝    单峰
t      ＝    三重峰
TC50   ＝    50％细胞毒性时的毒性浓度
tetrakis或tetrakis palladium  ＝  四(三苯基膦)钯(0)
TFA    ＝    三氟乙酸
THF    ＝    四氢呋喃
Tris   ＝    三(羟甲基)氨基甲烷
UTP    ＝    三磷酸尿苷
下文实例中阐述可用于制备本发明的化合物的化合物和中间体。上文阐述用于制备这些化合物的合成方案的综述。
流程10
Figure A20068000218601001
实例1
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物200)：
制备4-溴-2-甲基-1-硝基-苯(102)：
向冰冷的10.0g(65.7mmol)3-甲基-4-硝基-苯胺于200mL丙酮中的溶液中加入21mL(197.2mmol)48％HBr。将4.54 g(65.7mmol)NaNO2溶解于20mL水中，并且以使温度保持在5℃下的速率将其逐滴加到胺溶液中。在此温度下搅拌混合物额外的10分钟，随后以使温度保持在15℃下的速率逐份加入1.5g(10mmol)固体CuBr。当再无氮逸出时反应完成(约15分钟)。将反应混合物蒸发至干；将残余物溶解于500mL水与750mL乙酸乙酯的混合物中。分离有机相，用水(2×)、饱和NaCl(2×)洗涤并干燥(Na2SO4)。接着将其蒸发至干以得到呈黄色固体状的粗产物，通过使其滤过400mL硅胶垫(使用甲苯洗脱)加以纯化；
产量：10.45g(73％)；
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.87(d，1H，J＝8.7Hz)，7.51-7.46(m，2H)，2.61(s，3H)。
制备[(E)-2-(5-溴-2-硝基-苯基)-乙烯基]-二甲基-胺(104)：
在缓慢氩气流下，于145℃(热浴)下将9.26g(42.9mmol)化合物102、14.3mL(107.2mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和11mLDMF的混合物加热2小时。接着，将反应混合物蒸发至干。静置后结晶析出暗粉红色产物；MS：271.01&273.01(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.88(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.05(d，1H)，5.59(d，1H)，2.90(s，6H)。
制备5-溴-2-硝基-苯甲醛(105)：
将化合物104(11.63g(42.9mmol))溶解于500mLTHF与水的1∶1混合物中。向此溶液中加入34.3g(160mmol)NaIO4，且在室温下搅拌混合物1小时，同时暗色溶液变为浅黄色并伴随大量沉淀。滤出固体物质，用100mL乙酸乙酯洗涤两次且汇集有机相并蒸发至干。使残余物滤过400mL硅胶垫(使用甲苯洗脱)以得到7.08g(71％)标题化合物；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.10(s，1H)，8.09-7.99(m，3H)。
制备2-氨基-5-溴-苯甲醛(110)：
化合物110是使用L.I.Smith和J.W.Opie(Org.Synth.Coll.第3卷，56)的程序由5.45g(23.7mmol)化合物105合成，产率为55％(2.6g)；MS：199.97&201.97(M+H+)；
H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.75(s，1H)，7.71(s，1H)，7.39(d，1H，J＝9.3Hz)，7.22(s，2H)，6.72(d，1H，J＝9.3Hz)。
制备1-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙酮(108)：
在氩气氛下，向冰冷的8.75g(35mmol)2-溴-5-甲氧基-苯甲酰氯于40mL甲苯中的溶液中加入9.63mL(19.25mmol)二甲基锌的2M甲苯溶液(因二甲基锌自燃，故应避免与空气接触！)。移除冰浴且将混合物缓慢温到室温。反应开始后即快速进行，产生混浊溶液。反应在30分钟内完成。接着，将反应冷却回到0℃并且通过加入10mL乙醇中止反应。将反应混合物蒸发至干；将残余物溶解于50mL 1M HCl与100mL乙酸乙酯的混合物中。分离有机相，用50mL水(2×)、盐水(2×)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发最终溶液，并在高真空中干燥油状物整夜以得到7.96g(99％)呈无色液体状的标题化合物；1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.46(d，1H)，6.96(d，1H)，6.83(dd，1H)，3.80(s，3H)，2.63(s，3H)。
制备1-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-乙酮(106)：
在氩气下，在80℃下将化合物108(6.0g，26.19mmol)、4-氯苯硼酸(4.51g，28.81mmol)和Pd(PPh3)4(0.303g，0.262mmol)于甲苯(250mL)、MeOH(60mL)和2MNaHCO3(25mL)中的混合物搅拌16h。移除溶剂后，将干燥残余物溶解于CHCl3(150mL)中并过滤。蒸发溶剂并通过使用CHCl3-MeOH(70∶1)作为洗脱剂的色谱法纯化残余物以得到标题化合物(6.33g，93％)；1H NMR(CDCl3)：7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27-7.21(m，4H)，7.02(d，1H，J＝2.7Hz)，3.86(s，3H)，2.05(s，3H)。MS(ESI)261.07(M+H)。
制备6-溴-2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉(111)：
将化合物110(100mg(0.5mmol))和化合物106(130mg(0.5mmol))溶解于5mL乙醇中，加入800μL10％KOH(1.5mmol)，且在氩气下，将混合物保持于90℃热浴中整夜。蒸发溶剂并用水湿磨残余物。在400mL硅胶垫(使用甲苯洗脱)上纯化半固体化合物111以得到2.03g(44％)黄色粘性物质；MS：424.03&426.03(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.20(d，1H，J＝2.1Hz)，8.10(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93-7.83(m，2H)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.26-7.23(m，3H0，7.16-7.03(m，4H)，3.85(s，3H)。
制备3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的2-硼酸衍生物(113)：
将化合物112(1g(3mmol)，如国际专利申请公开案第WO 03/010141号所述进行合成)、890mg(9mmol)乙酸钾、105mg(0.15mmol)[P(Ph3)]2Pd(II)Cl2和6.7g(30mmol)双联(新戊二醇基)二硼溶解于20mL DMSO中，且在95℃下加热混合物整夜。通过加入30mL水沉淀粗产物，并且在硅胶垫上(使用甲苯-乙酸乙酯溶剂梯度洗脱)加以纯化以得到391mg(43％)标题化合物；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.06(s，1H)，8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(dd，1H，J-8.4和1.8Hz)，3.8 1(s，3H)，1.98-1.33(m，11H)。
制备2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物200)：
80℃下，在氩气下将106g(0.25mmol)化合物111、180mg(0.6mmol)化合物113、58mg(0.05mmol)四(三苯基膦基)钯、6mL甲苯、1.5mL甲醇和600μL饱和碳酸氢钠的混合物加热整夜。接着，蒸发溶液至干以提供化合物114，所述化合物不经分离即使用。将化合物114溶解于5mL乙醇中，加入3mL 1M NaOH并在85℃下加热30分钟。将其蒸发至干。使用RP-HPLC分离纯产物，随后如下将其转化成HCl盐：将纯化合物200溶解于乙腈中，加入1mL 4M HCl/1，4-二噁烷且蒸发混合物至干。将残余物悬浮于水中，并冻干整夜以得到27.5mg(19％)黄色固体；MS：587.23(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.66(s，1H)，8.39(d，1H，J＝8.4Hz)，8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，8.12(d，1H，J＝1.5Hz)，8.00-7.95(m，2)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.59(dd，1H，J＝8.7和1.5Hz)，4.47(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34-7.28(m，3H)，7.22-7.18(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，3.88(s，3H)，2.96(m，1H)，2.05-1.22(m，10H)。
流程11
实例2
1-羧甲基-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(化合物201)
制备1-叔丁氧羰基甲基-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(化合物115)：
向冰冷的590mg(0.985mtnol)化合物114于18mL DMF中的溶液中加入47.5mg(1.97mmol)NaH。在此温度下，于真空下搅拌混合物30分钟，随后在室温下搅拌15分钟。当反应完成时，加入366μL(2.5mmol)溴乙酸叔丁酯且在室温下搅拌15分钟。蒸发溶剂并用水湿磨残余物，干燥后得到648mg(90％)标题化合物。通过HPLC判断化合物足够纯从而不经进一步纯化即可使用；MS：715.29(M+H+)。
制备1-羧甲基-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(化合物201)：
将化合物115(648mg(0.9mmol))溶解于20mL TFA与2mL苯甲醚的混合物中。使混合物在室温下静置1h。蒸发挥发性物质后，使残余物与DMF共蒸发并干燥。使用RP-HPLC纯化粗产物。如关于化合物200所述，将产物转化成HCl盐以得到501mg(84％)；MS：659.26(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.23-8.15(m，2H)，8.08(s，1H)，7.92-7.67(m，2H)，7.70-7.67(m，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，7.20-7.08(m，4H)，4.83(s，2H)，3.87(s，6H)，2.59(m，1H)，1.90-1.19(m，10H)。
实例3
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物203)
制备2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(116)：
室温下，将化合物201(128mg(0.194mmol))、92.24mg(0.243mmol)HATU和84.6μL(0.485mmol)DIEA于2mL DMF中的混合物搅拌15分钟。加入25.5μL(0.291mmol)吗啉并再搅拌混合物10分钟。蒸发溶剂，用水湿磨残余物。固体产物足够纯(通过HPLC)从而不经进一步纯化即使用；MS：728.28(M+H+)。
制备1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物203)：
将化合物116(141mg(0.194mmol))溶解于15mL 1∶1的甲醇-乙醇混合物中。接着，加入3mL(3mmol)1M NaOH溶液，且在50℃下搅拌混合物1.5h。真空下蒸发挥发性物质且用RP-HPLC纯化残余物。接着，如关于化合物200所述，将产物转化成HCl盐以得到14mg(10％)标题化合物；MS：714.28(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，8.13(d，1H，J＝8.7Hz)，8.01(s，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.67-7.64(m，2H)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.30-7.27(m，3H)，7.19-7.09(m，4H)，4.98(s，2H)，3.87(s，3H)，3.55-3.29(m，8H)，2.62(m，1H)，1.92-1.17(m，10H)。
实例4
1-羧甲基-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物202)
如关于化合物203所述，由化合物201合成标题化合物；MS：644.21(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.25-8.16(m，2H)，8.03(s，1H)，7.93(d，1H)，7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12-7.66(m，2H)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.33-7.30(m，3H)，7.20-7.08(m，4H)，4.81(s，2H)，3.87(s，3H)，2.59(m，1H)，1.90-1.19(m，10H)。
实例5
1-[N-哌嗪基羰基甲基]-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物204)
如关于化合物116和化合物203所述，由化合物201分两步骤合成标题化合物，在第一步骤中以哌嗪替换吗啉；MS：713.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.02(br，m，2H)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，8.15(d，1H，J＝8.7Hz)，8.01(s，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.68-7.62(m，2H)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32-7.29(m，3H)，7.2-7.09(m.4H)，5.05(s，2H)，3.87(s，3H)5 3.01-2.93(m，4H)，2.61(m，1H)，1.93-1.20(m，12H)。
实例6
1-[(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)羰基甲基]-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物205)
如关于化合物116和化合物203所述，由化合物201分两步骤合成标题化合物，在第一步骤中以4-[1-吡咯烷基]-哌啶替换吗啉；MS：781.37((M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.49(m，1H)，8.26(d，1H，J＝8.4hz)，8.18-8.15(m，1H)，7.96(s，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.67-7.644(m，2H)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32-7.29(m，3H)，7.20-7.10(m，4H)，4.97(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，4.03-3.87(m，5H)，3.37(m，2H)，2.95(m，3H)，2.56(m，1H)，2.10-1.22(m，18H)。
实例7
1-[N，N-二甲基氨基羰基-甲基]-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物206)
如关于化合物116和化合物203所述，由化合物201分两步骤合成标题化合物，在第一步骤中以二甲胺替换吗啉；MS：672.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.21(d，1H，J＝8.7Hz)，8.11(d，1H，J＝9.0Hz)，7.96(m，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.28(m，3H)，7.19-7.09(m，4H)，4.94(s，2H)，2.87(s，3H)，2.86(s，3H)，2.76(s，3H)，2.59(m，1H)，1.92-1.16(m，10H)。
流程12
Figure A20068000218601061
实例8
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(3-酰胺基-4-羟基-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物207)和
1-羧甲基-2-[2-(3-氨甲酰基-4-羟基-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物208)
制备4-溴-2-二甲氧基甲基-1-硝基-苯(117)：
向5g(21.73mmol)化合物105于100mL甲醇中的溶液中加入2.5mL 4M HCl/二噁烷，并在90℃热浴中保持混合物10分钟。蒸发溶剂且使残余物与甲醇共蒸发。在高真空下干燥褐色油状物整夜以得到定量产率的标题化合物；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.85(m.2H)，7.78(m，1H)，5.78(s，1H)，3.30(s，6H)。
制备3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基硼酸(118)：
50℃下，在氩气下将6.0g(21.73mmol)化合物117、6.42g(65.5mmol)乙酸钾、750mg(1.07mmol)P(Ph)3Pd(II)Cl2催化剂和14.7g(65mmol)双联(新戊二醇基)二硼于120mL DMSO中的混合物加热4h。加入150mL水和150mL乙酸乙酯后，分离有机相。用50mL乙酸乙酯再萃取水相一次。汇集有机相，用水(2×)、盐水(2×)洗涤并干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂且通过使残余物滤过400mL二氧化硅垫(使用甲苯-乙酸乙酯梯度)进行纯化以得到4.4g(84％)标题化合物；MS：240.07(M+H+)。
制备2-溴-1-叔丁氧羰基甲基-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(119)：
向冰冷的2.5g(7.44mmol)化合物112溶解于DMF中的溶液中加入223mg(9.3mmol)NaH，且在真空下在此温度下搅拌混合物30分钟，接着加入1.16mL(7.81mmol)溴乙酸叔丁酯。反应在5分钟内完成。立即蒸发溶剂。用冰和水处理残余物，滤出固体并用水(3×)洗涤，接着在高真空下干燥整夜以得到3.18g(95％)呈黄色固体状的标题化合物；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.12(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(d，1H，J＝8.7Hz)，5.08(s，2H)，3.85(s，3H)，2.83(m，1H)，1.93-1.35(m，19H)。
制备2-溴-1-羧甲基-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(120)：
将化合物119(3.18g(7.06mmol))溶解于25mLTFA与5mL苯甲醚的混合物中。使混合物在室温下静置1h。蒸发挥发性物质，且使残余物与甲苯(1×)、DMF(1×)共蒸发，且接着进行干燥以得到定量产率的标题化合物(2.78g)；MS：394.06(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.104(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.4Hz)，5.10(s，2H)，3.84(s，3H)，2.83(m，1H)，1.92-1.24(m，10H)。
制备2-溴-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(121)：
室温下，将2.78g(7.05mmol)化合物120、3.35g(8.82mmol)HBTU和3.07mL(17.6mmol)DIEA于50mLDMF中的混合物搅拌15分钟。加入1.23mL(14.1mmol)吗啉并再搅拌10分钟。蒸发溶剂且使残余物滤过硅胶垫(400mL)(使用甲苯-乙酸乙酯梯度)以得到2.88g(88％)呈白色固体状的标题化合物；MS：463.12(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.06(d，1H，J＝0.9Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.4Hz，1.5Hz)，5.29(s，2H)，3.84(s，3H)，3.68-3.42(m，8H)，2.83(m，1H)，1.93-1.35(m，10H)。
制备3-环己基-2-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(122)：
80℃下，在氩气下将337mg(0.73mmol)化合物121、308.5mg(1.28mmol)化合物118、46mg(0.04mmol)四(三苯基膦基)钯、2mL饱和NaHCO3于16mL甲醇中的混合物加热4小时。蒸发溶剂且使残余物滤过二氧化硅垫(200mL)(使用甲苯-乙酸乙酯梯度)以得到400mg(94.5％)呈黄色固体状的标题化合物；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.08(d，1H，J＝8.1Hz)，8.01(d，1H，J＝1.2Hz，7.89(d，1H，J＝8.7Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.1Hz，1.2Hz)，7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.1Hz，1.8Hz)，5.85(s，1H)，5.00(br，s，2H)，3.86(s，3H)，3.51-3.30(m，14H)，2.63(m，1H)，1.90-1.16(m，10H)。
制备2-(4-氨基-3-甲酰基-苯基)-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(123)：
在30psi下将20mL甲醇、500mg MgSO4和100mg 10％Pd-C催化剂的混合物氢化15分钟。接着加入1mL三乙胺，随后加入400mg(0.69mmol)溶解于20mL甲醇中的化合物122。持续氢化1h直到还原完成为止。滤出催化剂，并蒸发溶液至干，得到浅褐色油状物，将其溶解于2∶2∶1乙醇∶乙酸∶水的40mL溶剂混合物中。蒸发溶剂，且在高真空中干燥残余物整夜以得到359mg(定量)标题化合物；MS：504.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.96(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.1Hz)，7.43(d，1H，2.1Hz)，7.37(s，2H)，7.18(dd，1H，J＝8.4Hz，1.5Hz)，6.86(d，1H，J＝8.7Hz)，4.94(s，2H)，3.84(s，3H)，3.48-3.40(m，8H)，2.59(m，1H)，1.88-1.25(m，10H)。
制备1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(3-酰胺基-4-羟基-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物207)
和1-羧甲基-2-[2-(3-氨甲酰基-4-羟基-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物208)
在氩气下，使100mg(0.2mmol)化合物123、64.4mg(0.4mmol)5-乙酰基水杨酰胺和650μL(1.44mmol)10％KOH的混合物回流整夜。蒸发溶剂，且通过使用10mM乙酸铵/水-10mM乙酸铵/乙腈洗脱剂系统的RP-HPLC纯化残余物。反应产生两种产物，即8.6mg化合物207和5.1mg化合物208。如关于化合物200所述将其转化成HCl盐。化合物207：MS：633.27(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.76(m，2H)，8.56(d，1H，J＝9.0Hz)，8.47(dd，1H，J＝8.4Hz)，8.28(d，1H，J＝8.7Hz)，8.16(d，1H，J＝8.4Hz)，8.08(m，1H)，8.01(s，1H)，7，92(d，1H)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(m，2H)，7.09(d，1H，J＝8.7Hz)，4.99(s，2H)，3.47-3.33(m，8H)，2.65(m，1H)，1.93-1.23(m，10H)；
化合物208：MS：564.20(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.76-8.72(m，2H)，8.57(d，1H，J＝9.0Hz)，8.47(dd，1H，J＝8.4Hz)，8.30(d，1H，J＝8.7Hz)，8.18(d，1H，J＝8.7Hz)，8.09(m，1H)，8.04(s，1H)，7，98(d，1H)，7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.68(m，2H)，7.10(d，1H，J＝8.7Hz)，4.83(s，2H)，2.63(m，1H)，1.91-1.23(m，10H)。
实例9
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(4-(1H-咪唑基)-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物209)
如关于化合物207所述以4′-(咪唑-1-基)苯乙酮替换5-乙酰基水杨酰胺由化合物123合成标题化合物；MS：640.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.91(s，1H)，8.64(d，1H，J＝8.7Hz)，8.59-8.55(m，2H)，8.44(m，1H)，8137(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07-7.98(m，5H)，7.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.72-7.65(m，2H)，5.01(s，2H)，3.46-3.33(m，8H)，2.64(m，1H)，1.91-1.16(m，10H)。
实例10
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物210)和
1-[羧甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物211)
分别如关于化合物207和化合物208所述以5-乙酰基-2，4-二甲基噻唑替换5-乙酰基水杨酰胺由化合物123合成标题化合物；化合物210：MS：609.24(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.52(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(d，1H，J＝8.7Hz)，8.00(d，1H，J＝0.6Hz)，7.93-7.90(m，2H)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67-7.62(m，2H)，4.99(s，2H)，3.36-3.33(m，8H)，2.72(s，3H)，2.67(s，3H)，2.62(m，1H)，1.91-1.15(m，10H)；化合物211：MS：540.18(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.52(d，1H，J＝8.4Hz)，8.07(d，1H，J＝8.7Hz)，8.03(s，1H，)，7.9(d，1H，J＝8.7Hz)，7.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.69-7.65(m，2H)，4.81(s，2H)，2.72(s，3H)，2.67(s，3H)，2.60(m，1H)，1.90-1.19(m，10H)。
流程13
实例11
1-[N，N-二甲基氨基羰基-甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物212)
制备6-溴-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉(125)：
在氩气下，使1.071g(5.354mmol)化合物110、723μL(5.354mmol)5-乙酰基-2，4-二甲基噻唑和9.0mL 10％KOH/乙醇(16.062mmol KOH)于60mL乙醇中的混合物回流整夜。接着将其蒸发并用水湿磨残余物。使固体粗产物滤过250mL二氧化硅垫(使用10％到60％甲苯-乙酸乙酯梯度)以得到1.164g(68％)化合物125；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.39(d，1H，J＝8.7Hz)，8.27(m，1H)，7.88-7.86(m，3H)，2.68(s，3H)，2.64(s，3H)。
制备2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-硼酸(126)：
如关于化合物118所述，由化合物125合成化合物126。MS：285.08(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.47(d，1H，J＝8.7Hz)，8.33(s，1H)，7.97(m，1H)，7.88-7.79(m，2H)，2.69(s，3H)，2.64(s，3H)。
制备1-叔丁氧羰基甲基-3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(127)：
如关于化合物122所述，由化合物126和化合物119合成化合物127；MS：610.27(M+H+)。
制备1-羧甲基-3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(128)：
如关于化合物120所述，由化合物127合成化合物128；MS：554.20(M+H+)。
制备3-环己基-1-二甲基氨甲酰基甲基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(129)：
如关于化合物121所述以二甲胺替换吗啉由化合物128合成化合物129；MS：581.26(M+H+)。
制备1-[N，N-二甲基氨基羰基-甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物212)
如关于化合物203所述使化合物129皂化。使用RP-HPLC纯化粗产物；MS：567.24(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.50(d，1H，J＝8.7Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.97-7.82(m，4H)，7.66(m，1H)，4.94(s，2H)，2.85(s，3H)，2.77(s，1H)，2.72(s，1H)，2.67(s，1H)，2.60(m，1H)，1.95-1.10(m，10H)。
