CN102844318A - 用于治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用于治疗病毒感染(特别是呼吸道合胞病毒(RSV)感染)的式(I)化合物、其盐、异构体或前药。本发明还涉及所述化合物的制备方法和在其制备中使用的中间体。

Description

用于治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物
技术领域
本发明涉及可用于治疗病毒感染(特别是呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial viral，RSV)感染)的化合物。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及在其制备中使用的中间体。
背景技术
RSV是成人、青少年和婴幼儿中急性上呼吸道和下呼吸道感染的主要原因。血清学证据表明，在西方世界所有儿童中约95％在2岁前感染过RSV，而在其成年前100％感染过RSV(参见Black，C.P.，2003，Resp.Care48：209-31的关于RSV的生物学特征和管理的综述)。在大多数情况下，RSV感染仅引起轻微的上呼吸道疾病，症状类似于普通感冒。然而，该病毒的严重感染可引起细支气管炎或肺炎，其可导致住院治疗或死亡。在一年中，在美国约91,000名婴幼儿因RSV感染而住院。早产或具有先天性肺部疾病的婴幼儿处于严重感染和并发症的高风险中。40-50％的儿科细支气管炎住院治疗和25％的儿科肺炎住院治疗是由这些感染引起的。因为对RSV感染的免疫应答不是保护性的，所以RSV感染在整个成年阶段复发。在成人和年龄较大的儿童中，RSV感染与上呼吸道感染、气管支气管炎和中耳炎有关。然而，在收治的年龄较大人群中RSV可更加严重，表现为严重的肺炎，死亡率分别高达20和78％。之前有心脏病或肺病病史的成人处于RSV感染高风险中。
RSV是单股负链病毒目(Mononegalirales)的成员，包括副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)和丝状病毒科(Filoviridae)中的非分节段负链RNA病毒。人的RSV(通常也称为RSV或HRSV)是副粘病毒科中肺病毒亚科(Pneumovirinae)肺病毒属(Pneumovirus)的成员。根据结构蛋白中的遗传和抗原变异，RSV分为A和B两个亚类(Mufson，M.等，J.Gen.Virol.66：2111-2124)。肺病毒属的其它成员包括诸如牛RSV(BRSV)、绵羊RSV(ORSV)和小鼠肺炎病毒(PVM)等的病毒。
除上述基因组特征之外，科特征还包括脂质包膜，它包含一种或更多种认为与宿主细胞附着和进入有关的糖蛋白。进入这一过程被认为是需要病毒包膜与宿主细胞膜融合的过程。在某些情况下，被感染细胞与(例如)其邻近细胞的融合还可导致形成融合的多核细胞(称为合胞体)。所述融合过程被认为是糖蛋白介导的，并且是其它分类群中多种包膜病毒共有的特征。对于所有属的副粘病毒科病毒而言，特征性表达介导膜融合的融合糖蛋白(F)。
虽然还没有获得批准的RSV疫苗，但在预防高风险婴幼儿发生RSV导致的严重下呼吸道疾病以及减少LRI的领域中已经取得了一些成功。特别地，已批准了两种基于免疫球蛋白的治疗剂以保护高风险婴幼儿免于罹患严重的LRI：RSV-IGIV(静脉内RSV-免疫球蛋自，也称为RespiGamTM)和帕丽珠单抗RSV-IGIV(RespiGam，Massachusetts Public Health Biological Laboratories和MedImmuneInc，Gaithersburg，MD)在1996年1月由食品药品管理局批准用于预防患慢性肺病(chronic lung disease，CLD)或具有早产史(妊娠≤35周)的不到24个月的婴幼儿和儿童发生严重的RSV下呼吸道疾病。1998年6月，食品药品管理局批准帕丽珠单抗(MedImmune，Gaithersburg，MD)，按月肌内注射施用，用于预防具有早产史(妊娠≤35周)或CLD的婴幼儿和儿童发生RSV导致的严重呼吸疾病。
目前唯一一种批准用于治疗严重RSV的药物是抗病毒药物病毒唑(也称为利巴韦林)，其目前批准用于治疗RSV肺炎和细支气管炎(Hall等，1983，N.Engl.J.Med.，308：1443；Hall等，1985，JAMA，254：3047。该药物是具有病毒抑制作用的广谱抗病毒药物，通过抑制RSV复制起作用。遗憾的是，该药物具有毒性，从而使该药物的施用局限于医院环境(Black，C.P.，2003，Resp.Care 48(3)：209-31)。为了使发生某些副作用的可能性降至最小，该药物的施用需要遵循严格的程序，这使得其施用更加复杂。该药物具有许多副作用，包括呼吸功能突然衰退(支气管痉挛)。病毒唑的效力仍存在争议。
因此，仍需要可用于治疗RSV感染的新化合物。
发明简述
在第一个方面者，提供了式(I)化合物：
Figure BDA00002189967900031
或其盐、异构体和/或前药，
其中
--------根据环原子所需的化合价代表单键或双键；
每个Y独立地选自CH2、CH、NH和N；
X选自CH、CH2、N、NH和C＝O；
X1选自O、S、NR6和C(R6)2，其中每个R6独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的芳基；
X2为C(R3R4)或C(R3R4)-C(R3’R4’)，其中R3、R3’、R4和R4’各自独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的芳基，或者R3、R3’、R4和R4’中的任意两个与其所连接的碳原子一起结合形成任选取代的C3-8环烷基；
R1为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；
R2为H、R8、C(＝O)R8、C(＝S)R8或S(O)2R8，其中R8选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、N(R6)2、任选取代的-(NR6)q(R7)q环烷基、任选取代的-(NR6)q(R7)q杂环基和任选取代的-(NR6)q(R7)q芳基，其中每个R7独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的芳基，q为0或1；
Y1为一个或更多个任选的取代基；
Y2为H或者一个或更多个任选取代的R7；
m和n为独立地选自0、1、2和3的整数，其中m和n之和为至少等于2；
p为选自1、2、3和4的整数；以及
其中所述任选的取代基独立地选自R7、R7-R7、(R7)q卤素、(R7)qCN、＝O、(R7)qOR6、(R7)qOCHF2、(R7)qOCF3、(R7)qCHF2、(R7)qCF3、＝S、(R7)qSR6、(R7)qSO3H、(R7)qSO2-R7、(R7)qSO2N(R6)2、(R7)qNO2、(R7)qN(R6)2、(R7)qOC(＝O)-R7、(R7)qC(＝O)OR6、(R7)qC(＝O)R6、(R7)qC(＝O)N(R6)2、(R7)qNR6C(＝O)-R7、(R7)qNR6SO2R7、(R7)qSi(R7)3和(R7)qO-Si(R7)3，其中每个任选的取代基可以进一步任选地被取代。
优选地，m和n之和等于2或3。
优选地，p为2或3，更优选2。
优选地，芳基为6元芳基。
优选地，杂环基为5元或6元单环杂环基或者与碳环芳香环稠合的5元或6元杂环基。优选5元或6元单环杂环基。
在一个实施方案中，X为CH或CH2，优选CH。
在另一个实施方案中，X为N或NH，优选N。
在又一个实施方案中，X为C＝O。
在一个实施方案中，Y在(Y)n和(Y)m每次出现时为CH2或CH，优选CH。
在另一个实施方案中，Y在(Y)n或(Y)m出现一次为N或NH，优选N。
在又一个实施方案中，式(I)化合物为单一立体异构体形式。
式(I)的化合物为抗RSV的抗病毒剂，可用于治疗RSV感染。因此，本发明的化合物可用于治疗RSV疾病，如细支气管炎或肺炎，或者用于减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病或病症的恶化，其中RSV感染是所述恶化的原因。所述潜在的或预先存在的呼吸系统疾病或病症可包括哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和免疫抑制(如骨髓移植接受者经受的免疫抑制)。
在第二个方面者，提供了一种抗RSV的抗病毒剂，其包含上述定义的式(I)化合物或其盐、异构体或前药。
还提供了上述定义的式(I)化合物或其盐、异构体或前药作为抗RSV的抗病毒剂的用途。
还提供了上述定义的式(I)化合物或其盐、异构体或前药，用作抗RSV的抗病毒剂。
式(I)的化合物还可以与可药用载体一起以药物组合物的形式施用。
在第三个方面者，提供了一种组合物，其包含上述定义的式(I)化合物或其盐、异构体或前药以及载体。
在一个实施方案中，所述组合物为药物组合物，所述载体为可药用载体。
在一个实施方案中，所述药剂或组合物还包含一种或更多种其它的抗RSV之抗病毒剂。
在第四个方面中，提供了一种治疗RSV感染的方法，包括向有此需要的对象施用上述定义的式(I)化合物或其盐、异构体或前药或者上述定义的药物组合物的步骤。
在第五个方面中，提供了一种治疗RSV疾病的方法，包括向有此需要的对象施用上述定义的式(I)化合物或其盐、异构体或前药或者上述定义的药物组合物的步骤。还提供了一种减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化的方法，其中RSV感染是所述恶化的原因，所述方法包括向有此需要的对象施用上述定义的式(I)化合物或其盐、异构体或前药，或者上述定义的药物组合物的步骤。
还提供了上述定义的式(I)化合物或其盐、异构体或前药，上述定义的药物组合物在制备用于治疗RSV感染或RSV疾病或减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化的药物中的用途，其中RSV感染是所述恶化的原因。
还提供了上述定义的式(I)化合物或其盐、异构体或前药或药物组合物用于治疗RSV感染或RSV疾病或者减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化的用途，其中RSV感染是所述恶化的原因。
还提供了上述定义的式(I)化合物或其盐、异构体或前药或者药物组合物，其用于治疗RSV感染或RSV疾病或者减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化，其中RSV感染是所述恶化的原因。
在第六个方面中，提供了一种制备上述定义的式(I)化合物的方法，包括使式(II)化合物：
Figure BDA00002189967900061
与选自下述通式的化合物反应的步骤：R-R8、R-C(＝O)R8、R-C(＝S)R8和R-S(O)2R8；
其中-------、X、X1、X2、R1、Y、Y1、Y2、m、n、p和R8如上述式(I)中所定义，其中R为离去基团或活化酯基，其中将所得的式(I)化合物任选地转变为其盐或前药。
式(II)中间体化合物是新的。因此，在第七个方面中，提供了上述定义的式(II)化合物。
在一个实施方案中，式(II)化合物为单一的立体异构体形式。
在一个实施方案中，式(II)化合物是通过环化式(III)或式(IV)的前体化合物而制得的
Figure BDA00002189967900062
其中每个A独立地为CH或N，R9为H或C1-3烷基，且R1和Y1如上述式(I)中所定义。
还提供了上述定义的式(III)化合物，其中R1为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基，R9为H，前提是所述化合物不是5-(4-叔丁基苯基)-2-苯甲酰甲基-吡唑-3-羧酸。
还提供了上述定义的式(IV)化合物，其中R1为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基，R9为H或C1-3烷基。
详细说明
本发明涉及如上定义的式(I)化合物，其为抗RSV之抗病毒剂，可用于治疗RSV感染或RSV疾病或者减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化，其中RSV感染是恶化的原因。
不希望受理论束缚，认为桥头氮通过促进引入例如任选取代的稠合的5元杂芳基环系和稠合的6元环(如吡啶酮(pyridinone))而提供了获得一个新类别的RSV抑制剂的可能。
化合物
在一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物：
Figure BDA00002189967900071
或其盐、异构体或前药，
其中-------、X、R1、R2、R3、R4、Y、Y1、Y2、m、n和p如上述式(I)中所定义。
优选地，m和n之和等于2或3。
优选地，p为2或3。
在一个实施方案中，m和n之和等于2，p为2。
在另一个实施方案中，m和n之和等于2，p为3。
在又一个实施方案中，m和n之和等于3，p为2。
在又一个实施方案中，m和n之和等于3，p为3。
在一个实施方案中，Y在(Y)n和(Y)m中每次出现时为CH2或CH，优选CH。
在另一个实施方案中，Y在(Y)n或(Y)m出现一次为N或NH，优选N。
在一个实施方案中，X为CH或CH2，优选CH。
在另一个实施方案中，X为N或NH，优选N。
在又一个实施方案中，X为C＝O。
式(Ia)的化合物可选自下列式(Ia-i)至(Ia-vii)中任一个的化合物：
其中-------X、R1、R2、R3、R4、Y、Y1、Y2、m、n和p如上述式(I)中所定义。
在一个实施方案中，当p为2时，式(Ia)的化合物选自式(Ia-iii)、(Ia-v)和(Ia-vii)的化合物、其盐、异构体和前药：
Figure BDA00002189967900091
在一个实施方案中，式(Ia)的化合物可选自下式中任一个所代表的化合物，其中R1、R2、R3、R4、Y1和Y2如上述式(I)中所定义，Y在(Y)m和(Y)n中每次出现时(当存在时)为CH。
在另一个实施方案中，式(Ia)的化合物可选自下式中任一个所代表的化合物，其中R1、R2、R3、R4、Y1和Y2如上述式(I)中所定义，Y在(Y)m或(Y)n中一次出现时(当存在时)为N：
Figure BDA00002189967900101
在又一个实施方案中，式(Ia)的化合物可以是下式所代表的化合物，其中R1、R2、R3、R4、Y1和Y2如上述式(I)中所定义，Y在(Y)m和或(Y)n出现两次(当存在时)为N：
在另一个实施方案中，提供式(Ib)或其盐、异构体或前药的化合物：
或其盐、异构体或前药，
其中------、X、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、Y、Y1、Y2、m、n和p如上述式(I)中所定义。
式(Ib)的化合物可选自下列式(Ib-i)至(Ib-iii)中任一个的化合物：
其中------、X、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、Y、Y1、Y2、m、n和p如上述式(I)中所定义。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为单一的立体异构体形式。在一个优选的实施方案中，所述单一的异构体形式由下式所代表：
Figure BDA00002189967900113
其中-------、X、X1、X2、R1、R2、Y、Y1、Y2、m、n、和p如之前所定义。
在式(I)和子式(Ia)或(Ib)的化合物的一个实施方案中，R1为任选取代的C0-3亚烷基C3-8环烷基、任选取代的C0-3亚烷基杂环基或任选取代的C0-3亚烷基芳基。更优选地，R1任选地被取代，选自C3-8环烷基、5-或6元杂环、9或10元杂环和C6芳基。优选的C3-8环烷基的实例包括C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，环己基是特别优选的。优选的6元芳基基团的实例包括苯基。优选的包含N和/或O和/或S的5元杂环基的实例包括噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、
Figure BDA00002189967900121
唑基、二
Figure BDA00002189967900122
唑基和异
Figure BDA00002189967900123
唑基。优选的包含N和/或O的6元杂环基的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘧啶酮、吗啉基和四氢吡喃。优选的9-10元杂环的实例包括稠合的双环杂环基，如苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基。R1的合适的任选取代基的实例包括C1-3烷基(特别是甲基)、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、5或6元杂环基和C6芳基、(R7)q卤素(特别是F、Cl和Br)、(R7)qOCHF2(特别是OCHF2)、(R7)qCN(特别是CN)、(R7)qOR6(特别是OH)、C1-3烷基OH如CH2OH、C1-3烷氧基比如甲氧基和CH2OCH3和任选取代的C1-3烷氧基如OCH2CH2OH和OCH2CH2-5或6元杂环基、(R7)qOCF3(特别是OCF3)、(R7)qCHF2(特别是CHF2)、(R7)qCF3(特别是CF3)、(R7)qSR6(特别是SH或SC1-3烷基如SCH3)、(R7)qSO3H、(R7)qSO2-R7(特别是SO2(C1-3烷基)、(R7)qSO2N(R6)2(特别是SO2N(C1-3烷基)2比如SO2N(Et)2)、(R7)qNO2(特别是NO2)、(R7)qN(R6)2(特别是NH2、NH(C1-3烷基)和N(C1-3烷基)2)、(R7)qOC(＝O)-R7(包括C1-3烷基OC(＝O)-5-或6元杂环基)、(R7)qC(＝O)OR6(特别是CO2H和CO2C1-3烷基如CO2CH2)、(R7)qC(＝O)R6(特别是C(＝O)H和C(＝O)C1-3烷基)、(R7)qC(＝O)N(R6)2(特别是C(＝O)NH2、C(＝O)NH(C1-3烷基)和C(＝O)N(C1-3烷基)2)、(R7)qNR6C(＝O)-R7、(R7)qNR6SO2R7，其中每个任选的取代基可以进一步任选地被取代，其中R7选自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、5或6员杂环基和C6芳基，R6优选地为H或C1-3烷基。R1的特别优选的任选取代基包括卤素，如Br、F和Cl；CN；OH；CF3；OCHF2；任选取代的C1-3烷基，包括甲基，CH2OH和CH2OCH3；SO2N(Et)2，任选取代的5-或6元杂环基；任选取代的C1-3烷基OC(＝O)-5-或6元杂环基；以及任选取代的C1-3烷氧基，包括OCH3、OCH2CH2OH和OCH2CH2-5或6元杂环基。对于包含N的5或6元杂环而言，特别优选的任选取代基包括C1-3烷基，特别是甲基。
在一个具体的实施方案中，R1为任选取代的C0-3亚烷基芳基，更优选C6芳基，当被取代时，其可以优选地为对位和/或间位取代，更优选对位取代。苯基是特别优选的。在一个优选的实施方案中，R1为对位取代的苯基。苯基上合适的任选取代基包括但不限于(R7)qOC(＝O)-R7，如C1-3烷基OC(＝O)-5或6元杂环基；OCHF2；卤素，优选氟、氯或溴；OH；OC1-6烷基，优选OCH3或OCH2CH3，其可任选地被如下取代基取代：包括但不限于OH或吗啉基；C1-4烷基，优选C1-3烷基，更优选甲基，其可任选地被如下取代基取代：包括但不限于OH、OCH3或卤素，其中对于被卤素取代的C1-3烷基而言，包括CF3；SO2N(C1-3烷基)2；CN；以及包含N的5元杂环基，如吡咯烷基。
在另一个具体的实施方案中，R1为任选取代的C0-3亚烷基杂环基，更优选5或6元杂环基或者9或10元杂环基。在一个优选的实施方案中，C0-3亚烷基杂环基的任选取代的杂环基可选自稠合的双环杂环基，如苯并呋喃基或二氢苯并呋喃基，6元非芳香族杂环基如四氢吡喃，6元芳香族杂环基如吡啶基、嘧啶酮基(pyridinonyl)或吡嗪基，或五元芳香族杂环基，如呋喃基、噻吩基或吡唑基。吡啶基是特别优选的。杂环基上的合适的任选取代基包括但不限于OH，卤代烷基如CF3；C1-4烷基，优选甲基；OC1-6烷基，优选OCH3；在含N杂环基的情况下，R1可以是其N-氧化物衍生物。
在式(I)和子式(Ia)或(Ib)的化合物的另一个实施方案中，R2为C(＝O)R8，其中R8任选地被取代且选自-(NR6)q(C1-6亚烷基)q-C3-8环烷基、-(NR6)q(C1-6亚烷基)q-杂环基和-(NR6)q(C1-6亚烷基)q-芳基。R6优选地为H。在一个进一步优选的实施方案中，R8任选地被取代且选自C3-6环烷基、5或6元杂环基、C6芳基、NH-C1-3亚烷基-C3-6环烷基、NH-C1-3亚烷基-5或6元杂环基、NH-C1-3亚烷基-C6芳基。优选的C3-8环烷基的实例包括C3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，环丙基是特别优选的。优选的6元芳基的实例包括苯基。包含N和/或O和/或S的任选取代的5或6元杂环基是特别优选的。优选的包含N和/或O的6元杂环基的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吗啉基和四氢吡喃，吡啶基是特别优选的。优选的包含N和/或O和/或S的5元杂环基的实例包括噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡咯烷基、唑基、二唑基和异
Figure BDA00002189967900133
唑基，任选取代的
Figure BDA00002189967900134
唑基和异
Figure BDA00002189967900135
唑基是特别优选的。R8上的合适的任选取代基包括但不限于C1-3烷基如甲基、乙基、丙基和异丙基、环丙基，(R7)q卤素如Cl、Br和F，以及(R7)qCF3。特别优选的任选取代基包括甲基、CF3和卤素，优选F。甲基取代的异
Figure BDA00002189967900141
唑基是特别优选的。
在一个实施方案中，Y1在每次出现时独立地选自R7、R7-R7、(R7)q卤素(特别是F、Cl和Br)、(R7)qCN(特别是CN)、＝O、(R7)qOR6(特别是OH)、C1-3烷基OH和C1-3烷氧基如甲氧基、(R7)qOCHF2(特别是OCHF2)、(R7)qOCF3(特别是OCF3)、(R7)qCHF2(特别是CHF2)、(R7)qCF3(特别是CF3)、＝S、(R7)qSR6(特别是SH或SC1-3烷基如SCH3)、(R7)qSO3H、(R7)qSO2-R7(特别是SO2(C1-3烷基))、(R7)qSO2N(R6)2(特别是SO2N(C1-3烷基)2)、(R7)qNO2(特别是NO2)、(R7)qN(R6)2(特别是C1-3烷基NH2)、NH2、NH(C1-3烷基)、NH(C3-6环烷基)和N(C1-3烷基)2、(R7)qOC(＝O)-R7、(R7)qC(＝O)OR6(特别是CO2H和CO2C1-3烷基)、(R7)qC(＝O)R6(特别是C(＝O)H和C(＝O)C1-3烷基)、(R7)qC(＝O)N(R6)2(特别是C(＝O)NH2，C(＝O)NH(C1-3烷基)和C(＝O)N(C1-3烷基)2)、(R7)qNR6C(＝O)-R7、(R7)qNR6SO2R7、(R7)qSi(R7)3和(R7)qO-Si(R7)3，其中每个任选的取代基可以进一步任选地被取代，并且其中R7选自C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、5或6元杂环基和C6芳基。在一个优选的实施方案中，Y1在每次出现时独立地选自任选取代的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、5-或6元杂环基、C6芳基、C1-3烷基-C3-6环烷基、C1-3烷基-5或6元杂环基、C1-3烷基-C6芳基、＝O、(R7)q卤素、(R7)qC(＝O)R6、(R7)qN(R6)2，(R7)qOR6、(R7)qC(＝O)N(R6)2、(R7)qCN、(R7)qNO2、(R7)qC(＝O)OR6。特别优选的R7为C1-3烷基。特别优选的R6包括H、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-6环烷基、5-或6元杂环基、C6芳基，H和C1-3芳基是最优选的。任选取代的苯基是特别优选的芳基。特别优选的任选取代的5或6元杂环基包括非芳香族杂环基(如吗啉基(morpholinlyl))、含S的芳香族杂环基(如噻吩基)以及另外还含N的芳香族杂环基(如噻唑基和噻二唑基)，含O的芳香族杂环基(如呋喃基)以及另外还含N的芳香族杂环基(如
Figure BDA00002189967900142
唑基、异
Figure BDA00002189967900143
唑基和
Figure BDA00002189967900144
二唑基)，以及含N的芳香族杂环基(如吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、哒嗪基和嘧啶基)，并且可以进一步任选地被一个或两个C1-3烷基取代。
在Y1的又一个实施方案中，q为0。在Y1的另一个替代性实施方案中，q为1。
在式(I)和子式(Ia)或(Ib)的化合物的另一个实施方案中，所述任选的取代基Y1存在，且代表一个或更多个取代基，优选1、2或3个，更优选1个或2个取代基，其独立地选自卤素(包括Cl、F和Br)；CN，OH，C1-3烷基OH，C1-3烷基N(R6)2(特别是C1-3烷基NH2)，N(R6)2(特别是NH2)、NH(C1-3烷基)，NH(C3-6环烷基)和N(C1-3烷基)2；NO2，＝O，C(＝O)N(R6)2(特别是C(＝O)N(C1-3烷基)2)；C(＝O)R6(特别是C(＝O)(C1-3烷基)，任选取代的芳基，优选苯基，包括任选地被C(＝O)OR6(特别是CO2H)取代的苯基；任选取代的杂环基(优选包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂环基)，其中任选取代的5元或6元芳香族杂环基是特别优选的，合适的芳香族杂环基包括但不限于噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、嘧啶基、三唑基和四唑基，当所述杂环基包含N杂原子时，所述芳香族杂环基上的合适的任选的取代基包括但不限于C1-4烷基，优选C1-3烷基，最优选甲基，例如N-甲基；任选取代的C2-3烯基，任选取代的C2-3炔基和任选取代的C1-4烷基，优选C1-3烷基，最优选甲基，其可任选地被如下取代基取代：包括但不限于吗啉基、N(R6)2(包括NH2和N(CH3)2)和OH。
在一个具体的实施方案中，X被Y1取代，其中X选自CH、CH2和NH，Y在(Y)m或(Y)n(当存在时)中每次出现时可以独立地进一步任选地被Y1取代，其中m和n之和优选等于2；最优选地，m和n各自独立地为1。在另一个实施方案中，m为2，n为0。在又一个实施方案中，m为0，n为2。
在另一个具体的实施方案中，X为C＝O或未取代的CH、CH2、N或NH，且Y在(Y)m或(Y)n(当存在时)中每次出现时可以独立地进一步任选地被Y1取代，其中m和n之和优选等于2或3。在一个实施方案中，当m和n之和等于2时，m和n各自独立地为1。在另一个实施方案中，m为2，n为0。在又一个实施方案中，m为0，n为2。在又一个实施方案中，当m和n之和等于3时，m为3且n为0。在另一个实施方案中，m为2且n为1。在又一个实施方案中，m为1且n为2。在又一个实施方案中，m为0且n为3。
在式(I)和子式(Ia)或(Ib)的化合物的一个替代性实施方案中，所述任选的取代基Y1不存在。
在一个实施方案中，Y2为H。
在一个实施方案中，R3、R4、R3’和R4’各自独立地选自H或C1-3烷基，H是特别优选的。
除非另外定义，否则本文使用的术语“任选取代的”指基团可以包括一个或更多个任选的取代基，优选1、2或3个，更优选1或2个任选的选自下述的取代基：R7、R7-R7、(R7)q卤素、(R7)qCN、＝O、(R7)qOR6、(R7)qOCHF2、(R7)qOCF3、(R7)qCHF2、(R7)qCF3、＝S、(R7)qSR6、(R7)qSO3H、(R7)qSO2-R7、(R7)qSO2N(R6)2、(R7)qNO2、(R7)qN(R6)2、(R7)qOC(＝O)-R7、(R7)qC(＝O)OR6、(R7)qC(＝O)R6、(R7)qC(＝O)N(R6)2、(R7)qNR6C(＝O)-R7、(R7)qNR6SO2R7、(R7)qSi(R7)3和(R7)qO-Si(R7)3，其中R6和R7如上所定义，其中q为0或1，并且其中每个任选的取代基可以进一步任选地被取代。
应当理解，提及异构体时，其包括结构异构体，如互变异构体。术语“互变异构体”在本文中以其广义使用，包括处于两种异构体形式的快速平衡状态中的式(I)化合物。这些化合物可以在连接两个原子或基团的键的性质、以及这些原子或基团在化合物中的位置方面不同。
式(I)的化合物的代表性互变异构形式可以包括但不限于下述通式：
还应当理解，如果适用，在上下文中，提及的式(I)化合物可指式(I)化合物本身或其盐、异构体或前药。
术语“C1-6烷基”涵盖具有1至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基，并且涵盖式-CxH2x+1的基团，其中x为1至6的整数。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。除非上下文中另有需要，否则术语“C1-6烷基”还涵盖包含少一个氢原子从而使该基团通过两个位置连接的烷基。这些基团也称为“C1-6亚烷基”。
术语“C2-6烯基”指具有至少一个E或z立体化学(当可适用时)的双键和2至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。实例包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基己烯基、丁二烯基、己二烯基、己三烯基等。除非上下文中另有需要，否则术语“C1-6烯基”还涵盖包含少一个氢原子从而使该基团通过两个位置连接的烯基。这些基团也称为“C2-6亚烯基”。
术语“C2-6炔基”指具有至少一个三键和2至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。实例包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。除非上下文另外指出，否则术语“C2-6炔基”还涵盖包含一个一下氢原子从而该基团通过两个位置连接的炔基。这写基团也被称为“C2-6亚炔基”。