实例12
1-[(N-羧甲基氨甲酰基)-甲基]-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物213)
如关于化合物129和化合物210所述，由化合物128分两步骤合成标题化合物，在第一步骤中以甘氨酰胺替换二甲胺；MS：597.24(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.54(d，1H，J＝8.4Hz)，8.42(t，1H，J＝6Hz)，8.07-7.98(m，3H)，7.91-7.84(m，2H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(d，1H，J＝8.7Hz)，4.68(s，2H)，3.77(d，2H，J＝4.8Hz)，2.72(s，3H)，2.68(s，3H)，2.64(m，1H)，1.93-1.20(m，10H)。
实例13
1-[2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物214)
如关于化合物129和化合物210所述，由化合物128分两步骤合成标题化合物，在第一步骤中以4-(吡咯烷-1-基)-哌啶替换二甲胺；MS：676.35(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.81(s，br，1H)，8.54(d，1H，J＝8.7Hz)，8.09(d，1H，J＝8.1Hz)，7.98-7.91(m，3H)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(m，2H)，5.02(m，2H)，4.35(m，1H)，3.90(m，1H)，3.33(m，4H)，2.88(m，3H)，2.72(s，3H)，2.67(s，3H)，2.55(m，1H)，2.1-1.06(m，20H)。
实例14
1-[(2-羟乙基氨甲酰基)-甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物215)
如关于化合物129和化合物210所述，由化合物128分两步骤合成标题化合物，在第一步骤中以乙醇胺替换二甲胺；MS：583.26(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.50(d，1H，J＝8.7Hz)，8.10-8.04(m，2H)，7.98(m，2H)，7.91-7.83(m，2H)，7.73-7.65(m，2H)，4.62(s，2H)，3.33(m，2H)，3.10(m，2H)，2.72(s，3H)，2.67(s，3H)，2.60(m，1H)，1.89-1.08(m，10H)。
实例15
1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-3-环己基喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(化合物216)
如关于化合物129和化合物210所述，由化合物128分两步骤合成标题化合物，在第一步骤中以哌啶替换二甲胺；MS：607.30(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.50(d，1H，J＝8.7Hz)，8.05(d，1H，J＝8.7Hz)，7.96-7.83(m.4H)，7.65(m，2H)，4.94(s，2H)，3.35(m，2H)，3.26(m，2H)，2.72(s，3H)，2.66(s，3H)，2.60(m，1H)，1.90-1.08(m，16H)。
实例16
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(吡啶-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物217)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使化合物123(100mg，0.2mmol)与1-吡啶-2-基-乙酮(24mg，0.2mmol)反应以产生标题化合物(18mg，产率12％)；MS：575.27(M+H+)；1H-NMR(DMSO d6)：δ8.80(m，1H)，8.69(d，1H，J＝7.8)，8.65(s，2H)，8.25(d，1H，J＝9)，8.15(m，1H)，8.01(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.4)，7.68(m，3H)，5.01(s，2H)，3.38(m，8H)，2.65(m，1H)，1.76(m，7H)，1.22(m，3H)。
实例17
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(吡嗪-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物218)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使化合物123(100mg，0.2mmol)与1-吡嗪-2-基-乙酮(24mg，0.2mmol)反应以产生标题化合物(9mg，产率7％)；MS：576.27(M+H+)；1H-NMR(DMSO d6)：δ9.76(s，1H)，8.82(m，2H)，8.65(d，1H，J＝8.4)，8.55(d，1H，J＝8.4)，8.26(d，1H，J＝8.7)，8.01(s，2H)，4.86(d，1H，J＝8.4)，7.68(m，2H)，5.01(s，1H)，3.46(m，8H)，2.65(m，1H)，1.80(m，7H)，1.22(m，3H)。
实例18
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(吡咯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物219)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使化合物123(100mg，0.2mmol)与1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮(22mg，0.2mmol)反应以产生标题化合物(5.2mg，产率4％)；MS：563.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：δ8.59(m，1H)，8.17(m，2H)，8.01(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.7)，7.69(m，2H)，7.31(m，2H)，6.36(s，1H)，5.00(s，2H)，3.40(m，8H)，2.62(m，1H)，1.76(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例19
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-苯基喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物220)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使化合物123(100mg，0.2mmol)与1-苯基-乙酮(24mg，0.2mmol)反应以产生标题化合物(22mg，产率20％)；MS：574.28(M+H+)；1H-NMR(DMSO d6)：δ8.62(d，1H，J＝9)，8.28(m，4H)，8.01(m，2H)，7.85(d，1H，J＝8.4)，7.70(m，2H)，7.60(m，3H)，5.01(s，2H)，3.42(m，8H)，2.64(m，1H)，1.79(m，7H)，1.22(m，3H)。
实例20
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-(2-呋喃-2-基-喹啉-6-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物222)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使化合物123(100mg，0.2mmol)与1-呋喃-2-基-乙酮(22mg，0.2mmol)反应以产生标题化合物(9mg，产率8％)；MS：564.28(M+H+)；1H-NMR(DMSO d6)：8.50(d，1H，J＝8.4)，8.11(d，1H，J＝8.4)，8.01(m，3H)，7.91(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.7)，7.65(m，2H)，7.44(d，1H，J＝3.3)，6.75(m，1H)，4.99(s，2H)，3.40(m，8H)，2.64(m，1H)，1.76(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例21
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物223)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使化合物123(100mg，0.2mmol)与1-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙酮(25mg，0.2mmol)反应以产生标题化合物(8mg，产率7％)；MS：578.29(M+H+)；1H-NMR(DMSO d6)：δ8.49(d，1H，J＝8.7)，8.12(d，1H，J＝9)，7.99(m，2H)，7.87(m，2H)，7.65(m，2H)，7.39(s，1H)，6.40(s，1H)，4.99(s，2H)，3.39(m，8H)，2.64(m，1H)，2.49(s，3H)，1.76(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例22
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-噻吩-2-基喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物224)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使化合物123(100mg，0.2mmol)与1-噻吩-2-基-乙酮(25mg，0.2mmol)反应以产生标题化合物(8mg，产率7％)；MS：580.26(M+H+)；1H-NMR(DMSO d6)：δ8.47(d，1H，J＝9)，8.19(m，1H)，8.05(m，3H)，7.87(m，2H)，7.76(d，1H，J＝5.4)，7.64(m，2H)，7.23(m，1H)，4.99(s，2H)，3.42(m，8H)，2.64(m，1H)，1.76(m，7H)，1.22(m，3H)。
实例23
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物225)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使化合物123(100mg，0.2mmol)与1-(5-氯-噻吩-2-基)-乙酮(32mg，0.2mmol)反应以产生标题化合物(5mg，产率4％)；MS：614.22(M+H+)；1H-NMR(DMSO d6)：δ8.50(d，1H，J＝8.1)，8.18(m，1H)，8.03(m，2H)，7.90(m，3H)，7.64(m，2H)，7.27(m，1H)，4.98(s，2H)，3.41(m，8H)，2.63(m，1H)，1.77(m，7H)，1.21(m，3H)。
实例24
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-吡啶-3-基喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物226)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使化合物123(100mg，0.2mmol)与1-吡啶-3-基-乙酮(24mg，0.2mmol)反应以产生标题化合物(12mg，产率11％)；MS：575.29(M+H+)；1H-NMR(DMSO d6)：δ9.53(s，1H)，8.86(m，1H)，8.79(d，1H，J＝5.1)，8.64(d，1H，J＝8.4)，8.35(d，1H，J＝8.7)，8.23(d，1H，J＝8.7)，8.00(m，2H)，7.86(d，1H，J＝8.4)，7.77(m，1H)，7.69(m，2H)，5.01(s，2H)，3.41(m，8H)，2.64(m，1H)，1.77(m，7H)，1.21(m，3H)。
实例25
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-噻唑-2-基喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物227)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使化合物123(100mg，0.2mmol)与1-噻唑-2-基-乙酮(25mg，0.2mmol)反应以产生标题化合物(8mg，产率7％)；MS：581.25(M+H+)；1H-NMR(DMSO d6)：δ8.61(d，1H，J＝9)，8.36(d，1H，J＝8.4)，8.18(d，1H，J＝8.7)，8.09(m，1H)，7.99(m，3H)，7.86(d，1H，J＝8.7)，7.68(m，2H)，5.01(s，2H)，3.40(m，8H)，2.64(m，1H)，1.76(m，7H)，1.21(m，3H)。
实例26
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-噻吩-3-基喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物228)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使化合物123(100mg，0.2mmol)与1-噻吩-3-基-乙酮(25mg，0.2mmol)反应以产生标题化合物(12mg，产率11％)；MS：580.25(M+H+)；1H-NMR(DMSO d6)：δ8.49(m，2H)，8.15(m，2H)，7.99(m，2H)，7.91(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.4)，7.72(m，1H)，7.65(m，2H)，4.99(s，2H)，3.43(m，8H)，2.64(m，1H)，1.77(m，7H)，1.25(m，3H)。
实例28
3-环己基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(221)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(31，0.2mmol)反应以产生化合物221(5g，产率4％)。MS：604.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.54(d，1H，J＝8.7)，8.21(m，2H)，8.00(s，1H)，7.96(s，1H)，7.87(m，3H)，7.66(m，2H)，7.47(m，1H)，7.10(dd，1H，J＝8.1，J＝2.7)，5.00(s，2H)，3.89(s，3H)，3.41(m，8H)，2.65(m，1H)，1.80(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例29
3-环己基-2-[2-(3-甲基-噻吩-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(229)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(200mg，0.4mmol)与1-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙酮(56mg，0.4mmol)反应以产生化合物229(5mg，产率4％)。MS：594.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.49(d，1H，J＝8.7)，8.08(d，1H，J＝8.7)，8.00(d，1H，J＝1.2)，7.92(m，2H)，7.86(d，1H，J＝8.4)，7.65(m，3H)，7.08(d，H，J＝4.8)，5.00(s，2H)，3.43(m，8H)，2.63(s，3H)，2.51(m，1H)，1.76(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例30
3-环己基-2-[2-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(230)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(200mg，0.4mmol)与1-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-乙酮(55mg，0.4mmol)反应以产生化合物230(12mg，产率8％)。MS：592.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.44(d，1H，J＝8.7)，8.06(d，1H，J＝8.4)，7.99(s，1H)，7.85(m，3H)，7.64(m，2H)，6.72(s，1H)，4.98(s，2H)，3.40(m，8H)，2.75(s，3H)，2.63(m，1H)，2.31(s，3H)，1.75(m，7H)，1.21(m，3H)。
实例31
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(2-间甲苯基-喹啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸(231)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(200mg，0.4mmol)与1-间甲苯基-乙酮(54mg，0.4mmol)反应以产生化合物231(14mg，产率7％)。MS：588.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.54(d，1H，J＝8.4)，8.20(m，2H)，8.10(m，2H)，8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.7)，7.65(d，2H，J＝8.7)，7.45(m，1H)，7.33(m，1H)，5.00(s，2H)，3.42(m，8H)，2.64(m，1H)，2.45(s，1H)，1.76(m，7H)，1.24(m，3H)。
实例32
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(2-邻甲苯基-喹啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸(232)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(200mg，0.4mmol)与1-邻甲苯基-乙酮(54mg，0.4mmol)反应以产生化合物232(8mg，产率5％)。MS：588.30(M+H+)；H1-NMR(DMSOd6)：8.55(d，1H，J＝8.4)，8.15(d，1H，J＝8.4)，8.00(s，2H)，7.86(d，1H，J＝8.7)，7.80(d，1H，J＝8.7)，7.67(m，2H)，7.52(m，1H)，7.36(m，3H)，5.01(s，2H)，3.40(m，8H)，2.65(m，1H)，2.42(s，3H)，1.77(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例33
3-环己基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(233)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(200mg，0.4mmol)与1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮(60mg，0.4mmol)反应以产生化合物233(10mg，产率4％)。MS：604.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.51(d，1H，J＝9)，8.17(d，1H，J＝8.4)，8.00(m，3H)，7.82(m，2H)，7.67(m，2H)，7.51(m，1H)，7.23(d，1H，J＝8.1)，7.14(m，1H)，5.00(s，2H)，3.87(s，3H)，3.43(m，8H)，2.64(m，1H)，1.78(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例34
3-环己基-2-[2-(4-甲基-噻吩-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(234)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(200mg，0.4mmol)与1-(4-甲基-噻吩-2-基)-乙酮(56mg，0.4mmol)反应以产生化合物234(10mg，产率5％)。MS：594.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.44(d，1H，J＝8.1)，8.12(d，1H，J＝8.7)，8.03(m，2H)，7.85(m，3H)，7.62(m，2H)，7.34(s，1H)，4.98(s，2H)，3.40(m，8H)，2.63(m，1H)，2.29(s，3H)，1.76(m，7H)，1.24(m，3H)。
实例35
3-环己基-2-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(235)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(200mg，0.4mmol)与1-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙酮(56mg，0.4mmol)反应以产生化合物235(13mg，产率7％)。MS：594.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.42(d，1H，J＝8.4)，8.11(d，1H，J＝9)，8.01(m，2H)，7.84(m，3H)，7.62(m，2H)，6.93(m，1H)，4.98(s，2H)，3.41(m，8H)，2.63(m，1H)，2.53(s，3H)，1.75(m，7H)，1.24(m，3H)。
实例36
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-6-甲酸(236)
如关于化合物121所述以哌啶-4-醇替换吗啉由化合物128合成化合物236，随后如化合物203中所述进行皂化。产量：13.8mg，11％。MS：623.3(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.51(d，1H，J＝9.0)，8.06-7.83(m，5H)，7.65(m，2H)，4.96(s，2H)，3.75(m，4H)，3.05(m，4H)，2.72(s，3H)，2.66(s，3H)，2.63(m，1H)，2.40(m，1H)，1.84-1.07(m，11H)。
实例37
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-[(2-吗啉-4-基-乙基氨甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-6-甲酸(237)
如关于化合物121所述以2-吗啉-4-基-乙胺替换吗啉由化合物128合成化合物237，随后如化合物203中所述进行皂化。产量：47.1mg，36％。MS：652.3(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.45(d，1H，J＝8.7)，8.25(t，1H，J＝5.7)，8.01(d，1H，J＝8.7)8.03-7.61(m，6H)，4.62(s，2H)，3.85(d，2H，J＝12)，3.53(t，1H，J＝12.3)，3.34(m，4H)，3.03(m，4H)，2.62(s，3H)，2.61(s，3H)，2.52(m，1H)1.84-1.07(m，10H)。
实例38
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-7-甲基-1-(2-氧代-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(238)
Figure A20068000218601181
步骤1.1-羧甲基-3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-7-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(130)：
0℃下，在Ar下向化合物160(关于合成请参看实例134，0.465g，0.912mmol)于无水DMF(9mL)中的悬浮液中加入NaH(44mg，1.824mmol)。真空下，在室温下搅拌反应混合物30min，且在冰浴中进行冷却。一次性加入溴乙酸叔丁酯(0.34mL，2.28mmol)。接着，室温下在Ar下搅拌反应混合物2.5 h。蒸发溶剂后，将残余物溶解于CH2Cl2(100mL)中，用盐水(30mL)洗涤且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂。向残余物中加入TFA(5mL)与苯甲醚(0.5mL)的混合物。在室温下搅拌混合物1h。蒸发溶剂后，获得化合物130(0.50g，97％)。MS：568.41(M+H+)。
步骤2.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-7-甲基-1-(2-氧代-2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(238)
将化合物130(0.3g，0.528mmol)溶解于无水DMF(3mL)中。加入HATU(0.26g，0.686mmol)和DIEA(0.23mL，1.32mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。加入吗啉(0.092mL，1.056mmol)。在室温下搅拌混合物1h。蒸发溶剂至干。将残余物溶解于THF(8mL)和MeOH(4mL)中，且加入4N NaOH(2.5mL)。在55℃下搅拌混合物16h且将其冷却到室温。用5N HCl将混合物中和到pH7。蒸发溶剂后，通过反相HPLC纯化残余物以得到化合物238(0.232g，71％)。MS：623.29(M+H+)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.53(d，1H，J＝8.7Hz)，8.06(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93-7.90(m，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，5.01(s，2H)，3.48-3.43(m，4H)，3.25(br s，4H)，2.73(br s，6H)，2.68(s，3H)，1.77-1.59(m，7H)，1.31-1.28(m，3H)。
实例39
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-[(2H-四唑-5-基-氨甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-6-甲酸(239)
如关于化合物121所述以2H-四唑-5-基胺替换吗啉由化合物128合成化合物239，随后如化合物203中所述进行皂化。产量：12.3mg，16％。MS：607.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.19(s，1H)，8.47(d，1H，J＝8.7)，8.13-7.85(m，5H)，7.5(m，3H)，5.05(s，2H)，2.71(s，3H)，2.66(s，3H)，2.57(m，1H)1.84-1.07(m，10H)。
实例40
N-[3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-羰基]-甲烷磺酰胺(240)
向126mg(0.21毫摩尔)化合物210于2mL DMF中的溶液中加入51mg(0.32毫摩尔)CDI。当引入39.1mg(0.42毫摩尔)甲烷磺酰胺和48μL(0.32毫摩尔)DBU时，在55℃下保持溶液1h。当将混合物蒸发至干时，在相同温度下搅动混合物1h。通过RP-HPLC纯化残余物以得到61mg化合物240。MS：686.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.88(s，1H)，8.10(m，2H0，7.96-7.87(m，3H)，7.68-7.65(m，2H)，4.98(s，2H)，3.45-3.32(m，11H)，2.74(s，3H)，2.69(s，3H)，2.65(m，1H)，2.0-1.1(m，10H)。
实例41
1-[2-(4-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(241)
如关于化合物121所述以哌啶-4-甲酸替换吗啉由化合物128合成化合物241，随后如化合物203中所述进行皂化。产量：18.2mg，15％。MS：651.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.51(d，1H，J＝8.7)，8.06-7.83(m，5H)，7.65(d，2H，J＝8.4)，4.98(m，2H)，4.08(d，1H，J＝12.0)，3.71(d，1H，J＝13.8)，2.95(t，1H，J＝13.8)，2.72(s，3H)，2.71(s，3H)，2.63(m，1H)，2.40(m，1H)，1.84-1.07(m，10H)。
实例42
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-氰基-乙基)-酰胺(242)
如关于化合物121所述以3-氨基-丙腈替换吗啉由化合物210合成化合物242。MS：661.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.76(t，1H)，8.52(d，1H，J＝8.7Hz)，8.06(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93-7.90(m，3H)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.6(dd，1H，J＝8.4和1.5Hz)，7.60(d，1H，J＝8.7Hz)，4.93(s，2H)，3.53(m，2H)，3.44-3.34(m，8H)，2.8 1(t，2H，J＝6.3Hz)，2.73(s，3H)，2.68(s，3H)，2.65(m，1H)，1.91-1.20(m，10H)。
实例43
步骤1.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸酰胺(131)
如关于化合物121所述以氨水/甲醇溶液替换吗啉由化合物210合成化合物131。MS：608.2(M+H+)。
步骤2.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲腈(243)
向125mg(0.2毫摩尔)131于1.5mL DMF中的冷(0℃)溶液中加入129μL(0.76毫摩尔)Tf2O。搅拌混合物30分钟，接着加入过量水。离心析出沉淀物，用饱和NaHCO3、水洗涤，接着经由RP-HPLC纯化以得到10.5mg化合物243。MS：590.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.53(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08-8.03(m，2H)，7.96-7.90(m，3H)，7.62(dd，1H，J＝8.4Hz)，7.37(dd，1H，J＝8.4Hz)，4.98(s，2H)，3.45-3.32(m，8H)，2.72(s，3H)，2.66(s，3H)，2.65(m，1H)，1.95-1.10(m，10H)。
实例44
2-[3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-6-(1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-1-吗啉-4-基-乙酮(244)
120℃下，在氩气下将75mg(0.128毫摩尔)化合物243和78mg(0.383毫摩尔)三甲基锡叠氮化物于1.5mL NMP中的溶液加热2天。蒸发NMP且用RP-HPLC纯化残余物以得到40.2mg化合物244。MS：633.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.52(d，1H，J＝8.7Hz)，8.12(d，1H，J＝1.2Hz)，8.08(d，1H，J＝8.7Hz)，7.99(d，1H，J＝8.4Hz)，7.95(D，1h，J＝1.8Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(dd，1H，J＝8.7和1.5Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.7和2.1Hz)，4.98(s，2H)，3.47-3.36(m，8H)，2.73(s，3H)，2.68(s，3H)，2.65(m，1H)，1.95-1.10(m，10H)。
实例45
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺(245)
如关于化合物244所述，由化合物242合成化合物245。MS：704.3(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.56(m，1H)，8.51(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(d，1H，J＝9.0Hz)，7.92-7.88(m，3H)，7.80(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.7和1.5Hz)，7.53(dd，1H，J＝8，4和1.2Hz)，4.92(s，2H)，3.65(m，2H)，3.44-3.34(m，8H)，3.18(t，2H，J＝7.2Hz，2.73(s，3H)，2.68(s，3H)，2.65(m，1H)，1.95-1.10(m，10H)。
实例46
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(246)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙酮(41mg，0.2mmol)反应以产生化合物246(7.3mg，产率5％)。MS：658.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.59(d，1H，J＝9)，8.32(m，3H)，8.20(d，1H，J＝8.7)，8.00(m，2H)，7.85(d，1H，J＝8.4)，7.67(m，3H)，7.52(m，1H)，5.00(s，2H)，3.42(m，8H)，2.64(m，1H)，1.77(m，7H)，1.22(m，3H)。
实例47
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(247)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮(31mg，0.2mmol)反应以产生化合物247(7.2mg，产率6％)。MS：642.22(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.60(m，3H)，8.35(d，1H，J＝8.7)，8.24(d，1H，J＝8.7)，8.00(m，2H)，7.84(m，3H)，7.67(m，2H)，5.01(s，2H)，2.63(m，1H)，1.76(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例48
3-环己基-2-[2-(4-甲基-三氟甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(248)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(4-甲基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-乙酮(41.8mg，0.2mmol)反应以产生化合物248(34mg，产率25％)。MS：661.1(M-H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.66(d，1H，J＝9.0)，8.12(t，1H，J＝8.1)，8.80(s，1H)，7.86(d，1H，J＝7.8)，7.62(m，2H)，5.01(s，2H)，3.71(m，8H)，2.55(s，3H)，2.65(m，1H)，1.80(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例49
3-环己基-2-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(249)
如关于化合物207所述以2-乙酰基-4-甲基吡啶替换5-乙酰基水杨醛由化合物123合成化合物249。MS：589.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.67(d，1H，J＝5.1Hz)，8.63(s，2H)，8.57(s，1H)，8.26(d，1H，J＝8.4Hz)，8.00(br s，2H)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.8，8.7)，7.66(dd，1H，J＝1.2，6.0)，7.50(d，1H，J＝5.1Hz)，5.01(s，2H)，3.43-3.33(m，8H)，2.64(m，1H)，2.54(s，3H)，1.91-1.62(m，7H)，1.30-1.16(m，3H)。
实例50
3-环己基-2-[2-(3，4-二甲基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(250)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(3，4-二甲基-苯基)-乙酮(30mg，0.2mmol)反应以产生化合物250(35mg，产率30％)。MS：602.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.50(d，1H，J＝8.7)，8.15(m，2H)，8.05(s，1H)，7.90(m，3H)，7.80(d，1H，J＝8.7)，7.61(d，2H，J＝8.1)，7.29(d，1H，J＝7.8)，4.94(s，2H)，3.37(m，8H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，1.71(m，7H)，1.17(m，3H)。
实例51
3-环己基-2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(251)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酮(30mg，0.2mmol)反应以产生化合物251(15mg，产率12％)。MS：634.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.49(d，1H，J＝9)，8.17(m，2H)，7.96(s，1H)，7.90(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.4)，7.61(d，2H，J＝9)，7.40(d，2H，J＝2.1)，6.62(m，1H)，4.96(s，2H)，3.82(s，6H)，3.37(m，8H)，2.51(m，1H)1.70(m，7H)，1.18(m，3H)。
实例52
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(2-对甲苯基-喹啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸(252)
如关于化合物207所述以4′-甲基苯乙酮替换5-乙酰基水杨醛由化合物123合成化合物252。MS：588.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.57(d，1H，J＝9.0Hz)，8.24-8.18(m，4H)，8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.4)，7.69-7.64(m，2H)，7.39(m，2H)，5.00(s，2H)，3.43-3.33(m，8H)，2.64(m，1H)，2.41(s，3H)，1.91-1.62(m，7H)，1.30-1.16(m，3H)。
实例53
3-环己基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(253)
如关于化合物207所述以3′，4′-二甲氧基苯乙酮替换5-乙酰基水杨醛由化合物123合成化合物253。MS：634.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.51(d，1H，J＝9.0Hz)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，8.16(d，1H，J＝8.7Hz)，8.00(s，1H)，7.92-7.84(m，4H)，7.66(m，2H)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，5.00(s，2H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.43-3.33(m，8H)，2.64(m，1H)，1.91-1.62(m，7H)，1.30-1.16(m，3H)。
实例54
3-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(254)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(32mg，0.2mmol)反应以产生化合物254(45mg，产率36％)。MS：604.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.52(d，1H，J＝8.7)，8.27(m，2H)，8.17(m，2H)，8.01(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9)，7.65(m，2H)，7.12(m，2H)，5.00(s，2H)，3.86(s，3H)，3.42(m，8H)，2.64(m，1H)，1.76(m，7H)，1.24(m，3H)。
实例55
3-环己基-2-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(255)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(2-氟-苯基)-乙酮(27.8mg，0.2mmol)反应以产生化合物255(22.4mg，产率19％)。MS：592.7(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.57(d，1H，J＝8.7)，8.19(d，1H，J＝8.4)，8.00(m，3H)，7.80(d，1H，8.1)，7.69-7.51(m，3H)，7.41(m，2H)，5.01(s，2H)，3.71(m，8H)，2.65(m，1H)，1.80(m，7H)，1.23(m，3H)。F19-NMR(DMSO d6)：-117.4。
实例56
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-[2-(3-硝基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(256)
如关于化合物207所述以3′-硝基苯乙酮替换5-乙酰基水杨醛由化合物123合成化合物256。MS：619.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.11(s，1H)，8.75(d，1H，J＝7.8Hz)，8.64(d，1H，J＝8.4Hz)，8.41-8.35(m，2H)，8.26(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(m，2H)，7.90-7.85(m，2H)，7.72-7.65(m，2H)，5.01(s，2H)，3.43-3.33(m，8H)，2.65(m，1H)，1.91-1.62(m，7H)，1.30-1.16(m，3H)。
实例57
3-环己基-2-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(257)
如关于化合物207所述以1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酮替换5-乙酰基水杨醛由化合物123合成化合物257。MS：622.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.54(d，1H)，8.18(d，1H)，8.09-7.95(m，4H)，7.86(d，1H)，7.66(m，2H)，7.06-6.99(m，2H)，4.99(s，2H)，3.87(s，3H)，3.87-3.50(m，8H)，2.63(m，1H)，1.92-1.20(m，10H)；F19-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)-75.36。
实例58
3-环己基-2-[2-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(258)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-乙酮(30mg，0.2mmol)反应以产生化合物258(34mg，产率29％)。MS：608.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.50(d，1H，J＝8.7)，8.11(d，1H，J＝9)，8.00(s，1H)，7.87(m，3H)，7.65(m，2H)，7.28(s，1H)，5.00(s，2H)，2.74(s，3H)，2.63(m，1H)，2.46(s，3H)，1.75(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例59
3-环己基-2-[2-(2，6-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(259)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(2，6-二氟-苯基)-乙酮(31.2mg，0.2mmol)反应以产生化合物259(16.6mg，产率12％)。MS：610.7(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.59(d，1H，J＝8.7)，8.17(d，1H，J＝8.4)，8.00(s，2H)，7.87-7.58(m，5H)，7.30(m，2H)，5.01(s，2H)，3.71(m，8H)，2.65(m，1H)，1.80(m，7H)，1.23(m，3H)。F19-NMR(DMSO d6)：-115.0。
实例60
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(260)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-乙酮(28.0mg，0.2mmol)反应以产生化合物260(31.3mg，产率22％)。MS：593(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.52(d，1H，J＝8.7)，8.08(d，1H，J＝8.7)，8.00(s，1H)，7.91-7.84(m，3H)，7.67(m，2H)，5.00(s，2H)，3.71(m，8H)，2.65(s，4H)，2.52(s，3H)，1.80(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例61
3-环己基-2-[2-(3-氟-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(261)
如关于化合物207所述以3′-氟苯乙酮替换5-乙酰基水杨醛由化合物123合成化合物261。MS：592.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.58(d，1H，J＝7.8Hz)，8.28(d，1H，J＝8.1Hz)，8.22-8.10(m，3H)，8.01-7.96(m，2H)，7.86(d，1H，J＝9.0Hz)，7.70-7.60(m，3H)，7.40-7.30(m，1H)，5.01(s，2H)，3.43-3.33(m，8H)，2.65(m，1H)，1.91-1.62(m，7H)，1.30-1.16(m，3H)。
实例62
2-[2-(3-溴-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(262)
如关于化合物207所述以1-(3-溴-苯基)-乙酮替换5-乙酰基水杨醛由化合物123合成化合物262。MS：652.17(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.58(d，1H)，8.50(m，1H)，8.32-8.16(m，2H)，8.21(d，1H)，8.01(d，1H)，7.97(d，1H)，7.86(d，1H)，7.73-7.64(m，3H)，7.56-7.51(m，1H)，5.00(s，2H)，3.43(m，8H)，2.64(m，1H)，2.01-1.20(m，10H)。
实例63
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(263)
如关于化合物207所述以1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮替换5-乙酰基水杨醛由化合物123合成化合物263。MS：542.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.62(d，1H)，8.52(d，1H)，8.3 1(d，1H)，8.22(d，1H)，7.99(m，2H)，7.93(m，2H)，7.86(d，1H)，7.7 1-7.67(m，2H)，5.01(s，2H)，3.44-3.33(m，8H)，2.64(m，1H)，1.92-1.16(m，10H)；F19-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)-61.61。
实例64
2-[2-(3-氨基-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(264)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-乙酮(28mg，0.2mmol)反应以产生化合物264(46mg，产率36％)。MS：589.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.55(m，2H)，8.16(d，2H，J＝8.1)，7.99(m，3H)，7.86(d，2H，J＝8.4)，7.66(m，2H)，5.00(s，2H)，2.64(m，1H)，1.77(m，7H)，1.20(m，3H)。
实例65
3-环己基-2-[2-(4-氟-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(265)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(4-氟-苯基)-乙酮(27.8mg，0.2mmol)反应以产生化合物265(17.5mg，产率12％)。MS：592.7(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.55(d，1H，J＝8.4)，8.35(m，2H)，8.24(d，1H，J＝8.4)，8.15(d，1H，J＝8.4)，8.00(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85(d，1H，8.4)，7.63(m，2H)，7.40(m，2H)，5.01(s，2H)，3.77(m，8H)，2.65(m，1H)，1.80(m，7H)，1.23(m，3H)。F19-NMR(DMSO d6)：-112.1。
实例66
3-环己基-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(266)
如关于化合物207所述以3′，4′-二氟苯乙酮替换5-乙酰基水杨醛由化合物123合成化合物266。MS：610.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.58(d，1H，J＝9.0)，8.41-8.34(m，1H)，8.28(d，1H，J＝9.0Hz)，8.22-8.18(m，2H)，8.01(s，1H)，7.96(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.69-7.62(m，3H)，5.00(s，2H)，3.43-3.33(m，8H)，2.65(m，1H)，1.91-1.62(m，7H)，1.30-1.16(m，3H)。
实例67
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(267)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(2-三氟甲基-苯基)-乙酮(33mg，0.2mmol)反应以产生化合物267(37mg，产率29％)。MS：642.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.56(d，1H，J＝8.1)，8.13(m，1H)，8.01(s，2H)，7.86(m，4H)，7.68(m，5H)，5.01(s，2H)，2.66(m，1H)，1，81(m，7H)，1.24(m，3H)。
实例68
3-环己基-2-[2-(3-甲基-吡嗪-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(268)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙酮(27.2mg，0.2mmol)反应以产生化合物268(42.8mg，产率35％)。MS：590.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.67(m，3H)，8.20(m，2H)，8.04(d，1H，J＝1.2)，7.88(d，1H，J＝8.7)，7.67(m，1H)，5.01(s，2H)，3.77(m，8H)，2.90(s，3H)，2.65(m，1H)1.80(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例69
3-环己基-2-[2-(2-乙氧基-4-甲基-嘧啶-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(269)
如关于化合物207所述以1-(4-甲基-2-甲基硫基-嘧啶-5-基)-乙酮替换5-乙酰基水杨醛由化合物123合成化合物269。MS：634.3(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.77(s，1H)，8.58(d，1H，J＝9.3Hz)，8.17(d，1H，J＝8.1Hz)，8.00-7.98(m，2H)，7.92-7.85(m，2H)，7.70-7.65(m，2H)，5.00(s，2H)，4.43(q，2H，J＝8.1Hz)，3.43-3.33(m，8H)，2.63(m，1H)，1.91-1.62(m，7H)，1.38(t，3H，J＝6.5Hz)，1.30-1.16(m，3H)。
实例70
3-环己基-2-[2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(270)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-乙酮(33.6mg，0.2mmol)反应以产生化合物270(21mg，产率16％)。MS：622(M-H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.66(d，1H，J＝9.0)，8.29(d，1H，J＝8.7)，8.02(m，3H)，7.94(d，1H，J＝8.7)，7.74(m，2H)，7.61(m，1H)，7.41(m，1H)，7.14(m，1H)，5.08(s，2H)，3.71(m，8H)，3.62，(s，3H)，2.65(m，1H)，1.80(m，6H)，1.23(m，3H)。
实例71
3-环己基-2-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(271)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙酮(25mg，0.2mmol)反应以产生化合物271(6mg，产率4％)。MS：577.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.35(d，1H，J＝8.4)，7.99(m，3H)，7.84(m，2H)，7.62(m，2H)，7.05(m，1H)，6.98(m，1H)，6.17(m，1H)，4.98(s，2H)，4.17(s，3H)，3.40(m，8H)，2.65(m，1H)，1.74(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例72
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-[2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(272)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙酮(42mg，0.2mmol)反应以产生化合物272(39mg，产率30％)。MS：664.3(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.56(d，1H，J＝9)，8.18(d，1H，J＝8.7)，7.99(m，3H)，7.86(d，1H，J＝8.4)，7.67(m，2H)，7.03(d，1H，J＝9.3)，5.00(s，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，3.45(m，8H)，2.63(m，1H)，1.79(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例73
3-环己基-2-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(273)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酮(37mg，0.2mmol)反应以产生化合物273(15mg，产率12％)。MS：622.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.52(d，1H，J＝8.7)，8.20(m，4H)，8.00(d，1H，J＝1.2)，7.92(d，1H，J＝1.5)，7.85(d，1H，J＝8.4)，7.66(m，2H)，7.35(t，1H)，4.99(s，2H)，3.94(s，3H)，3.41(m，8H)，2.64(m，1H)，1.75(m，7H)，1.22(m，3H)。
实例74
3-环己基-1-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(274)
遵循有关化合物212的完整程序和处理，使129(70mg，0.11mmol)与二甲基-哌啶-4-基-胺(56mg，0.44mmol)反应。接着使产物皂化且通过HPLC纯化以产生化合物274(32mg，产率44％)。MS：650.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.53(d，1H，J＝8.7)，8.06(d，1H，J＝8.7)，7.98(s，1H)，7.87(m，3H)，7.65(m，2H)，5.01(s，2H)，4.40(m，1H)，3.31(m，2H)，2.89(m，1H)，2.72(s，3H)，2.67(s，3H)，2.56(m，6H)，1.80(m，10H)，1.23(m，4H)。
实例75
3-环己基-1-[2-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(275)
遵循有关化合物212的完整程序和处理，使129(70mg，0.11mmol)与二甲基-哌啶-4-基-胺(68mg，0.44mmol)反应。接着使产物皂化且通过HPLC纯化以产生化合物275(26mg，产率35％)。MS：678.3(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.56(d，1H，J＝9)，8.09(d，1H，J＝8.7)，7.98(m，3H)，7.84(d，1H，J＝8.4)，7.67(m，2H)，5.00(m，2H)，4.36(m，1H)，3.90(m，1H)，3.48(m，1H)，2.90(M，4H)，2.73(m，6H)，2.60(m，2H)，1.80(m，9H)，1.19(m，12H)。
实例76
2-[2-(2-氯-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(276)
遵循有关化合物207的完整程序和处理，使123(100mg，0.2mmol)与1-(2-氯-苯基)-乙酮(26.6mg，0.2mmol)反应以产生化合物276(5mg，产率4％)。MS：641(M-H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.55(d，1H，J＝8.4)，8.19(d，1H，J＝9.3)，8.02(s，2H)，7.86(m，2H)，7.74-7.50(m，6H)，5.00(s，2H)，3.71(m，8H)，2.65(m，1H)，1.80(m，6H)，1.23(m，3H)。
实例77
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-6-甲酸(277)
遵循有关化合物212的完整程序和处理，使129(210mg，0.38mmol)与2-甲基-吡咯烷(44mg，0.52mmol)反应以产生化合物277(19mg，产率9％)。MS：607.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.50(d，1H，J＝9Hz)，8.03(m，2H)，7.88(m，3H)，7.64(m，2H)，4.84(m，4H)，3.8(s，1H)，3.24(m，2H)，2.72(s，3H)，2.66(s，3H)，2.61(m，1H)，1.86-0.77(m，13H)。
实例78
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-[2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-6-甲酸(278)
遵循有关化合物212的完整程序和处理，使129(210mg，0.38mmol)与4-哌啶-4-基-吗啉(89mg，0.52mmol)反应以产生化合物278(38mg，产率16％)。MS：692.3(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.52(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.95(m，3H)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(d，2H，J＝8.4Hz)，5.02(s，2H)，4.36(m，2H)，3.357(m，2H)，3.00(m，7H)，2.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.55(m，3H)，1.86(m，10H)，1.23(m，6H)。