术语“C3-8环烷基”指具有3至8个碳原子的非芳香族环状烃基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基等。C3-6环烷基是优选的。应当理解，环烷基可以是饱和的(如环己基)或不饱和的(如环己烯基)。
术语“C1-6烷氧基”指基团-OCxH2x+1，其中x为1至6的整数。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。氧原子可以位于烃链中，而不必是将该基团与化合物其余部分相连的原子。
术语“芳基”指包含碳环(非杂环)芳香环的任何基团，可以是单环、双环或三环环系。所述芳香环或环系通常由6至10个碳原子组成。这些基团可以包含稠环体系(如萘基、四氢萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等)、连接的环系(如联苯基)，并且可以是取代或未取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基和四氢萘基。苯基是优选的。
术语“杂环基”涵盖芳香族杂环基和非芳香族杂环基。
术语“芳香族杂环基”可以与术语“杂芳香基(heteroaromatic)”或术语“杂芳基(heteroaryl)”互换使用。术语“芳香族杂环基”还涵盖拟芳香杂环基(pseudoaromatic hetercyclyl)”。术语“拟芳香”指不是严格芳香性的环系，但其通过电子的离域作用而稳定并且表现方式类似于芳环。
芳香族杂环基中的杂原子可选自N、S和O。这些基团可以是取代或未取代的。
芳香族杂环基可以是5元或6元单环芳香环体系。
5元单环芳香环体系的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA00002189967900181
唑基、
Figure BDA00002189967900182
二唑基(包括1，2，3和1，2，4
Figure BDA00002189967900183
二唑基和呋咱基(furazanyl)即1，2，5-
Figure BDA00002189967900184
二唑基)、噻唑基、异
Figure BDA00002189967900185
唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1，2，3、1，2，4和1，3，4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3和1，3，4噻二唑基)等。
6元单环芳香环体系的实例包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基等。
芳香族杂环基还可以是双环或多环杂芳香环体系，如稠环体系(包括嘌呤、蝶呤、萘啶基(napthyridinyl)、1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、噻吩并[2，3-b]呋喃基等)或连接的环体系(如寡聚噻吩(oligothiophene)、聚吡咯等)。稠环体系还可包括与碳环芳香环(如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等)稠合的芳香族5元或6元杂环基。
与碳环芳香环稠合的芳香族杂环基的实例包括苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并
Figure BDA00002189967900186
唑基、苯并异
Figure BDA00002189967900187
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并三嗪基、酞嗪基、咔啉基等。特别优选的是包含O和/或N杂原子的5元芳香族杂环基。特别优选的是包含N杂原子的6元芳香族杂环基。
术语“非芳香族杂环基”涵盖任选取代的饱和和不饱和环，其包含至少一个选自O、N和S的杂原子。
非芳香族杂环基可以是5元、6元或7元单环。
5元非芳香族杂环基环的实例包括2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、咪唑烷基、3-二氧杂环戊烷基(dioxalanyl)、噻唑烷基、异唑烷基、2-咪唑啉基等。特别优选的是包含N和/或O的5元非芳香族杂环基。
6元非芳香族杂环基的实例包括哌啶基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、2H吡喃基、4H吡喃基、哌嗪基、diozanyl、1，4-二
Figure BDA00002189967900189
烯基、1，4-二硫杂环己烷基(1，4-dithianyl)、1，3，5-triozalanyl、1，3，5-三噻烷基(1，3，5-trithianyl)、1，4-吗啉基、硫代吗啉基、1，4-氧杂噻唑烷基(1，4-oxathianyl)、三嗪基、1，4-噻嗪基等。特别优选的是包含N和/或O的6元杂环基。
7-元非芳香族杂环基的实例包括氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)等。
非芳香族杂环基环也可以为双环杂环基环(如连接的环体系(例如尿苷基等)或稠环体系。稠环体系包括与碳环芳香环(如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等)稠合的非芳香族5元、6元或7元杂环基。与碳环芳香环稠合的非芳香族5元、6元或7元杂环基的实例包括二氢吲哚基、苯并二氮杂基、苯并氮杂
Figure BDA00002189967900192
基(benzazepinyl)、二氢苯并呋喃基等。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本发明的化合物还可以制备为可药用盐。应当理解，非可药用盐也落入本发明的范围之内，因为这些可用作制备可药用盐的中间体。可药用盐的实例包括可药用阳离子的盐，所述阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铵、烷基铵等；可药用无机酸的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸、氢溴酸等；以及可药用有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卤甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、羟乙磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸(sulphanilic acid)、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸、缬草酸、乳清酸等。胺基的盐也可包括其中氨基氮原子连有合适的有机基团的季铵盐，所述有机基团如烷基、烯基、炔基、芳烷基部分等。
盐可以通过常规方法形成，例如通过使游离碱形式的化合物与一个或更多个当量的合适的酸反应。
应当理解，提到可药用盐时，其包括其溶剂加成形式或结晶形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量或非化学计量量的溶剂，并且可以在结晶过程中与可药用溶剂一起形成，所述可药用溶剂如水、醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)、DMSO、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)等，溶剂化物通过非共价结合或占据晶格中的孔而形成晶格的一部分。当溶剂为水时，形成水合物；当溶剂为醇时，形成醇化物。可以利用本文中描述的方法方便地制备或形成本发明化合物的溶剂化物。另外，本发明的化合物可以以非溶剂化形式或溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法的目的而言，认为溶剂化形式是与非溶剂化形式等同的。
另外，本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及与可药用溶剂(如水、乙醇等)一起以溶剂化形式存在。本发明化合物的溶剂化形式也被认为是本文公开的。
应当理解，式(I)化合物具有手性中心，因此可作为外消旋体或者R-或S-对映异构体存在。因此，所述化合物可以作为纯化的对映异构体或非对映异构体，或者作为其任何比例的混合物使用。在一个实施方案中，提供了单一立体异构体形式的如上定义的式(I)化合物或如上定义的式(II)化合物。通常可以利用色谱法或使用拆分试剂来分离异构体。或者，可以使用手性中间体通过不对称合成来制备各异构体。当所述化合物具有至少一个碳-碳双键时，z-和E-形式以及所有异构体形式的化合物均包括在本发明中。
本发明还涵盖式(I)化合物的前药。
术语“前药”在本文中以其最广泛的含义使用，包括在体内转化为式(I)化合物的那些化合物。利用前药策略可使药物向其作用部位(例如脑)的递送最佳化。在一个实施方案中，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧酸基的式(I)化合物可转变成前药。前药包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯与本发明化合物的上述取代基通过羰基碳前药侧链共价键合的化合物。前药还包括化合物(例如酸、酸的盐、或酯)通过磷-氧键与式I化合物的游离羟基键合的磷酸酯衍生物。前药还可包括式(I)中合适氮原子的N-氧化物和S-氧化物。
药物组合物
本发明还提供了包含式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。
所述药物组合物可以进一步包括一种或更多种其它抗RSV之抗病毒剂(如
Figure BDA00002189967900201
)或与其联合施用。
术语“组合物”旨在包括活性成分与常规载体和赋形剂、以及作为载体的包封材料的制剂，以得到其中活性成分被包封载体所包围(有或者没有其它载体)的胶囊剂。任何载体都必须是“可药用的”，意味着其与组合物的其它成分相容并且不对对象造成损害。本发明的组合物可包含如上所述的其它治疗剂，并且可以例如根据技术诸如药物制剂领域熟知的那些技术，通过例如施用常规固体或液体载剂或稀释剂、以及对于所期望的施用方式而言合适的药物添加剂类型(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来配制(参见例如，Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第21版，2005，Lippincott Williams & Wilkins)。
所述药物组合物包括适于口服、直肠、经鼻、表面(topical)(包括口含和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)施用以及适于吸入或吹入施用的形式的那些。
因此，可将本发明化合物与常规辅助剂、载体或稀释剂一起置于药物组合物及其单位剂量形式中，在这些形式中本发明化合物可作为如下形式使用：固体(如片剂或填充胶囊剂)，或液体(如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂)或填充所述液体的胶囊剂(以上均用于口服用途)；用于直肠施用的栓剂形式；或用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射溶液。
这些药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，并且这些单位剂型可包含相当于预期待施用的每日剂量范围的任何合适的有效量的活性成分。
对于由本发明化合物制备药物组合物而言，可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或更多种物质，其也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括提供胶囊的活性化合物与作为载体的包封材料的制备物，在胶囊中活性组分(含或不含载体)被载体包围并因而与之相结合。类似地，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可作为适于口服施用的固体形式来使用。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如，可将肠胃外注射液体制剂配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
无菌液体形式组合物包括无菌溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。活性成分可以溶解或悬浮在可药用载体(如无菌水、无菌有机溶剂或二者混合物)中。
因此，本发明组合物可配制用于肠胃外施用(例如，通过注射(如推注或连续输注))，并且可以以在安瓿、预填充注射器、小容量输注容器或多剂量容器(加有防腐剂)中的单位剂量存在。所述组合物可采取诸如混悬剂、溶液或者在油性或水性载体中的乳剂的形式，并且可包含制剂试剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是通过对无菌固体进行无菌分离或由溶液冷冻干燥而得到的粉末形式，其使用前与合适的载体(例如无菌无热原的水)重构。
适于注射使用的药物形式包括无菌注射溶液或分散体系，以及用于即时制备无菌注射溶液的无菌粉末。其应当在制备或储藏条件下是稳定的，并且可以抵抗氧化和微生物(如细菌或真菌)的污染作用而贮存。
用于注射溶液或分散体系的溶剂或分散介质可包含任何常规溶剂或用于化合物的载体体系，并且可包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油。
适于注射使用的药物形式可通过任何适当的途径递送，包括静脉内、肌内、脑内、鞘内、硬膜外注射或输注。
通过将在合适溶剂中的所需量的活性化合物与所需的各种其它成分(如上述列举的这些)合并以及随后过滤灭菌来制备无菌注射溶液。通常，通过将各种灭菌活性成分掺入到无菌载体中来制备分散体系，所述无菌载体包含基础分散介质和所需的上述列举的那些其它成分。对于用于配制无菌注射溶液的无菌粉末而言，优选的制备方法是将之前无菌过滤的活性成分溶液以及任何另外的期望成分进行真空干燥或冷冻干燥。
当活性成分被合适地保护时，其可口服施用，例如，与惰性稀释剂或与可吸收可食用的载体一起施用，或者可将它们包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者可将它们压制成片剂，或者可将它们直接掺入饮食食物中。对于口服治疗施用而言，可将活性化合物掺入赋形剂中，并且可以以可摄入的片剂、口含片、糖锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)等形式使用。
活性化合物在治疗有用的组合物中的量应足以获得合适的剂量。
片剂、糖锭剂、丸剂、胶囊剂等还可包含下列组分：粘合剂，如树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精，或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型物质外，其还可包含液体载体。
可存在多种其它物质作为包衣，或者用于改变剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或两者将片剂、丸粒或胶囊进行包衣。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，染料和调味剂如樱桃或橙味调味剂。当然，在制备任何剂量单位形式中使用的任何物质都应当是药物纯的并且在用量上基本无毒。此外，可将活性化合物掺入持续释放制剂和剂型中，所述制剂和剂型包括允许活性肽特异性递送至肠特定区域的那些制剂。
适于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶于水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适于口服使用的水混悬液可通过将细分的活性组分与粘性物质分散在水中来制备，所述粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或者其它熟知的助悬剂。
可药用载体和/或稀释剂包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延缓剂(assorption delaying agent)等。
还包括固体形式的制剂，其旨在在使用前即刻转化成用于口服施用的液体形式的制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬剂和乳剂。这些制剂除活性组分外，还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于向表皮表面施用而言，可将本发明化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂、或者配制成透皮贴剂。可以例如使用含水或含油基质，加入合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制软膏剂和乳膏剂。洗剂可用含水或含油基质来配制，并且通常还包含一种或更多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。
适于在口腔中表面施用的制剂包括锭剂，其包含在调味基质中的活性剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；软锭剂(pastille)，其包含在惰性基质(如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱剂，其包含在合适的液体载体中的活性成分。
通过常规方法(例如用滴管、移液管或喷雾器)将溶液或混悬液直接施用到鼻腔。所述制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的情况下，这可通过患者施用适当的、预定量的溶液或混悬剂来获得。
在喷雾器的情况下，这可通过例如利用计量雾化喷射泵来获得。为了改善鼻腔递送和保留，可以将本发明化合物用环糊精包封，或者与预期增强在鼻粘膜中的递送和保留的其它试剂一起配制。
也可以利用气雾剂来实现向呼吸道的施用，其中活性成分提供在含有合适的抛射剂的加压包装中，所述抛射剂例如氯氟化碳(CFC)，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。
气雾剂还可方便地包含表面活性剂，如卵磷脂。可以通过提供计量阀来控制药物剂量。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质中的粉末混合物，所述粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在由例如明胶制成的胶囊或药筒中，或者在泡罩包装(可以利用吸入器由其施用粉末)中。
在旨在施用于呼吸道的包括鼻内制剂在内的制剂中，化合物通常具有小的粒径，例如达到5至10微米或更小的数量级。这样的粒径可通过本领域中已知的方法(例如通过微粉化)来获得。
需要时，可施用适合得到活性成分持续释放的制剂。
药物制剂优选地为单位剂量形式。在这样的形式中，制剂被细分成包含适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，所述包装含有离散的量的制剂，例如包装的片剂、胶囊、以及在瓶或安瓿中的粉末。并且，所述单位剂型本身可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其可以是在包装形式中的适当数目的任何这些剂型。
特别有利地是配制剂量单位形式的肠胃外组合物，以便于施用和剂量均一性。本文中使用的剂量单位形式指适合单剂量给予待治疗对象的物理上分离的单元；每一单元包含计算用于产生所需治疗效果的预定量的活性物质和所需的药物载体。本发明的新剂量单位形式的要求规定了且直接取决于：(a)活性物质的独特性质和要达到的特定治疗效果，以及(b)本领域配制用于在活的患病对象(其中身体健康受损，如本文中所详细公开的)中治疗病毒感染的所述活性物质中固有的限制。
本发明还包括不含载体的化合物，其中所述化合物为单位剂型。
鼻内施用的液体或粉末、口服施用的片剂或胶囊、静脉内施用的液体是优选的组合物。
治疗方法
已证实式(I)化合物具有作为RSV抑制剂的亚摩尔(sub-molar)效力，因此提供了一种治疗RSV感染的方法。式(I)化合物也可用于治疗RSV疾病或减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化，其中RSV感染是所述恶化的原因。所述RSV疾病可包括细支气管炎或肺炎。所述潜在的或预先存在的呼吸系统疾病或病症可包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和免疫抑制如骨髓移植接受者经受的免疫抑制。
术语“治疗”通常意指影响对象、组织或细胞以获得所期望的药理学和/或生理学效应，并且包括：(a)抑制病毒感染或RSV疾病，例如阻止其发展或进一步发展；(b)减缓或改善病毒感染或RSV疾病的作用，例如通过引起病毒感染或RSV疾病的作用消退来实现；(c)降低病毒感染或RSV疾病的发病率，或(d)预防对象、组织或细胞中出现感染或疾病，所述对象、组织或细胞易受该病毒感染或患RSV疾病或处于其风险中但还没有被诊断为具有保护性药理学和/或生理学效应，从而使该病毒感染或RSV疾病不在所述对象、组织或细胞中发展或出现。
术语“对象”指任何动物，特别是哺乳动物(例如人)，其患有需要用式(I)化合物治疗的疾病。
术语“施用”应当理解为意指向患有待治疗或预防的疾病或病症或者处于其风险中的对象提供本发明的化合物或药物组合物。
尽管本发明已经描述了治疗RSV感染或疾病，更特别是人和动物RSV感染或疾病，但是应当理解，本发明还可用于治疗肺病毒亚科(Pneumovirinae)(更特别是肺病毒属(Pneumovirus)和间质性肺病毒属(Metapneumovirus))的其它病毒。
剂量
术语“治疗有效量”指研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的引发对象、组织或细胞的生物学或医学响应的式(I)化合物的量。
在RSV感染或疾病的预防或治疗中，合适的剂量水平通常为约0.01至约500mg/kg对象体重/天，其可以以单剂量或多剂量施用。优选地，所述剂量水平为约0.1至约250mg/kg/天；更优选地，约0.5至约100mg/kg/天。合适的剂量水平可以为约0.01至约250mg/kg/天，约0.05至约100mg/kg/天，或约0.1至约50mg/kg/天。在该范围内，剂量可以为0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/天。剂量可以选择为例如任何这些范围内的任何剂量，以对待治疗对象治疗效力和/或依据症状进行剂量调节。
应当理解，对于任何特定对象而言，具体的剂量水平和施用频率可以变化，并且其取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、对象的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合、具体疾病的严重程度和正在接受治疗的对象。
制备方法
本发明的化合物可以通过以下一般性描述的方法中之一来制备。除非在通用方案中另有定义，否则变量R’代表任何位置的任选的取代基，R”代表式(I)化合物中所定义的变量R8。
一般方法A
Figure BDA00002189967900271
其中每个A独立地为C或N，R1可以为任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其包括但不限于：
Figure BDA00002189967900272
以及任选的取代基R’可以包括但不限于C1-6烷基(如甲基)，C1-6烷氧基(如甲氧基)，卤素(如氟、氯和溴)，卤素C1-6烷氧基(如OCHF2)，N-氧化物，CN，SO2N(R6)2，OH，C1-6烷基OH，任选取代的苯基和任选取代的杂环基(如5或6元杂芳基)。
步骤1：在合适的有机溶剂(如ACN或DMF)中，在介于-20℃至0℃的温度下，在1至2当量的碱(如碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯或NaH)的存在下，使一当量的合适的酯(如吡咯-2-羧酸甲酯)与1至1.5当量的合适的溴代酮反应。然后，将反应混合物在合适的温度(0℃至75℃)和时间(20分钟至48小时)范围下搅拌。然后加入水或饱和氯化铵水溶液直至出现沉淀。然后将所得的固体通过过滤收集，并用于例如下一步中。如果没有沉淀物形成，则将混合物用合适的有机溶剂(如EtOAc或CH2Cl2)萃取。将有机层用NaCl洗涤，干燥(MgSO4或Na2SO4)并真空浓缩。然后，将残余物通过快速色谱或结晶纯化。或者，可以商业购买产物。
步骤2：用1.5至10当量的氢氧化锂水溶液或NaOH水溶液处理在有机溶剂(如THF、1，4-二
Figure BDA00002189967900281
烷或MeOH)中的合适的吡咯、咪唑或吡啶酮羧酸酯衍生物。然后将混合物在室温至70℃的合适的温度范围下搅拌。在反应完成(1-48小时)后，将混合物用1M HCl酸化(pH 2-4)，然后用CH2Cl2、EtOAc或包含20-25％异丙醇的CH2Cl2萃取。如有必要，将混合物首先用碱(如1M NaOH)碱化，然后用有机溶剂(如EtOAc)洗涤以除去剩余的酯起始原料。将有机层干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在酸化后形成沉淀物的情况下，将固体过滤并收集。经处理或过滤得到的残余物可用于下一步，而无需纯化。或者，可以通过结晶或用合适的溶剂研磨来纯化残余物。
步骤3：通常，使一当量的合适的酮酸或酮酯与7至40当量的乙-1，2-二胺或丙-1，3-二胺反应。在合适的溶剂(如1，4-二
Figure BDA00002189967900282
烷、二甲苯或1，2-二氯乙烷)中，在100-180℃和4-84小时的合适的温度和时间范围下，按常规或在微波反应器中加热该混合物。此后，将反应物真空浓缩。在某些情况下，加入水，并用有机溶剂(如EtOAc或CH2Cl2)萃取混合物。然后，将有机层干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将所得的残余物通过快速色谱纯化或用合适的溶剂研磨该残余物进行纯化。
路线(a)
步骤4a：在0℃下，将在碱(如吡啶或CH2Cl2/吡啶混合物)中的一当量的合适的环状胺加入到在碱(如吡啶或者吡啶或三乙胺在CH2Cl2中的混合物)中的合适的酰氯、磺酰氯或异氰酸酯衍生物(3至10当量)中。使用的酰氯是商业可获得的，或者首先通过相应酸与亚硫酰氯或草酰氯在有机溶剂(如CH2Cl2)中反应原位制得。在某些实例中，酰氯可用氰尿酰氯和三乙胺在CH2Cl2中原位制得。通过LCMS监测酰化反应。当完成时，将反应混合物用水淬灭，并用有机溶剂如EtOAc、CH2Cl2或包含丙-2-醇的CH2Cl2萃取。接着，将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤5a：向在CH2Cl2中的一当量合适的吡啶衍生物中加入甲基三氧铼(0.1当量)和过氧化氢(30％水溶液，15当量)。将该混合物在室温下强力搅拌，直到完成(LCMS监测)。加入水，并用有机溶剂比如CH2Cl2萃取该混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱纯化。
路线(b)
步骤4b：参照步骤4a的一般方法A。
步骤5b：在室温下，向在合适的有机溶剂(如THF)中的一当量的合适的双酰化化合物中加入碱(如氢氧化锂水溶液(1-2当量))，并搅拌。在反应完成后(通过LCMS监测)加入水，将混合物用有机溶剂(如CH2Cl2)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
路线(c)
步骤5c：向一当量的合适的腈衍生物在合适有机溶剂(如DMF)中的溶液中加入叠氮化钠(1.2当量)、氯化铵(1.2当量)，并将反应混合物在密封管中于120℃加热直到反应完成。然后，将反应物通过快速色谱纯化。
一般方法B
Figure BDA00002189967900301
其中R1可以是任选取代的芳基或杂环基，包括但不限于
Figure BDA00002189967900302
步骤1、2和3：参照一般方法A的步骤1、2和3。
步骤4a和步骤5b：向合适的三环化合物的溶液中加入在合适的有机溶剂(如THF)中的N-氯代琥珀酰亚胺(1当量)。将反应混合物在50-60℃的合适温度范围下搅拌。在反应完成(通过LCMS监测)后，将混合物真空浓缩，并通过快速色谱纯化。
步骤4b和5a：参照一般方法A的步骤4a。
一般方法C
Figure BDA00002189967900303
步骤1、2和3：参照一般方法A的步骤1、2和3。
步骤4：向合适的三环化合物和氯化铝在合适的有机溶剂(如CH2Cl2)中的悬浮液中加入在CH2Cl2中的乙酰氯(1.2当量)，并将混合物回流加热。通过LCMS监测反应结果，根据需要，向混合物中加入更多的乙酰氯(2-3当量)。在18-20小时之后，将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用合适的有机溶剂(如含有20％丙-2-醇的CH2Cl2)萃取。将有机层干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤5：参照一般方法A的步骤4a。
一般方法D
其中PG为任选的保护基，N(Z)2代表氨基部分如N(R6)2或含氮杂环基如吗啉基或哌啶基。
步骤1、2、3和4：参照一般方法A的步骤1、2、3和4a。
步骤5：将O-保护的吡咯衍生物(如硅烷衍生物)溶解在溶剂的酸性混合物(如乙酸/THF/水)中。将混合物在室温下搅拌。在反应完成(3-6小时)后，将混合物用溶剂(如CH2Cl2)萃取或者将体积真空浓缩一半，然后萃取。将有机层直接真空浓缩，或者用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，并通过快速色谱纯化。
步骤6：向在合适的有机溶剂(如CH2Cl2)中的合适的醇中加入合适的氧化剂(如氧化锰(IV))，并将其在50℃下加热直到反应完成。将反应混合物过滤，真空浓缩滤液，得到相应的醛，其用于下一步骤而无需纯化。
步骤7：在室温下，向醛在有机溶剂(如CH2Cl2)中的合适的溶液中加入胺衍生物(2当量)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)，将所得混合物在室温下搅拌18小时，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用有机溶剂(如CH2Cl2)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
一般方法E
Figure BDA00002189967900321
其中Het为任选取代的杂环基，其包括但不限于5元杂芳基(如吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基)和6元杂芳基(如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基)，其中任选的取代基可包括但不限于C1-6烷基，包括甲基、乙基、丙基和异丙基；卤素；C1-3烷基OH；C1-3烷氧基(如甲氧基)；以及C1-3烷基氨基。
步骤1、2和3：参照一般方法A的步骤1、2和3。
路线(a)
步骤4a：将合适的溴代吡咯衍生物(1当量)加入到在合适有机溶剂(如1，2-二甲氧基乙烷、乙醇和水(14∶2∶3))中的合适的硼酸酯(1.1当量)或硼酸(1.1当量)的混合物中。在氩气下，将合适的交叉偶联催化剂(如二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.02当量))和碱(如Na2CO3(1.5当量))悬浮在上述混合物中，并在合适的温度和时间下常规加热或在微波反应器中加热。如果需要，加入更多的硼酸酯或硼酸或催化剂和碱。在反应完成后，将反应用水淬灭，并用有机溶剂(如CH2Cl2)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩并通过快速色谱纯化。
步骤5a：参照一般方法A的步骤4a。
步骤6a：向在合适的有机溶剂(如MeOH/CN(1∶1))中的合适的双酰化化合物中加入碱(如氢氧化锂(1M，1.1当量))，并在室温下搅拌。在反应完成(通过LCMS监测)后，加入盐水，用有机溶剂(如EtOAc)萃取混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，通过快速色谱纯化。
路线(b)
步骤4b：参照一般方法M的步骤3a。
步骤5b：参照一般方法A的步骤4a。
路线(c)
步骤4c：将合适的溴代吡咯衍生物(1当量)与乙酸钾(3当量)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)(2当量)在溶剂(如DMF)中混合。用氩气吹扫混合物，加入合适的钯催化剂(如催化剂[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.07当量)，并在合适的温度和时间下常规加热或在微波反应器中加热。然后，将水倾倒在混合物上，接着用有机溶剂(如CH2Cl2)洗涤。然后，将水层过滤并真空浓缩，得到目标产物，其用于下一步骤中而无需进一步纯化。
步骤5c：向合适的硼酸酯吡咯衍生物在有机溶剂(如1，4-二
Figure BDA00002189967900341
烷)中的脱气溶液中加入碱(如碳酸铯(2当量))、水和合适的卤代芳基、卤代杂芳基、芳基三氟甲磺酸酯(aryltriflate)或杂芳基三氟甲磺酸酯(heteroaryltriflate)衍生物。进一步用氩气吹扫该混合物，加入合适的钯催化剂(如双(联苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)(0.08当量)，并在合适的温度和时间下常规加热或在微波反应器中加热。加入水，并用有机溶剂(如CH2Cl2)萃取该混合物。真空浓缩有机层，得到目标产物，其用于下一步中而无需纯化。
6c：参照一般方法A的步骤4a。
一般方法F
Figure BDA00002189967900342
其中Ar为任选取代的芳基，其包括但不限于苯基，Het为任选取代的杂环基，其包括但不限于5元杂芳基(如吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基)和6元杂芳基(如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基)，其中任选的取代基可以包括但不限于C1-6烷基、卤素、C1-3烷氧基(如甲氧基)和CO2R6(如CO2H)。
步骤1、2和3：参照一般方法A的步骤1、2和3。
步骤4：向在有机溶剂(如THF)中的合适的未取代的吡咯衍生物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1当量)。将反应在室温下搅拌直到完成。加入水，并将混合物用有机溶剂(如CH2Cl2)萃取。然后，将有机层真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化，得到区域异构体4-和5-溴代取代的吡咯衍生物的混合物。
步骤5：将区域异构体溴代-吡咯衍生物的合适的混合物加入到在溶剂混合物(如1，2-二甲氧基乙烷、乙醇和水(14∶2∶3))中的合适的吡啶硼酸衍生物(1.5-2当量)中。将合适的钯催化剂(如二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.03当量)和碱(如Na2CO3(2.3-2.5当量)悬浮在该混合物中。用氩气吹扫反应容器，并在合适的温度和时间下常规加热或在微波反应器中加热。通过LCMS监测反应结果。当反应完成时，加入水，并将混合物用溶剂(如含有丙-2-醇的CH2Cl2)萃取。将有机层干燥，过滤，真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤6：参照一般方法A的步骤4a(分离在该步骤出现的两种区域异构体)
一般方法G
步骤1、2和3：参照一般方法A的步骤1、2和3。
步骤4：将合适的溴代芳基衍生物与合适的环状胺(如吡咯烷(4当量))、合适的钯催化剂(如Pd(OAc)2(0.1当量))、合适的配体(如外消旋-BINAP(0.2当量))和碱(如Cs2CO3(4当量))混合。将混合物悬浮在有机溶剂(如甲苯)中，并在合适的温度和时间下常规加热或在微波反应器中加热。在反应完成之后，将反应混合物过滤，真空浓缩滤液，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤5：向芳基(脱溴产物)和芳基胺衍生物在有机溶剂(如吡啶)中的合适的混合物中加入在有机溶剂(如吡啶/CH2Cl2)中的合适的酰氯(通过使相应的酸与草酰氯原位反应生成)。将反应在室温下搅拌。在反应完成之后，加入饱和NaHCO3水溶液，并将混合物用有机溶剂(如CH2Cl2)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
一般方法H
Figure BDA00002189967900361
步骤1、2和3：参照一般方法A的步骤1、2和3。
步骤4：在氩气下，将溴代芳基衍生物、合适的钯催化剂(如四(三苯基膦)-钯(0)(0.1当量))和氰化物来源(如Zn(CN)2(1.5当量))在合适的溶剂(如DMF)中的合适的混合物密封并加热，在合适的温度和时间下常规加热或在微波反应器中加热。通过LCMS监测反应结果。如果需要，进一步加入四(三苯基膦)-钯(0)和Zn(CN)2。加入饱和NaHCO3水溶液，并用有机溶剂(如含有20％丙-2-醇的CH2Cl2)萃取混合物。将有机层干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤5：参照一般方法A的步骤4a。
一般方法I
Figure BDA00002189967900371
步骤1：参照一般方法A的步骤1。
步骤2：向在有机溶剂(如CH2Cl2)中的合适的吡咯羧酸酯中加入三氯乙酰氯(2当量)和氯化铝(4当量)。将混合物在室温下搅拌18小时，并用饱和NaHCO3水溶液淬灭。然后，将混合物用有机溶剂(如CH2Cl2)萃取。将有机层干燥，真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤3：向合适的三氯乙酰羧酸酯(trichloroacethyl carboxylate)衍生物中加入在有机溶剂(如THF)中的合适的胺(如二甲胺(3.3当量))。通过LCMS监测反应。在室温下两天之后，加入饱和氯化铵溶液，并用有机溶剂(如含有20％丙-2-醇的CH2Cl2)萃取该混合物。将有机层干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤4、5和6：参照一般方法A的步骤2、3和4a。
一般方法J
Figure BDA00002189967900381
步骤1：向在溶剂(如THF/水(100∶1))中的合适的羟基吡啶羧酸酯(1当量)中加入合适的碱(如碳酸钾(2当量))和合适的相转移试剂(如溴化锂(2.5当量))、四丁基溴化铵(0.1当量)和合适的溴代酮(1.5当量)。将悬浮液在80℃下加热直到反应完成(约40分钟)。或者，可以在0℃至室温下，在溶剂(如无水丙酮)中进行该反应约16小时。将混合物用有机溶剂(如CH2Cl2)稀释，并通过Filter Aid过滤，然后用CH2Cl2充分洗涤。将有机层真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱纯化。
步骤2、3和4：参照一般方法A的步骤2、3和4a。
一般方法K
Figure BDA00002189967900382
步骤1：向合适的吡唑羧酸酯衍生物中加入在溶剂(如二甲苯)中的合适的胺(如乙-1，2-二胺(50当量))和催化量的甲苯磺酸一水合物，将混合物与Dean-Stark分水器回流加热。在反应完成(约24小时)之后，将混合物真空浓缩，溶于水中，用溶剂(如EtOAc)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤2：参照一般方法A的步骤2。
一般方法L
Figure BDA00002189967900391
其中R1为任选取代的芳基或任选取代的杂环基，包括吡啶基。
步骤1：向合适的甘氨酸酯(1当量)和乙酸钠(1.7当量)在合适的溶剂(如水/乙酸(1∶2)混合物)中的回流溶液中加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(1当量)。将溶液回流4小时，用水稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并用溶剂(如CH2Cl2)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到油状物，其通过快速色谱纯化。
步骤2：在-78℃下，向合适的卤代芳基或卤代杂芳基(1当量)(如3-溴吡啶)在合适的溶剂(如THF)中的溶液中加入碱，(如n-BuLi(1当量))。然后，加入合适的吡咯乙酸酯衍生物(1.2当量)在THF中的溶液，将混合物在室温下搅拌，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用有机溶剂(如EtOAc)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤3：在0℃下，向合适的吡咯衍生物(1当量)在合适的溶剂(如CH2Cl2)中的溶液中加入三氯乙酰氯(2当量)。将反应混合物温热至室温，并搅拌18小时。如果需要，加入另外的三氯乙酰氯。然后，用在0℃的冷冻饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物。将水层用有机溶剂(如CH2Cl2)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤4：向三氯乙酰吡咯衍生物(1当量)在合适的溶剂(如1，4-二
Figure BDA00002189967900392
烷)中的合适的溶液中加入碱(如氢氧化钠(1M，2当量))，并将混合物置于室温。当反应完成时，将反应物用水稀释，用HCl水溶液(1M)酸化。然后，将混合物用有机溶剂(如EtOAc)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到期望的酸衍生物。
步骤5和6：参照一般方法A的步骤3和4。
一般方法M
Figure BDA00002189967900401
其中PG为任选的保护基。
步骤1：在0℃下，向合适的溴代吡咯衍生物(1当量)在溶剂(如DMF)中的溶液中滴加碱(如氢化钠(在矿物油中的60％分散液，1.1当量))。在该温度下1小时之后，加入合适的溴代酮在上述溶剂中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌直到反应完成。加入饱和NH4Cl水溶液，并用溶剂(如EtOAc)萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，并将所得残余物通过快速色谱纯化。
步骤2：参照一般方法A的步骤3。
路线(a)
步骤3a：在氩气下，将溴代吡咯衍生物、合适的钯催化剂(如四(三苯基膦)-钯(0)(0.1当量))和氰化物来源(如Zn(CN)2(1.4当量))在合适的溶剂(如DMF)中的合适的混合物密封，并在合适的温度和时间下常规加热或在微波反应器中加热。通过LCMS监测反应结果。如果需要，进一步加入四(三苯基膦)-钯(0)和Zn(CN)2。当反应完成时，加入水，并将混合物用有机溶剂(如CH2Cl2)萃取。然后，将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤4a：参照一般方法A的步骤4a。
路线(b)
步骤3b：向合适的溴代吡咯三环化合物衍生物(1当量)和合适的钯催化剂(如[1，1′-双(联苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)CH2Cl2和三甲基硼氧六环(trimethylboroxine)(在THF中的3.5M溶液，5当量)在合适的溶剂(如1，4-二
Figure BDA00002189967900411
烷)中的混合物中加入氟化钾(3当量)水溶液。将悬浮液用氩气吹扫，并在微波反应器中于140℃下加热。在起始原料完全耗尽(通过LCMS监测)后，将混合物用CH2Cl2稀释，过滤，并将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，并将所得残余物通过快速色谱纯化。
步骤4b：参照一般方法A的步骤4a。
路线(c)
步骤3c：将1当量的合适的溴代吡咯衍生物与碘化亚铜(25mol％)和合适的钯催化剂(如Pd(PPh3)2Cl2(10mol％)在合适的溶剂(如DMF)中混合。加入三乙胺(5当量)和经适当保护的乙炔(如三甲基甲硅烷基乙炔(5当量))，并将所得悬浮液用氩气吹扫。将反应容器密封，并在80℃下加热直到起始原料完全耗尽。将反应混合物用有机溶剂(如EtOAc)稀释，并用盐水洗涤。然后将有机层干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱(EtOAc/己烷)纯化。
步骤4c：用碱(如碳酸钾(2当量))处理在合适的溶剂(如甲醇)中的一当量的经适当保护的乙炔。将悬浮液在室温下搅拌，直到反应完成，然后真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤5c：参照一般方法A的步骤4a。
一般方法N
Figure BDA00002189967900421
其中PG为任选的保护基，N(z)2代表氨基部分(如N(R6)2)或含氮的杂环基(如吗啉基或哌啶基)。
步骤1和2：参照一般方法A的步骤1和3。
路线(a)
步骤3a：向合适的苯基醇衍生物(1当量)中加入在溶剂(如DMF)中的碱(如碳酸钾(3当量))和卤代烷氧硅烷衍生物(如(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3当量))。将混合物在100℃下回流，直到反应完成(通过LCMS监测)。然后将混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用有机溶剂(如EtOAc)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤4a：参照一般方法A的步骤4a。
步骤5a：参照一般方法D的步骤5。
路线(b)
步骤3b：用在溶剂(如DMF)中的碱(如碳酸钾(4当量))处理合适的苯基醇衍生物(1当量)和合适的卤代烷基胺(3当量)的混合物。将混合物回流加热直到反应完成。然后，加入盐水和水，并将混合物用有机溶剂(如EtOAc)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤4b：参照一般方法A的步骤4a。
一般方法O
Figure BDA00002189967900431
其中PG为任选的保护基。
步骤1、2和3：参照一般方法A的步骤1、3和4a。
步骤4：向合适的硝基吡咯衍生物(1当量)在合适的溶剂(如甲醇)中的溶液中加入合适的催化剂(如硫酸亚铁(II)七水合物(8-10当量))的水溶液。然后，加入氢氧化铵溶液(15当量)，并将混合物在50℃下加热。当反应完成时，将反应混合物部分真空浓缩，接着用饱和氯化铵水溶液中和。之后，将含水混合物用有机溶剂(如EtOAc)萃取，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到残余物，其通过快速柱色谱纯化。
路线(a)
步骤5a：向一当量的合适的胺衍生物中加入在合适的溶剂(如CH2Cl2)中的合适的酮或醛(1当量)。将混合物用乙酸(1.5当量)处理，接着加入合适的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量))。将混合物在室温下搅拌，直到反应完成。如果需要，加入更多的酮和乙酸。然后，将混合物用饱和碳酸钠水溶液淬灭，并用有机溶剂(如CH2Cl2)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过柱色谱纯化。
路线(b)
步骤5b：将合适的氨基吡咯衍生物(1当量)用浓HCl处理。然后滴加亚硝酸钠(1.5当量)水溶液，其滴加速率使得温度不超过0-5℃。在30分钟之后，在0℃下滴加叠氮化钠(1.5当量)和乙酸钠(15当量)的水溶液。将混合物温热至室温，搅拌过夜。然后将混合物用有机溶剂(如EtOAc)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤6b：在0℃下，用在合适的溶剂(如DMF)中的经保护的炔(alykyne)衍生物(如三甲基硅基乙炔(trimethylsilylethyne)(2当量))和碱(如二异丙基乙胺(1.2当量))和催化剂(如碘化铜(0.5当量))处理合适的叠氮化物衍生物(1当量)。将混合物在该温度下搅拌，直到反应完成(通过LCMS监测)，然后用含有一滴氨水的饱和氯化铵水溶液淬灭。然后，用有机溶剂(如EtOAc)萃取混合物，并将有机层用盐水洗涤，干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤7b：将合适的叠氮化物(1当量)衍生物溶于乙酸/水/THF(3∶1∶1)混合物中，并将混合物在60℃下加热。当反应完成时，将反应物部分真空浓缩，用水稀释，并用饱和碳酸钠溶液中和。然后，将含水混合物用EtOAc萃取，将有机层分离，并用盐水洗涤，干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱纯化。
一般方法P
Figure BDA00002189967900451
其中R1为任选取代的芳基或任选取代的杂环基，Het为任选取代的杂环基，包括但不限于5元杂芳基(如吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基)和6元杂芳基(如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基)，其中任选的取代基可包括但不限于C1-6烷基(如甲基)、C1-3烷基卤(如CF3)和C1-3烷氧基(如甲氧基)。
步骤1：参照一般方法L的的步骤1。
步骤2：将合适的酯衍生物(1当量)在溶剂(如甲醇)中的溶液用碱(如氢氧化钠水溶液(1当量))处理，并将混合物在室温下搅拌。当反应完成(通过TLC监测)时，将反应混合物用HCl水溶液(1M)淬灭，然后用有机溶剂(如EtOAc)萃取。将有机萃取物合并，干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩，得到粗制的目标产物。
步骤3：在0℃下，将合适的酸衍生物(1当量)与在溶剂(如CH2Cl2)中的N，N-二甲基羟胺盐酸盐(1.3当量)和碱(如N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.1当量))混合。加入偶联剂(如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2当量))，然后加入碱(如三乙胺(1.7当量))。将混合物温热至室温，并搅拌2天。将混合物用HCl水溶液(1M)和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到目标化合物。
步骤4：在-78℃下，向合适的卤代芳基或卤代杂芳基(1当量)(如3-溴吡啶)在溶剂(如THF)中的溶液中加入碱(如n-BuLi(己烷溶液；1.05当量))，接着加入合适的吡咯酰胺衍生物(1.2当量)在溶剂(如THF)中的溶液。将混合物在-78℃至室温之间搅拌(1-3小时)。在-78℃或室温下，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后用有机溶剂(如二氯甲烷)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤5：参照一般方法L的步骤3。
路线(a)
步骤6a：在0℃下，用碱(如氢氧化钠水溶液)处理在甲醇中的合适的三氯乙酰基衍生物(1当量)。将反应混合物在室温下搅拌，直到反应完成。然后，将溶液用HCl(1M)酸化，用水稀释，并将所得含水混合物用有机溶剂(如EtOAc)萃取(3次)。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到目标酯，其不经纯化而使用。
步骤7a：参照一般方法A的步骤3。
步骤8a：参照一般方法A的步骤4a。
路线(b)
步骤6b：在-15℃下，向在有机溶剂(如THF)中的合适的未取代的吡咯衍生物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1当量)。将反应在-15℃至室温的温度下搅拌直到完成。加入水或饱和NH4Cl水溶液，并将混合物用有机溶剂(如CH2Cl2)萃取。然后，将有机层干燥，真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤7b：参照一般方法P的步骤6a。
步骤8b：参照一般方法A的步骤3。
步骤9b：参照一般方法E的步骤4a。
步骤10b：参照一般方法A的步骤4a。
一般方法Q
Figure BDA00002189967900471
步骤1：参照一般方法P的步骤3。
步骤2：在0℃下，将合适的格氏试剂(如异丙基氯化镁(1当量))加入到{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(1当量)在溶剂(如THF)中的悬浮液中。将混合物加入到由合适的卤代芳基或卤代杂芳基衍生物(如溴代吡啶)与合适的格氏试剂(如异丙基氯化镁)形成的芳基格氏试剂(Grignard)(1.2当量)在溶剂(如THF)中的悬浮液中。将悬浮液搅拌过夜。加入水和盐水(1∶1)，并将混合物用有机溶剂(如EtOAc)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤3：在0℃下，用乙酰氯(8当量)在甲醇中的溶液处理在溶剂(如甲醇)中的合适的氨基甲酸酯衍生物(1.0当量)。将混合物温热至室温。当反应完成(通过LCMS监测)时，将混合物真空浓缩，得到残余物，其不经纯化而使用。
步骤4：将合适的氨基酮衍生物(1.0当量)、2，5-二甲氧基四氢呋喃-2-羧酸甲酯(1.1当量)和乙酸钠(4当量)悬浮在冰醋酸中，并在100℃下加热混合物。在4小时之后加入冰。然后将混合物用固体NaHCO3中和，并温热至室温。将悬浮液用溶剂(如二氯甲烷)稀释，并过滤。然后将滤液用溶剂(如CH2Cl2)萃取(3次)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤5和6：参照一般方法A的步骤3和4a。
一般方法R
Figure BDA00002189967900481
其中每个A独立地为C或N，R可以是但不限于离去基团(如O-烷基)。
步骤1：在合适的有机溶剂(如DMF)中，在碱(如碳酸钾或叔丁醇钾)的存在下，使合适的经取代的杂环(如5-甲基-1H-吡咯-2羧酸乙酯)与合适的环氧化物反应。将反应加热直至完成。然后，将反应混合物在盐水(10mL)和有机溶剂(如EtOAc)之间分配，分离有机层。如果需要，可以用EtOAc进一步萃取水层。将有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤2：用在合适的溶剂(如THF∶水(9∶1))中的碱(例如氢氧化锂)处理合适的内酯衍生物。将反应在室温下搅拌直到完成。然后，用有机溶剂(如EtOAc)稀释反应混合物，并用无机酸(如1M HCl)酸化(约pH 1-2)。分离有机层，如果需要，用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到残余物，其不经进一步纯化而使用。
步骤3：在-65℃至室温下，在标准Swern氧化条件下，处理在合适的有机溶剂(如CH2Cl2)中的合适的羟基羧酸衍生物，直到反应完成。然后，将反应混合物在水和有机溶剂(如CH2Cl2)之间分配，分离有机层。如果需要，可以用CH2Cl2进一步萃取水层。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化。
步骤4：一般地，在含有催化量乙酸的合适的溶剂(如氯仿)中，使一当量的合适的酮硫酯与1-3当量的合适的二胺(如乙-1，2-二胺)反应。将混合物在30℃至回流的温度范围下加热4-84小时。此后，将反应在饱和NaHCO3水溶液或水和有机溶剂(如CH2Cl2)之间分配，并分离有机层。如果需要，可以用CH2Cl2进一步萃取水层。将有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到残余物，其可以不经进一步纯化而使用，或者通过快速色谱纯化。
步骤5：参照一般方法A的步骤4a。
一般方法S
Figure BDA00002189967900491
步骤1：在0℃下，在合适的溶剂(如DMF)中，使肼基甲酸叔丁酯(tert-butyl carbazate)与碱(如碳酸钾)反应。10分钟后，加入合适的溴代酮，将反应在0℃或室温下搅拌直到完成。将反应混合物处理，得到残余物，其不经进一步纯化而使用。
步骤2：在0℃下，使合适的肼与丁-2-炔二酸(but-2-ynedioate)二乙酯在合适的溶剂(如乙醇)中反应。将反应在0℃或室温下搅拌，直到反应完成。将反应混合物真空浓缩，得到残余物，其不经进一步纯化而使用。
步骤3：在85℃下，在合适的溶剂(如甲苯)中，用聚磷酸处理合适的肼。将反应在85℃下搅拌直到反应完成。然后将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩，得到残余物，其可以不经进一步纯化而使用，或者通过色谱或研磨纯化。
步骤4：参照一般方法A的步骤3。
步骤5和6：参照一般方法A的步骤4a和5b。
通过手性色谱分离立体异构体的一般方法
可以使用具有手性固定相的色谱柱，通过HPLC将所选的本发明化合物分离成单一的立体异构体。例如，在下述详细条件下，可以将外消旋化合物分离成对映异构体。
柱：Chiracel OD-H(250mmx4.6mm)5uM，
等度洗脱：己烷∶乙醇(90∶10v/v)
检测器波长：220nm
流速：1.2ml/分钟
浓度：1.0mg/mL
注射体积：10μL
柱温：25℃
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物可以通过包括使如上定义的式(II)化合物与下述通式化合物反应的步骤的方法来制备：R-R8、R-C(＝O)R8、R-C(＝S)R8或R-S(O)2R8，其中R为离去基团或活化酯基。
离去基团可以是任何合适的已知类型，如在J.March，“AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure”，第4版，第352-357页，John Wiley & Sons，New York，1992中公开的那些，将其通过引用并入本文。优选地，所述离去基团是卤素，更优选氯。
活化的酯基应当是本领域技术人员已知的，例如描述在Montalbetti，C.A.G.N.和Falque，V.，Tetrahedron(2005)61：10827-10852中。
应当理解，在与一种或更多种适当选择的保护基反应的过程中，可任选地对反应中间体进行保护。合适的保护基是本领域技术人员已知的，其还描述在“Protective Groups in Organic Synthesis”第3版，1999Greene T.W.和Wuts P.G.M，John Wiley & Sons，Inc中。
式(II)的化合物是反应中间体，其实施方案更详细地描述在以下实施例中。
实施例
为了举例说明本发明的性质，使其可以被更清楚地理解，提供了下述非限制性的实施例。然而，本领域技术人员应当理解，可对本文中描述的本发明进行与下面所具体描述的那些不同的变化和修饰。
化合物合成
利用Bruker UltrashieldTM 400或AM 300波谱仪记录1H NMR谱。在CDCl3、d6-丙酮、CD3OD或d6-DMSO中记录光谱，使用残留溶剂峰作为参比。化学位移报告为按百万分之份(ppm)计的δ，使用下述约定表示多样性：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)m(多重峰)以及前缀br(宽峰)。
利用与Thermo Finnigan Surveyor HPLC系统相偶联的ThermoFinnigan LCQ Advantage或LCQ Deca质谱仪记录质谱(ESI)。除非另有说明，否则使用Phenomenex C8(2)或C18(2)柱进行色谱。使用含有0.1％甲酸的水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的乙腈(溶剂B)进行在酸性pH下的分离。使用乙酸铵(5mM，溶剂A)和甲醇(溶剂B)进行在中性pH下的分离。