实例79
3-环己基-1-[2-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(279)
遵循有关化合物212的完整程序和处理，使129(210mg，0.38mmol)与2，6-二甲基-哌啶(63mg，0.52mmol)反应以产生化合物279(13mg，产率6％)。MS：637.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.50(d，1H，J＝8.4Hz)，8.45(d，1H，J＝8.7Hz)，7.99(s，1H)，7.91(m，2H)，7.84(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(m，2H)，4.98(m，2H)，3.67(m，1H)，2.72(s，3H)，2.67(s，3H)，2.52(m，1H)，2.21(m，1H)，1.16(m，7H)，1.10(m，9H)。
实例80
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-6-甲酸(280)
遵循有关化合物212的完整程序和处理，使129(210mg，0.38mmol)与4-甲基-哌啶(52mg，0.52mmol)反应以产生化合物280(16mg，产率7％)。MS：621.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.25(d，1H，J＝8.7Hz)，7.78(m，3H)，7.61(m，3H)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，4.60(m，2H)，3.91(m，1H)，3.40(m，1H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，1.53(m，7H)，1.08(m，7H)，0.32(s，3H)。
实例81
Figure A20068000218601301
步骤1.2-溴-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(161)
用LiOH(4mL 2M溶液)和甲醇(10mL)处理2-溴-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(121，1.1g，2.2mmol)于THF(20mL)中的溶液。将溶液加热到60℃维持整夜。反应完成后，移除溶剂，将其溶解于DMF(10mL)中，酸化并通过RP-HPLC纯化以得到产物161(760mg，72％)。MS：449.2(M+H+)。
步骤2.3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸(142)
用氩气使2-溴-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(161，704mg，0.1mmol)、双联频哪醇基二硼烷(4.5eq.，1.6g)、乙酸钾(2eq.，305mg)和Pd[P(Ph)3]2Cl2(10mol％，110mg)于DMSO(15mL)中的溶液脱气，并将其加热到80℃维持整夜。冷却溶液，用水(35mL)沉淀且将固体溶解于DMF中，并通过硅胶色谱法(EtOAc-己烷50-100％)纯化以得到化合物142(153mg，20％)。MS：497.7(M+H+)。
步骤3.6-溴-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基n-氧化物)-喹啉(162)
向6-溴-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉(125，1.21g，3.8mmol)于THF(25mL)中的溶液中加入MeCN(20mL)中的mCPBA(3eq.，2.8g)。5hr后，加入2gmCPBA并通过HPLC监测反应。搅拌整夜后，通过RP-HPLC纯化混合物以得到噻唑n-氧化物162。MS：335.2(M+H+)。
步骤4.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-3-氧基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(281)
用氩气使化合物142(49.6mg，0.1mmol)、6-溴-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基n-氧化物)-喹啉(162，1eq.，33.5mg)、Pd[P(Ph)3]4(5mol％，6mg)、NaHCO3(250μL饱和水溶液)和MeOH(3mL)的混合物脱气并将其加热到70℃维持整夜。通过RP-HPLC纯化粗混合物以得到产物(281，7.2mg)。MS：625.3(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.0(s，1H)，8.63(d，1H，J＝9.0)，8.13(d，1H，8.4Hz)，8.02-7.99(m，3H)，7.80(d，1H，8.7Hz)，7.62(m，2H)，5.05(s，2H)，2.87(s，3H)，2.56(s，3H)，2.57(m，1H)1.84-1.07(m，10H)。
实例82
步骤1.2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-8-硝基-喹啉-6-硼酸(132)
将3.0g(10.56毫摩尔)化合物126溶解于30mL浓硫酸中，随后将其冷却到0℃。逐滴加入1mL 90％HNO3，随后移除冷却浴。反应在15分钟内完成。将混合物倾倒在碎冰上。离心沉淀形成凝胶状沉淀物，用水通过再悬浮进行洗涤直到所有酸都已移除为止，随后使其干燥。产量1.6g(46％)化合物132。MS：330.0(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.65-8.62(m，2H)，8.46(d，1H，J＝1.2Hz)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz)，2.75(s，3H)，2.72(s，3H)。
步骤2.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-8-硝基-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(133)
使用关于化合物139所述的条件由化合物132和121合成化合物133。MS：668.2(M+H+)。
步骤3.2-[8-氨基-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(134)
将900mg(1.36毫摩尔)133溶解于50mL甲醇-DMF的1∶1混合物中，且在100mg10％Pd/C催化剂存在下于30psi下将其氢化整夜。滤出催化剂，用DMF洗涤，蒸发溶液至干以得到200mg呈半固体状的化合物134，其不经进一步纯化即加以使用。MS：638.2(M+H+)。
步骤4.2-[8-溴-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(135)
向200mg(0.314毫摩尔)134于5mL丙酮中的溶液中加入150μL(1.412毫摩尔)48％HBr水溶液。将溶液冷却到0℃并且缓慢加入溶解于1mL水中的22mg NaNO2。当加入45mg固体状CuBr时在相同温度下将其再搅拌10分钟，且持续搅拌30min。蒸发溶剂。用RP-HPLC纯化残余物以得到100mg(45％)化合物135。MS：701.1，703.1(M+H+)。
步骤5.2-[8-溴-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(282)
如关于化合物299所述由化合物135合成化合物282。MS：687.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.55(d，1H，J＝8.7Hz)，8.00-7.88(m，4H)，7.82(d，1H，J＝8.1Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，5.95(s，2H)，3.48-3.31(m，8H)，2.79(s，3H)，2.64(s，3H)，2.58(m，1H)，1.88-1.12(m，10H)。
实例84
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-(β-D-葡萄糖醛酸)酯(284)
Figure A20068000218601331
步骤1.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-羰基氟(136)
-78℃下，在氩气下用46μL(0.344毫摩尔)DAST处理100mg(0.164毫摩尔)化合物210于3mL THF中的溶液。反应在20分钟内完成。蒸发溶剂并且在二氧化硅垫(使用乙酸乙酯洗脱)上加以纯化。产量：30mg(30％)化合物136。MS：611.2(M+H+)。
步骤2.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-(β-D-葡萄糖醛酸)酯(284)
将30mg(0.049毫摩尔)化合物136、69mg(0.294毫摩尔)葡萄糖醛酸钠盐一水合物溶解于2mL丙酮与1mL水的混合物中。加入50mg固体NaHCO3，且在室温下搅拌混合物1.5h。蒸发溶剂并且用RP-HPLC纯化残余物以得到11mg纯β-异头体形式的化合物284。MS：785.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.50(d，1H，J＝9.0)，8.08-8.05(m，2H)，7.96-7.88(m，3H)，7.74-7.64(m，2H)，5.62(d，2H，J＝7.5Hz)，5.35(d，1H，J＝4.5Hz)，5.1-4.9(m，4H)，3.6-3.24(m，11H)，2.72(s，3H)，2.66(s，3H)，2.64(m，1H)，1.9-1.16(m，10H)。
实例86
3-环己基-1-(3-二甲基氨基-丙基)-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(286)
遵循有关化合物289的完整程序和处理，将DMF(2mL)中的137(65mg，0.13mmol)加到NaH(27mg，5eq.)中。在室温下搅拌5分钟后，使其与(3-氯-丙基)-二甲基-胺盐酸盐(52mg，2.5eq.)反应，于皂化后产生化合物286。产量5mg，8％。MS：567.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.8(br s，1H)，8.58(d，2H，J＝8.4)，8.11-7.64(m，7H)，4.1(m，2H)，2.73(m，2H)，2.45(s，6)，1.95-1.10(m，12H)。
实例87
1-苯甲基-3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(287)
遵循有关化合物289的完整程序和处理，将DMF(2mL)中的137(65mg，0.11mmol)加到NaH(27mg，5eq.)中。在室温下搅拌5分钟后，使其与苯甲基氯(62μL，4eq.)反应，于皂化后产生化合物287。产量20mg，23％。MS：572.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.47(d，2H，J＝8.1)，8.01-7.64(m，7H)，7.2(m，3H)，6.8(d，2H，J＝6.9)，5.3(s，2H)，2.70(s，3H)，2.66(s，3H)，2.62(m，1H)，1.95-1.10(m，10H)。
实例88
步骤1.6-溴-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉(125)
向KOH(10.32(85％)g，156.27mmol)于无水EtOH(700mL)中的溶液中加入2-氨基-5-溴苯甲醛(10.42g，52.09mmol)和5-乙酰基-2，4-二甲基噻唑(8.16mL，60.42mmol)。78℃下在Ar下搅拌混合物16h且接着在冰浴中进行冷却。用5N HCl将其中和到pH 7且接着将其蒸发到约60mL。加入水(500mL)。过滤收集所形成的沉淀，用水彻底洗涤并干燥以得到125(15.62g，94％)。
步骤2.2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-硼酸(126)
90℃下，在Ar下将6-溴-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉(125，15g，46.99mmol)、双联(新戊二醇基)二硼(31.83g，141mmol)、双(三苯基膦)-氯化钯(II)(1.65g，2.35mmol)和乙酸钾(13.81g，141mmol)于无水DMSO(260mL)中的混合物搅拌2h，接着将其冷却到室温。将混合物倾入水(1.2L)中，且通过过滤收集沉淀，用水洗涤且干燥。向经干燥的固体中加入EtOAc(600mL)并且滤出不可溶固体。蒸发滤液，并且将产物吸附于硅胶上并通过短二氧化硅垫(用EtOAc-己烷(5∶2)洗脱)加以纯化以得到化合物126(16.4g，NMR表明仍含有约30％双联(新戊二醇基)二硼，94％产率)，不经进一步纯化即将其直接用于步骤7中。
步骤3.3-环己-1-烯基-1H-吲哚-6-甲酸(163)
在3L圆底烧瓶中，在氩气氛下使由吲哚-6-甲酸(50.5g)、环己酮(96.4mL，3eq.)、甲醇钠(25wt％，433mL，6.0eq.)和MeOH(1L)组成的溶液回流17h。3-4h后出现一些沉淀且在反应后期变得显著。通过加入300mL H2O，经由真空蒸馏移除大部分MeOH，加入浓HCl(160mL)使pH值达到1，过滤，用水洗涤沉淀并干燥来处理溶液以得到定量产量的化合物163(75.5g)。其足够纯从而不经进一步纯化即用于步骤4中。
步骤4.3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(164)
将步骤3的化合物163(75.5g)分成两批。使每一批都悬浮于600mL溶剂(1∶1MeOH∶THF)中。加入在CH2Cl2(5mL)中呈浆液形式的Pd催化剂(10％于碳上，每批1g)并且在50-60psi下将混合物氢化15h。借助硅藻土滤出催化剂并且通过真空蒸馏移除溶剂以得到呈黄色固体状的化合物164。产量63g(83％)。
步骤5.3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(165)
将63g(0.259毫摩尔)164溶解于MeOH(1L)中并缓慢加入HCl(100mL，4M于二噁烷中)。使混合物回流3h。接着冷却紫色溶液并于真空下移除溶剂。将残余物溶解于EtOAc(500mL)中，用NaHCO3(饱和，2×150mL)洗涤。紫色变为浅黄色。用饱和NaCl溶液进一步洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并移除溶剂。由MeOH(2L)与水(500mL)的混合物使粗固体再结晶。通过过滤器回收晶体，用水洗涤并加以干燥以得到呈浅黄色固体状的化合物165(63.8g，95％)。
步骤6.2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(112)
反应容器：装备有氩气进口/出口和用于监测内部温度的温度计的1L 3颈圆底烧瓶；冷却浴：干冰/乙醇
使500mL 1∶1 THF-氯仿混合物脱气，随后将其装入反应容器中。始终将反应保持在氩气氛下。
将30.00g(116.7毫摩尔)165溶解于500mL溶剂混合物中。将溶液冷却到-10℃(内部温度)，接着一次性加入56.1g(157.5毫摩尔)固体状的三溴化吡啶盐。将温度保持在-7℃与-14℃之间，同时搅动混合物3h。加入450mL 10％NaHSO3溶液并且用力搅拌5分钟。分离两相，用100mL每份的水(2×)、饱和NaHCO3(3×)、盐水(2×)连续洗涤有机相，随后干燥(Na2SO4)并蒸发至干。略微加热下将暗褐色粗产物溶解于50mL甲醇中。在4℃下使产物结晶整夜。滤出晶体，用少量冷甲醇(2×)洗涤并干燥以得到22g(56％)浅褐色晶体。蒸发母液并使用己烷-乙酸乙酯溶剂系统和逐步(每步骤0.5L)6％到30％乙酸乙酯梯度于1L硅胶垫上进行纯化。在约20％乙酸乙酯含量时洗脱产物。总产量：31.41g(80％)。
MS、NMR与结构相符。
步骤7.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(137)
在氩气下，使通过喷射氩气20分钟脱气的化合物126(关于合成请参看实例11，70％纯；58.6g，144mmol)、化合物112(1eq，48.5g)、NaHCO3(饱和水溶液，210mL)、甲醇(1.5L)和Pd[P(Ph)3]4(5mol％，8.3g)的混合物回流16h。黄色混合物始终未全部溶解于溶液中。接着，将反应冷却到0℃，过滤并且用冷甲醇洗涤黄色滤饼。通过QC-RP-HPLC分析，沉淀物＞96％，且母液中产物＜10％并将其丢弃。干燥固体以得到产物，将其与另一批合并以得到92.95g(产率95％)。NMR d6-DMSOδ(ppm)：11.7(1H，s)，8.55(1H，d，J＝8.7)，8.11-7.88(5H，m)7.59(1H，d，J＝8.7)，3.86(3H，s)，2.96(1H，m)，2.72(3H，s)，2.66(3H，s)，2.01-1.7(10H，m)。MS-ESI(496，M+H，100％)。
步骤8.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(166)
在1L圆底烧瓶中，将3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(10.1g，20.38mmol)和KI(300mg，1.81mmol)溶解于DMF(200mL)中。
接着将烧瓶放在冰水浴中，并且在氩气下搅拌直到反应混合物达到0℃为止。随后一次性加入NaH(978mg，40.76mmol)。向烧瓶中施加真空直到起泡已停止为止。最后，加入2-氯-1-吗啉-4-基-乙酮(4g，24.46mmol)，并且在0℃下搅拌反应直到无原材料剩余为止(通过RP-HPLC监测)。接着，将混合物倾入1L冰水中，用HCl水溶液中和，过滤并干燥，得到3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(12g，产率94％)。
步骤9.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(210)
向104g(0.167摩尔)化合物166于1.5L二噁烷中的悬浮液中加入28g(0.7摩尔)NaOH(于700mL水中)溶液。在55℃下加热混合物5h，此时混合物变为澄清溶液。将其蒸发至于。向残余物中加入500mL水和500mLEtOAc并借助6M HCl将pH值调到2。所述物质部分溶解，部分结晶。滤出晶体，用水彻底洗涤，干燥，接着使其悬浮于300mL乙腈中，沸腾5min，冷却，滤出并再次干燥以得到69.4g(68％)99+％纯的黄色固体状210。
用水、盐水洗涤EtOAc相，干燥(硫酸钠)并蒸发。类似地，用150mL乙腈将残余物处理成晶体以得到额外16.9g(17％)90％纯度的黄色固体状化合物210。总产率为85％。
MS、NMR与结构相符。
实例89
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-甲酸(289)
Figure A20068000218601371
向吲哚化合物137(94mg，0.13mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(27mg，5eq.)。在室温下搅拌5分钟后，加入4-溴甲基吡啶氢溴酸盐并且搅拌混合物4小时。接着，用水(1mL)中止反应，产物沉淀析出。接着将其离心成小球并且将其再溶解于5mL甲醇∶水(5％LiOH)中，并加热到50℃历时8小时。然后，通过RP-HPLC纯化产物。产量35.2mg，30％。MS：573.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.61(d，2H，J＝5.1)，8.44(d，1H，J＝8.1)，8.01-7.62(m，7H)，7.2(d，1H，J＝5.1)，5.6(s，2H)，2.69(s，3H)，2.65(s，3H)，2.62(m，1H)1.95-1.10(m，10H)。
实例90
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(290)
遵循有关化合物289的完整程序和处理，将DMF(2mL)中的137(90mg，0.18mmol)加到NaH(27mg，5eq.)中。在室温下搅拌5分钟后，使其与4-(2-氯-乙基)-吗啉盐酸盐(67mg，2eq.)反应，于皂化后产生化合物290。产量26mg，29％。MS：595.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.47(d，1H，J＝9.0)，8.21-7.70(m，7H)，4.46(m，2H)，3.55-3.29(m，8H)，3.00(m，2H)，2.73(s，3H)，2.68(s，3H)，2.56(m，1H)，1.95-1.10(m，10H)。
实例91
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸(291)
遵循有关化合物289的完整程序和处理，将DMF(2mL)中的137(80mg，0.16mmol)加到NaH(27mg，5eq.)中。在室温下搅拌5分钟后，使其与3-氯甲基-5-甲基-异噁唑(85mg，3eq.)反应，于皂化后产生化合物291。产量21mg，22％。MS：577.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.47(d，1H，J＝9.0)，8.01-7.64(m，8H)，5.71(s，1H)，5.23(s，1H)，2.68(s，3H)，2.62(s，3H)，2.56(m，1H)，2.23(s，3H)，1.95-1.10(m，10H)。
实例92
1-(4-羧基-苯甲基)-3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(292)
遵循有关化合物289的完整程序和处理，向化合物137(72mg，0.14mmol)于DMF(2mL)中的混合物中加入NaH(27mg，5eq.)。在室温下搅拌5分钟后，使其与4-溴甲基-苯甲酸(103mg，2eq.)反应，于皂化后产生化合物292。产量17mg，22％。MS：616.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.77(s，1H)，8.45(d，1H，J＝9.0)，8.01-7.63(m，9H)，6.9(d，2H，J＝8.1)，5.42(s，2H)2.70(s，3H)，2.67(s，3H)，2.62(m，1H)，1.95-1.10(m，9H)。
实例93
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(3-甲氧基-苯甲基)-1H-吲哚-6-甲酸(293)
遵循有关化合物289的完整程序和处理，将DMF(2mL)中的137(80mg，0.16mmol)加到NaH(27mg，5eq.)中。在室温下搅拌5分钟后，使其与1-溴甲基-3-甲氧基-苯(67μL，3eq.)反应，于皂化后产生化合物293。产量16mg，16％。MS：602.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.47(d，1H，J＝8.4)，8.01-7.63(m，8H)，7.08(m，1H)，6.70(m，1H)，6.33(m，2H)，5.31(s，2H)，3.55(s，3H)，2.70(s，3H)，2.65(s，3H)，2.56(m，1H)，1.95-1.10(m，10H)。
实例98
Figure A20068000218601391
步骤1.2-(4-乙酰基-苯基)-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(138)
如实例99中关于化合物139所述，以2-溴-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(Beaulieu，P.等人，PCT申请案WO 030141)替换化合物121且以4-乙酰基-苯基硼酸替换4-羟基-苯基硼酸来合成化合物138。MS：489.1(M+H+)。
步骤2.2-[4-(6-溴-喹啉-2-基)-苯基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(298)
如关于化合物111所述以化合物138替换化合物106合成化合物298。MS：652.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.50(d，1H，J＝8.7Hz)，8.43-8.40(m，2H)，8.33-8.29(m，2H)，8.03(d，1H，J＝8.7Hz)，7.97(s，2H)，7.92(dd，2H，J＝8.7，1.8Hz)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.65(d，1H，J＝8.1Hz)，7.50-7.48(m，2H)，4.99(s，2H)，3.60-3.33(m，8H)，2.65(m，1H0，1.93-1.15(m，10H)
实例99
步骤1.3-环己基-2-(4-羟基-苯基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(139)
80℃下，在氩气下将1.713g(3.70毫摩尔)化合物121、771mg(5.55毫摩尔)4-羟基-苯基硼酸、214mg(0.185毫摩尔)Pd(Ph3P)4、85mL甲醇和8.5mL饱和NaHCO3的混合物加热整夜。将其蒸发至干并且使用甲苯-乙酸乙酯洗脱剂系统在300mL二氧化硅垫上进行纯化。产量：1.60g(86％)化合物139。MS：477.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)99.77(s，1H)，7.93(d，1H，J＝1.2Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4)，7.62(dd，1H，J＝8.1，1.2Hz)，7.08(m，2H)，6.86(m，2H)，4.87(s，2H)，2.77(s，3H)，3.50-3.33(m，8H)，2.57(m，1H)，1.86-1.16(m，10H)。
步骤2.3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(4-三氟甲烷-磺酰基氧基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(140)
经约1分钟的时间向1.5g(3.15毫摩尔)化合物139、1.275mL吡啶和39mg DMAP于DCM中的冷(0℃)溶液中逐滴加入1.59mL(9.45毫摩尔)三氟甲磺酸酐。反应即刻发生。蒸发混合物，将残余物溶解于乙酸乙酯与冰水的混合物中，用冷水洗涤两次，用硫酸钠干燥。通过过滤移除干燥剂，并且蒸发溶液至干以得到呈黄色固体泡沫状的化合物140，其足够纯从而不经进一步纯化即可使用。产量1.76g(92％)。MS：609.1(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.12(d，1H)，7.93(dd，1H)，7.76-7.72(m，3H)，7.58-7.55(m，2H)，5.03(s，2H)，3.93(s，3H)，3.54-3.44(m，8H)，2.60(m，1H)，2.0-1.22(m，10H)；F19-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)-73.22。
步骤3.3-环己基-2-(4′-二甲基氨基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(141)
80℃下，在氩气下将104mg(0.171毫摩尔)化合物140、42.3mg(0.256毫摩尔)4-二甲基氨基-苯基硼酸、10mg(0.0085毫摩尔)Pd(Ph3P)4、5mL甲醇和1mL饱和NaHCO3的混合物加热整夜。将其蒸发至干并且用水湿磨。滤出固体化合物141并且不经干燥即将其用于下一步骤中。
步骤4.3-环己基-2-(4′-二甲基氨基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(299)
将来自前一步骤的湿化合物141溶解于5mL THF、1mL甲醇和1mL 2M NaOH的混合物中。使其回流1h，随后通过蒸发移除溶剂。使用RP-HPLC纯化残余物以得到41mg(40％)化合物299。MS：566.3(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.95(d，1H，J＝1.5Hz)，7.83-7.76(m，3H)，7.71-7.68(m，2H0，7.65(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.33(d，2H)，7.2(br，2H)，4.93(s，2H)，3.50-3.33(m，8H)，3.01(s，6H)，2.63(m，1H)，2.0-1.10(m，10H)。
实例100
3-环己基-2-(4′-甲基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(300)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与4-甲基苯基硼酸(27mg，0.2mmol)反应以产生化合物300(7mg，产率8％)。MS：537.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：7.96(s，1H)，7.82(m，3H)，7.65(m，3H)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.31(d，2H，J＝8.1Hz)，4.95(s，2H)，3.47(m，8H)，2.63(m，1H)，2.37(s，3H)，1.85(m，7H)，1.28(m，4H)。
实例101
3-环己基-2-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(301)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与4-甲氧基苯基硼酸(37mg，0.24mmol)反应以产生化合物301(20mg，产率23％)。MS：553.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：7.94(s，1H)，7.78(m，3H)，7.69(m，3H)，7.66(m，3H)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)，4.92(s，2H)，3.80(s，3H)，3.45(m，8H)，2.63(m，1H)，1.83(m，7H)，1.25(m，3H)。
实例102
3-环己基-2-(2′-氟-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(302)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与2-氟苯基硼酸(34mg，0.24mmol)反应以产生化合物302(15mg，产率17％)。MS：541.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.04(s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.7Hz)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.69(m，2H)，7.44(m，5H)，5.02(s，2H)，3.52(m，8H)，2.57(m，1H)，1.83(m，7H)，1.33(m，3H)。
实例103
3-环己基-2-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(303)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与2-氟-吡啶-3-硼酸(34mg，0.24mmol)反应以产生化合物303(22mg，产率26％)。MS：542.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.23(m，2H)，7.97(s，1H)，7.80(m，3H)，7.63(dd，1H，J＝8.4Hz，1.2Hz)，7.50(m，1H)，7.42(d，2H，J＝8.1Hz)，4.95(s，2H)，3.4(m，8H)，2.62(m，1H)，1.76(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例104
3-环己基-2-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(304)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与2-甲氧基-吡啶-3-硼酸(37mg，0.24mmol)反应以产生化合物304(20mg，产率23％)。MS：554.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.19(dd，1H，J＝4.8Hz，1.5Hz)，7.96(s，1H)，7.83(m，2H)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.4Hz，1.5Hz)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.12(dd，1H，J＝7.2Hz，5.1Hz)，4.93(s，2H)，3.91(s，3H)，3.45(m，8H)，2.63(m，1H)，1.76(m，7H)，1.27(m，3H)。
实例105
3-环己基-2-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(305)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与4-甲氧基-吡啶-3-硼酸(37mg，0.24mmol)反应以产生化合物305(20mg，产率23％)。MS：554.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.58(d，1H，J＝2.1Hz)，8.10(dd，1H，J＝8.4Hz，2.4Hz)，7.95(s，1H)，7.83(m，3H)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，6.94(d，1H，J＝8.4Hz)，4.94(s，2H)，3.91(s，3H)，3.47(m，8H)，2.61(m，1H)，1.75(m，7H)，1.25(m，3H)。
实例106
2-(3′-氰基-联苯-4-基)-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(306)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与3-氰基苯基硼酸(35mg，0.24mmol)反应以产生化合物306(5mg，产率6％)。MS：548.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.26(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.8Hz)，7.93(m，3H)，7.85(m，2H)，7.68(m，2H)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz)，4.93(s，2H)，3.42(m，8H)，2.56(m，1H)，1.76(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例107
2-(4′-氰基-联苯-4-基)-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(307)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与4-氰基苯基硼酸(35mg，0.24mmol)反应以产生化合物307(18mg，产率20％)。MS：548.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：7.95(m，7H)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，4.95(s，2H)，3.47(m，8H)，2.63(m，1H)，1.77(m，7H)，1.26(m，3H)。
实例108
1-羧甲基-3-环己基-2-[4-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-吲哚-6-甲酸(308)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与4-甲氧基-吡啶-3-硼酸(35mg，0.24mmol)反应，并且使其皂化直到发现吗啉基水解为止，从而产生化合物308(5mg，产率4％)。MS：485.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.60(d，1H，J＝2.7Hz)，8.12(dd，1H，J＝8.4Hz，2.4Hz)，7.97(d，1H，J＝1.5Hz)，7.84(m，3H)，7.65(dd，1H，J＝8.1Hz，1.2Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，6.93(d，1H，J＝8.7Hz)，4.76(s，2H)，3.91(s，3H)，2.61(m，1H)，1.75(m，7H)，1.26(m，3H)。
实例109
3-环己基-2-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(309)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与3-甲氧基苯基硼酸(37mg，0.24mmol)反应以产生化合物309(48mg，产率55％)。MS：553.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：7.96(s，1H)，7.83(dd，3H，J＝8.1Hz，1.8Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.7Hz，1.5Hz)，7.34(m，5H)，6.97(m，1H)，4.94(s，2H)，3.84(s，3H)，3.45(m，8H)，2.64(m，1H)，1.75(m，7H)，1.25(m，3H)。
实例110
3-环己基-2-(3′-硝基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(310)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与3-硝基苯基硼酸(41mg，0.24mmol)反应以产生化合物310(46mg，产率50％)。MS：568.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：8.53(m，1H)，8.25(dd，2H，J＝8.1Hz，2.1Hz)，7.97(m，3H)，7.81(m，2H)，7.64(dd，1H，J＝8.1Hz，1.2Hz)，7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，4.97(s，2H)，3.43(m，8H)，2.63(m，1H)，1.75(m，7H)，1.22(m，3H)。
实例111
3-环己基-2-(2′-甲氧基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(311)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与2-甲氧基苯基硼酸(37mg，0.24mmol)反应以产生化合物311(46mg，产率50％)。MS：553.2(M+H+)；H′-NMR(DMSO d6)：7.97(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.63(m，3H)，7.35(m，4H)，7.11(m，2H)，4.94(s，2H)，3.81(s，3H)，3.41(m，8H)，2.62(m，1H)，1.77(m，7H)，1.26(m，3H)。
实例112
3-环己基-2-(3′-甲基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(312)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与间甲苯基硼酸(33mg，0.24mmol)反应以产生化合物312(21mg，产率24％)。MS：537.3(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：7.96(s，1H)，7.81(m，3H)，7.64(m，1H)，7.55(m，2H)，7.38(m，3H)，7.21(d，1H，J＝7.5Hz)，4.95(s，2H)，3.46(m，8H)，2.64(m，1H)，1.77(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例113
3-环己基-2-(2′-甲基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(313)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与邻甲苯基硼酸(33mg，0.24mmol)反应以产生化合物313(19mg，产率22％)。MS：537.3(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：7.99(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(d，1H，J＝8.7Hz)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.31(m，6H)，4.96(s，2H)，3.41(m，8H)，2.65(m，1H)，2.30(s，3H)，1.78(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例114
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(4′-乙烯基-联苯-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸(314)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与4-乙烯基苯基硼酸(36mg，0.24mmol)反应以产生化合物314(41mg，产率48％)。MS：549.3(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：7.96(s，1H)，7.82(m，5H)7.63(m，3H)，7.38(d，2H，J＝8.1Hz)，6.79(m，1H)，5.91(m，1H)，5.31(m，1H)，4.96(s，2H)，3.46(m，8H)，2.64(m，1H)，1.76(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例115
2-(3′-氨基-联苯-4-基)-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(315)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与3-氨基苯基硼酸(33mg，0.24mmol)反应以产生化合物315(36mg，产率42％)。MS：538.3(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：7.97(m，1H)，7.79(m，3H)，7.57(m，4H)，7.44(m，3H)，4.96(s，2H)，3.49(m，8H)，2.54(m，1H)，1.76(m，7H)，1.27(m，3H)。
实例116
3-环己基-2-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(316)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与5-甲基-噻吩-2-硼酸(102mg，0.72mmol)反应以产生化合物316(29mg，产率34％)。MS：543.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：7.95(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.1Hz，1.2Hz)，7.41(d，1H，J＝3.3Hz)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，6.85(dd，1H，J＝3.6Hz，1.2Hz)，4.93(s，2H)，3.49(m，8H)，2.62(m，1H)，2.41(s，3H)，1.74(m，7H)，1.26(m，3H)。
实例117
3-环己基-2-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(317)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与3，5-二甲基-异噁唑-4-硼酸(101mg，0.72mmol)反应以产生化合物317(52mg，产率60％)。MS：542.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：7.94(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.4Hz，1.2Hz)，7.56(m，2H)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，4.95(s，2H)，3.43(m，8H)，2.63(m，1H)，2.48(s，3H)，2.31(s，3H)，1.76(m，7H)，1.28(m，3H)。
实例118
2-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(318)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与5-氯-噻吩-2-硼酸(101mg，0.72mmol)反应以产生化合物318(52mg，产率26％)。MS：563.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：7.95(s，1H)，7.78(m，3H)，7.63(dd，1H，J＝8.1Hz，0.9Hz)，7.51(d，1H，J＝3.9Hz)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.20(d，1H，J＝4.2Hz)，4.94(s，2H)，3.46(m，8H)，2.60(m，1H)，1.74(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例119
3-环己基-2-[7-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-[1，8]萘啶-3-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(319)
如关于化合物125(步骤1)、126(步骤2)、127(步骤3)、128(步骤4)、129(步骤5)和212(步骤6)所述分6步合成化合物319，在步骤1中以2-氨基-5-碘-吡啶-3-甲醛替换110。MS：610.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.94(s，1H)，8.65(d，1H，J＝8.7Hz)，8.48(s，1H)，8.08-8.05(m，2H0，7.88(dd，1H，J＝8.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.4Hz)，5.10(s，2H)，3.43-3.37(m，8H)，2.78(s，3H)，2.70(s，3H)，2.59(m，1H)，1.90-1.1(m，10H)。
实例120
步骤1.6-溴-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-1H-苯并咪唑(143)
氩气下，在搅拌下将2，4-二甲基-噻唑-5-甲酸(500mg，3.2mmol)、HATU(3.04g，8.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(2.79mL，16mmol)和40mL DMF组合。1小时后，加入4-溴-苯-1，2-二胺(773mg，4.1mmol)并搅拌反应整夜。用乙酸乙酯稀释反应，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将粗产物溶解于50mL乙酸中并在回流下加热4小时。冷却后，浓缩反应并使用RP-HPLC纯化粗产物以得到719mg(73％)化合物143。MS：307.9(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.76(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，2.68(s，6H)。
步骤2.2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3H-苯并咪唑-5-硼酸(144)
80℃下，在氩气下将143(719mg，2.3mmol)、乙酸钾(1.35g，13.8mmol)、[P(Ph3]2Pd(II)Cl2(322mg，0.46mmol)和双联(新戊二醇基)二硼(3.12g，13.8mmol)于12mL DMSO中的混合物加热整夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。使用乙醇洗脱在400mL硅胶垫上纯化粗产物以得到化合物144与未经反应的双联(新戊二醇基)二硼的780mg不可分离的混合物。MS：274.0(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.87(s，1H)，7.52-7.51(m，2H)，2.69(s，3H)，2.66(s，3H)
步骤3.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(320)
将化合物121(318mg，0.69mmol)、144(300mg，1.1mmol)、四(三苯基-膦基)钯(40mg，0.035mmol)、1.75mL饱和NaHCO3和14mL甲醇组合并在80℃下于氩气下加热4小时。再加入1.2当量144。30min后，蒸发溶剂并将固体溶解于20mL四氢呋喃中，并且加入100mg氢氧化钠、5mL水和3.5mL甲醇。55℃下搅拌反应混合物3小时，用1N HCl中和并浓缩。使用RP-HPLC纯化粗产物，随后如关于化合物200所述将其转化成HCl盐，从而得到122mg呈浅黄色固体状的化合物320。MS：598.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.95(s，1H)，7.84-7.76(m，2H)，7.64(d，1H，J＝9.6Hz)，7.54(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8.1Hz)，4.90(d，2H，J＝6.3Hz)，3.5 1-3.36(m，8H)，2.72(s，6H)，2.65(m，1H)，1.92-1.61(m，7H)，1.33-1.20(m，3H)。
实例121
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(6-间甲苯基-萘-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸(321)
如关于化合物328所述以3-甲基苯基硼酸替换苯基硼酸由化合物150合成化合物321。MS：587.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.30(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05(d，1H，J＝8.7Hz)，7.99(s，1H)，7.92-7.83(m，3H)，7.67-7.61(m，3H)，7.44-7.38(m，2H)，7.22(d，1H，J＝7.2Hz)，4.97(s，2H)，3.47-3.33(m，8H)，2.65(m，1H)，2.42(s，3H)，1.92-1.61(m，7H)，1.27-1.15(m，3H)。
实例122
3-环己基-2-[6-(2-氟-苯基)-萘-2-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(322)
如关于化合物328所述以3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸由化合物150合成化合物322。MS：591.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.20(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99(s，1H)，7.90(s，1H)7.85(d，1H，J＝8.7Hz)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71-7.64(m，2H)，7.49-7.34(m，4H)，4.98(s，2H)，3.47-3.34(m，8H)，2.64(m，1H)，1.93-1.61(m，7H)，1.27-1.16(m，3H)。
实例123
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(323)
50psi下，在62mg PtO2存在下于5mL甲醇中氢化90mg(0.143毫摩尔)化合物210历时6天。蒸发溶剂并且通过RP-HPLC纯化残余物以得到8.3mg化合物323。MS：613.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.86(d，1H，J＝1.2Hz)，7.75(d，1H，J＝8.4Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，6.83-6.79(m，2H)，6.62(d，1H，J＝8.1Hz)，4.86(s，2H)，4.74(m，1H)，3.60-3.33(m，8H)，2.92(m，1H)，2.69(m，2H)，2.58(s，3H)，2.3 1(s，3H)，2.07-1.20(m，14H)。
实例124
Figure A20068000218601481
步骤1.7-溴-2-(2-氟-苯基)-喹喔啉和6-溴-2-(2-氟-苯基)-喹喔啉(145)
将二氧化硒(4.57mg，41mmol)溶解于400mL二噁烷中并且加入12.5mL水。60℃下，在氩气下加热反应混合物直到固体溶解为止。加入氟苯乙酮(5mL，41mmol)并且在103℃下加热反应整夜。过滤移除黑色沉淀物，并将温热滤液立即加到10mL乙醇中的4-溴-1，2-二氨基苯(7.7mg，41mmol)中。搅拌15min后，浓缩反应并使用RP-HPLC加以纯化以得到11.5mg(92％)呈不可分离的异构体混合物形式的化合物145。MS：302.9(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.32-9.31(m，2H)，8.39-8.38(m，2H)，8.11-7.99(m，6H)，7.65-7.59(m，2H)，7.48-7.41(m，4H)。
步骤2.2-(2-氟-苯基)-喹喔啉-7-甲酸和2-(2-氟-苯基)-喹喔啉-6-甲酸(146)
将化合物145(300mg，0.99mmol)溶解于10mL无水THF中，加入硼酸三异丙酯(685μL，2.97mmol)并且在氩气下将反应冷却到-78℃。缓慢加入丁基锂(2.5M，792μL，1.98mmol)。30min后，用1N HCl处理反应并使其温到室温。用乙酸乙酯萃取反应，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。使用RP-HPLC纯化粗产物以得到80.9mg(31％)呈不可分离的异构体混合物形式的化合物146。MS：269.0(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.29-9.27(m，2H)，8.60-8.58(m，2H)，8.22-8.17(m，2H)，8.10-8.02(m，4H)，7.63-7.59(m，2H)，7.47-7.41(m，4H)。
步骤3.3-环己基-2-[2-(2-氟-苯基)-喹喔啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(324a)；和3-环己基-2-[3-(2-氟-苯基)-喹喔啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(324b)
将化合物121(80mg，0.17mmol)、146(75.5mg，0.28mmol)、四(三苯基膦基)钯(10mg，0.0087mmol)、0.65mL饱和NaHCO3、2.6mL DMF和2.6mL甲醇组合并在80℃下于氩气下加热3小时。蒸发溶剂并将固体溶解于2.5mL四氢呋喃中，并且加入20mg氢氧化钠、2mL水和0.5mL甲醇。55℃下搅拌反应混合物整夜，用1N HCl中和并浓缩。使用RP-HPLC纯化粗产物，随后如关于化合物200所述将其转化成HCl盐，从而得到7mg(7％)异构体混合物形式的324a和324b。MS：593.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.37(s，1H)，9.36(s，1H)，8.30(d，1H，J＝8.7Hz)，8.28(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08-8.01(m，6H)，7.89-7.77(m，4H)，7.69-7.62(m，4H)，7.49-7.41(m，4H)，5.04(s，4H)，3.47-3.33(m，16H)，2.67(m，2H)，1.95-1.62(m，14H)，1.27-1.17(m，6H)。
实例125
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(2-吡啶-4-基-喹啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸(325)
如关于化合物207所述以4-乙酰基吡啶替换5-乙酰基水杨醛由化合物123合成化合物325。MS：575.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.86(br s，2H)，8.68(d，1H，J＝9.0Hz)，8.42-8.39(m，3H)，8.26(d，1H，J＝8.1Hz)，8.02(s，2H)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74-7.65(m，2H)，5.02(s，2H)，3.43-3.33(m，8H)，2.65(m，1H)，1.91-1.62(m，7H)，1.30-1.16(m，3H)。
实例126
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(4-喹啉-2-基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(326)
如关于化合物298所述，以2-氨基-苯甲醛替换2-氨基-5-溴-苯甲醛来合成化合物326。MS：574.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.57(d，1H，J＝8.7Hz)，8.43-8.40(m，2H)，8.26(d，1H，J＝8.1Hz)，8.11(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05(d，1H，J＝7.8Hz)，7.98(s，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.66-7.61(m，2H)，7.51-7.48(m，2H)，4.99(s，2H)，3.7-3.30(m，8H)，2.66(m，1H)，1.94-1.17(m，10H)。
实例127
Figure A20068000218601501
步骤1.6-溴-3-苯基-喹啉(147)
将化合物110(100mg，0.5mmol)、苯乙醛(61μL，0.55mmol)、840μL 10％KOH/乙醇溶液(1.5mmol KOH)和5mL乙醇组合并且在回流下于氩气下加热1h。浓缩反应混合物并使用RP-HPLC加以纯化以得到142mg(82％)化合物147。MS：283.9(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.26(d，1H，J＝2.1Hz)，8.62(d，1H，J＝2.1Hz)，8.32(d，1H，J＝2.4Hz)，7.98(d，1H，J＝9.0Hz)，7.89-7.84(m，3H)，7.58-7.53(m，2H)，7.48-7.44(m，1H)。
步骤2.3-苯基-喹啉-6-硼酸(148)
50℃下，在氩气下将147(460mg，1.6mmol)、乙酸钾(480mg，4.9mmol)、[P(Ph3]2Pd(II)Cl2(112mg，0.16mmol)和双联(新戊二醇基)二硼(1.1g，4.9mmol)于8mLDMSO中的混合物加热整夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。使用RP-HPLC纯化粗产物以得到412mg(98％)化合物148。MS：249.0(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.36-9.34(m，1H)，8.88-8.86(m，1H)，8.52(d，1H，J＝13.5Hz)，8.05-8.01(m，2H)，7.93-7.87(m，2H)，7.59-7.54(m，2H)，7.49-7.44(1H)。
步骤3.3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(3-苯基-喹啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(149)
将化合物121(421mg，0.91mmol)、148(362mg，1.5mmol)、四(三苯基膦基)钯(53mg，0.046mmol)、2.25mL饱和NaHCO3和18mL甲醇组合并在80℃下于氩气下加热4小时。蒸发溶剂并且以RP-HPLC纯化以得到423mg(79％)化合物149。MS：588.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.37(d，1H，J＝2.1Hz)，8.84(d，1H，J＝2.1Hz)，8.19(d，1H，J＝8.7Hz)，8.05-8.03(m，2H)，7.94-7.88(m，3H)，7.68(dd，2H，J＝9.3，1.8Hz)，7.59-7.54(m，2H)，7.50-7.45(m，2H)，5.02(s，2H)，3.86(s，3H)，3.44-3.31(m，8H)，2.65(m，1H)，1.90-1.61(m，7H)，1.33-1.20(m，3H)。
步骤4.3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(3-苯基-喹啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸(327)
将化合物149溶解于10mL乙醇中并且加入6mL 1M NaOH。95℃下，在氩气下加热反应30分钟。使用7mL 1N HCl中和反应混合物并浓缩。使用RP-HPLC纯化粗产物，随后如关于化合物200所述将其转化成HCl盐，从而得到80 mg呈橙色固体状的化合物327。MS：574.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.44(d，1H，J＝2.1Hz)，8.97(br s，1H)，8.25(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.95(s，1H)，7.93(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.67(dd，1H，J＝9.0，1.2Hz)，7.60-7.55(m，2H)，7.51-7.46(m，1H)，5.01(s，2H)，3.44-3.33(m，8H)，2.64(m，1H)，1.93-1.61(m，7H)，1.33-1.20(m，3H)。
实例128
Figure A20068000218601521
步骤1.3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(6-三氟甲烷-磺酰氧基-萘-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(151)