利用40-63μm硅胶60(Merck No.9385)进行快速色谱，或者使用Biotage SP4(GraceResolvTM二氧化硅快速柱或C18二氧化硅填料柱)进行快速色谱。用二元Agilent G1361泵和Agilent G1310A等度泵进行制备型LCMS，以处理流入MS。使用ESI模式操作的Agilent 6120质谱仪和G1315D二极管阵列检测器同时进行UV和MS导向的峰的采集。将所有级分收集到Agilent G1364/3级分收集器中。除非另有说明，否则制备型LCMS系统采用Varian Pursuit C18柱，使用0.1％甲酸水溶液(溶剂A)和乙腈(溶剂B)进行低pH分离，或者使用5mM乙酸铵(溶剂A)和甲醇(溶剂B)进行中性pH分离。
使用Gilson 322泵与Gilson 215液体处理器和HP1100PDA检测器进行制备型HPLC。
除非另外指出，否则在实施例中使用的缩写如下：
ACN：                乙腈
cone.：              浓的
DCM：                二氯甲烷
DMF：                N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：               二甲亚砜
ESI：                电雾化电离
h：                  小时
HPLC：               高效液相色谱法
LCMS：：               液相色谱偶联质谱
min：                分钟
MS：                 质谱
NMR：                核磁共振
RT：                 室温
THF：                四氢呋喃
TLC：                薄层色谱
UV：                 紫外
一般方法A：路线(a)的实施例
10a-[4-(二氟甲氢基)苯基]-1-[(3-甲基-1，2- 唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四 氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，3.72-3.90(m，2H)，4.01-4.11(m，1H)，4.34-4.44(m，1H)，4.57(d，1H，J 12.9Hz)，5.64(d，1H，J 12.4Hz)，6.20(dd，1H，J 3.6，2.8Hz)，6.47(t，1H，J 73.4Hz)，6.71(s，1H)，6.94(d，1H，J 3.0Hz)，7.04(d，2H，J 8.8Hz)，7.40(d，2H，J 8.8Hz)，8.56(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+：429.1
步骤1：在0℃下，将叔丁醇钾(430mg，3.82mmol)加入到1H-吡咯-2-羧酸甲酯(435mg，3.48mmol)和2-溴-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酮(1.01g，3.82mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液中，将所得红色悬浮液从0℃至室温搅拌18小时。用EtOAc(30mL)和水(10mL)稀释反应混合物。然后将有机层分离，并进一步用水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到橙色残余物。将所述残余物通过快速柱色谱(Biotage SP4，40g柱，在正己烷中10％-20％EtOAc梯度)纯化，得到作为黄色胶状物的1-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(417mg，产率38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.69(s，3H)，5.69(s，2H)，6.23(dd，1H，J 4.0，2.6Hz)，6.60(t，1H，J 73.0Hz)，6.82(dd，1H，J 2.5，1.9Hz)，7.03(dd，1H，J 4.0，1.8Hz)，7.19(d，2H，J 8.8Hz)，7.97-8.03(m，2H)。
步骤2：将氢氧化钠溶液(1M，2.02mL)加入到1-{2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(417mg，1.35mmol)在1，4-二
Figure BDA00002189967900531
烷(10mL)中的溶液中，并在70℃下加热搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩至其初始体积的80％。加入CH2Cl2(10mL)，接着加入HCl水溶液(1M)(1.78mL)直到pH为约4。分离有机层，用20％的丙-2-醇/CH2Cl2溶液(2×20mL)进一步萃取水层。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体，对应于1-{2-[4-(二氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(341mg，85％)。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ5.82(s，2H)，6.19(dd，1H，J 3.9，2.6Hz)，6.96-6.98(m，1H)，6.98-7.00(m，1H)，7.00(t，1H，J 73.3Hz)，7.26-7.30(m，2H)，8.08-8.13(m，2H).ESI-MI m/z[M+H]+ 319.9。
步骤3：将在1，4-二
Figure BDA00002189967900532
烷(10ml)中的1-{2-[4-(二氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡咯-2-羧酸(341mg，1.15mmol)加入到乙-1，2-二胺(0.61mL，9.16mmol)中。将混合物在105℃下加热。18小时之后，LCMS分析显示反应没有完成，再加入乙-1，2-二胺(0.61ml，9.16mmol)。然后将反应在105℃下再搅拌18小时。真空浓缩混合物，将所得残余物在CH2Cl2(10mL)和水之间分配。将水层用CH2Cl2(2×20mL)萃取，并用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱(Biotage SP4，40g柱，在CH2Cl2中0-5％MeOH梯度)纯化，得到作为白色固体的10a-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(222mg，产率60％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.37(br s，1H)，2.95(dt，1H，J 12.3，7.7Hz)，3.32(ddd，1H，J 12.1，7.6，4.0Hz)，3.52(ddd，1H，J11.6，7.7，4.1Hz)，3.90(dt，1H，J 11.2，7.6Hz)，4.22(d，1H，J 12.0Hz)，4.43(d，1H，J 12.0Hz)，6.13(dd，1H，J 3.8，2.6Hz)，6.46(t，1H，J 73.7Hz)，6.49(dd，1H，J 2.5，1.6Hz)，6.93(dd，1H，J 3.9，1.6Hz)，6.99-7.05(m，2H)，7.34-7.38(m，2H)。
步骤4a：为了生成酰氯，将3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900541
唑-4-羧酸(95.53mg，0.75mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中。在0℃下加入草酰氯(0.22mL，2.63mmol)和一滴DMF。除去冰浴，并将混合物搅拌1小时，之后用氮气流除去溶剂和未反应的草酰氯。将残余物进一步真空干燥。将10a-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(60mg，0.19mmol)溶解在吡啶(4ml)中，并在0℃下将该溶液加入到在吡啶(1mL)中的之前生成的酰氯中。15分钟后除去冰浴，并将混合物在室温下搅拌18小时。LCMS分析显示仅有痕量的产物。如上所述再制备4当量的酰氯，并加入到反应混合物中。然后，将所得混合物在50℃下加热，直到反应完成(28小时，通过LCMS监测)。然后，真空浓缩所得悬浮液，并将残余物在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机层进一步用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色残余物。将该残余物通过快速柱色谱(Biotage SP4，12g柱，在正己烷中70-100％EtOAc梯度)纯化，得到作为白色固体的10a-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900542
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮化合物(1)(42mg，产率52％)。
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900543
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a- 四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(63)
Figure BDA00002189967900551
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.3(s，3H)，3.80(dt，1H J 11.2，7.9Hz)，4.11-4.20(m，2H)，4.23-4.32(m，1H)，5.10(d，1H，J 13.4Hz)，5.79(d，1H，J 13.4Hz)，7.27(s，1H)，7.33-7.45(m，5H)，7.87(dt，1H，J 7.6，1.6Hz)，7.96-8.0(m，1H)，8.60-8.63(1H，m)，9.41(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 475.1.
步骤1：在0℃下，将叔丁醇钾(290mg，2.58mmol)加入到可商业获得的3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(500mg，2.35mmol)和2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(0.6g，2.58mmol)在DMF中的溶液中。使所得红色悬浮液回到室温，并搅拌18小时。加入水(10mL)，并将混合物用EtOAc(30mL)萃取。将有机层再用水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到橙色残余物。将残余物通过快速柱色谱(Biotage SP4，40g柱，梯度为在己烷中15至80％EtOAc)纯化，得到固体(630mg，产率：72％)，鉴定为1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(主要产物)及其区域异构体(1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]+5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，较少)的混合物，比例5∶1。ESI-MI m/z[M+H]+ 370.1。
步骤3：将1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(630mg，1.77mmol)与乙-1，2-二胺(1.77mL，26.6mmol)合并，在1，4-二
Figure BDA00002189967900552
烷中搅拌回流。在48小时(通过LCMS监测)之后，真空浓缩反应混合物，并将残余物在CH2Cl2(20mL)和盐水(10mL)之间分配。分离有机层，并进一步用CH2Cl2(2×10mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到黄色残余物，其通过快速柱色谱(Biotage SP4，40g柱，梯度为在CH2Cl2中2至15％甲醇)纯化。得到作为灰白色固体的10a-(4-氯苯基)-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(150mg，产率：23％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 366.1。
步骤4a：为生成酰氯：向3-甲基异
Figure BDA00002189967900553
唑-4-羧酸(231mg，1.8mmol)在无水CH2Cl2(3.0mL)中的冷冻悬浮液中加入草酰氯(0.31mL，3.7mmol)，接着加入DMF(1滴)。将悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌1小时。将所得溶液在环境温度下真空浓缩，得到油状物，在氮气下搅拌干燥。将在吡啶(3.5mL)中的10a-(4-氯苯基)-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(111mg，0.3mmol)加入到酰氯(如上生成的，1.8mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中，并在0℃至室温下搅拌1小时。此后，LCMS显示反应完成。然后将悬浮液用水(15mL)稀释，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合并萃取物，干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色残余物。将该物质通过与EtOAc/己烷(9∶1)研磨纯化，得到作为浅褐色固体的10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900561
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(63)(70mg，产率49％)。
11a-(4-氯苯基)-1，2，3，4，11，11a-六氢-6H-吡咯并[1’，2’：4，5]吡嗪并[1，2-a]嘧 啶-6-酮(123)
Figure BDA00002189967900562
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.61-1.77(m，2H)，2.56-2.66(m，1H)，2.77-2.87(m，1H)，2.93-3.01(m，1H)，4.10(dd，2H，J 18.2，12.4Hz)，4.69-4.77(m，1H)，6.14(dd，1H，J 3.8，2.6Hz)，6.43-6.46(m，1H)，6.69(dd，1H，J 3.8，1.5Hz)，7.28(br s，4H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 301.9.
步骤3：将1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(100mg，0.36mmol)与丙-1，3-二胺(0.9g，12.14mmol)在二甲苯(2mL)中混合，并在180℃的微波中加热混合物1小时(通过LCMS监测)。将混合物真空浓缩，并通过快速色谱(使用在CH2Cl2中的2至10％MeOH)纯化，得到11a-(4-氯苯基)-1，2，3，4，11，11a-六氢-6H-吡咯并[1’，2’：4，5]吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-酮(123)(11.5mg，产率10％)。
1-[(3-甲基-1，2- 唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H- 咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(101)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.44(s，3H)，3.76(dt，1H，J 11.7，7.7Hz)，3.92(dt，1H，J 8.5，4.12Hz)，4.09(dd，1H，J 16.6，9.0Hz)，4.46(ddd，1H，J 12.1，8.7，4.0Hz)，4.54(d，1H，J 13.0Hz)，5.68(d，1H，J 13.0Hz)，6.23(t，1H，J 2.8Hz)，6.75(br s，1H)，6.96(d，1H，J 3.64Hz)，7.23(dd，1H，J8.2，4.8Hz)，7.57-7.62(m，1H)，8.56(d，1H，J 1.6Hz)，8.61(br s，1H)，8.67(d，1H，J 2.4Hz)。ESI-MI m/z[M+H]+ 364.1.
步骤1：在氮气下，向2-吡咯羧酸甲酯(200mg，1.6mmol)在无水DMF(5mL)中的冷冻溶液中滴加氢化钠(在矿物油中的60％分散体系，160mg，4.0mmol)。加入另外的DMF(2mL)，并将悬浮液搅拌30分钟。分批加入3-(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐(600mg，2.1mmol)，使混合物处于在室温下并搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)，接着加入EtOAc(30mL)。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到橙色液体，其通过快速色谱(Biotage SP4，40g柱，梯度为在己烷中0-80％EtOAc)纯化，得到作为无色油状物的1-[2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(75mg，产率19％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.72(s，3H)，5.72(s，2H)，6.26(dd，1H，J 4.0，2.6Hz)，6.85(dd，1H，J 2.6，1.8Hz)，7.04(dd，1H，J 4.0，1.8Hz)，7.46(ddd，1H，J 7.9，4.8，0.8Hz)，8.25-8.28(m，1H)，8.83(dd，1H，J 4.8，1.7Hz)，9.21(dd，1H，J 0.8，2.2Hz)。
步骤3：10a-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并 [1，2-d]吡嗪-5-酮(102)
Figure BDA00002189967900572
1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ2.79(dt，1H，J 8.2Hz)，3.34-3.42(m，1H)，3.55(ddd，1H，10.8，7.8，2.9Hz)，3.71-3.80(m，1H)，4.37(d，1H，J 12.6Hz)，4.69(d，1H，J 6.8Hz)，6.12(dd，1H，J 3.8，2.6Hz)，6.69-6.72(m，1H)，6.84-6.88(m，1H)，7.36(dd，1H，J 8.0，4.9Hz)，7.75-7.82(m，1H)，8.44(dd，1H，J 4.9，1.5Hz)，8.52-8.55(m，1H)。ESI-MI m/z理论值[M+H]+255.1.
向1-[2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(84mg，0.34mmol)在1，4-二
Figure BDA00002189967900581
烷(15mL)中的溶液中加入乙-1，2-二胺(0.65mL，9.7mmol)。将溶液回流加热3天。然后将混合物真空浓缩，得到油状固体。将该物质通过快速色谱(硅胶，梯度为在CH2Cl2中5-9％甲醇)纯化，得到作为灰白色固体的10a-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(102)(75mg，产率86％)。
步骤4a：为生成酰氯：向3-甲基异
Figure BDA00002189967900582
唑-4-羧酸(100mg，0.79mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的冷冻悬浮液中加入草酰氯(0.2mL，2.4mmol)，接着加入DMF(1滴)。将混合物在0℃至室温下搅拌1小时。将所得黄色溶液真空浓缩，并将所得残余物与无水CH2Cl2共沸，得到作为油状物的酰氯。
将10a-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮，(102)(65mg，0.26mmol)在吡啶(0.8mL)中的悬浮液加入到酰氯(如上生成的，0.79mmol)在吡啶(0.7mL)中的悬浮液中，并在0℃至室温下搅拌1.25小时(通过LCMS监测)。然后加入水(5mL)，并用CH2Cl2(3×2mL)萃取混合物。将萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱(硅胶，60至70％丙酮-己烷)纯化。得到作为白色固体的1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900583
唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(101)(70mg，产率75％)。
1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900584
唑-4-基)羰基]-10a-(1-氧化吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢 -1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(78)
Figure BDA00002189967900585
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，3.76(dt，1H，J 12.0，7.8Hz)，3.97(dt，1H J 8.3，4.0Hz)，4.09(dd，1H，J 8.7，1.7Hz)，4.44-4.53(m，1H)，4.49(d，1H，J 13.3Hz)，5.65(d，1H，J 13.2Hz)，6.25-6.28(m，1H)，6.77-6.80(m，1H)，6.97-6.99(m，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.17-7.23(m，1H)，8.13(d，1H，J 6.3Hz)，8.39(br s，1H)，8.64(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 380.1.
步骤5a：向1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(15mg，0.041mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中加入甲基三氧代铼(VII)(1mg，0.004mmol)，接着加入过氧化氢(30％水溶液，70μl，0.62mmol)。在室温下强力搅拌所得溶液。在4.5小时之后，反应完成(通过LCMS监测)。然后加入水(2mL)，并用CH2Cl2(3×1mL)萃取混合物。将萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到油状物，其通过快速色谱(Biotage SP4，4g柱，梯度为在CH2Cl2中0至10％甲醇)纯化。分离作为无色油状物的化合物1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-10a-(1-氧化吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(78)(2mg，产率12％)。
使用一般方法A：路线(a)类似地制备了下述化合物：
Figure BDA00002189967900593
Figure BDA00002189967900601
Figure BDA00002189967900621
Figure BDA00002189967900631
Figure BDA00002189967900641
Figure BDA00002189967900661
Figure BDA00002189967900671
Figure BDA00002189967900691
Figure BDA00002189967900701
Figure BDA00002189967900711
Figure BDA00002189967900721
一般方法A：路线(b)的实施例
4-{1-[(3-甲基-1，2- 唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a] 吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基}苄基3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900723
唑-4-羧酸酯(79)
1H-NMR(400MHz，CDCl3 with MeOH(a drop))：δ2.42(s，3H)，3.73-3.85(m，2H)，3.97-4.08(m，1H)，4.28-4.39(m，1H)，4.58(d，1H，J12.9Hz)，4.61(s，2H)，5.65(d，1H，J 12.9Hz)，6.15-6.20(m，1H)，6.68-6.71(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.25-7.37(m，4H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 393.1.
步骤1：向2-吡咯羧酸甲酯(500mg，4.0mmol)在无水DMF (15mL)中的冷冻溶液中分批加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体系，300mg，7.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，加入2-溴-1-[4-(羟基甲基)苯基]乙酮(750mg，3.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液，使混合物温热至室温，并搅拌1.5小时。加入饱和NH4Cl水溶液(35mL)，接着加入EtOAc(100mL)。然后，将有机层用盐水(35mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到油状物。将所述物质通过快速色谱(Biotage SP4，40g柱，梯度为在己烷中0-80％EtOAc)纯化，得到作为白色固体的1-{2-[4-(羟基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(150mg，产率：17％)。ESI-MI m/z[M+H]+：273.8。
步骤3：向1-{2-[4-(羟基甲基)苯基]-2-氧代乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(150mg，0.55mmol)在1，4-二
Figure BDA00002189967900732
烷(25mL)中的溶液中加入乙-1，2-二胺(0.75mL，11mmol)。将溶液回流加热54小时。将混合物真空浓缩，得到黄色油状物，然后将其在水(30mL)和CH2Cl2(30mL)之间分配。加入盐水，并分离有机层。用CH2Cl2(2×30mL)进一步萃取水层，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色固体，其通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱，梯度为在EtOAc中的0至10％甲醇)纯化，得到作为灰白色固体的10a-[4-(羟基甲基)苯基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(90mg，产率：57％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 283.9.
步骤4：4-{1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900733
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-咪唑 并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基}苄基3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900734
唑-4-羧酸酯 (62)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.44(s，3H)，2.48(s，3H)，3.71-3.79(m，1H)，3.81-3.88(m，1H)，4.06(dt，1H，J 9.2，6.8Hz)，4.38(ddd，J 11.4，8.6，4.2Hz)，4.58(d，1H，J 12.9Hz)，5.23(s，2H)，5.66(d，1H，J 12.9Hz)，6.20(dd，1H，J 3.8，2.6Hz)，6.70-6.73(m，1H)，6.92-6.95(m，1H)，7.29-7.40(m，4H)，8.55(s，1H)，8.83(s，1H).
ESI-MI m/z[M+H]+ 502.0.