在氩气下，将化合物150(200mg，0.38mmol，由化合物121和6-羟基萘-2-基硼酸制备)和吡啶(460μL，0.57mmol)溶解于4mLCH2Cl2中，并且将其冷却到0℃。加入三氟乙酸酐(479mL，2.8mmol)。5min后，使反应温到室温并用饱和碳酸氢钠和水进行洗涤并浓缩。使用RP-HPLC纯化粗产物以得到134mg(54％)化合物151。MS：659.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.25-8.19(m，3H)，8.02-8.00(m，2H)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71-7.65(m，2H)，7.54(d，1H，J＝8.4Hz)，4.99(s，2H)，3.86(s，3H)，3.44-3.31(m，8H)，2.63(m，1H)，1.87-1.61(m，7H)，1.30-1.15(m，3H)。
步骤2.3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(6-苯基-萘-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸(328)
将化合物151(290mg，0.44mmol)、苯基硼酸(86mg，0.71mmol)、四(三苯基膦基)钯(25mg，0.022mmol)、1mL饱和NaHCO3和9mL甲醇组合并在80℃下于氩气下加热6小时。蒸发溶剂并将固体溶解于1mL四氢呋喃中，并且加入10mg氢氧化钠、1mL水和0.5mL甲醇。55℃下搅拌反应混合物6小时，用1mL 1N HCl加以中和并浓缩。使用RP-HPLC纯化粗产物，随后如关于化合物200所述将其转化成HCl盐，从而得到70mg呈浅黄色固体状的化合物328。MS：573.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.31(s，1H)，8.11(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99(s，1H)，7.93(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.87-7.83(m，4H)，7.65(d，1H，J＝9.6Hz)，7.55-7.50(m，2H)，7.45-7.41(m，2H)，4.98(s，2H)，3.47-3.33(m，8H)，2.65(m，1H)，1.92-1.61(m，7H)，1.27-1.15(m，3H)。
实例129和130
Figure A20068000218601531
步骤1.7-溴-2-苯基-喹喔啉和6-溴-2-苯基-喹喔啉(152)
在乙酸中搅拌4-溴-1，2-二氨基苯(500mg，2.7mmol)和苯乙二醛(357mg，2.7mmol)。5min后，浓缩反应混合物并且冻干整夜以得到748mg(97％)不可分离异构体混合物形式的化合物152。MS：285.0(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.61(s，2H)，8.36-8.31(m，6H)，8.07-7.94(m，4H)，7.60-7.56(m，6H)。
步骤2.3-苯基-喹喔啉-6-甲酸(153)和2-苯基-喹喔啉-6-甲酸(154)
将化合物152(300mg，1.1mmol)与乙酸钾(309mg，3.3mmol)、[P(Ph3]2Pd(II)Cl2(75mg，0.11mmol)和双联(新戊二醇基)二硼(714mg，3.3mmol)组合于6mLDMSO中且在80℃下在氩气下加热1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并且用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。纯化粗产物并且使用RP-HPLC分离以得到88.9mg(34％)153和72.2mg(27％)154。化合物153：MS：251.0(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.56(s，1H)，8.59(s，1H)，8.32(dd，2H，J＝8.0，1.8Hz)，8.14(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62-7.55(m，3H)。化合物154：MS：251.0(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.57(s，1H)，8.56(s，1H)，8.33(dd，2H，J＝7.5，2.1Hz)，8.18(d，1H，J＝9.0Hz)，8.06(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63-7.52(m，3H)。
步骤3.3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸(329)
将化合物121(208mg，0.46mmol)、153(177.8mg，0.72mmol)、四(三苯基膦基)钯(26mg，0.024mmol)、1.25mL饱和NaHCO3、10mL DMF和10mL甲醇组合并在80℃下于氩气下加热整夜。蒸发溶剂并将固体溶解于5mL四氢呋喃中，并且加入100mg氢氧化钠、4mL水和1mL甲醇。55℃下搅拌反应混合物4小时，用2N HCl加以中和并浓缩。使用RP-HPLC纯化粗产物，随后如关于化合物200所述将其转化成HCl盐，从而得到44mg(17％)呈橙红色固体状的化合物329。MS：575.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.65(s，1H)，8.35(dd，2H，J＝7.7，2.4Hz)，8.25(d，1H，J＝8.4Hz)，8.02(s，2H)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，7.67(dd，1H，J-8.7，1.5Hz)，7.63-7.57(m，2H)，5.03(s，2H)，3.49-3.30(m，8H)，2.68(m，1H)，1.95-1.62(m，7H)，1.27-1.17(m，3H)。
步骤3.3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸(330)
如关于化合物329所述以154替换153由121合成化合物330。MS：575.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.65(s，1H)，8.39-8.35(m，2H)，8.27(d，1H，J＝8.7Hz)，8.02(s，2H)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，7.68-7.58(m，4H)，5.04(s，2H)，3.49-3.30(m，8H)，2.67(m，1H)，1.95-1.62(m，7H)，1.34-1.17(m，3H)。
实例131
Figure A20068000218601541
步骤1.噻唑-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(155)
将噻唑-5-甲酸(2g，15.48mmol)、HBTU(14g，38.8mmol)和DIEA(16mL，92.88mmol)溶解于DMF(50mL)中，并且在室温下搅拌直到所有原材料都已消耗为止。接着将O，N-二甲基-羟胺(6g，61.92mmol)加到反应混合物中并且搅拌16小时。随后，蒸发反应至干，并于硅胶上进行纯化以得到化合物155(1.7g，产率65％)。H1-NMR(DMSO d6)：9.30(m，1H)，8.50(m，1H)，3.76(m，3H)，3.30(m，3H)。
步骤2.1-噻唑-5-基-乙酮(156)
将噻唑-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(化合物155)(300mg，1.74mmol)溶解于无水THF(15mL)中，并使温度降到0℃。接着，将甲基Grignard(2.5M，1.16mL，3.48mmol)逐滴加到反应中。将反应温到室温并搅拌30分钟。接着用EtOH中止反应，蒸发成油状物，并将其用于下一反应中。MS：128.0(M+H+)。
步骤3.6-溴-2-噻唑-5-基-喹啉(157)
将1-噻唑-5-基-乙酮(化合物156)(220mg，1.74mmol)、化合物105(316mg，1.58mmol)和KOH(4.74mmol)溶解于EtOH(10mL)中并且在85℃下加热16h。接着旋转蒸发反应并且通过HPLC纯化以产生化合物157(200mg，产率43％)。MS：290.9(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：9.23(s，1H)，8.80(s，1H)，8.42(d，1H，J＝8.7Hz)，8.27(m，2H)，7.90(m，2H)。
步骤4.3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(2-噻唑-5-基-喹啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸(331)
将6-溴-2-噻唑-5-基-喹啉157(60mg，0.2mmol)、化合物142(100mg，0.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(12mg，0.01mmol)溶解于MeOH(2mL)、DMF(2mL)和饱和碳酸氢钠(0.8mL)的溶液中，在90℃下搅拌16h。接着将反应蒸发至干，通过HPLC纯化并将其转化成HCl盐以产生化合物331(46mg，产率40％)。MS：581.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：9.21(s，1H)，8.83(s，1H)，8.53(d，1H，J＝9Hz)，8.26(d，1H，J＝9Hz)，8.10(s，1H，J＝9Hz)，8.00(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.65(m，2H)，4.99(s，2H)，3.40(m，8H)，2.63(m，1H)，1.75(m，7H)，1.22(m，3H)。
实例132
2-联苯-4-基-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(332)
遵循有关化合物299的完整程序和处理，使140(100mg，0.16mmol)与苯基硼酸(28mg，0.24mmol)反应以产生化合物332(16mg，产率19％)。MS：485.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：7.96(d，1H，J＝1.2Hz)，7.80(m，5H)，7.64(dd，1H，J＝8.7Hz，1.5Hz)，7.50(m，2H)，7.39(m，3H)，4.95(s，2H)，3.45(m，8H)，2.62(m，1H)，1.76(m，7H)，1.23(m，3H)。
实例133
步骤1.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(158)
遵循有关化合物122的完整程序和处理，使用甲醇(100mL)中的化合物112(2.04g，6mmol)、化合物126(1.72g，6mmol)、四(三苯基膦)钯(350mg)、碳酸氢钠(饱和水溶液，16mL)。产量2.3g，77％。H1-NMR(DMSO d6)：11.70(s，1H)，8.55(s，1H，J＝9.3)，8.11-7.83(m，6H)，7.61(d，1H，J＝8.4)，3.85(s，3H)，2.96(m，1H)，2.72(s，3H)，2.66(m，1H)2.00-1.34(m，10H)。
步骤2.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(333)
如关于化合物207所述使化合物158(25.2 mg)皂化。使用RP-HPLC纯化粗产物以得到333。产量7.2mg(30％)。MS：482.2(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.6(s，1H)，8.54(d，1H，J＝8.4)，8.04(d，1H，J＝8.4)，8.12-7.62(m，6H)，7.60(d，1H，J＝8.4)，2.99(m，1H)，2.73(s，3H)，2.69(s，3H)，1.95-1.10(m，10H)。
实例134
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-7-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(334)
步骤1.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-7-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(160)
80℃下，在Ar下，于2M NaHCO3(2.5mL)存在下将2-溴-3-环己基-7-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(0.63g，1.8mmol，根据WO 2004/065367 A1由3-氨基-2-甲基苯甲酸制备)、化合物126(0.664g，2.34mmol)和Pd(PPh3)4(0.166g，0.144mmol)于甲苯(25mL)和MeOH(6mL)中的混合物搅拌16h。蒸发溶剂后，通过用CH2Cl2-MeOH(80∶1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物以得到黄色固体化合物160(0.67g，73％)。MS：510.38(M+H+)。1H-NMR(CDCl 3)：δ(ppm)8.22(d，1H，J＝8.4Hz)，8.19(s，1H)，8.16(d，1H，J＝9.0Hz)，7.90(br s，1H)，7.86(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，7.73-7.70(m，2H)，3.92(s，3H)，2.99(m，1H)，2.81(s，3H)，2.79(s，3H)，2.74(s，3H)，2.07-2.05(m，2H)，1.91-1.78(m，5H)，1.38-1.35(m，3H)。
步骤2.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-7-甲基-1H-吲哚-6-甲酸(334)
将化合物160(42mg，0.0824mmol)溶解于THF(3mL)和MeOH(1.5mL)中，并且加入4N NaOH(0.8mL)。55℃下搅拌混合物16h并将其冷却到室温。用5N HCl将混合物中和到pH 7。蒸发溶剂后，通过反相HPLC纯化残余物以得到化合物334(22.1mg，54％)。MS：496.21(M+H+)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)11.29(s，1H)，8.56(d，1H，J＝8.7Hz)，8.13(d，1H，J＝1.5Hz)，8.09(d，1H，J＝8.7Hz)，7.93-7.90(m，2H)，7.65(d，1H，J＝8.7Hz)，7.55(d，1H，J＝8.4 Hz)，2.99(m，1H)，2.78(s，3H)，2.74(s，3H)，2.69(s，3H)，2.07-1.95(m，2H)，1.82-1.74(m，5H)，1.38-1.28(m，3H)。
实例135
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-8-氟-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(335)
Figure A20068000218601571
步骤1.4-氨基-3-氟-硼酸(168)
60℃下，在氩气下将市售4-溴-2-氟苯胺(167,500mg，2.6mmol)、乙酸钾(764mg，7.8mmol)、[P(Ph3]2Pd(II)Cl2(18mg，0.026mmol)和双联(新戊二醇基)二硼(1.76g，7.8mmol)于13mL DMSO中的混合物加热整夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。使用RP-HPLC纯化粗产物以得到化合物168。
步骤2.4-氨基-3-氟-5-碘-硼酸(169)
用乙酸中的N-碘代琥珀酰亚胺处理化合物168。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩以得到化合物169。
步骤3.4-氨基-3-氟-5-硼酸(170)
在将CO鼓入通过反应容器的同时将化合物169溶解于THF中。加入四(三苯基膦基)钯并将反应加热到50℃。加入氢化三丁基锡。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩并纯化以得到化合物170。
步骤4.2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-8-氟-喹啉-6-硼酸(171)
使化合物170、5-乙酰基-2，4-二甲基噻唑和10％KOH/乙醇于乙醇中的混合物回流整夜。浓缩反应，用水湿磨并纯化以得到化合物171。
步骤5.3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-8-氟-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(335)
将化合物171、121、四(三苯基膦基)钯、饱和NaHCO3和甲醇组合并在80℃下于氩气下加热。蒸发溶剂并将固体溶解于四氢呋喃中，并且加入氢氧化钠、水和甲醇。55℃下搅拌反应混合物，用1N HCl加以中和，浓缩并纯化以得到化合物335。
实例136
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-7-氟-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(336)
如关于化合物335所述，以市售4-溴-3-氟苯胺替换4-溴-2-氟苯胺(167)分5步合成化合物336。
生物学实例
实例1.抗丙型肝炎活性
化合物可通过抑制HCV聚合酶、通过抑制复制循环中所需的其他酶或通过其他路径展现抗丙型肝炎活性。已发表多种可用以评估这些活性的分析。评估培养物中HCV病毒总增量的通用方法已公开于Miles等人的美国专利第5,738,985号中。体外检定法已报导于Ferrari等人.Jnl.of Vir.，73：1649-1654，1999；Ishii等人，Hepatology，29：1227-1235，1999；Lohmann等人，Jnl of Bio.Chem.，274：10807-10815，1999和Yamashita等人，Jnl ofBio.Chem.，273：15479-15486，1998中。
Emory University于1996年9月27日所申请(列出C.Hagedorn与A.Reinoldus为发明者)并主张1995年9月所申请的美国临时专利公开案第60/004,383号的优先权的WO 97/12033中已描述可用于评定本文所述化合物的活性的HCV聚合酶检定法。另一种HCV聚合酶检定法已由Bartholomeusz等人报导于Hepatitis C Virus(HCV)RNApolymerase assay using cloned HCV non-structural proteins；Antiviral Therapy 1996：1(增补版4)18-24中。
测量由于HCV药物激酶活性降低的筛选法已公开于Katze等人的美国专利第6,030,785号、Delvecchio的美国专利第6,228,576号和Jubin等人的美国专利第5,759,795中。测量所提议的HCV药物的蛋白酶抑制活性的筛选法已公开于Su等人的美国专利第5,861,267号、De Francesco等人的美国专利第5,739,002号和Houghton等人的美国专利第5,597,691号中。
实例2.复制子检定
使用细胞系ET(Huh-lucubineo-ET)筛选抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶的化合物。用含有I389luc-ubi-neo/NS3-3’/ET(具有萤火虫荧光素酶-泛素-新霉素磷酸转移酶融合蛋白和含有细胞培养物适应性突变(E1202G、T1280I、K1846T)的EMCV-IRES驱动型NS3-5B聚合蛋白质的复制子)的RNA转录物稳定转染ET细胞系(Krieger等人，2001且未公开)。ET细胞生长于补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、盘尼西林(Penicillin)(100IU/mL)/链霉素(100μg/mL)、1×非必需氨基酸和250μg/mL G418(“遗传霉素(Geneticin)”)的DMEM中。其都是购自Life Technologies(Bethesda，MD)。以每孔0.5-1.0×104个细胞将细胞涂布于96孔板中并培育24小时，随后加入测试化合物。将化合物加到细胞中以获得0.1nM到50μm的最终浓度和0.5％的最终DMSO浓度。48-72小时后通过加入溶解缓冲液和底物(目录号Glo-溶解缓冲液E2661和Bright-Glo荧光素酶系统E2620，Promega，Madison，WI)来测量荧光素酶活性。检定期间细胞不应过于融合。绘制相对于无化合物对照的复制数据的抑制百分比图。在相同条件下，使用细胞增殖试剂WST-1(Roche，Germany)测定化合物的细胞毒性。选择展示抗病毒活性但无显著细胞毒性的化合物以测定IC50和TC50。就这些测定来说，对各化合物使用10点、2倍连续稀释，这跨越1000倍的浓度范围。通过将各浓度下的抑制％拟合到以下等式中来计算IC50和TC50的值：
抑制％＝100％/[(IC50/[I])b+1]，
其中b为希尔系数(Hill’s coefficient)。
实例3.重组HCV-NS5b的克隆和表达
如Lohmann，V.，等人(1999)Science 285，110-113所述，使用以下引物通过PCR由pFKI389luc/NS3-3′/ET克隆NS5b蛋白的编码序列：
aggacatggatccgcggggtcgggcacgagacag(SEQ.ID.NO.1)；
aaggctggcatgcactcaatgtcctacacatggac(SEQ.ID.NO.2)。
所克隆的片段失去C末端21个氨基酸残基。将所克隆的片段插入在蛋白质的羧基末端处提供附加表位(His)6的IPTG-可诱导表达质粒中。
在XL-1细胞中表达重组酶，并于诱导表达之后，使用亲和色谱法在镍-NTA柱上纯化蛋白质。储存条件为-20℃下，10mM Tris-HCl(pH 7.5)、50mM NaCl、0.1mM EDTA、1mM DTT、20％甘油。
实例4.HCV-NS5b酶检定
通过测量使用经生物素化的杂聚模板(其包括一部分HCV基因组)而并入RNA产物中的经放射性标记的UTP来检定聚合酶活性。通常，检定混合物(34μL)含有10mMTris-HCl(pH 7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1单位/微升RNAsin、1mM DTT、10μM各种NTP(包括[3H]-UTP)和10ng/μL经生物素化的杂聚模板。接着加入2μl 20×测试化合物的100％DMSO溶液以获得5％的最终DMSO浓度。就IC50测定而言，使用10点剂量反应。连续稀释化合物2倍，由此覆盖1000倍的范围。通常，就IC50而言，视效能而定由50μM或20μM开始测试化合物。通过加入4μl10×NS5B开始反应并且在37℃下培育2小时。用8μL 100mM EDTA中止反应，并且将反应混合物(30μl)转移到经抗生蛋白链菌素涂覆的闪烁亲近微量滴定板(FlashPlates)中，并在4℃下培育整夜。通过闪烁计数(cpm)测定放射性的并入。使用以下等式确定特定浓度下的抑制％：
抑制％＝100-[100×(抑制剂-bg的cpm)/(无抑制剂-bg的cpm)]，
其中bg为在没有酶的情况下的背景值。
下表列出1μM时的抑制％值。
表VII
    化合物编号     1μM时的抑制％
    200     96.2
    201     77.7
    202     98.3
    203     98.7
    204     95.9
    205     97.0
    206     99.0
    207     95.7
    208     84.5
    209     98.5
    210     97.3
    211     91.0
    212     96.8
    213     92.1
    214     92.1
    215     94.3
    216     98.8
    217     98.0
    218     96.2
    219     96.0
    220     96.4
    221     99.6
    222     92.3
    223     95.1
    224     98.2
    225     98.0
    226     94.5
    227     98.4
    228     96.2
    229     96.5
    230     92.2
    231     98.7
    232     97.5
    233     95.7
    234     97.4
    235     95.5
    236     92.5
    237     94.7
    238     85.6
    239     96.9
    240     97.7
    241     94.1
    242     63.6
    243     37.8
    244     97.2
    245     91.3
    246     96.9
    247     98.4
    248     95.2
    249     99.5
    250     99.9
    251     98.5
    252     95.0
    253     97.5
    254     96.9
    255     97.4
    256     98.1
    257     98.6
    258     97.4
    259     95.8
    260     96.0
    261     97.1
    262     97.3
    263     94.4
    264     93.0
    265     96.3
    266     97.1
    267     94.6
    268     96.1
    269     93.6
    270     95.0
    271     100.2
    272     100.6
    273     99.4
    274     96.0
    275     98.9
    276     97.6
    277     96.3
    278     91.8
    279     100.1
    280     97.7
    281     77.6
    282     87.8
    284     70.1
    286     85.7
    287     95.2
    289     95.7
    290     79.1
    291     96.4
    292     98.7
    293     69.2
    298     101.0
    299     94.9
    300     98.2
    301     97.0
    302     99.3
    303     98.0
    304     98.5
    305     98.5
    306     97.8
    307     97.4
    308     97.5
    309     98.8
    310     99.6
    311     101.8
    312     99.5
    313     99.6
    314     98.0
    315     95.8
    316     101.3
    317     96.7
    318     98.1
    319     74.3
    320     84.1
    321     98.2
    322     95.1
    323     97.6
    324a/b     99.9
    325     93.6
    326     99.8
    327     96.3
    328     100.8
    329     99.8
    330     96.8
    331     97.0
    332     100.2
    333     95.1
    334     86.9
调配物实例
以下为含有式I化合物的代表性医药调配物。
调配物实例1
片剂调配物
充分混合以下成分并将其压制成单刻痕片剂。
成分    每片片剂中的数量，mg
                                          
本发明的化合物          400
玉米淀粉                50
交联羧甲基纤维素钠      25
乳糖                    120
硬脂酸镁                5
                                           
调配物实例2
胶囊调配物
充分混合以下成分并将其装载于硬质明胶胶囊中。
成分                每粒胶囊中的数量，mg
                                                       
本发明的化合物      200
乳糖，经喷雾干燥    148
硬脂酸镁            2
                                                        
调配物实例3
悬浮液调配物
混合以下成分以形成用于经口投药的悬浮液。
成分                        量
                                                         
本发明的化合物              1.0g
富马酸                      0.5g
氯化钠                      2.0g
对羟基苯甲酸甲酯            0.15g
对羟基苯甲酸丙酯            0.05g
砂糖                        25.0g
山梨糖醇(70％溶液)          13.00g
Veegum K(Vanderbilt Co.)    1.0g
调味剂                      0.035mL
着色剂                      0.5mg
蒸馏水                      补足到100mL
                                                        
调配物实例4
可注射调配物
混合以下成分以形成可注射调配物。
成分                        量
                                                         
本发明的化合物              0.2mg-20mg
乙酸钠缓冲溶液，0.4M        2.0mL
HCl(1N)或NaOH(1N)           补足到适当pH值
水(蒸馏、无菌)              补足到20mL
                                                           
调配物实例5
栓剂调配物
通过混合本发明的化合物与WitepsolH-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；
Riches-Nelson，Inc.，New York)来制备总重量为2.5g的栓剂，且其具有以下组成：
成分                量
                                              
本发明的化合物    500mg
WitepsolH-15    余量
                                                         

Claims (53)

1.一种式Ia的化合物：