为生成酰氯：向3-甲基异
Figure BDA00002189967900742
唑-4-羧酸(220mg，1.7mmol)在无水CH2Cl2(3.5mL)中的冷冻悬浮液中加入草酰氯(0.5mL，5.9mmol)，接着加入DMF(1滴，催化的)。将混合物在0℃至室温下搅拌1小时。将所得黄色溶液真空浓缩，并使所得残余物与无水CH2Cl2共沸，得到作为油状物的酰氯。在0℃下，将10a-[4-(羟基甲基)苯基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(90mg，0.32mmol)在吡啶(2.5mL)中的悬浮液加入到酰氯(如上生成的，1.7mmol)在吡啶(2.5mL)中的悬浮液中。然后将所得悬浮液在0℃至室温下搅拌1.5小时。当反应完成(通过LCMS监测反应)时，将悬浮液用水(20mL)稀释，并用CH2Cl2(3×8mL)萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱(硅胶，梯度为在己烷中40％丙酮)纯化。得到作为固体的期望产物，将其溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将滤液用己烷稀释，并真空浓缩，得到作为灰白色固体的4-{1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基}苄基3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900744
唑-4-羧酸酯(62)(60mg，产率37％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 502.0。
步骤5b：向4-{1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900745
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基}苄基3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900751
唑-4-羧酸酯(85mg，0.17mmol)在THF(3.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(0.1M)(3.5mL，0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌。通过LCMS监测反应结果。在1小时后反应完成，用水(10mL)稀释，然后用CH2Cl2(3×7mL)萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到固体，其通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱；梯度为在CH2Cl2中的0-10％甲醇)纯化，得到作为白色固体的4-{1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900752
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基}苄基3-甲基-1，2-唑-4-羧酸酯(79)(42mg，产率64％).
类似地，使用一般方法A：路线(b)制备了下述化合物。
Figure BDA00002189967900754
Figure BDA00002189967900761
(1)甲基化步骤：向10a-(6-羟基吡啶-3-基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(142)(20mg，0.053mmol)和碳酸铯(10mg，0.031mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入碘甲烷(20μL，0.32mmol)。2.5小时后，LCMS显示转化率约50％，因此再加入另外的碘甲烷(30μL，0.48mmol)。又过了1.75小时后，LCMS显示没有额外的进展，因此再加入碳酸铯(15mg，0.046mmol)。1.5小时后，LCMS显示反应几乎完成，2小时后将混合物用水(约10mL)稀释，并冷冻干燥，得到白色固体。将固体在水(5mL)和二氯甲烷(5mL)之间分配。分离有机层，并用二氯甲烷(2×5mL)萃取水层。将有机层合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到白色固体。通过使用Biotage SP4(4g柱，二氯甲烷3CV，0至10％甲醇-二氯甲烷20CV，保持5CV)的快速色谱将该物质纯化，并从乙腈-水中冷冻干燥，得到作为白色固体的1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900763
唑-4-基)羰基]-10a-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(143)(20mg，96％)。
一般方法A：路线(c)的实施例
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900771
唑-4-基)羰基]-7-(1H-四唑-5- 基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(75)
Figure BDA00002189967900772
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.30(s，3H)，3.69(s，3H)，3.73-3.84(m，1H)，4.00-4.15(m，2H)，4.15-4.24(m，1H)，4.65(d，1H，J 13.2Hz)，5.96(d，1H，J 13.2Hz)，6.86(br d，2H，J 8.9Hz)，7.13(s，1H)，7.36(br d，2H)，7.36(d，1H，J 8.8Hz)，7.93(br s，1H)，9.36(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+461.0.
步骤5c：将叠氮化钠(33mg，0.51mmol)和氯化铵(27mg，0.51mmol)加入到10a-(4-甲氧基苯基)-7-(1H-四唑-5-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(150mg，0.43mmol)在DMF中的溶液中，并在120℃下密封管中加热16小时。将反应混合物浓缩，并通过快速色谱纯化，得到作为白色固体的10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900773
唑-4-基)羰基]-7-(1H-四唑-5-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(75)(28mg，产率13％)。
类似地，如下使用一般方法A：路线(c)制备了化合物145和146。
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900774
唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-四唑 -5-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(145) 和10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900775
唑-4-基)羰基]-7-(2-甲基-2H-四 唑-5-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮 (146)
Figure BDA00002189967900781
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.50(s，3H)，3.80(s，3H)，3.82-4.00(m，2H)，4.04-4.17(m，1H)，4.20(s，3H)，4.38(ddd，1H，J 10.6，9.0，5.0Hz)，4.73(d，1H，J 13.0Hz)，5.85(d，1H，J 13.1Hz)，6.86(d，2H，J 9.0Hz)，7.30-7.31(m，1H)，7.40(d，2H，J 9.0Hz)，7.48(d，1H，J 1.7Hz)，8.58(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 475.15.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，3.74(s，3H)，3.75-3.89(m，2H)，4.00-4.11(m，1H)，4.28-4.39(m，4H)，4.64(d，1H，J 12.9Hz)，5.72(d，1H，J 12.9Hz)，6.80(d，2H，J 8.9Hz)，7.29-7.38(m，3H)，7.42(d，1H，J 1.5Hz)，8.53(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 474.80.
甲基化步骤：将碳酸钾(2当量)加入到10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900782
唑-4-基)羰基]-7-(1H-四唑-5-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(75)(150mg，0.33mmol)在DMF中的溶液中。将混合物搅拌10分钟，并加入碘甲烷。将反应在室温下搅拌1小时。将粗物质通过制备HPLC纯化，得到作为白色固体的10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900783
唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(145)(45mg，29％)和作为白色固体的10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(146)(43mg，28％)。
一般方法B的实施例
8-氯-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900785
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢 -1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(22)
Figure BDA00002189967900791
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ2.35(s，3H)，3.78-3.88(m，1H)，4.18-4.24(m，1H)，4.26-4.35(m，2H)，4.50(d，1H，J 13.2Hz)，5.89(d，1H，J 13.2Hz)，6.20(d，1H，J 4.0Hz)，6.73(d，1H，J 4.1Hz)，7.36-7.49(m，4H)，9.16(s，1H).
ESI-MI m/z[M+H]+ 432.7。
步骤1：将碳酸钾(1.34g，9.72mmol)加入到1H-吡咯-2-羧酸甲酯(850mg，6.8mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液中，并在室温下搅拌5分钟。向所得悬浮液中加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(1.58g，6.8mmol)。在室温下18小时之后，将混合物倒入水中，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并将所得残余物通过快速色谱(Biotage SP4，40g柱，在正己烷中5％-20％的EtOAc梯度)纯化，得到浅黄色油状物，T.L.C.检测其为起始原料、共洗脱产物和较小极性产物的混合物。当用EtOH(5mL)和正己烷(10mL)处理时，形成结晶。过滤，得到作为白色结晶的1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(550mg，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.73(s，3H)，5.71(s，2H)，6.26(dd，1H，J 4.0，2.6Hz)，6.84(dd，1H，J 2.5，1.9Hz)，7.04(dd，1H，J 4.0，1.7Hz)，7.47-7.51(m，2H)，7.93-7.97(m，2H)。
步骤2：将氢氧化锂(116.73mg，2.15mmol)加入到1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(515mg，1.85mmol)在THF(9mL)和水(1mL)中的溶液中，并在室温下搅拌过夜。将混合物用HCl水溶液(1M)酸化至pH 2，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到乳白色固体。将该固体与冷CH2Cl2一起研磨，得到作为白色固体的1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(310mg，64％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ5.86(s，2H)，6.16(dd，1H，J 3.9，2.6hz)，6.86(dd，1H，J 3.9，1.8Hz)，7.08(t，1H，J 2.1Hz)，7.65-7.70(m，2H)，8.02-8.08(m，2H)，12.07(br s，1H)。
步骤3：将1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(300mg，1.14mmol)和乙-1，2-二胺(3.04mL，46mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)中混合，并搅拌回流过夜。LCMS分析粗物质表明，所期望的产物是主要产物[M+H]+288.1。将反应混合物真空浓缩，得到橙色残余物，将其在CH2Cl2(20mL)和水(10mL)之间分配。用EtOAc(4×20mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到固体残余物(300mg)，其通过与冷EtOH研磨进一步纯化，得到作为白色固体的10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(163mg，产率49％)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ3.30-3.45(m，3H)，3.71(dt，1H，J 10.8，7.8Hz)，4.40(d，1H，J 12.4Hz)，4.66(d，1H，J 12.4Hz)，6.04(dd，1H，J 3.8，2.6Hz)，6.65-6.69(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.35-7.39(m，2H)。
步骤4a：向10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.17mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(23.2mg，0.17mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。LCMS分析表明，反应混合物主要包含起始原料(288m/z)与微量期望产物(322m/z)。将反应混合物在50℃下加热2.5小时，然后在60℃下加热2小时(通过LCMS监测)。然后将反应混合物真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱，在CH2Cl2中0-5％MeOH梯度)纯化，得到作为白色固体的8-氯-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(14.3mg，产率25％)。1HNMR(400MHz，d6-丙酮)：δ3.31(m，1H)，3.42-3.49(m，2H)，3.73(dt，1H，J 10.9，7.8Hz)，4.20(d，1H，J 12.5Hz)，4.74(d，1H，J 12.5Hz)，6.06(d，1H，J 4.0Hz)，6.70(d，1H，J 4.0Hz)，7.33-7.43(m，4H)。
步骤5a：为生成酰氯，在0℃下将草酰氯(40μL，0.47mmol)和DMF(1滴)加入到3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900801
唑-4-羧酸(49mg，0.39mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的悬浮液中。将所得悬浮液在0℃至室温下搅拌2小时。真空浓缩所得溶液，得到油状物，将其与正己烷(2×1mL)真空共沸，得到作为油状物的酰氯。
在0℃下，将8-氯-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(14.3mg，44μmol)在吡啶(0.5mL)中的混浊悬浮液加入到酰氯(如上所述生成的；0.39mmol)在吡啶(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的悬浮液中。将所得褐色反应混合物温热至室温，并搅拌直到完成(24小时，通过LCMS监测)。然后将悬浮液用水稀释，并用CH2Cl2萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物。将该物质使用快速色谱(Biotage SP4，12g柱，在CH2Cl2中0-10％MeOH梯度)部分纯化，得到混合物，其使用反向色谱(BiotageSP4，12g柱，C18相，在水中20-40％乙腈梯度)进一步纯化，得到作为白色固体的8-氯-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(22)(10.9mg，产率57％)。
8-氯-1-[(3-甲基-1，2- 唑-4-基)羰基]-10a-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(81)
Figure BDA00002189967900813
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.07-1.17(m，1H)，1.24-1.40(m，1H)，1.45-1.56(m，3H)，2.48(s，3H)，2.70-2.88(m，1H)，3.23-3.33(m，2H)，3.66-3.77(m，1H)，3.83-3.92(m，1H)，3.92-4.05(m，3H)，4.44(ddd，1H，J11.9，8.0，3.8Hz)，5.52(d，1H，J 13.4Hz)，6.19(d，1H，J 4.4Hz)，6.89(d，1H，J 4.1Hz)，8.63(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 405.0.
步骤5b：在60℃下，将1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900814
唑-4-基)羰基]-10a-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮I(50)，(30mg，0.081mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(13mg，0.097mmol)在无水THF(1mL)中加热。1.5小时后，反应完成(通过LCMS监测)。然后将混合物真空浓缩。将所得物质通过快速色谱(硅胶，梯度为在己烷中30至40％的丙酮)纯化。然后将8-氯-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900815
唑-4-基)羰基]-10a-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(81)分离以进行表征和试验(被17％的7-氯异构体污染：7-氯-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900816
唑-4-基)羰基]-10a-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮)。
类似地，使用一般方法B制备了下述化合物。
一般方法C的实施例
7-乙酰基-10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900822
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四 氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(24)
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ2.33(s，3H)，2.56(s，3H)，3.80-3.88(m，1H)，4.12-4.18(m，1H)，4.22-4.36(m，2H)，4.73(d，1H，J 13.1Hz)，5.91(d，1H，J 13.3Hz)，7.07(d，1H，J 1.6Hz)，7.33-7.38(m，2H)，7.49-7.54(m，2H)，7.76(d，1H，J 1.6Hz)，8.72(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 439.1。
在一般方法B的步骤1、2和3中描述了10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮的制备。
步骤4：将10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.17mmol)和氯化铝(53mg，0.40mmol)悬浮在1，2-二氯乙烷(1mL)中。向反应混合物中滴加在1，2-二氯乙烷中的乙酰氯(15μL，0.21mmol)。在室温下16小时后，反应没有完成，加入另一份的乙酰氯(15μL，0.21mmol)。在室温下再过6小时后，反应仍然未完成，因此，再加入乙酰氯(15μL，0.21mmol)和氯化铝(53mg)，将反应混合物在60℃下加热2小时。LCMS分析显示大量的双倍乙酰化产物(372m/z)和目标产物(330m/z)，以及较少量的起始原料(288m/z)。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，并用含有20％丙-2-醇(2×25mL)的CH2Cl2萃取。将有机层合并，干燥，并真空浓缩，得到棕色油状物。将粗混合物使用快速色谱(Biotage SP4，12g柱，在CH2Cl2中0-20％MeOH梯度)纯化，得到7-乙酰基-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(23mg，产率40％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 329.9。
步骤5：为生成酰氯，向在0℃下5-甲基-1，2-唑-4-羧酸(39mg，0.30mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的悬浮液中加入草酰氯(50μL，1.2mmol)和DMF(1滴)。将悬浮液在0℃下再搅拌15分钟，接着在室温下搅拌2小时。将所得混合物真空浓缩，得到深色油状物。在0℃下，将该油状物两次悬浮在正己烷(2×1mL)中，并真空浓缩。将7-乙酰基-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(20mg，61μmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液加入到酰氯(如上生成的；0.30mmol)在吡啶(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的悬浮液中。将所得混合物温热至室温，并搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，并用含有20％丙-2-醇的CH2Cl2(3×25mL)萃取。将有机层合并，干燥和真空浓缩，得到粗的褐色残余物，其使用快速色谱(Biotage SP4，12g柱，在CH2Cl2中0-10％MeOH梯度)部分地纯化，得到含有期望产物的混合物(10mg)，将其通过快速色谱(2×BiotageSP4，12g柱，C18相，在水中20-40％乙腈梯度)进一步纯化，得到作为固体的7-乙酰基-10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900832
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(24)(3.5mg，产率14％)。
一般方法D的实施例
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900833
唑-4-基)羰基]-8-(吗啉-4-基甲 基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(25)
Figure BDA00002189967900841
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.20-2.39(m，4H)，2.44(s，3H)，3.29(d，1H，J 13.7Hz)，3.44-3.65(m，5H)，3.70-3.85(m，2H)，3.98-4.08(m，1H)，4.31-4.39(m，2H)，6.02(d，1H，J 13.0Hz)，6.05(d，1H，J 3.8Hz)，6.86(d，1H，J 3.8Hz)，7.24-7.30(m，2H)，7.38(d，2H，J 8.7Hz)，8.52(s，1H)。E SI-MI m/z[M+H]+ 496.0.
步骤1：在0℃下，将叔丁醇钾(460mg，4.08mmol)加入到5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.0g，3.71mmol)和2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(890mg，4.08mmol)在DMF中的溶液中。将混合物在0℃至室温下搅拌18小时。加入水(10mL)，并用EtOAc(30mL)萃取混合物。将有机层分离，用水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到橙色残余物。将该残余物通过快速柱色谱(BiotageSP4，40g柱，在正己烷中5％-15％EtOAc梯度)纯化，得到无色胶状物(1g)，鉴定为5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯和起始原料(～3∶1比例)的混合物。该混合物不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.09(s，6H)，0.92(s，9H)，3.71(s，3H)，4.62(s，2H)，5.66(s，2H)，6.79(d，1H，J 1.9Hz)，6.95(d，1H，J 1.9Hz)，7.46-7.51(m，2H)，7.91-7.97(m，2H)。
步骤2：将氢氧化钠水溶液(1M，1.78mL)加入到5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(375mg，0.89mmol)在1，4-二
Figure BDA00002189967900842
烷(10mL)中的溶液中，并在70℃下搅拌2小时。将所得褐色溶液冷却至室温，真空浓缩至其初始体积的约50％。将反应混合物通过加入HCl水溶液(1M，1.78mL)酸化至约pH4，并用EtOAc萃取。用EtOAc(2×10mL)进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到作为褐色胶状物的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(纯度70％，270mg，产率约95％)。该混合物不经进一步纯化而使用。ESI-MI m/z[M+Na]+ 432.0。
步骤3：将5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(纯度约70％，268mg，0.46mmol)在1，2-二氯乙烷中与乙-1，2-二胺(938μL)一起搅拌回流18小时。真空浓缩所得悬浮液，得到残余物。将混合物用CH2Cl2(30mL)和水(30mL)处理，形成乳液，其通过过滤系统过滤。然后分离有机层。再用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到腊状固体。通过快速柱色谱(Biotage SP4，4g柱，在CH2Cl2中0-5％MeOH梯度)纯化，得到作为灰白色固体的8-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(85％，产率42％)。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ-0.11(s，3H)，-0.04(s，3H)，0.79(s，9H)，2.79(dt，1H，J 12.2，8.2Hz)，3.32-3.37(m，1H)，3.51(ddd，1H，J 11.0，7.9，3.1Hz)，3.71-3.79(m，1H)，4.20(d，1H，J 12.5Hz)，4.44(d，1H，J 13.2Hz)，4.56(d，1H，J 13.2Hz)，4.76(d，1H，J12.5Hz)，6.05(d，1H，J 3.8Hz)，6.77(d，1H，J 3.8Hz)，7.25-7.35(m，4H)。
步骤4：为生成酰氯，将3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900851
唑-4-羧酸(100mg，0.79mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中。在0℃下，加入草酰氯(0.6mL，2.75mmol)和一滴DMF。除去冰浴，并搅拌混合物1小时，之后用强氮气流除去溶剂和过量的草酰氯。将残余物进一步真空干燥。在0℃下，将8-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(85mg，0.20mmol)溶于吡啶(4mL)中，并将该溶液加入到在吡啶(pyrine)(1mL)中的之前产生的酰氯中。15分钟后除去冰浴，并将混合物在室温下搅拌直到完成(18小时)。真空浓缩所得悬浮液，并将残余物在CH2Cl2(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。将有机层分离，并进一步用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色胶状物。将该胶状物通过快速柱色谱(Biotage SP4，12g柱，在正己烷中70-100％EtOAc梯度)纯化，得到作为浅黄色固体的8-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900852
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(76mg，产率71％)。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ0.11(d，6H，J 6.9Hz)，0.90(s，9H)，2.35(s，3H)，3.78(dt，1H，J 11.5，8.0Hz)，4.05-4.21(m，2H)，4.31(ddd，1H，J 11.6，8.5，3.9Hz)，4.46(d，1H，J 13.2Hz)，4.65-4.77(m，2H)，5.96(d，1H，J 13.2Hz)，6.16(d，1H，J 3.9Hz)，6.77(d，1H，J 3.9Hz)，7.26-7.32(m，2H)，7.38-7.43(m，2H)，9.10(s，1H)。
步骤5：将8-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900861
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(75mg，0.14mmol)溶解在乙酸/THF/水(3∶1∶1，2.5mL)的混合物中。将该溶液在室温下搅拌过夜。此后不再有任何起始原料(通过LCMS监测)。加入CH2Cl2(20mL)，并用饱和NaHCO3水溶液(3×7mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并将滤液真空浓缩，得到无色胶状物。通过快速柱色谱(Biotage SP4，4g柱，在CH2Cl2中0-10％MeOH梯度)纯化，得到作为白色固体的10a-(4-氯苯基)-8-(羟基甲基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900862
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(33mg，产率55％)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ2.32(d，3H，J 0.5Hz)，3.75-3.85(m，1H)，4.19-4.36(m，3H)，4.43-4.47(d，1H，J 13.1Hz)，4.58-4.69(m，2H)，6.03(d，1H，J 13.2Hz)，6.09(d，1H，J 3.8Hz)，6.61(d，1H，J 3.8Hz)，7.28-7.32(m，2H)，7.50-7.54(m，2H)，9.16(s，1H).ESI-MI m/z[M+H]+ 427.2.
步骤6：将在CH2Cl2(50mL)中的10a-(4-氯苯基)-8-(羟基甲基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900863
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(26mg，0.061mmol)加入到MnO2(26.5mg，0.30mmol)中，并将反应混合物在50℃下加热18小时。此后，LCMS分析显示起始原料醇完全转化成目标醛。将反应混合物用针筒过滤器过滤两次，将滤液真空浓缩，得到作为白色固体的10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900864
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-8-甲醛(24mg，产率92％)。将该粗产物不经进一步纯化用在下一步中。ESI-MI m/z[M+H]+ 425.1。
步骤7：将10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-8-甲醛(25mg，0.059mmol)和吗啉(10.2μl)混合，并在室温下在1，2-二氯乙烷中搅拌10分钟。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(24.7mg)。在室温下18小时之后，通过加入饱和NaHCO3水溶液(1mL)和CH2Cl2(5mL)淬灭反应。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发，得到黄色固体。将该固体通过快速柱色谱(Biotage SP4，4g柱，在CH2Cl2中0-5％MeOH梯度)纯化，得到作为白色固体的10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1.2-唑-4-基)羰基]-8-(吗啉-4-基甲基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(25)(26mg，产率89％)。
类似地，使用一般方法D制备了下述化合物。
一般方法E：路线(a)的实施例
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900881
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a- 四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(30)
Figure BDA00002189967900882
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ2.36(s，3H)，3.76-3.88(m，1H)，4.17-4.25(m，1H)，4.27-4.38(m，2H)，4.72(d，1H，J 13.2Hz)，5.85(d，1H，J 13.4Hz)，7.17(d，1H，J 1.7Hz)，7.29-7.38(m，3H)，7.50-7.55(m，2H)，7.64(d，1H，J 1.7Hz)，7.92(ddd，1H，J 7.9，2.3，1.9Hz)，8.38(dd，1H，J4.8，1.6Hz)，8.82(d，1H，J 2.0Hz)，9.2(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+474.2。
步骤1：将4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(250mg，1.23mmol)和2-溴-1-(4-氯-苯基)-乙酮(315mg，1.35mmol)溶解在DMF(50mL)中。将反应混合物冷却至0℃，之后向反应混合物中以小批量加入叔丁醇钾(125mg，1.11mmol)。将所得悬浮液温热至室温，然后搅拌10分钟。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将有机层物合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，使用快速色谱(Biotage SP4，40g柱，在正己烷中0-15％EtOAc梯度)纯化，得到被杂质污染的目标化合物4-溴-1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(244mg)。该混合物不经进一步纯化用在下一步中。
步骤2：将LiOH H2O (0.2M，6.8mI，1.36mmol)分批加入到粗制的4-溴-1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(210mg，0.39mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中，并在40℃下搅拌混合物3小时，之后TLC分析显示消耗了起始原料酯。用NaOH水溶液(1M)(50mL)稀释反应混合物，并用CH2Cl2(100mL)洗涤混合物。将水层用HCl水溶液(1M)酸化至pH 2，并用含有30％丙-2-醇(2×150mL)的CH2Cl2萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到4-溴-1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(100mg，产率75％)。该粗物质不经进一步纯化用在下一步中。
步骤3：向粗制的4-溴-1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(100mg，0.29mmol)溶解在二甲苯(10mL)和乙醇(3mL)的混合物中的溶液中加入乙-1，2-二胺(100μL，1.5mmol)。将反应混合物回流加热。在90分钟(通过LCMS监测)之后，真空浓缩混合物，并通过快速色谱(Biotage SP4，40g柱，在CH2Cl2中0-5％MeOH梯度)纯化所得残余物，得到作为浅黄色固体的7-溴-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(73mg，产率：68％)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ2.74-2.82(m，1H)，3.30-3.38(m，1H)，3.44(ddd，1H，J7.7，3.4，1.3Hz)，3.67-3.75(m，1H)，4.39(d，1H，J 12.5Hz)，4.69(d，1H，J12.5Hz)，6.68(d，1H，1.8Hz)，6.79(d，1H，J 1.7Hz)，7.32-7.40(m，4H)。
步骤4a：将7-溴-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.14mmol)、吡啶-3-硼酸(18.5mg，0.15mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.9mg，2.7μmol)和碳酸钠(22mg，0.21mmol)悬浮在1，2-二甲氧基乙烷(1.4mL)、乙醇(200μL)和水(300μL)的混合物中。将反应容器用氩气吹扫，密封，并在微波反应器中于150℃加热10分钟。此后加入水(50mL)，并用CH2Cl2萃取混合物。将有机层分离，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到粗混合物。将混合物通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱，在CH2Cl2中0-10％MeOH梯度)纯化，得到作为白色固体的10a-(4-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(20mg，产率40％)。1HNMR(400MHz，d6-丙酮)：δ3.30-3.31(m，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.43-3.50(m，1H).3.75(dt，1H，J 10.8，8.0Hz)，4.46(d，1H，J 12.4Hz)，4.74(d，1H，J 12.4Hz)，7.14(d，1H，J 1.8Hz)，7.23(d，1H，J 1.8Hz)，7.27(ddd，1H，J 8.0，4.8，0.9Hz)，7.32-7.36(m，2H)，7.40-7.44(m，2H)，7.85(ddd，1H，J 7.9，2.4，1.7Hz)，8.34(dd，1H，J 4.7，1.6Hz)，8.75(dd，1H，J2.4，0.8Hz).
步骤5a：为生成酰氯，在0℃下将草酰氯(45μL，0.55mmol)和DMF(1滴)加入到3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900891
唑-4-羧酸(35mg，0.27mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的悬浮液中。将该悬浮液在0℃下再搅拌15分钟，之后在室温下搅拌2小时。将所得溶液真空浓缩(不加热)，得到棕色油状物，将其与正己烷(2×1mL)真空共沸，得到作为油状物的酰氯。在0℃下，将10a-(4-氯苯基)-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(20mg，55umol)在吡啶(0.5mL)中的混浊悬浮液加入到酰氯(如上生成的，0.27mmol)在吡啶(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的悬浮液中。将所得混合物在0℃至室温下搅拌18小时。反应(通过LCMS监测)需要加入第二批酰氯(如上制备的)，并在室温下再搅拌3小时。然后将所得反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭，并用CH2Cl2(2×25mL)萃取。将有机级分合并，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到油状物，使用快速色谱(Biotage SP4，12g柱，在EtOAc中0-10％MeOH梯度)和反向色谱(Biotage SP4，12g柱，C18相，在水中35-50％乙腈梯度)纯化，得到作为白色固体的10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(30)(13mg，产率50％)。
10a-[4-(羟基甲基)苯基l-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900902
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3- 基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(95)
Figure BDA00002189967900903
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.45(br s，3H)，3.78-3.88(m，2H)，4.03-4.11(m，1H)，4.32-4.44(m，1H)，4.66(s，2H)，4.67(d，1H，J 12.9Hz)，5.74(d，1H，J 13.0Hz)，7.03(d，1H，J 1.8Hz)，7.22(d，1H，J 1.8Hz)，7.25(ddd，1H，J 7.9，4.8，0.8Hz)，7.31-7.35(m，2H)，7.42-7.46(m，2H)，7.71(ddd，1H，J 7.9，2.3，1.6Hz)，8.43(dd，1H，J 4.8，1.6Hz)，8.53(br s，1H)，8.72(dd，1H，J 2.3，0.8Hz)。ESI-MI m/z[M+H]+470.2.
步骤4a：将7-溴-10a-[4-(羟基甲基)苯基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(84mg，0.23mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(6.5mg，9.3μmol)、3-吡啶硼酸(34mg，0.28mmol)和碳酸钠水溶液(2M)(58mg，28.8μL，0.41mmol)悬浮在1，2-二甲氧基乙烷(2.5mL)、乙醇(200μL)和水(300μL)的混合物中。将反应容器用氩气吹扫，并在120℃下加热。45分钟后反应完成。将混合物用CH2Cl2(5mL)稀释，然后用H2O洗涤。将水溶液用CH2Cl2(2×5mL)萃取。将合并的有机物蒸干，得到粗制的10a-[4-(羟基甲基)苯基]-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(80mg)，其不经进一步纯化用在下一步中。ESI-MI m/z[M+H]+ 361.9。
步骤5a：为生成酰氯，在0℃下将草酰氯(56μL，0.67mmol)和DMF(1滴)加入到在CH2Cl2(2mL)中的3-甲基-1，2-唑-4-羧酸(85mg，0.67mmol)中。将悬浮液在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。将所得溶液真空浓缩(未加热)，得到油状物，将其溶于CH2Cl2中，并真空浓缩。向酰氯(如上生成的，0.67mmol)在吡啶(0.5mL)中的冷冻(0℃)悬浮液中加入10a-[4-(羟基甲基)苯基]-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(80mg，0.22mmol max)在吡啶(1mL)中的混浊混合物。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后向反应混合物中加入在吡啶中的另一批新制备的酰氯(0.67mmol，如上生成的)，并搅拌混合物过周末。加入水(5mL)，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取混合物。将有机级分合并，干燥(MgSO4)和真空浓缩。将所得粗残余物通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱，在EtOAc中0至10％MeOH 10CV，并保持10％MeOH 5CV)纯化，得到4-{1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900912
唑-4-基)羰基]-5-氧代-7-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基}苄基3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900913
唑-4-羧酸酯(9.3mg，两步产率7％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 579.2。
步骤6a：将LiOH水溶液(1M)(0.75mg，0.018mmol)加入到4-{1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900914
唑-4-基)羰基]-5-氧代-7-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基}苄基3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900915
唑-4-羧酸酯(9.6mg，0.016mmol)在MeOH/CH3CN混合物(2mL)中的溶液中，并在室温下搅拌3小时。加入盐水(1mL)，将所得混合物用EtOAc(3×1mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(Biotage SP4，梯度为在EtOAc中0-10％MeOH，10CV，并保持10CV)纯化。分离作为白色固体的化合物10a-[4-(羟基甲基)苯基]-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900916
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(95)(2.8mg，产率37％)。
类似地，使用一般方法E：路线(a)制备了下述化合物。
Figure BDA00002189967900921
Figure BDA00002189967900931
Figure BDA00002189967900941
一般方法E：路线(b)的实施例
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900951
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a- 四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-7-腈(89)
Figure BDA00002189967900952
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.44(s，3H)，3.77(s，3H)，3.77-3.90(m，2H)，4.00-4.09(m，1H)，4.31(ddd，1H，J 11.4，9.6，5.6Hz)，4.62(d，1H，J13.0Hz)，5.74(d，1H，J 13.0Hz)，6.80-6.85(m，2H)，7.11-7.14(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，8.51(s，1H)。
ESI-MI m/z[M+H]+ 418.1。
步骤1：在-15℃下，向4-溴-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1g，4.9mmol)和2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(1.23g，5.3mmol)在DMF(30mL)中的混合物中分批加入叔丁醇钾(0.60g，5.4mmol)。将混合物在该温度下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时。将混合物用HCl水溶液(1M)淬灭，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。将有机层用盐水、水洗涤，然后真空浓缩，得到液体。将其与甲苯共沸，得到残余物，相应于1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。ESI-MI m/z[M+H]+ 353.8。将该粗物质不经进一步纯化用在下一步中。
步骤3：将1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(80％纯度)和乙二胺(5mL，74.9mmol)在1，4-二
Figure BDA00002189967900953
烷(40mL)中的混合物在110℃下加热过夜。然后反应混合物真空浓缩将，得到残余物，其通过快速色谱(在CH2Cl2中2％至10％MeOH梯度)纯化。得到7-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(1.2g，3.3mmol，两步产率67％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 363.9.
步骤6b：在用氩气吹扫的微波瓶中，将7-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(100mg，0.28mmol)、氰化锌(50mg，0.42mmol)和四三苯基膦钯(0)(32mg，0.03mmol)悬浮在无水DMF(3mL)中。将混合物在微波反应器中于160℃下加热20分钟。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，并用含有20％异丙醇的CH2Cl2萃取混合物。将有机层物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱；梯度为在CH2Cl2中0-5％甲醇)纯化，得到10a-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-7-腈(50mg，产率58％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 308.9，其不经进一步纯化用在下一步中。
步骤5b：为生成酰氯，在0℃下，将草酰氯(100μL，1.18mmol)和DMF(1滴)加入到在CH2Cl2(2mL)中的3-甲基-1，2-唑-4-羧酸(100mg，0.84mmol)中。将悬浮液在0℃下搅拌15分钟，接着在室温下搅拌1小时。将所得溶液真空浓缩(未加热)，得到油状物，将其溶于CH2Cl2中，并真空浓缩。向所述酰氯(如上生成的，0.84mmol)在吡啶(0.5mL)中的冷冻(0℃)悬浮液中加入10a-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-7-腈(50mg，0.16mmol)在吡啶(0.5mL)中的混浊混合物。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。然后将反应混合物用水(5mL)稀释，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将有机级分合并，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到粗残余物，其通过快速色谱(Biotage SP412g柱，在EtOAc中0至5％MeOH)和反相色谱(5-50s-55-100％乙腈-水，水包含0.1％甲酸)纯化。分离作为白色固体的化合物10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900962
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-7-腈(89)(2.2mg，产率3％。
类似地，使用一般方法E：路线(b)并随后进行还原步骤制备了化合物147。
7-(氨基甲基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900963
唑-4-基)羰 基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；三氟 乙酸盐(147)
Figure BDA00002189967900971
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.30(s，3H)，3.65-3.77(m，4H)，3.82(s，2H)，3.95-4.12(m，2H)，4.12-4.22(m，1H)，4.54(d，1H，J 13.1Hz)，5.79(d，1H，J 13.1Hz)，6.76(s，1H)，6.85(d，2H，J 8.7Hz)，7.24(s，1H)，7.33(d，2H，J 8.7Hz)，9.35(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 422.29。
还原步骤：向10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-7-腈(89)(220mg，0.53mmol)在甲醇(22mL)中的搅拌悬浮液中加入Pd/C和浓HCl(1.1mL)。将反应置于氢气氛下并在室温下搅拌。薄层色谱(tlc)和LCMS分析显示形成新产物。通过制备HPLC纯化粗物质，得到作为油状物的7-(氨基甲基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900973
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮三氟乙酸盐(147)(44mg，16％)。
一般方法E：路线(c)的实施例
1-[(3-甲基-1，2- 唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-2- 基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(93)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.27(s，3H)，2.45(br s，3H)，3.77-3.87(m，2H)，4.01-4.09(m，1H)，4.31-4.39(m，1H)，4.65(d，1H，J 12.9Hz)，5.71(d，1H，J 12.9Hz)，7.05-7.11(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)，7.35(br d，1H，J 1.7Hz)，7.38(br d，1H，J 1.6Hz)，7.44(dt，1H，J 8.0，1.0Hz)，7.63(ddd，1H，J 7.9，7.6，1.8Hz)，8.50(ddd，1H，J 4.8，1.8，1.0Hz)，8.52(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 454.2.
步骤4c：用氩气吹扫将7-溴-10a-(4-甲基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(100mg，0.27mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液20分钟。加入乙酸钾(85mg，0.86mmol)，接着加入4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(161mg，0.63mmol)和双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(20.5mg，0.029mmol)。然后将混合物在80℃下加热。通过LCMS监测反应结果，3小时后用水(5ml)淬灭混合物。将水层用CH2Cl2洗涤，过滤，真空浓缩，得到粗制物质10a-(4-甲基苯基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(100mg)。ESI-MI m/z[M+H]+ 394.1。
该物质不经纯化而用于下一步。
步骤5c：通过用氩气吹扫反应容器20分钟，将10a-(4-甲基苯基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(100mg，0.25mmol)在1，4-二
Figure BDA00002189967900981
烷(3mL)中的悬浮液脱气。加入在水(100μL)中的碳酸铯(165mg，0.51mmol)，接着加入2-溴代吡啶(29μL，0.30mmol)。将混合物用氩气吹扫，之后加入双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(18mg，0.025mmol)。将混合物在100℃加热2小时。加入水(5mL)，并用CH2Cl2(5mL)萃取混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱(Biotage SP4，梯度为在CH2Cl2中0-5％MeOH)纯化，得到10a-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg)。该粗物质不经纯化而用于下一步。ESI-MI m/z[M+H]+ 345.1。
步骤6c：为生成酰氯：向3-甲基异
Figure BDA00002189967900982
唑-4-羧酸(79mg，0.62mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的冷冻悬浮液中加入草酰氯(78μL，0.93mmol)，接着加入DMF(1滴)。将混合物在0℃搅拌10分钟，接着在室温下搅拌1小时。将所得溶液在环境温度下真空浓缩，溶解在CH2Cl2中，并再次真空浓缩，得到作为油状物的酰氯。向所述酰氯(如上生成的，0.62mmol)在吡啶(0.5mL)中的冷冻悬浮液中加入10a-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.14mmol)在吡啶(1mL)中的悬浮液。使悬浮液达到室温并搅拌过周末。然后将悬浮液用水(5mL)稀释，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(Biotage SP4，在CH2Cl2中0-5％梯度MeOH)纯化，得到作为灰白色固体的1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900991
唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(93)(4.5mg，两步产率6％)。
一般方法F的实施例
10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967900992
唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-4-基)-2，3，10，10a- 四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(32)
Figure BDA00002189967900993
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ2.52(s，3H)，3.79-3.86(m，1H)，4.15-4.24(m，1H)，4.28-4.39(m，2H)，4.79(d，1H，J 13.3Hz)，5.84(d，1H，J 13.3Hz)，6.53(d，1H，J 4.0Hz)，6.83(d，1H，J 4.0Hz)，7.32(s，4H)，7.39-7.42(m，2H)，8.66-8.70(m，2H)，8.74(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+474.1。
10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮的制备描述在一般方法B(步骤1、2和3)中。
步骤4：7-溴-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯 并[1，2-d]吡嗪-5-酮(A)和8-溴-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪 唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(B)
Figure BDA00002189967900994
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ3.29-3.50(m，6HA+B)，3.67-3.77(m，2HA+B)，4.22(d，1HB，J 12.5Hz)，4.39(d，1HA，J 12.5Hz)，4.66-4.75(m，2HA+B)，6.16(d，1HB，J 3.96Hz)，6.68(d，1HA，J 1.72Hz)，6.71(d，1HB，J3.96Hz)，6.79(d，1HA，J 1.72Hz)，7.32-7.42(m，8HA+B).ESI-MI m/z[M+H]+ 367.9。
向10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(100mg，0.35mmol)溶解在THF(20mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(62mg，0.35mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。LCMS分析显示为单溴化产物(366/368m/z)、少量二溴化吡咯(446m/z)和脱溴起始原料(288m/z)的混合物。将该反应混合物在水(25ml)和CH2Cl2(25mL)之间分配，将有机层分离，并真空浓缩，得到粗产物(浅黄色油状物)。然后，将粗制混合物用快速色谱(Biotage SP4，12g柱，在CH2Cl2中0-10％MeOH梯度)纯化，得到比例为0.6∶1的7-溴-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(A)和8-溴-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(B)(98.4mg，产率77％)。
所述混合物不经进一步纯化而用在下一步中。
步骤5：将7-溴-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮和8-溴-10a-(4-氯苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.14mmol)的混合物(0.6∶1)、吡啶-4-硼酸(18mg，0.15mmol)、碳酸钠(20mg，0.19)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(2mg，3μmol)、1，2-二甲氧基乙烷(700μL)、乙醇(200μL)和水(300μL)在密封管中混合。将反应混合物在微波反应器中于150℃加热10分钟。将反应混合物用盐水(50mL)稀释，并用含有20％丙-2-醇(2×50mL)的CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物，使用快速色谱(Biotage SP4，12g柱；在CH2Cl2中0-10％MeOH梯度)纯化，得到作为黄色固体的10a-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(70mg)，其被区域异构体污染(比例7∶1)。1H NMR(400MHz，MeOD)：δ2.80-2.91(m，1H)，3.28-3.39(m，1H)，3.58(ddd，1H，J 11.1，7.6，3.5Hz)，3.83(dt，J 11.1，7.8Hz)，4.39(d，1H，J 12.5Hz)，4.72(d，1H，J 12.4Hz)，6.46(d，1H，J 4.0Hz)，6.95(d，1H，J 4.0Hz)，7.20-7.23(m，2H)，7.30(s，4H)，8.52-8.55(m，2H)。
所述混合物不经进一步纯化用在下一步中。
步骤6：为生成酰氯，在0℃下，将草酰氯(100μL，1.2mmol)和一滴DMF加入到5-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901011
唑-4-羧酸(76mg，0.60mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的悬浮液中。将所得悬浮液在0℃再搅拌15分钟，接着在室温下搅拌2小时。将所得溶液真空浓缩，得到深色油状物，将其悬浮在正己烷(2×1mL)中两次，并真空浓缩。向所述酰氯(如上生成的；0.60mmol)在吡啶(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的冷冻(冰浴)悬浮液中加入在吡啶(0.5mL)中的粗制10a-(4-氯苯基)-8-(吡啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.14mmol)。将该深色反应混合物温热至室温，并再搅拌16小时。LCMS分析证实反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(25mL)稀释，并用含有20％丙-2-醇的CH2Cl2(3×25mL)萃取。将有机级分合并，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到粗的褐色固体，其使用快速色谱(Biotage SP4，12g柱，在CH2Cl2中0-10％MeOH梯度)和反相色谱(Biotage SP4，12g柱，C18相，在水中20-40％乙腈梯度)纯化，得到作为白色固体的10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(32)(7mg，产率12％)。
类似地，使用一般方法F制备了下述化合物。
Figure BDA00002189967901021
Figure BDA00002189967901031
一般方法G的实施例
使用如下的一般方法G合成了化合物35和36。
1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901032
唑-4-基)羰基]-10a-苯基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并 [1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(35)
Figure BDA00002189967901033
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ2.35(s，3H)，3.67-3.76(m，1H)，4.11-4.19(m，1H)，4.23-4.33(m，1H)，4.62(d，1H，J 13.1Hz)，5.62(s，1H)，5.77(d，1H，J 13.0Hz)，6.16(dd，1H，J 3.8，2.5Hz)，6.70(dd，1H，J 3.8，1.6Hz)，7.04-7.06(m，1H)，7.28-7.33(m，3H)，7.39-7.45(m，2H)，9.14(s，1H).ESI-MI m/z[M+H]+ 363.2。
1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901034
唑-4-基)羰基]-10a-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2，3，10，10a-四 氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(36)
Figure BDA00002189967901041
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ1.94-1.98(m，4H)，2.36(s，3H)，3.18-3.23(m，4H)，3.67-3.76(m，1H)，4.02-4.10(m，1H)，4.16-4.26(m，2H)，4.35(d，1H，J 13.1Hz)，5.70(d，1H，J 12.7Hz)，6.13(dd，1H，J 3.8，2.6Hz)，6.40-6.45(m，2H)，6.67(dd，1H，J 3.8，1.7Hz)，7.00(t，1H，J 1.9Hz)，7.20-7.26(m，2H)，9.10(br s，1H).
ESI-MI m/z[M+H]+ 432.2。
步骤1：在室温下，将叔丁醇钾(1.04g，8.79mmol)分批加入到1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.00g，7.99mmol)在DMF(75mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌20分钟，之后冷却至0℃。然后加入2-溴-1-(4-溴代苯基)乙酮(2.44g，8.79mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后将其温热至室温。在室温下15分钟后，出现期望产物(320/322m/z)与大量1H-吡咯-2-羧酸甲酯。再加入一份叔丁醇钾(189mg，1.60mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌1小时。然后加入水(100ml)，并用CH2Cl2(2×100ml)萃取混合物。将有机层合并，真空浓缩，得到棕色油状物，其用快速色谱(Biotage SP4，40g柱，在正己烷中0-20％EtOAc梯度)纯化，得到作为黄色油状物的起始原料(1H-吡咯-2-羧酸甲酯)和1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2∶1)的混合物(2.39g，产率31％)。所述混合物不经进一步纯化用在下一步中。
步骤2：向粗制的1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.39g，2.47mmol)在THF(30mL)和水(20mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.63g，15.1mmol)。在室温下搅拌该深色溶液。通过LCMS监测反应结果，1小时后向反应混合物中加入另一份氢氧化锂一水合物(300mg)。16小时后将反应混合物用NaOH水溶液(1M)(50mL)稀释，然后用CH2Cl2(100mL)萃取。将含水级分的pH用HCl水溶液(1M)调节至1，然后用含有10％丙-2-醇的CH2Cl2(3×75mL)萃取。将有机萃取物(来自酸性水溶液)合并，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到粗制的(纯度约50％)作为黄色固体的1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(1.10g，产率72％)。该粗物质不经纯化而使用。
步骤3：向粗制的1-[2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(1.1g，0.714mmol)悬浮在二甲苯(50mL)中的悬浮液中加入乙-1，2-二胺(0.5mL，7.5mmol)。将该橙色反应混合物回流加热1小时。将反应混合物真空浓缩，得到暗橙色油状物，其使用快速色谱(Biotage SP4，40g柱，在EtOAc中0-10％MeOH梯度)纯化，得到作为浅黄色固体的10a-(4-溴苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(216mg，产率90％)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ2.71-2.84(m，1H)，3.30-3.38(m，1H)，3.42(ddd，1H，J 11.0，7.7，3.2Hz)，3.70(dt，1H，J 10.8，7.8Hz)，4.36(d，1H，J 12.3Hz)，4.65(d，1H，J 12.3Hz)，6.03(dd，1H，J3.7，2.6Hz)，6.66(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)。
步骤4：将10a-(4-溴苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.15mmol)、吡咯烷(50μL，0.60mmol)、Pd(OAc)2(3.4mg，25μmol)、外消旋-BINAP(18.7mg，0.030mmol)和Cs2CO3(196mg，0.60mmol)悬浮在甲苯(1.4mL)中，并在微波反应器中于150℃加热15分钟。对所得暗褐色溶液进行的LCMS分析显示，目标产物(323m/z)和起始溴化物(332/334m/z)的存在量近似相等。将反应混合物在160℃下再加热20分钟。另一个LCMS分析显示存在目标产物，但不存在起始溴化物。将反应混合物过滤(注射器过滤器)，真空浓缩滤液，得到残余物，其通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱；在EtOAc中0-10％MeOH梯度)纯化，得到比例为1∶0.6的10a-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(36a)(ESI-MI m/z[M+H]+ 323.2)和10a-苯基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(35a)(ESI-MI m/z[M+H]+ 254.1)的混合物(15mg)。混合物不再进一步纯化，如此用在下一步中。
步骤5：如下获得了1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901051
唑-4-基)羰基]-10a-苯基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(35)。为生成酰氯，在0℃下将草酰氯(140μL，1.61mmol)和DMF(1滴)加入到3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901052
唑-4-羧酸(110mg，0.86mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的悬浮液中。将悬浮液在0℃再搅拌15分钟，然后在室温下搅拌2小时。将所得溶液真空浓缩(未加热)，得到油状物，将其悬浮在正己烷(2×1mL)中两次，并真空浓缩。向所述酰氯(如上生成的，0.86mmol)在吡啶(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的冷冻(冰浴)悬浮液中加入10a-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮和10a-苯基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.17mmol)在吡啶(0.5ml)中的混浊混合物。然后将褐色反应混合物温热至室温，并再搅拌18小时。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，并用CH2Cl2(3×25mL)萃取。将有机级分合并，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到粗制残余物。将所述残余物通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱，C18相，在水中20-60％乙腈梯度)纯化，得到作为白色固体的1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901061
唑-4-基)羰基]-10a-苯基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(35)(3mg，产率：5％)。
类似地，通过使10a-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮和10a-苯基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(35mg，74μmol)的混浊混合物与酰氯(1.10mmol，由草酰氯(190μl，2.22mmol)和3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901062
唑-4-羧酸(140mg，1.10mmol)制得)反应而得到1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901063
唑-4-基)羰基]-10a-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(36)。将反应混合物在室温下搅拌至反应完成(2小时，通过LCMS监测)。如对于化合物35那样，得到了作为白色固体的1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-10a-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(36)(6.5mg，产率24％)，并使用快速色谱(Biotage SP4，12g C18柱；在水中20-40％乙腈梯度)纯化。
一般方法H的实施例
4-{1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901065
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a] 吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基}苄腈(37)
Figure BDA00002189967901066
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ2.36(s，3H)，3.79-3.87(m，1H)，4.13(ddd，1H，J 9.7，8.0，3.8Hz)，4.18-4.26(m，1H)，4.37(ddd，1H，J 11.8，8.4，3.6Hz)，4.65(d，1H，J 13.2Hz)，5.83(dd，1H，J 3.8，1.3Hz)，6.26(dd，1H，J3.8，2.6Hz)，6.85(dd，1H，J 3.8，1.3)，7.06-7.07(m，1H)，7.57-7.73(m，4H)，9.11(s，1H).