Figure A2006800021860002C1
其中：
Y选自由经取代芳基和经取代杂芳基组成的群组；
HET选自由以下基团组成的群组：6元亚芳基环；含有1、2或3个选自N、
O或S的杂原子的6元杂亚芳基环；和具有下式的双环：
Figure A2006800021860002C2
其中HET视情况经(X)t取代，X选自由烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基和硝基组成的群组；t为等于0、1或2的整数；W1、W4和W5独立地为N或CH；W3为N、CH或键结；其限制条件为所述双环中不超过一个氮视情况经氧化以形成N-氧化物；且每一虚线独立地表示两个相邻原子之间的单键或双键，其限制条件为当虚线中的一条为单键时，所述相邻原子各自经1个或2个氢原子取代以满足其价态；
R选自由氢、烷基和经取代烷基组成的群组；
T选自由环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组；
Z选自由以下基团组成的群组：
(a)羧基和羧酸酯；
(b)-C(X4)NR8R9，其中X4为＝O、＝NH或＝N-烷基，R8和R9独立地选自由氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基组成的群组；或者R8和R9连同其侧接的氮原子一起形成杂环、经取代杂环、杂芳基环或经取代杂芳基环基团；
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4，其中X3选自＝O、＝NR24和＝S，其中R24为氢、烷基或经取代烷基；R4选自烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基和NR22R23，其中R21、R22和R23各自为氢、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基，且其中R21和R22各自视情况经1到3个选自卤基、羟基、羧基、羧酸酯、烷基、烷氧基、氨基和经取代氨基的基团取代；或者R21和R22或R22和R23连同其所结合的原子连接在一起形成视情况经取代的杂环基；
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2′C(＝O)R1，其中X2选自＝O、＝S和＝NR11，其中R11为氢或烷基，R1选自-OR7和-NR8R9，其中R7选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；R8和R9如上文所定义；
R2和R2′独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；或者如所定义的R2和R2′连同其侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基；
再或者R2或R2′中的一个为氢、烷基或经取代烷基，且另一个连同其侧接的碳原子、所述R7和其侧接的氧原子或R8和其侧接的氮原子连接在一起形成杂环基或经取代杂环基；
R3选自氢和烷基，或当R2和R2′不一起形成环时且当R2或R2′和R7或R8不连接在一起形成杂环基或经取代杂环基时，那么R3连同其侧接的氮原子可连同R2和R2′中的一者一起形成杂环基或经取代杂环基；
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27，其中X2和R3已于上文定义，且R25、R26和R27为烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、杂芳基和经取代杂芳基，或R25和R26连同其侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基；和
(f)羧酸电子等排体，其中所述电子等排体不是如(a)-(e)中所定义；Z1选自由氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、氰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基和经取代氨基组成的群组；或
其医药学上可接受的盐、部分盐或互变异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y选自由以下基团组成的群组：经取代联苯基；经取代苯基；视情况稠合至苯环且具有1、2或3个独立地选自由N、O或S组成的群组的杂原子的经取代6元杂芳基环，其中所述杂原子N或S视情况经氧化；和视情况稠合至苯环且具有1、2或3个独立地选自由N、O或S组成的群组的杂原子的经取代5元杂芳基环，其中所述杂原子N或S视情况经氧化。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Y选自由以下基团组成的群组：4′-氯-4-甲氧基联苯-2-基、联苯-2-基、联苯-4-基、4-氨基-4′-氯联苯-2-基、4′-氨基甲基-4-甲氧基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-氟联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-硝基联苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基-氨甲酰基)联苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基氨甲酰基)-4′-氯联苯-2-基、4-羧基-4′-氯联苯-2-基、3-羧基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-羧基-4′-甲氧基联苯-2-基、4′-羧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4-羧基甲氧基联苯-2-基、4-羧基甲氧基-4′-氯联苯-2-基、4′-氯联苯-2-基、4′-氯-4-氯联苯-2-基、4′-氯-4-(二甲基氨基乙基氨甲酰基联苯-2-基、4′-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)联苯-2-基、3′-氯-4′-氟-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氯-4-氟联苯-2-基、4′-氯-4-羟基联苯-2-基、3′-氯-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氯-4-甲基氨甲酰基联苯-2-基、4′-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)联苯-2-基、4′-氯-4-硝基联苯-2-基、4′-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-2-基、4′-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4′-氯-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)联苯-2-基、4′-氰基-4-甲氧基联苯-2-基、3′，4′-二氯-4-甲氧基联苯-2-基、4，4′-二甲氧基联苯-2-基、3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4′-二甲基氨基-4-甲氧基联苯-2-基、4-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)联苯-2-基、4′-乙氧基-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氟-4-甲氧基联苯-2-基、4-羟基联苯-2-基、4-甲氧基联苯-2-基、4-甲氧基-4′-羟基联苯-2-基、4-(2-甲氧基乙氧基)联苯-2-基、4-甲氧基-4′-甲基联苯-2-基、4-甲氧基-3′-硝基联苯-2-基、4-甲氧基-4′-硝基联苯-2-基、4-甲基氨甲酰基联苯-2-基、3′-甲基-4-甲氧基联苯-2-基、4′-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-2-基、4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)联苯-2-基和4′-三氟甲基-4-甲氧基联苯-2-基。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述经取代苯基是经1到3个选自由以下基团组成的群组的取代基取代：卤基、杂芳基、羟基、硝基、氰基、烷基、经取代烷基、烯基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、氨酰基、氨基、经取代氨基、羧基和羧酸酯。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中Y选自由以下基团组成的群组：经取代喹啉基、经取代苯并呋喃基、经取代噻唑基、经取代呋喃基、经取代噻吩基、经取代吡啶基、经取代吡嗪基、经取代噁唑基、经取代异噁唑基、经取代吡咯基、经取代咪唑基、经取代吡咯烷基、经取代吡唑基、经取代异噻唑基、经取代1，2，3-噁二唑基、经取代1，2，3-三唑基、经取代1，3，4-噻二唑基、经取代嘧啶基、经取代1，3，5-三嗪基、经取代吲嗪基、经取代吲哚基、经取代异吲哚基、经取代吲唑基、经取代苯并噻吩基、经取代苯并噻唑基、经取代嘌呤基、经取代喹嗪基、经取代喹啉基、经取代异喹啉基、经取代噌啉基、经取代酞嗪基、经取代喹唑啉基、经取代喹喔啉基、经取代1，8-萘啶基和经取代蝶啶基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Y是经1到3个独立地选自由以下基团组成的群组的取代基取代：烷基、卤代烷基、卤基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、氨酰基、氨基、经取代氨基、羧基和羧酸酯。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y为2，4-二甲基噻唑-5-基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中T为环烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中T为环己基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为羧基、羧酸酯、羧酸电子等排体、-C(O)NR8R9或-C(O)NHS(O)2R4，其中R8和R9如权利要求1中所定义且R4为烷基或芳基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中Z为羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、6-(β-D-葡萄糖醛酸)酯、1H-四唑-5-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基、N-2-氰基-乙酰胺、N-2-(1H-四唑-5-基)乙酰胺、甲磺酰胺基羰基、三氟甲磺酰胺基羰基或苯磺酰胺基羰基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中Z为羧基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1选自由氢、卤基、烷基和卤代烷基组成的群组。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R为经取代烷基，其中所述经取代烷基选自由以下基团组成的群组：氨基烷基、经取代氨基烷基、芳基烷基、经取代芳基烷基、杂芳基烷基、经取代杂芳基烷基、杂环基烷基、经取代杂环基烷基、-CH2COOH和-CH2CONR12R13，其中R12和R13独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、-(CH2)0-3R16和-NR17R18，或R12和R13与其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环，其限制条件为R12与R13不同为氢；其中R16为芳基、杂芳基或杂环基；且R17和R18独立地为氢或烷基；或R17和R18连同其所连接的氮原子连接在一起形成具有4到7个环原子的杂环。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R为-CH2CONR12R13，且R12或R13中至少一者为烷基、经取代烷基或杂芳基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R12或R13中至少一者为甲基、羧甲基、2-羟乙基、2-吗啉-4-基乙基或四唑-5-基。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中R为-CH2CONR12R13，且R12和R13连同其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R12和R13连同其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的吗啉基、经取代或未经取代的哌啶基或经取代或未经取代的吡咯烷基环。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述经取代或未经取代的吗啉基、哌啶基或吡咯烷基环选自由以下基团组成的群组：吗啉基、4-吡咯烷-1-基-哌啶基、哌啶基、4-羟基哌啶基、4-羧基哌啶基、4-二甲基氨基哌啶基、4-二乙基氨基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、4-吗啉-4-基-哌啶基、3，5-二甲基-吗啉-4-基、4-甲基哌啶基。
20.根据权利要求14所述的化合物，其中R选自N，N-二甲基氨基-羰基甲基、[N-(4-羟基-1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)氨基]-羰基甲基、(环丙基甲基氨基)-羰基甲基、(丙-2-炔-1-基氨基)-羰基甲基、(2-(吗啉基)乙-1-基氨基)-羰基甲基、(苯磺酰胺基)-羰基甲基、[N-苯甲基氨基]-羰基甲基、(N-(4-甲磺酰基-苯甲基)氨基)-羰基甲基、(色氨酰基)-羰基甲基、(酪氨酸)-羰基甲基、(N-(1-羧基丙-1-基氨基)-羰基甲基、(N-(2-羧基乙-1-基)-氨基)-羰基甲基、(N-(4-羧基苯甲基)-氨基)-羰基甲基、N-[3-(N′-(4-(丙烯酸)-苯基)羧酰胺基)吡咯烷-3-基]氨基-羰基甲基、N-[4-(N′-(4-(丙烯酸)-苯基)羧酰胺基)哌啶-4-基]氨基-羰基甲基、[2-(N，N-二甲基氨基)乙-1-基氨基]-羰基甲基、[(1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)氨基]-羰基甲基、(1-甲基-1-[N-(1-甲基-2-羧基-1H-吲哚-5-基)氨基羰基]乙-1-基氨基-羰基甲基、[N-(1-甲基吡咯烷-3-基-乙基)-氨基]-羰基甲基、(1-甲基-1-[N-(4-(丙烯酸)苯基)氨基羰基]乙-1-基氨基-羰基甲基、(1-甲基-1-[N-(4-(2-羧基-呋喃-5-基)苯基)氨基羰基]乙-1-基氨基-羰基甲基、(1-甲基-1-[N-(4-(4-羧基-噻唑-2-基)苯基)氨基羰基]乙-1-基氨基-羰基甲基、(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-基氨基)-羰基甲基、[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基]-羰基甲基、[N-(1-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、(1-哌啶-1-基环戊基)甲基氨基]-羰基甲基、(1-(乙酰基)-吡咯烷-2-基甲基)氨基)-羰基甲基、[(2-(N，N-二甲基氨基)-羰基)甲基氨基]-羰基甲基、[N-(1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)甲基氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-环己基-氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-羧甲基-氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-苯甲基-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-(N′，N′-二甲基氨基乙酰基)-氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-苯基-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-异丙基-氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-(N′-甲基哌啶-4-基)氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(1-甲基吡嗪-2-基-甲基)-氨基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(5-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(羟基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(N′，N′-二甲基氨基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、N-甲基-N-[2-(N′，N′-二乙基氨基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、[N-甲基-N-(1-(1，3-噻唑-2-基)乙基)-氨基]-羰基甲基、(N-甲基-N-[3-(N′，N′-二甲基氨基)丙-1-基]氨基)-羰基甲基、(N-甲基-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-氨基)-羰基甲基、(N-乙基-N-丙基-氨基)-羰基甲基、(N-乙基-N-[2-(甲氧基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、(N-乙基-N-[2-(N′，N′-二乙基氨基)乙-1-基]氨基)-羰基甲基、[7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基]-羰基甲基、(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-羰基甲基、(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-羰基甲基、(哌啶基)-羰基甲基、(4-羧基-哌啶基)-羰基甲基、(3-羧基哌啶基)-羰基甲基、(4-羟基哌啶基)-羰基甲基、(4-(2-羟基乙-1-基)哌啶-1-基)-羰基甲基、[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-基]-羰基甲基、(3-(N，N-二甲基氨基)-甲基哌啶-1-基)-羰基甲基、(2-(2-(N，N-二甲基氨基)-乙-1-基)哌啶-1-基)-羰基甲基、[4-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-羰基甲基、(4-吡咯烷基-哌啶基)-羰基甲基、(3-吡咯烷基-哌啶基)-羰基甲基、[4-(N，N-二乙基氨基)-哌啶-1-基]-羰基甲基、(4-(氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基)-羰基甲基、(4-(哌啶-1-基)-哌啶-1-基)-羰基甲基、(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-羰基甲基、[(2-(N，N-二甲基氨基)-甲基)吗啉基]-羰基甲基、(3，5-二甲基吗啉基)-羰基甲基、(硫吗啉基)-羰基甲基、吗啉基-羰基甲基、(吡咯烷基)-羰基甲基、(2-羧基-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(2-(羧基)-4-羟基-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(2-羧酰胺-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(2-(N，N-二甲基氨基羰基)-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(3-(N′，N′-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(3-(N′，N′-二乙基氨基)-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(3-(吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基)-羰基甲基、(2-吡啶-4-基吡咯烷-1-基)-羰基甲基、哌嗪-1-基-羰基甲基、(4-甲基哌嗪基)-羰基甲基、(4-(羧甲基)-哌嗪-1-基)-羰基甲基、(4-(2-羟基乙-1-基)哌嗪-1-基)-羰基甲基、(4-(异丙基)哌嗪-1-基)-羰基甲基、(4-(2-甲氧基乙-1-基)哌嗪-1-基)-羰基甲基、(4-(乙基)哌嗪-1-基)-羰基甲基、(4-(N′，N′-二甲基氨基乙酰基)-哌嗪-1-基)-羰基甲基和(4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-羰基甲基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中t为0。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中t为1且X为氨基、硝基、甲基或卤基。
23.根据权利要求1至22中任一权利要求所述的化合物，其中HET为视情况经(X)t取代的1，4-亚苯基，其中X和t如权利要求1中所定义。
24.根据权利要求1至22中任一权利要求所述的化合物，其中HET为视情况经(X)t取代的
Figure A2006800021860008C1
其中X、t、W1、W3、W4和W5如权利要求1中所定义。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中W1为氮。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中HET选自由以下基团组成的群组：
Figure A2006800021860008C2
其中X和t如权利要求1中所定义。
27.一种具有式Ib的化合物：
Figure A2006800021860009C1
其中：
Y选自由经取代芳基和经取代杂芳基组成的群组；
X独立地选自由氨基、硝基、烷基、卤代烷基和卤基组成的群组；
t为等于0、1或2的整数；
T选自由环己基和环戊基组成的群组；
R12和R13独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、烷氧基、经取代烷氧基、-(CH2)0-3R16和-NR17R18；或R12和R13与其所连接的氮原子一起形成经取代或未经取代的杂环，其限制条件为R12与R13不同为氢；其中R16为芳基、杂芳基或杂环基；且R17和R18独立地为氢或烷基，或R17和R18连同其所连接的氮原子连接形成具有4到7个环原子的杂环；
Z选自由羧基、羧酸酯和羧酸电子等排体组成的群组；或
其医药学上可接受的盐、部分盐或互变异构体。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中Y选自由以下基团组成的群组：经取代联苯基；经取代苯基；视情况稠合至苯环且具有1、2或3个独立地选自由N、O或S组成的群组的杂原子的经取代6元杂芳基环，其中所述杂原子N或S视情况经氧化；和视情况稠合至苯环且具有1、2或3个独立地选自由N、O或S组成的群组的杂原子的经取代5元杂芳基环，其中所述杂原子N或S视情况经氧化。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中Y选自由以下基团组成的群组：4′-氯-4-甲氧基联苯-2-基、联苯-2-基、联苯-4-基、4-氨基-4′-氯联苯-2-基、4′-氨基甲基-4-甲氧基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-氟联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-硝基联苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基-氨甲酰基)联苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基氨甲酰基)-4′-氯联苯-2-基、4-羧基4′-氯联苯-2-基、3-羧基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-羧基-4′-甲氧基联苯-2-基、4′-羧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4-羧基甲氧基联苯-2-基、4-羧基甲氧基-4′-氯联苯-2-基、4′-氯联苯-2-基、4′-氯-4-氯联苯-2-基、4′-氯-4-(二甲基氨基乙基氨甲酰基联苯-2-基、4′-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)联苯-2-基、3′-氯-4′-氟-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氯-4-氟联苯-2-基、4′-氯-4-羟基联苯-2-基、3′-氯-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氯-4-甲基氨甲酰基联苯-2-基、4′-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)联苯-2-基、4′-氯-4-硝基联苯-2-基、4′-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-2-基、4′-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4′-氯-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)联苯-2-基、4′-氰基-4-甲氧基联苯-2-基、3′，4′-二氯-4-甲氧基联苯-2-基、4，4′-二甲氧基联苯-2-基、3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4′-二甲基氨基-4-甲氧基联苯-2-基、4-(2-二甲基氨基乙基氨甲酰基)联苯-2-基、4′-乙氧基-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氟-4-甲氧基联苯-2-基、4-羟基联苯-2-基、4-甲氧基联苯-2-基、4-甲氧基-4′-羟基联苯-2-基、4-(2-甲氧基乙氧基)联苯-2-基、4-甲氧基-4′-甲基联苯-2-基、4-甲氧基-3′-硝基联苯-2-基、4-甲氧基-4′-硝基联苯-2-基、4-甲基氨甲酰基联苯-2-基、3′-甲基-4-甲氧基联苯-2-基、4′-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-2-基、4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)联苯-2-基和4′-三氟甲基-4-甲氧基联苯-2-基。
30.根据权利要求28所述的化合物，其中所述经取代苯基是经1到3个选自由以下基团组成的群组的取代基取代：卤基、杂芳基、羟基、硝基、氰基、烷基、经取代烷基、烯基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、氨酰基、氨基、经取代氨基、羧基和羧酸酯。
31.根据权利要求28所述的化合物，其中Y选自由以下基团组成的群组：经取代喹啉基、经取代苯并呋喃基、经取代噻唑基、经取代呋喃基、经取代噻吩基、经取代吡啶基、经取代吡嗪基、经取代噁唑基、经取代异噁唑基、经取代吡咯基、经取代咪唑基、经取代吡咯烷基、经取代吡唑基、经取代异噻唑基、经取代1，2，3-噁二唑基、经取代1，2，3-三唑基、经取代1，3，4-噻二唑基、经取代嘧啶基、经取代1，3，5-三嗪基、经取代吲嗪基、经取代吲哚基、经取代异吲哚基、经取代吲唑基、经取代苯并噻吩基、经取代苯并噻唑基、经取代嘌呤基、经取代喹嗪基、经取代喹啉基、经取代异喹啉基、经取代噌啉基、经取代酞嗪基、经取代喹唑啉基、经取代喹喔啉基、经取代1，8-萘啶基和经取代蝶啶基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中Y经1到3个独立地选自由以下基团组成的群组的取代基取代：烷基、卤代烷基、卤基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰胺基、氨酰基、氨基、经取代氨基、羧基和羧酸酯。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中Y为2，4-二甲基噻唑-5-基。
34.根据权利要求27所述的化合物，其中T为环己基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中Z为羧酸甲酯、羧酸乙酯、6-(β-D-葡萄糖醛酸)酯、1H-四唑-5-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基、N-2-氰基-乙酰胺、N-2-(1H-四唑-5-基)乙酰胺、甲磺酰胺基羰基、三氟甲磺酰胺基羰基或苯磺酰胺基羰基。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中Z为羧基。
37.根据权利要求27所述的化合物，其中R12或R13中至少一者为烷基、经取代烷基或杂芳基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R12或R13中至少一者为甲基、羧甲基、2-羟乙基、2-吗啉-4-基乙基或四唑-5-基。
39.根据权利要求27所述的化合物，其中R12和R13与其所连接的氮原子形成经取代或未经取代的杂环。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中R12和R13与其所连接的氮原子形成经取代或未经取代的吗啉基、经取代或未经取代的哌啶基或经取代或未经取代的吡咯烷基环。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述经取代或未经取代的吗啉基、哌啶基或吡咯烷基环选自由以下基团组成的群组：吗啉基、4-吡咯烷-1-基-哌啶基、哌啶基、4-羟基哌啶基、4-羧基哌啶基、4-二甲基氨基哌啶基、4-二乙基氨基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、4-吗啉-4-基-哌啶基、3，5-二甲基-吗啉-4-基、4-甲基哌啶基。