ESI-MI m/z[M+H]+ 388.2.
10a-(4-溴苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮的制备描述在了一般方法G中。
步骤4：将10a-(4-溴苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.15mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(8.7mg，7.5μmol)、Zn(CN)2(27mg，0.23mmol)和DMF(2mL)加入到在氩气下密封的微波反应瓶中。将反应混合物在微波反应器中于140℃加热20分钟，得到暗黄色混合物。将反应混合物在150℃下再加热20分钟。LCMS分析显示为目标产物(279m/z)和起始溴代物(332/334m/z)的混合物。加入另一份四(三苯基膦)钯(0)(8.7mg，7.5μmol)，将混合物在160℃下加热。20分钟之后反应完成。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，以及含有20％丙-2-醇的CH2Cl2(50mL)。将有机层分离，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到粗产物，其使用快速色谱(Biotage SP4，12g柱；在CH2Cl2中0-10％MeOH)纯化，得到作为褐色结晶固体的4-(5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基)苄腈(48.5mg，定量产率)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ3.07-3.41(m，1H)，3.44(ddd，1H，J 10.9，7.8，3.2Hz)，3.48-3.61(m，1H)，3.72(dt，1H，J 10.8，7.9Hz)，4.41(d，1H，J 12.5Hz)，4.72(d，1H，J 12.5Hz)，6.04(dd，1H，J 3.8，2.6Hz)，6.65-6.67(m，1H)，6.70(dd，1H，J 3.7，1.5Hz)，7.55-7.73(m，4H)。该产物不经进一步纯化用在下一步中。
步骤5：为生成酰氯，在0℃下将草酰氯(70μL，0.83mmol)和DMF(1滴)加入到3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901071
唑-4-羧酸(50mg，0.40mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的悬浮液中。将悬浮液在0℃搅拌15分钟，接着在室温下搅拌2小时。将所得溶液真空浓缩，得到棕色油状物，将其悬浮在正己烷(2×1mL)中，并真空浓缩。向酰氯(如上生成的；0.40mmol)在吡啶(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的冷冻(冰浴)悬浮液中加入在吡啶(0.5mL)中的4-(5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基)苄腈(22mg，＜79μmol)。将该褐色反应混合物温热至室温，并再搅拌64小时。然后，加入饱和NaHCO3水溶液(25mL)，并用CH2Cl2(3×25mL)萃取混合物。将有机级分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到残余物，其使用快速色谱(Biotage SP4，12g柱；在CH2Cl2中0-10％MeOH)纯化，得到含有期望产物的产物混合物。将所述混合物用快速色谱(Biotage SP4，12g柱，C18相，在水中20-40％乙腈梯度)进一步纯化，得到作为白色固体的4-{1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901081
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基}苄腈(37)(13mg，产率42％)。
一般方法I的实施例
10a-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901082
唑-4-基)羰基]-5-氧代 -2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-7-甲酰胺(38)
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ2.34(s，3H)，3.07(br s，6H)，3.76-3.84(m，1H)，4.16-4.56(m，3H)，4.67(d，1H，J 13.2Hz)，5.86(d，1H，J 13.2Hz)，6.96(d，1H，J 1.7Hz)，7.33-7.37(m，2H)，7.47-7.52(m，3H)，9.15(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 468.1.
1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备描述在一般方法B(步骤1)中。
步骤2：向1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(150mg，0.54mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入三氯乙酰氯(120μl，1.1mmol)和氯化铝(290mg，2.2mmol)。在16小时之后，通过加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭反应，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到残余物，其使用快速色谱(2×Biotage SP4，12g柱，在正己烷中20-100％EtOAc梯度)纯化，得到作为褐色固体的1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(97mg，产率42％)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ3.75(s，3H)，6.12(s，2H)，7.56(d，1H，J 2.0Hz)，7.64-7.68(m，2H)，8.10-8.14(m，2H)，8.15(d，1H，J 2.0Hz)。
步骤3：向1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-(三氯乙酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(97mg，0.23mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入二甲胺(50μl，0.75mmol)。在室温下搅拌该反应混合物。在反应完成(2.5天，通过LCMS监测)后，加入饱和氯化铵水溶液(25mL)，并用含有20％丙-2-醇的CH2Cl2(5×25mL)萃取混合物。将有机级分合并，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到粗产物混合物，使用快速色谱(Biotage SP4，12g柱；在CH2Cl2中0-10％MeOH梯度)纯化，得到1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-(二甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(45mg，产率56％)。1HNMR(400MHz，d6-丙酮)：δ3.12(br s，6H)，3.70(s，3H)，5.97(s，2H)，7.19(d，1H，J 2.0Hz)，7.48(d，1H，J 1.9Hz)，7.62-7.66(m，2H)，8.08-8.13(m，2H)。
步骤4：向1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-(二甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(90mg，0.26mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(22mg，0.52mmol)的水溶液(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌18小时(通过LCMS监测)。加入NaOH水溶液(1M)(25mL)，并用EtOAc(25mL)洗涤混合物，以除去剩余的起始原料。然后，将水层用HCl(1M)水溶液酸化至pH 2-3，并用20％的丙-2-醇/DCM(2×25mL)萃取。将有机级分合并，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到作为黄色固体的1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-(二甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-2-羧酸(90mg，产率定量)。ESI-MI m/z[M+H]+ 335.1。
步骤5：向1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-4-(二甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-2-羧酸(90mg，0.27mmol)在1，4-二
Figure BDA00002189967901091
烷(10mL)中的悬浮液中加入乙-1，2-二胺(0.1mL，1.5mmol)。将反应混合物回流加热4小时(通过LCMS监测)。然后真空浓缩反应混合物，得到油状物，使用快速色谱(Biotage SP4，12g柱，在CH2Cl2中0-20％MeOH梯度)纯化，得到作为淡褐色固体的10a-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-7-甲酰胺(26mg，产率27％)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ2.75-2.84(m，1H)，2.95-3.21(m，6H)，3.33(ddd，1H，J 11.2，7.7，3.3Hz)，3.49(ddd，1H，J 11.0，7.7，3.2Hz)，3.72(dt，1H，J 11.0，8.0Hz)，4.41(d，1H，J 12.6Hz)，4.75(d，1H，J 12.6Hz)，7.01(d，1H，J 1.6Hz)，7.13(d，1H，J 1.6Hz)，7.26-7.35(m，4H)。不经进一步纯化用在下一步中。
步骤6：为生成酰氯，在0℃下，将草酰氯(45μl，0.54mmol)和DMF(1滴)加入到3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901101
唑-4-羧酸(35mg，0.28mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的悬浮液中。将所得悬浮液在0℃下再搅拌15分钟，接着在室温下搅拌2小时。真空浓缩所得溶液，得到油状物，将其悬浮在正己烷(2×1mL)中两次，并真空浓缩。向酰氯(如上生成的；0.28mmol)在吡啶(0.5mL)和CH2Cl2(0.5mL)中的冷冻(冰浴)悬浮液中加入在吡啶(0.5mL)中的10a-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-7-甲酰胺(12mg，33μmol)。将该褐色反应混合物温热至室温，并再搅拌16小时(通过LCMS监测)。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，并用含有20％丙-2-醇(3×25mL)的CH2Cl2萃取。将有机级分合并，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱；在CH2Cl2中0-10％MeOH梯度)和反相色谱(Biotage SP4，12g柱，C18相；在水中20-40％乙腈梯度)纯化，得到作为白色固体的10a-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901102
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-7-甲酰胺(38)(3.2mg，产率20％)。
一般方法J的实施例
11a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901103
唑-4-基)羰基]-2，3，11，11a-四氢-1H-咪唑 并[1，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-5，9-二酮(39)
Figure BDA00002189967901104
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.28(s，3H)，3.93-4.14(m，3H)，4.04(d，1H，J 13.6Hz)，4.28(ddd，1H，J 11.2，7.8，4.8Hz)，6.39(d，1H，J 13.8Hz)，6.66(dd，1H，J 9.2，1.3Hz)，6.87(dd，1H，J 6.8，1.3Hz)，7.42(d，4H，J 2.8Hz)，7.49(dd，1H，J 9.3，1.3Hz)，9.36(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+425.0。
步骤1：向6-羟基 吡啶-2-羧酸甲酯(950mg，6.2mmol)在甲苯(31mL)和水(0.3mL)中的悬浮液中加入碳酸钾(1.7g，12mmol)、溴化锂(1.3g，15mmol)、四丁基溴化铵(200mg，0.62mmol)和2-溴-4’-氯苯乙酮(2.2g，9.4mmol)。在80℃下加热该悬浮液。在40分钟时，TLC分析显示不存在起始原料。将混合物用CH2Cl2稀释，并通过助滤器(FilterAid)过滤。用CH2Cl2充分洗涤助滤器，将合并的滤液真空浓缩，得到褐色油状固体。1H NMR分析显示存在比例为10∶1的O-烷基化产物(不期望的)和N-烷基化产物(期望的)以及一些未反应的起始原料。通过快速色谱(在正己烷中20-100％EtOAc梯度)纯化混合物，得到O-烷基化产物(1.3g)和期望的N-烷基化产物1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(130mg，产率7％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.77(s，3H)，5.99(s，2H)，6.82(dd，1H，J 9.5，1.4Hz)，7.06(dd，1H，J 7.0，1.3Hz)，7.39(dd，1H，J 9.2，7.0Hz)，7.44-7.48(m，2H)，7.92-7.96(m，2H)。
步骤2：向1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(130mg，0.43mmol)在MeOH(5mL)和水(2.5mL)中的悬浮液中加入NaOH(1M)(0.8mL，0.8mmol)水溶液。将所得暗橙色溶液在室温下搅拌，直到反应完成(45分钟，通过LCMS监测)。然后将混合物用HCl(1M)水溶液酸化，并真空浓缩所得悬浮液以除去MeOH。过滤收集形成的沉淀物，并用水洗涤，得到作为黄色固体的酸衍生物1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-羧酸(100mg，80％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：5.84(s，2H)，6.73(dd，1H，J 9.2，1.2Hz)，7.01(dd，1H，J 6.8，1.0Hz)，7.57(dd，1H，J 9.2，6.9Hz)，7.66(d，2H，J 8.6Hz)，8.07(d，2H，J 8.5Hz)。
步骤3：向1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-羧酸(50mg，0.17mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的悬浮液中加入乙-1，2-二胺(0.1mL，1.5mmol)。将混合物回流加热直到反应完成(2h，LMCS监测)，然后用水稀释，用CH2Cl2(1×10mL，2×5mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩滤液，得到黄色油状物，通过快速色谱(Biotage SP4，4g柱，在CH2Cl2中0-10％MeOH梯度)纯化，得到作为黄色油状物的11a-(4-氯苯基)-2，3，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-5，9-二酮(50mg，产率92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.73(br s，1H)，2.50(br s，1H)，2.89-3.02(m，1H)，3.33(ddd，1H，J 11.8，7.5，3.9Hz)，3.50(d，1H，J 13.4Hz)，3.59(ddd，1H，J11.6，7.5，3.9Hz)，3.97(dt，1H，J 11.4，7.4Hz)，5.55(d，1H，J 13.4Hz)，6.60(dd，1H，J 9.2，1.3Hz)，7.07(dd，1H，J 6.8，1.3Hz)，7.22-7.28(m，4H)，7.34(dd，1H，J 9.2，6.8Hz)。
步骤4：为生成酰氯，在0℃下将草酰氯(0.15mL，1.8mmol)和DMF(1滴)加入到3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901121
唑-4-羧酸(60mg，0.47mmol)在无水CH2Cl2(1.0mL)中的悬浮液中。将所得悬浮液在0℃下再搅拌10分钟，接着在室温下搅拌1.5小时。然后将所得溶液真空浓缩，得到油状物，将该物质收集在CH2Cl2中，并再次真空浓缩，得到作为油性灰白色固体的酰氯。
向酰氯(如上生成的，0.47mmol)在吡啶(0.7mL)中的冷冻(冰浴)悬浮液中加入11a-(4-氯苯基)-2，3，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-5，9-二酮(50mg，0.16mmol)在吡啶(0.8mL)中的溶液。将该悬浮液在0℃下搅拌10分钟，并在室温下搅拌直到反应完成(1.5小时，通过LCMS监测)。加入水(5mL)，用CH2Cl2(3×2mL)萃取混合物。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色残余物。通过快速色谱(硅胶，梯度为在正己烷中30-50％丙酮)纯化该物质，得到作为白色固体的11a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901122
唑-4-基)羰基]-2，3，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-5，9-二酮(39)(40mg，产率59％)。
类似地，使用一般方法J制备下述化合物。
Figure BDA00002189967901123
Figure BDA00002189967901131
一般方法K的实施例
10a-(4-氯苯基)-7-甲基-5-氧代-N-(2-苯基乙基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H- 咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-1-甲酰胺(41)
Figure BDA00002189967901132
1H NMR(300MHz，d6-丙酮)：δ2.17(s，3H)，2.75-2.77(t，2H，J 1.4Hz)，3.33-3.46(m，2H)，3.68(dt，1H，J 8.1，4.6Hz)，3.75-3.95(m，2H)，4.24(ddd，1H，J 10.9，8.3，3.9Hz)，4.58(d，1H，J 13.4Hz)，5.77(d，1H，J 13.4Hz)，6.08(br s，1H)，6.45(s，1H)，7.14-7.30(m，5H)，7.30-7.48(m，4H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 450.1。
步骤1：用乙-1，2-二胺(1ml，8.48mmol)处理在二甲苯中市售可获得的1-(4’-氯代苯基甲基)-3-甲基-5-吡唑羧酸乙酯(52mg，0.17mmol)，采用迪安.斯塔克分离器(dean stark trap)回流加热该溶液。在一小时之后，不存在微量未结晶的产物。然后，加入催化量的甲苯磺酸一水合物。在回流24小时之后，反应完成，真空浓缩至干燥。加入水，用EtOAc(3×30ml)萃取混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(在CH2Cl2中2％MeOH)纯化，得到作为白色固体的10a-(4-氯苯基)-7-甲基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(38mg，产率77％)。1H NMR(300MHz，d6-丙酮)：δ2.12(s，3H)，3.34-3.57(m，3H)，3.67-3.77(m，1H)，4.51(d，1H，J 12.9Hz)，4.75(d，1H，J 12.5Hz)，6.49(s，1H)，7.33-7.44(m，4H).ESI-MI m/z[M+H]+ 302.9。
步骤2：在0℃下，向10a-(4-氯苯基)-7-甲基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(40mg，0.13mmol)在吡啶(400μl)和CH2Cl2(400μl)中的混合物中加入(2-异氰酸基乙基)苯(150μl)。使混合物返回室温。1小时后反应完成(通过LCMS监测)。然后加入水，并用CH2Cl2萃取混合物。使混合物返回室温。一小时后反应完成(通过LCMS监测)。然后加入水，并用CH2Cl2萃取混合物。接着，将有机级分与PS-三羟甲基氨基甲烷树脂搅拌过夜以除去过量的异氰酸酯。通过棉絮填料过滤，真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(硅胶，梯度为2∶3的丙酮/己烷)纯化，得到作为白色固体的10a-(4-氯苯基)-7-甲基-5-氧代-N-(2-苯基乙基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-1-甲酰胺(41)(58mg，产率99％)。
类似地，使用一般方法K制备下述化合物。
Figure BDA00002189967901141
Figure BDA00002189967901151
Figure BDA00002189967901161
一般方法L的实施例
1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901162
唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H- 咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(103)
Figure BDA00002189967901163
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.34(s，3H)，3.97-4.12(m，2H)，4.14-4.23(m，1H)，4.34-4.43(m，1H)，4.49(d，1H，J 13.0Hz)，5.76(d，1H，J 13.0Hz)，6.29(dd，1H，J 3.7，2.6Hz)，6.86-6.92(m，2H)，7.02(d，1H，J 8.0Hz)，7.17(dd，1H，J 7.3，4.9Hz)，7.57(dt，1H，J 7.8，1.7Hz)，8.46-8.50(m，1H)，8.64(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 364.1.
步骤1：将甘氨酸乙酯盐酸盐(1.0g，7.2mmol)和乙酸钠(960mg，12mmol)溶于水(5mL)中。然后加入乙酸(10mL)。将溶液回流加热，并加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.95mL，7.3mmol)。将混合物回流加热4小时，之后使其冷却至室温。将暗褐色用水(40mL)稀释，用固体NaHCO3(16g)中和，并用CH2Cl2(3×40mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到暗褐色液体。通过快速色谱(Biotage SP4，40g柱，梯度为在己烷中0-60％梯度EtOAc)纯化该物质，得到作为无色液体的1H-吡咯-1-基乙酸乙酯(720mg，产率65％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28(t，3H，J 7.1Hz)，4.22(q，2H，J 7.2Hz)，4.62(s，2H)，6.20-6.22(m，2H)，6.65-6.67(m，2H)。
步骤2：在-78℃下，向2-溴吡啶(380μl，4.0mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中加入正-BuLi(在己烷中1.6M，2.5mL，4.0mmol)。将该暗褐色混合物搅拌30分钟，之后加入1H-吡咯-1-基乙酸乙酯(720mg，4.7mmol)在THF(5mL)中的溶液。将该褐色溶液在-78℃下搅拌40分钟，然后在室温下搅拌2小时。将溶液倾倒到饱和NH4Cl水溶液(30mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到暗黄色油状物，通过快速色谱(Biotage SP4，40g柱，梯度为在己烷中0-60％EtOAc)纯化。得到作为油状物的1-(P吡啶-2-基)-2-(1H-吡咯-1-基)乙酮(470mg，产率63％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.60(s，2H)，6.23-6.27(m，2H)，6.69-6.72(m，2H)，7.54(ddd，1H，J 7.5，4.8，1.1Hz)，7.88(dt，1H，J 7.7，1.7Hz)，8.06-8.10(m，1H)，8.69-8.73(m，1H).
步骤3：在0℃下，向1-(吡啶-2-基)-2-(1H-吡咯-1-基)乙酮(470mg，2.5mmol)在无水CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入三氯乙酰氯(0.57mL，5.1mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。LCMS分析显示存在期望的产物和一些残余的起始原料。将混合物冷却至0℃，加入三氯乙酰氯(0.2mL，1.8mmol)。6小时后，LCMS分析显示反应完成。在0℃下，用冷冻的饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭混合物。将有机层用CH2Cl2(2×15mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到淡褐色固体。通过快速色谱(Biotage SP4，40g柱，在己烷中的EtOAc梯度)纯化该物质，得到作为黄色固体的2，2，2-三氯-1-{1-[2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-吡咯-2-基}乙酮(690mg，产率84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.01(s，2H)，6.37(dd，1H，J 2.5Hz)，7.01-7.05(m，1H)，7.54(ddd，1H，J 7.6，4.8，1.2Hz)，7.64(dd，1H，J 4.4，1.5Hz)，7.88(dt，1H，J 7.7，1.6Hz)，8.06-8.10(m，1H)，8.70-8.74(m，1H)。
步骤4：在0℃下，向2，2，2-三氯-1-{1-[2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-吡咯-2-基}乙酮(600mg，1.8mmol)在1，4-二
Figure BDA00002189967901181
烷(20ml)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M)(3.6mL，3.6mmol)。将混合物温热至室温。在反应完成(30分钟；通过LCMS监测反应)后，加入水(40mL)。然后将混合物用HCl水溶液(1M)酸化，并用EtOAc(3×40mL)萃取。将有机层干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩，得到作为浅褐色固体1-[2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸，如此不经纯化用在下一步中(500mg)。ESI-MI m/z[M+H]+ 245.0。
步骤5：向1-[2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸(500mg，2.2mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入乙-1，2-二胺(2.9mL，43mmol)。将溶液回流加热。通过通过LCMS监测反应结果。在两天之后，起始原料和目标化合物在混合物中都存在。加入乙-1，2-二胺(1.0mL，15mmol)，将该溶液再回流加热两天。LCMS显示主要为期望产物，存在少量起始原料。真空浓缩黄色溶液，得到油状物，通过快速色谱(BiotageSP4，40g柱，在CH2Cl2中0 10％MeOH梯度)纯化，得到作为浅黄色固体的10a-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(350mg，产率63％)。1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ2.84-2.94(m，1H)，3.27-3.36(m，1H)，3.86(dt，1H，J 11.0，7.8Hz)，4.25(d，1H，J 12.1Hz)，5.05(d，1H，J 12.1Hz)，6.06(dd，1H，J 2.6，3.9Hz)，6.68-6.72(m，1H)，6.76-6.72(m，1H)，6.76-6.79(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.70(dt，1H，J 7.8，1.7Hz)，8.54-8.58(m，1H)。
步骤6：为生成酰氯，将3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901182
唑-4-羧酸(75mg，0.59mmol)溶解在CH2Cl2(1mL)中。在0℃下，加入草酰氯(0.15mL，1.8mmol)，之后加入一滴DMF。10分钟后除去冰浴，并将混合物在室温下搅拌1小时，之后真空除去溶剂和过量的草酰氯，得到油状物。加入CH2Cl2，真空浓缩混合物，得到作为橙色油状物的酰氯。将10a-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.20mmol)溶于吡啶(1mL)中，在0℃下将该溶液加入到在吡啶(0.5mL)中的之前制备的酰氯(0.59mmol)中。5分钟后除去冰浴，将混合物在室温下搅拌2小时15分钟。然后，将悬浮液用水(5mL)稀释，用CH2Cl2(3×2mL)萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到深色残余物，通过快速色谱(在己烷中40-60％丙酮)纯化，得到作为白色固体的1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901191
唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(103)(54mg，产率34％)。
类似地，使用一般方法L制备了下述化合物。
Figure BDA00002189967901192
Figure BDA00002189967901201
一般方法M：路线(a)的实施例
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901202
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a- 四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-8-腈(106)
Figure BDA00002189967901203
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.43(s，4H)，3.76(s，3H)，3.78-3.86(m，1H)，3.86-3.95(m，1H)，4.68(dt，1H，J 8.8，5.1Hz)，4.27-4.36(m，1H)，4.56(d，1H，J 13.2Hz)，5.98(d，1H，J 13.2Hz)，6.76(d，1H，J 4.1Hz)，6.81-6.85(m，2H)，6.87(d，1H，J 4.2Hz)，7.33-7.38(m，2H)，8.51(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 418.1。
步骤1：在氮气下，向5-溴吡咯-2-羧酸甲酯(340mg，1.7mmol)在无水DMF(8mL)中的溶液中分批加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体系，75mg，1.9mmol)。在0℃下1小时之后，加入2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(500mg，2.2mmol)在DMF(4mL)中的溶液。然后将所得黄色溶液在室温下搅拌2.5小时。加入饱和含水NH4Cl水溶液(30mL)，用EtOAc(100mL)萃取混合物。将有机层用盐水(35mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到液体，通过快速色谱(Biotage SP4，40g二氧化硅柱，在己烷中0-50％EtOAc梯度)纯化，得到作为白色固体的5-溴-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(525mg，产率88％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.73(s，3H)，3.90(s，3H)，5.89(s，2H)，6.33(d，1H，J 4.1Hz)，6.99-7.02(m，2H)，7.05(d，1H)，7.99-8.02(m，2H)。
步骤2：向5-溴-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(250mg，0.71mmol)在1，4-二烷(50mL)中的溶液中加入乙-1，2-二胺(1.0mL，15mmol)。将溶液回流加热一周。此时，加入一批乙-1，2-二胺(1.5mL，22mmol)。真空浓缩混合物，得到油状物，将其在水(30mL)和CH2Cl2(30mL)之间分配。将水层用CH2Cl2(2×30mL)进一步萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到油状物，通过快速色谱法(Biotage SP4，12g柱，梯度为在CH2Cl2中0-10％％甲醇)纯化，得到作为浅黄色固体的8-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(135mg，产率52％)。ESI-MI m/z理论值[M+H]+ 364.0。
步骤3a：在用氩气吹扫的微波瓶中，将8-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.14mmol)、氰化锌(24mg，0.20mmol)和四三苯基瞵钯(0)(32mg，0.03mmol)悬浮在无水DMF(2.5mL)中。将混合物在微波中于160℃下加热20分钟。加入水，并用CH2Cl2萃取混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Biotage 12g柱，梯度为在CH2Cl2中0-10％MeOH)纯化所得残余物，得到作为褐色固体的10a-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-8-腈(45mg，产率71％)ESI-MI m/z[M+H]+ 309.1。
步骤4a：为生成酰氯，在0℃下，将草酰氯(150μl，1.61mmol)和DMF(1滴)加入到3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901212
唑-4-羧酸(65mg，0.51mmol)在CH2Cl2(1mL)中的悬浮液中。将悬浮液在0℃下再搅拌15分钟，之后在室温下搅拌1小时。将所得溶液真空浓缩(未加热)，得到油状物，将其溶于CH2Cl2中，并真空浓缩。向酰氯(如上生成的，0.51mmol)在吡啶(1mL)中的冷冻(冰浴)悬浮液中加入10a-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-8-腈(45mg，0.1mmol)在吡啶(1mL)中的混浊混合物。将反应混合物温热至室温，并搅拌1.5小时。然后，将反应混合物用水(5mL)稀释，并用CH2Cl2(3×2mL)萃取。将有机级分合并，干燥(MgSO4)和真空浓缩，得到粗制残余物，通过快速色谱(Biotage SP4，4g柱，梯度为在己烷中0-100％EtOAc)和反相色谱(Biotage SP4，12g柱，C18，在水中5-50s-55-100％乙腈；水包含0.1％甲酸)纯化，得到作为白色固体的10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901221
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-8-腈(106)(17mg，产率40％)。
一般方法M：路线(b)的实施例
10a-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1，2- 唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a- 四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(107)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.20(s，3H)，2.44(s，3H)，3.74(s，3H)，3.75-3.84(m，2H)，3.98-4.07(m，1H)，4.26-4.40(m，2H)，5.63(d，1H，J 5.6Hz)，5.93(d，1H，J 5.6Hz)，6.79(br d，2H，J 8.9Hz)，6.84(d，1H，J 3.76Hz)，7.30(br d，2H，J 8.8Hz)，8.54(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 407.2.