42.根据权利要求27所述的化合物，其中R12和R13与其所连接的氮原子一起形成选自以下基团的基团：N，N-二甲基氨基、N-(4-羟基-1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)氨基、环丙基甲基氨基、丙-2-炔-1-基氨基、2-(吗啉基)乙-1-基氨基、苯磺酰胺基、N-苯甲基氨基、N-(4-甲磺酰基-苯甲基)氨基、色氨酰基、酪氨酸、N-1-羧基丙-1-基氨基、N-(2-羧基乙-1-基)-氨基、N-(4-羧基苯甲基)-氨基、N-[3-(N′-(4-(丙烯酸)-苯基)羧酰胺基)吡咯烷-3-基]氨基、N-[4-(N′-(4-(丙烯酸)-苯基)羧酰胺基)哌啶-4-基]氨基、2-(N，N-二甲基氨基)乙-1-基氨基、(1-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基)氨基、1-甲基-1-[N-(1-甲基-2-羧基-1H-吲哚-5-基)氨基羰基]乙-1-基氨基、N-(1-甲基吡咯烷-3-基-乙基)-氨基、1-甲基-1-[N-(4-(丙烯酸)苯基)氨基羰基]乙-1-基氨基、1-甲基-1-[N-(4-(2-羧基-呋喃-5-基)苯基)氨基羰基]乙-1-基氨基、1-甲基-1-[N-(4-(4-羧基-噻唑-2-基)苯基)氨基羰基]乙-1-基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-基氨基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基、N-(1-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基、(1-哌啶-1-基环戊基)甲基氨基、1-(乙酰基)-吡咯烷-2-基甲基)氨基、(2-(N，N-二甲基氨基)-羰基)甲基氨基、N-(1，1-二氧代四氢-3-噻吩基)甲基氨基、N-甲基-N-环己基-氨基、N-甲基-N-羧甲基-氨基、N-甲基-N-苯甲基-氨基、N-甲基-N-(N′，N′-二甲基氨基乙酰基)-氨基、N-甲基-N-苯基-氨基、N-甲基-N-异丙基-氨基、N-甲基-N-(N′-甲基哌啶-4-基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基-甲基)-氨基、N-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基-甲基)-氨基、N-甲基-N-(1-甲基吡嗪-2-基-甲基)-氨基、N-甲基-N-(5-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基、N-甲基-N-[2-(羟基)乙-1-基]氨基、N-甲基-N-[2-(N′，N′-二甲基氨基)乙-1-基]氨基、N-甲基-N-[2-(N′，N′-二乙基氨基)乙-1-基]氨基、N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙-1-基氨基、N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基)乙-1-基]氨基、N-甲基-N-(1-(1，3-噻唑-2-基)乙基)-氨基、N-甲基-N-[3-(N′，N′-二甲基氨基)丙-1-基]氨基、N-甲基-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-氨基、N-乙基-N-丙基-氨基、N-乙基-N-[2-(甲氧基)乙-1-基]氨基、N-乙基-N-[2-(N′，N′-二乙基氨基)乙-1-基]氨基、7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基、5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、哌啶基、4-羧基-哌啶基、3-羧基哌啶基、4-羟基哌啶基、4-(2-羟基乙-1-基)哌啶-1-基、4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-基、3-(N，N-二甲基氨基)-甲基哌啶-1-基、2-(2-(N，N-二甲基氨基)-乙-1-基)哌啶-1-基、4-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基、4-吡咯烷基-哌啶基、3-吡咯烷基-哌啶基、4-(N，N-二乙基氨基)-哌啶-1-基、4-(氮杂环丁烷-1-基)-哌啶-1-基、4-(哌啶-1-基)-哌啶-1-基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基、(2-(N，N-二甲基氨基)-甲基)吗啉基、3，5-二甲基吗啉基、硫吗啉基、吗啉基、吡咯烷基、2-羧基-吡咯烷-1-基、2-(羧基)-4-羟基-吡咯烷-1-基、2-羧酰胺-吡咯烷-1-基、2-(N，N-二甲基氨基羰基)-吡咯烷-1-基、3-(N′，N′-二甲基氨基)-吡咯烷-1-基、3-(N′，N′-二乙基氨基)-吡咯烷-1-基、3-(吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基、2-吡啶-4-基吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪基、4-(羧甲基)-哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙-1-基)哌嗪-1-基、4-(异丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙-1-基)哌嗪-1-基、4-(乙基)哌嗪-1-基、4-(N′，N′-二甲基氨基乙酰基)-哌嗪-1-基和4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基。
43.根据权利要求27所述的化合物，其中t为0。
44.根据权利要求27所述的化合物，其中t为1且X为氨基、硝基、甲基或卤基。
45.一种式III的化合物：
Figure A2006800021860013C1
其中：
Y2选自视情况经取代的芳基和视情况经取代的杂芳基；
Z选自：
(a)氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、氰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基和经取代氨基；
(b)羧基和羧酸酯；
(c)-C(X4)NR8R9，其中X4为＝O、＝NH或＝N-烷基，R8和R9独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；或者R8和R9连同其侧接的氮原子形成杂环、经取代杂环、杂芳基环或经取代杂芳基环基团；
(d)-C(X3)NR21S(O)2R4，其中X3选自＝O、＝NR24和＝S，其中R24为氢、烷基或经取代烷基；R4选自烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基和NR22R23，其中R21、R22和R23各自为氢、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基，且其中R21和R22为各自视情况经取代的卤基、羟基、羧基、烷基、烷氧基、氨基、经取代氨基；或者R21和R22或R22和R23连同其所结合的原子连接在一起形成视情况经取代的杂环基；
(e)-C(X2)-N(R3)CR2R2′C(＝O)R1，其中X2选自＝O、＝S和＝NR11，其中R11为氢或烷基；R1选自-OR7和-NR8R9，其中R7选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；R8和R9如上文所定义；
R2和R2′独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
或者如所定义的R2和R2与其侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基；
再或者R2或R2′中的一个为氢、烷基或经取代烷基，且另一个连同其侧接的碳原子、所述R7和其侧接的氧原子或R8和其侧接的氮原子连接在一起形成杂环基或经取代杂环基；
R3选自氢和烷基，或当R2和R2′未一起形成环时且当R2或R2′与R7或R8未连接形成杂环基或经取代杂环基时，那么R3连同其侧接的氮原子可连同R2和R2′中的一个一起形成杂环基或经取代杂环基；
(f)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27，其中X2和R3已于上文定义，且R25、R26和R27为经取代芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、杂芳基和经取代杂芳基；或R25和R26连同其侧接的碳原子形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基；和
(g)羧酸电子等排体；
R为氢、烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基；
T选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、环烷基、环烯基、经取代环烯基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基和-NR14R15；其中R14和R15各自独立地选自由以下基团组成的群组：烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；或者R14和R15可视情况连同其所结合的氮原子连接在一起形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基；
X选自烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、卤基、羟基和硝基；
t为等于0、1或2的整数；或
其医药学上可接受的盐、部分盐或互变异构体。
46.一种化合物，其选自由以下各物组成的群组：
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物200)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物203)；
1-[羧甲基]-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物202)；
1-[N-哌嗪基羰基甲基]-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物204)；
1-[(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)羰基甲基]-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物205)；
1-[N，N-二甲基氨基羰基-甲基]-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物206)；
1-[羧甲基]-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(化合物201)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(4-(1H-咪唑基)苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物209)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物210)；
1-[羧甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物211)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(3-酰胺基-4-羟基-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物207)；
1-羧甲基-2-[2-(3-氨甲酰基-4-羟基-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物208)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(吡咯-3-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(3-溴-4-氨基苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(4-乙酰胺基苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二羟基苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲氧基-6-羟基苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(7-羟基苯并呋喃-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-1H-四唑-5-基；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-(甲磺酰胺基羰基)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-(三氟甲基-磺酰胺基羰基)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-(苯基-磺酰胺基羰基)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-7-甲基-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-7-氟-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-7-氟-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-7-甲基-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-5-氟-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-7-氟-喹啉-6-基]-3-环己基-7-甲基-1H-吲哚-6-甲酸；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(吡啶-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物217)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(吡嗪-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物218)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(吡咯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物219)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-苯基喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物220)；
1-[N，N-二甲基氨基羰基-甲基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物212)；
1-[(N-羧甲基氨甲酰基)-甲基]-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物213)；
1-[2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物214)；
1-[(2-羟乙基氨甲酰基)-甲基]-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物215)；
1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-3-环己基喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸(化合物216)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-(2-呋喃-2-基-喹啉-6-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物222)；
1-(N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(5-甲基-呋喃-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物223)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-噻吩-2-基喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物224)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-(5-氯噻吩-2-基)喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物225)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-吡啶-3-基喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物226)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-噻唑-2-基喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物227)；
1-[N-吗啉基羰基甲基]-2-[2-噻吩-3-基喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物228)；
3-环己基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(3-甲基-噻吩-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(2-间甲苯基-喹啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(2-邻甲苯基-喹啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(4-甲基-噻吩-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-[(2-吗啉-4-基-乙基氨甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-7-甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-[(2H-四唑-5-基氨甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-6-甲酸；
N-[3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-羰基]-甲烷磺酰胺；
1-[2-(4-羧基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸(2-氰基-乙基)-酰胺；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲腈；
2-[3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-6-(1H-四唑-5-基)-吲哚-1-基]-1-吗啉-4-基-乙酮；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-[2-(3-三氟甲基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(4-甲基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(3，4-二甲基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(2-对甲苯基-喹啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(3-硝基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，6-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(3-氟-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
2-[2-(3-溴-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸；
2-[2-(3-氨基-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(4-氟-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(3，4-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(3-甲基-哌嗪-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2-乙氧基-4-甲基-嘧啶-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-[2-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-[2-(4-二乙基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸；
2-[2-(2-氯-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-[2-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-[2-(3，5-二甲基-吗啉-4-基)-2-氧代-乙基]-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-3-氧基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
2-[8-溴-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
2-[8-氨基-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-(β-D-葡萄糖醛酸)酯；
2-[8-硝基-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(3-二甲基氨基-丙基)-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸；
1-苯甲基-3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸；
1-(4-羧基-苯甲基)-3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-(3-甲氧基-苯甲基)-1H-吲哚-6-甲酸；
2-[4-(6-溴-喹啉-2-基)-苯基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-(4′-二甲基氨基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-(4′-甲基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-(2′-氟-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[4-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
2-(3′-氰基-联苯-4-基)-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
2-(4′-氰基-联苯-4-基)-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
1-羧甲基-3-环己基-2-[4-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-(3′-甲氧基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-(3′-硝基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-(2′-甲氧基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-(3′-甲基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-(2′-甲基-联苯-4-基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(4′-乙烯基-联苯-4-基)-1H-吲哚-6-甲酸；
2-(3′-氨基-联苯-4-基)-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[4-(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
2-[4-(5-氯-噻吩-2-基)-苯基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[7-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-[1，8]萘啶-3-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(6-间甲苯基-萘-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[6-(2-氟-苯基)-萘-2-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2-氟-苯基)-喹喔啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[3-(2-氟-苯基)-喹喔啉-6-基]-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(2-吡啶-4-基-喹啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(4-喹啉-2-基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(3-苯基-喹啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(6-苯基-萘-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-2-(2-噻唑-5-基-喹啉-6-基)-1H-吲哚-6-甲酸；
2-联苯-4-基-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-吲哚-6-甲酸；
3-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-7-甲基-1H-吲哚-6-甲酸；
2-[8-氟-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
2-[7-氟-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；和
其互变异构体、医药学上可接受的盐或部分盐。
47.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和治疗有效量的权利要求1、27、45或46中任一权利要求所述的化合物或两种或两种以上所述化合物的混合物。
48.一种权利要求1、27、45或46中任一权利要求所述的化合物的用途，其用于制备用以治疗或预防哺乳动物中至少部分由黄病毒(Flaviviridae)科病毒所介导的病毒感染的药物。
49.一种用于治疗或预防哺乳动物中至少部分由黄病毒科病毒所介导的病毒感染的方法，其包含向所述哺乳动物投与权利要求47所述的组合物。
50.  根据权利要求49所述的方法，其是与治疗有效量的一种或一种以上抗丙型肝炎病毒的活性剂组合。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述抗丙型肝炎病毒的活性剂为HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV外出、HCV NS5A蛋白或肌苷5′-一磷酸脱氢酶的抑制剂。
52.一种制备式Ia的化合物、医药学上可接受的盐、部分盐或互变异构体的方法：
Figure A2006800021860024C1
其中所述方法包含：
(a)在过渡金属催化剂存在下，使具有式IV的化合物
Figure A2006800021860024C2
与L′-HET-Y反应，其中P为H或氮保护基；且L和L′中的一个为卤基，且L和L′中的另一个为B(R30)2或Sn(R31)3，其中R30独立地为羟基、烷氧基、卤基或适当的硼配体，且R31独立地为烷基或芳基；且视情况
(b)使具有式V的化合物
Figure A2006800021860025C1
与L″-R反应，其中
L″为卤基或-OSO2R32；
R32为烷基、经取代烷基、芳基或经取代芳基；
Y选自由经取代芳基和经取代杂芳基组成的群组；
HET选自由以下基团组成的群组：6元亚芳基环、含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子的6元杂亚芳基环和具有下式的双环
Figure A2006800021860025C2
其中HET视情况经(X)t取代，X选自由以下基团组成的群组：烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、氨基、经取代氨基、卤基、羟基和硝基；t为等于0、1或2的整数；W1、W4和W5独立地为N或CH；W3为N、CH或键结，其限制条件为所述双环中不超过一个氮视情况经氧化形成N-氧化物；且每一条虚线都独立地表示两个相邻原子之间的单键或双键，其限制条件为：当虚线中的一条为单键时，所述相邻原子各自经1或2个氢原子取代以满足其价态；
R选自由氢、烷基和经取代烷基组成的群组；
T选自由以下基团组成的群组：环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；
Z选自由以下基团组成的群组：
(a)羧基和羧酸酯；
(b)-C(X4)NR8R9，其中X4为＝O、＝NH或＝N-烷基，R8和R9独立地选自由以下基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；或者R8和R9连同其侧接的氮原子形成杂环、经取代杂环、杂芳基环或经取代杂芳基环基团；
(c)-C(X3)NR21S(O)2R4，其中X3选自＝O、＝NR24和＝S，其中R24为氢、烷基或经取代烷基；R4选自烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基和NR22R23，其中R21、R22和R23各自为氢、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基，且其中R21和R22各自视情况经1到3个选自以下基团的基团取代：卤基、羟基、羧基、羧酸酯、烷基、烷氧基、氨基和经取代氨基；或者R21和R22或R22和R23连同其所结合的原子连接在一起形成视情况经取代的杂环基；
(d)-C(X2)-N(R3)CR2R2′C(＝O)R1，其中X2选自＝O、＝S和＝NR11，其中R11为氢或烷基，R1选自-OR7和-NR8R9，其中R7选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；R8和R9如上文所定义；
R2和R2′独立地选自氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
或者如所定义的R2和R2′连同其侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基；
再或者R2或R2′中的一个为氢、烷基或经取代烷基，且另一个连同其侧接的碳原子、所述R7和其侧接的氧原子或R8和其侧接的氮原子连接在一起形成杂环基或经取代杂环基；
R3选自氢和烷基；或当R2和R2′未连接在一起形成环时且当R2或R2′与R7或R8未连接形成杂环基或经取代杂环基时，那么R3连同其侧接的氮原子可连同R2和R2′中的一者一起形成杂环基或经取代杂环基；
(e)-C(X2)-N(R3)CR25R26R27，其中X2和R3已于上文定义，且R25、R26和R27为烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、杂芳基和经取代杂芳基；或R25和R26连同其侧接的碳原子形成环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基；和
(f)羧酸电子等排体，其中所述电子等排体不是如(a)-(e)中所定义；
Z1选自由以下基团组成的群组：氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、氰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基和经取代氨基。
53.一种权利要求52所述的中间体化合物，其具有式VI或VII
其中R33为烷基或芳基烷基；
Z1选自由以下基团组成的群组：氢、卤基、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、烷氧基、经取代烷氧基、氰基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基和经取代氨基；
L为卤基；
P为H或氮保护基；且
Y为经取代芳基或经取代杂芳基。
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