步骤3b：向8-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(60mg，0.17mmol)，[1，1′-双(联苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、CH2Cl2(13mg，0.016mmol)和在THF(3.5，M，0.84mmol，0.24mL)中的三甲基硼氧酯溶液的复合物在1，4-二
Figure BDA00002189967901224
烷(1.5mL)中的悬浮液中加入氟化钾(30mg，0.52mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将反应容器用氩气吹扫，然后在微波中于140℃下加热20分钟。然后，将悬浮液用CH2Cl2稀释并过滤。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱，CH2Cl23CV，梯度为在CH2Cl2中0-10％MeOH 15CV)纯化，得到作为灰白色固体的10a-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(25mg，产率40％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 298.0。
步骤4b：为生成酰氯，在0℃下，在氮气下，向3-甲基异
Figure BDA00002189967901225
唑-4-羧酸(45mg，0.35mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的悬浮液中加入草酰氯(0.12mL，1.4mmol)，接着加入DMF(1滴，催化的)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。在室温下，将所得溶液真空浓缩，得到油状物，将其溶于CH2Cl2中，并再浓缩，得到酰氯。向酰氯(如上生成的，0.35mmol)在吡啶(0.5mL)中的冷冻悬浮液中加入10a-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(25mg，0.08mmol)在吡啶(1.0mL)中的溶液。将该悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌直到反应完成(通过LCMS监测)。一小时后，将悬浮液用水(5mL)稀释，并用CH2Cl2(3×2mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(硅胶，梯度为在己烷中30-50％丙酮)纯化，得到作为白色固体的10a-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(107)(14mg，产率43％)。
类似地，使用一般方法M：路线(b)制备了下述化合物。
Figure BDA00002189967901232
Figure BDA00002189967901241
(1)根据一般方法A的步骤4b和5b进行中间体的二酰基化和水解。
一般方法M：路线(c)的实施例
8-乙炔基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901242
唑-4-基)羰 基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(108)
Figure BDA00002189967901243
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.42(s，3H)，3.42(s，1H)，3.75(s，3H)，3.80-3.90(m，2H)，3.99-4.07(m，1H)，4.28-4.37(m，1H)，4.36(d，1H，J13.2Hz)，5.95(d，1H，J 13.2Hz)，6.44(d，1H，J 4.0Hz)，6.81(br d，2H，J9.1Hz)，6.83(s，1H)，7.30(br d，2H，J 8.9Hz)，8.51(br s，1H)。ESI-MIm/z[M+H]+：417.1。
步骤3c：将8-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(120mg，0.33mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(23mg，0.033mmol)和碘化亚铜(I)(15mg，0.079mmol)加入到10mL圆底烧瓶中，然后，将其排空，接着用氩气充满两次。加入无水DMF(5mL)，并用氩气使溶液脱气10分钟。加入三乙胺(0.24mL，1.7mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.24mL，1.7mmol)，并用氩气使所得褐色溶液再脱气一分钟。将反应烧瓶密封，并在80℃下加热直到起始原料完全耗尽(4小时；通过LCMS监测)。将该溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用盐水(3×15mL)洗涤。将有机层干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩，得到物质，通过快速色谱(2×Biotage SP4，12g柱，CH2Cl2 3CV，梯度为在CH2Cl2中0-10％MeOH 15CV，保持5CV)和(Biotage SP4，12g柱，梯度为在己烷中50-100％EtOAc 10CV，保持15CV)纯化，得到作为黄色固体的10a-(4-甲氧基苯基)-8-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(84mg，产率62％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 380.0。
步骤4c：向10a-(4-甲氧基苯基)-8-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(84mg，0.22mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(60mg，0.43mmol)。将该悬浮液在室温下搅拌直到反应完成(通过LCMS监测)。将固体悬浮在CH2Cl2中，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱，CH2Cl2 3CV，梯度为在CH2Cl2中0-10％MeOH 10CV)纯化。得到作为黄色固体的8-乙炔基-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(60mg，产率89％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 308.0。
步骤5c：为生成酰氯，在氮气下，向3-甲基异
Figure BDA00002189967901251
唑-4-羧酸(75mg，0.59mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的冷冻(0℃)悬浮液中加入草酰氯(0.15mL，1.8mmol)，接着加入DMF(1滴)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，并在室温下搅拌1小时。将所得溶液真空浓缩，得到油状物，相应于酰氯。向如上生成的酰氯(0.59mmol)在吡啶(0.5mL)中的冷冻(0℃)悬浮液中加入8-乙炔基-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(60mg，0.20mmol)在吡啶(1mL)中的悬浮液。将该悬浮液在0℃下搅拌5分钟，接着在室温下搅拌直到反应完成(1.5小时；通过LCMS监测)。然后将该悬浮液用水(5mL)稀释，并用CH2Cl2(3×2.5mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(硅胶，30至40％丙酮-己烷)纯化。分离作为黄色固体的化合物8-乙炔基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-噁唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(108)(49mg，产率59％)。
一般方法N：路线(a)的实施例
10a-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901261
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a- 四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(109)
Figure BDA00002189967901262
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.43(s，3H)，3.72-3.83(m，2H)，3.89-3.93(m，2H)，3.99-4.05(m，3H)，4.28-4.37(m，1H)，4.54(d，1H，J 12.8Hz)，5.61(d，1H，J 12.8Hz)，6.17(dd，1H，J 3.9，2.6Hz)，6.69(dd，1H，J 2.4，1.6Hz)，6.78-6.83(m，2H)，6.90(dd，1H，J 3.8，1.5Hz)，7.27-7.32(m，2H)，8.53(s，1H).ESI-MI m/z[M+H]+ 423.2.
步骤1：向1H-溴吡咯-2-羧酸甲酯(1.0g，8.0mmol)在无水DMF(20mL)中的冷冻溶液中分批加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体系，320mg，8.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，之后加入2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(780mg，3.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将所得黄色溶液温热至室温。2.5小时后反应完成(通过LCMS监测)。加入饱和NH4Cl水溶液(40mL)，并用EtOAc(1×20mL)萃取混合物。真空浓缩有机层，得到残余物，通过快速色谱，使用(Biotage SP4，40g柱，在己烷中0至100％EtOAc梯度)纯化，得到作为白色固体的1-[2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(810mg，产率87％)。1H-NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ3.66(s，3H)，5.86(s，2H)，6.16(dd，1H，J 3.9，2.6Hz)，6.92(dd，1H，J 4.0，1.8Hz)，6.96-7.00(m，2H)，7.04-7.06(m，1H)，7.95-8.00(m，2H，9.23(br s，1H)。
步骤2：向1-[2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(200mg，0.77mmol)在1，4-二烷(40mL)中的溶液中加入乙-1，2-二胺(1mL，15mmol)。48小时之后加入另外的乙-1，2-二胺(1mL，15mmol)，将混合物再加热48小时。此后，90％的起始原料转变为上述产物。然后，将所得混合物真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱，梯度为在CH2Cl2中0-10％MeOH)纯化，得到10a-(4-羟基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(180mg，产率：86％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 270.1。
步骤3a：向10a-(4-羟基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.19mmol)和碳酸钾(77mg，0.56mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(120μl，0.56mmol)。在100℃下加热混合物。通过LCMS监测反应结果。在反应完成(45分钟)后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(6mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×2.5mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgS04)，过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体，通过快速色谱(Biotage SP4，12g二氧化硅柱，梯度为在CH2Cl2中0-10％MeOH)纯化，得到10a-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(86mg，产率定量)。ESI-MI m/z[M+H]+ 428.2。
步骤4a：为生成酰氯，向3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901272
唑-4-羧酸(70mg，0.55mmol)在无水CH2Cl2(1.0mL)中的冷冻悬浮液中加入草酰氯(0.15mL，1.8mmol)，接着加入DMF(1滴)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，之后在室温下搅拌1小时。将所得溶液在环境温度下真空浓缩，得到油状物。将该物质溶于CH2Cl2中，并再浓缩，得到酰氯。
向酰氯(如上生成的，0.55mmol)在吡啶(0.5mL)中的冷冻悬浮液中加入10a-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(85mg，0.18mmol)在吡啶(1.0mL)中的悬浮液。将该悬浮液在0℃下搅拌5分钟，接着在室温下搅拌45分钟(通过LCMS监测反应)。然后加入水(5mL)，并用CH2Cl2(3×2mL)萃取混合物。将萃取物合并，干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(硅胶，梯度为在己烷中20至30％丙酮)纯化，得到10a-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(80mg，产率83％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 537.2。
步骤5a：将10a-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(80mg，0.14mmol)用乙酸/THF/水的3∶1∶1混合物(2mL)处理。将该溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(3×6mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到胶状固体，通过快速色谱(Biotage SP4，12g二氧化硅柱，梯度为在CH2Cl2中0-10％MeOH)纯化，得到10a-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901282
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(109)(38mg，产率64％)。
一般方法N：路线(b)的实施例
1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901283
唑-4-基)羰基]-10a-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯 基}-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(110)
Figure BDA00002189967901284
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.44(s，3H)，2.52-2.57(m，4H)，2.76(t，2H，J 5.7Hz)，3.68-3.73(m，4H)，3.75-3.85(m，2H)，4.03(ddd，3H，J 19.1，9.5，6.4Hz)，4.30-4.39(m，1H)，4.57(d，1H，J 12.8Hz)，5.62(d，1H，J 12.8Hz)，6.18(dd，1H，J 3.9，2.6Hz)，6.70(dd，1H，J 2.4，1.6Hz)，6.77-6.83(m，2H)，6.92(dd，1H，J 3.9，1.5Hz)，7.27-7.32(m，2H)，8.51(br s，1H).ESI-MI m/z[M+H]+ 492.2。
步骤3b：将10a-(4-羟基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.19mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(106mg，0.57mmol)和碳酸钾(105mg，0.76mmol)悬浮在DMF(1mL)中，并将混合物在100℃下加热。在3小时之后反应完成。然后，加入盐水(5mL)和水(1mL)。之后，用乙酸乙酯(3×3mL)萃取混合物，将萃取物合并，干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(Biotage SP4，梯度为0至10％的甲醇-二氯甲烷)纯化。分离的物质需要通过反相色谱(Biotage SP4，C18柱，5至100％10mM NH4OAC(aq)-MeOH)再次纯化，得到10a-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(纯度75％，22mg，产率：22％)。该产物不经进一步纯化用在下一步中。ESI-MIm/z[M+H]+ 383.2。
步骤4b：为生成酰氯，在0℃下将草酰氯(0.1mL，1.2mmol)和DMF(1滴)加入到在CH2Cl2(0.5mL)中的3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901291
唑-4-羧酸(30mg，0.24mmol)中。将悬浮液在0℃下搅拌15分钟，接着在室温下搅拌1小时。浓缩所得溶液，得到油状物，将其在氮气下进一步干燥。向酰氯(如上生成的，0.24mmol)在吡啶(0.5mL)中的冷冻悬浮液中加入在吡啶(0.3mL)中的10a-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(20mg，纯度75％，0.039mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌，然后在室温下搅拌。在2.5小时之后，如上制备另一批酰氯(0.24mmol)，稀释在吡啶(0.3mL)中，并加入到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水(2mL)，并用二氯甲烷(3×1.5mL)萃取混合物。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过制备型LCMS(反相，乙腈-含有0.1％甲酸的水)纯化，得到1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901292
唑-4-基)羰基]-10a-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(110)(7mg，产率36％)。
一般方法O：路线(a)的实施例
7-(环己基氨基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901293
唑-4-基)羰 基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(112)
Figure BDA00002189967901294
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.00-1.37(m，6H)，1.62-1.80(m，2H)，1.96-2.06(m，2H)，2.43(s，3H)，2.83-2.90(m，1H)，3.70-3.82(m，2H)，3.76(s，3H)，3.93-4.00(m，1H)，4.27-4.35(m，1H)，4.46(d，1H，J 12.7Hz)，5.40(d，1H，J 12.4Hz)，6.17(d，1H，J 1.9Hz)，6.45(d，1H，J 1.8Hz)，6.77-6.82(m，2H)，7.28-7.33(m，2H)，8.49(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 490.1.
步骤1：在0℃下，向4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(884mg，4.8mmol)在DMF(11ml)中的溶液中加入NaH(在矿物油中60％分散体系，190mg，4.8mmol)。5分钟后，在0℃下将反应混合物加入到2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(1g，4.4mmol)的溶液中，并将所得混合物温热至室温。一小时后，LCMS分析显示存在期望的产物，通过TLC(EtOAc/己烷1∶1)证实完全耗尽了溴代酮起始物质。然后，加入HCl(1M)水溶液直到出现白色沉淀。加入水，将白色固体过滤，用水洗涤，并真空干燥，得到作为白色固体的1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1.32g，产率83％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.29(t，3H，J 7.1Hz)，3.90(s，3H)，4.22(q，2H，J 7.2Hz)，5.77(s，2H)，6.98-7.20(m，2H)，7.50(d，1H，J 1.8Hz)，7.63(d，1H，J 1.8Hz)，7.95-8.00(m，2H)。
步骤2：将1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(610mg，1.8mmol)与1，4-二
Figure BDA00002189967901301
烷(7mL)和乙烯-1，2-二胺(1.7mL)混合，并在105℃下加热混合物。24小时后反应完成(通过LCMS监测)。真空浓缩该反应物，通过快速色谱(Biotage SP4，梯度为在EtOAc中0-10％MeOH)纯化所得残余物，得到10a-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(200mg，产率34％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 328.9。
步骤3：10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901302
唑-4-基)羰基]-7-硝 基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(124)
Figure BDA00002189967901311
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.30(s，3H)，3.71(s，3H)，3.85(dt，1H，J 11.1，7.7Hz)，4.00-4.24(m，3H)，4.70(d，1H，J 13.2Hz)，6.00(d，1H，J13.4Hz)，6.90(d，2H，J 8.9Hz)，7.17(d，1H，J 1.6Hz)，7.37(d，2H，J 8.9Hz)，8.36(d，1H，J 1.5Hz)，9.36(s，1H).
为生成酰氯，在0℃下将草酰氯(600μl，7.0mmol)和DMF(1滴)加入到在CH2Cl2(6mL)中的3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901312
唑-4-羧酸(441mg，3.47mmol)中。将悬浮液在0℃下搅拌15分钟，接着在室温下搅拌1小时。将所得溶液真空浓缩(未加热)，得到油状物，将其在氮气下进一步干燥。向酰氯(如上生成的，3.47mmol)在吡啶(3mL)中的冷冻悬浮液中加入在吡啶(4mL)中的10a-(4-甲氧基苯基)-7-硝基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(190mg，0.58mmol)。将该反应混合物在0℃至室温下搅拌45分钟，然后用水(15mL)淬灭，并用CH2Cl2(4×15mL)萃取。将有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到残余物，通过与丙酮研磨纯化，得到10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901313
唑-4-基)羰基]-7-硝基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(124)(170mg，产率68％)。
步骤4：7-氨基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901314
唑-4-基)羰 基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(111)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.43(br s，3H)，3.69-3.82(s，2H)，3.76(s，3H)，3.94-4.03(m，1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.46(d，1H，J 12.8Hz)，5.41(d，1H，J 12.7Hz)，6.26(d，1H，J 1.9Hz)，6.47(d，1H，J 1.9Hz)，6.79-6.83(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，8.50(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 408.1。
向10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901321
唑-4-基)羰基]-7-硝基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(107mg，0.24mmol)在MeOH(2.4mL)中的溶液中加入在水(2.4mL)中的硫酸铁(II)七水合物(544mg，2mmol)。加入氢氧化铵溶液(28％，0.7mL)，并将混合物在50℃下加热45分钟。然后，将反应混合物部分地真空浓缩(半体积)，用饱和NH4Cl水溶液中和，接着用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(BiotageSP4，梯度为在EtOAc2中0-7％MeOH)纯化，得到7-氨基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901322
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(111)(38mg，产率39％)。
步骤5a：向7-氨基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901323
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(33mg，0.081mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中加入环己酮(9μl，0.081mmol)、乙酸(7μl，0.12mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(26mg，0.12mmol)。在将混合物再搅拌三小时后，加入环己酮(20μl，0.18mmol)，接着加入另外的乙酸(20μl，0.34mmol)。用饱和NaHCO3水溶液淬灭混合物。加入另外的CH2Cl2(3mL)，分离有机层，用CH2Cl2(3mL)进一步萃取水层。将有机层合并，干燥(NaSO4)，过滤，真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(Biotage SP4，梯度为在EtOAc中0-10％MeOH)和反相色谱(Biotage SP4，12g C18柱；梯度为ACN水溶液)纯化。分离作为固体的化合物7-(环己基氨基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901324
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(112)(1.6mg，产率1％)。
一般方法O：路线(b)的实施例
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901325
唑-4-基)羰基]-7-(1H-1，2，3-三唑-1- 基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(113)
Figure BDA00002189967901331
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，3.76(s，3H)，3.78-3.91(m，2H)，4.07(dt，1H，J 8.3，7.2Hz)，4.31-4.38(m，1H)，4.67(d，1H，J 13.0Hz)，5.72(d，1H，J 13.0Hz)，6.81-6.86(m，2H)，7.08(d，1H，J 1.8Hz)，7.20(d，1H，J 1.8Hz)，7.36-7.40(m，2H)，7.76(s，2H)，8.53(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 460.1。
步骤5b：将7-氨基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901332
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(190mg，0.47mmol)与浓HCl(0.4mL)和水(0.4mL)混合，并将混合物在0℃下冷却。以使温度不超过0-5℃的速率滴加在水中(0.4mL)的NaNO2水溶液(49mg，0.70mmol)。将混合物在该温度下搅拌30分钟。然后在0-5℃下滴加叠氮化钠(44mg，0.68mmol)和乙酸钠(565mg，6.9mmol)在水中(2mL)中的溶液，将混合物置于室温下，并搅拌过夜。然后用EtOAc(4×10mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(Biotage SP4，梯度为EtOAc5CV，在EtOAc中的0％-10％MeOH 9CV，保持10％3CV和10-30％3CV)纯化，得到7-叠氮基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901333
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(57mg，产率：28％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.42(s，3H)，3.76(s，3H)，3.77-3.83(m，2H)，3.98-4.04(m，1H)，4.26-4.34(m，1H)，4.53(d，1H，J 12.9Hz)，5.54(d，1H，J 12.9Hz)，6.47(d，1H，J 1.8Hz)，6.71(d，1H，J1.8Hz)，6.79-6.84(m，2H)，7.29-7.34(m，2H)，8.51(br s，1H)。
步骤6b：在0℃下，向7-叠氮基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-噁唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.116mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入乙炔基-三甲基-硅烷(33μL，0.23mmol)，接着加入乙基-二异丙基-胺(24μL，0.14mmol)和碘化亚铜(11mg)，并在0℃下搅拌混合物。一小时后反应完成(通过LCMS监测)。加入含有一滴氨水的饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc萃取混合物(3次)。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Biotage SP4，梯度为在己烷中50-100％EtOAc 10CV；保持100％EtOAc 7CV)纯化所得物质，得到10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901341
唑-4-基)羰基]-7-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(14mg，产率：23％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 532.2。
步骤7b：将10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-7-[4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(10.6mg，0.012mmol)溶解在乙酸/水/THF的混合物(3∶1∶1；1mL)中。在60℃下搅拌混合物。当反应完成(48小时；通过LCMS监测)时，加入水，接着加入饱和NaHCO3水溶液。然后用EtOAc萃取混合物(3次)，将有机层用盐水洗涤，干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，EtOAc/Hex 3∶1，接着100％EtOAc)纯化所得物质，得到作为白色固体的化合物10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901343
唑-4-基)羰基]-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(113)(2.28mg，产率25％)。
一般方法P：路线(a)的实施例
1-[(3-甲基-1，2- 唑-4-基)羰基]-10a-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，3，10，10a- 四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(116)
Figure BDA00002189967901345
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.34(s，3H)，4.03(dt，1H，J 8.2，10.5Hz)，4.11(dd，1H，J 16.5，8.2Hz)，4.22(dt，1H，J 8.5，2.9Hz)，4.43(dt，1H，J10.4，7.8，2.2Hz)，4.50(d，1H，J 13.2Hz)，5.78(d，1H，J 13.2Hz)，6.32(dd，1H，J 3.7，2.7Hz)，6.89-6.93(m，2H)，7.15-7.19(d，1H，J 8.4Hz)，7.84(dd，1H，J 8.4，2.1Hz)，8.67(s，1H)，8.75(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 432.0。
步骤4：在-78℃和氮气下，向2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(100mg，0.44mmol)在无水二乙醚(2mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.5M的己烷溶液，0.3mL，0.45mmol)。将暗红色-褐色溶液在-78℃下搅拌20分钟，之后加入Weinreb酰胺N-甲氧基-N-甲基-2-(1H-吡咯-1-基)乙酰胺(80mg，0.48mmol)在乙醚(1mL)中的溶液。将该溶液在-78℃下搅拌1.5小时，之后除去冷浴，并使反应置于室温下。在50分钟之后，将暗褐色溶液倾倒到饱和NH4Cl水溶液(15mL)中，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到暗褐色固体。通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱，梯度为1CV己烷，在己烷中0-60％10CV，保持60％5CV)纯化所得物质，得到2-(1H-吡咯-1-基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酮(66mg，纯度80％，产率46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.60(s，2H)，6.26(t，2H，J 2.1Hz)，6.70(t，2H，J 2.1Hz)，8.11-8.15(m，1H)，8.18-8.22(m，1H)，8.98-8.99(m，1H)。
步骤5：在氮气下，向2-(1H-吡咯-1-基)-1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酮(100mg，纯度约90％，0.35mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的冷冻(0℃)溶液中加入三氯乙酰氯(90μl，0.80mmol)。将混合物温热至室温。在反应完成(44小时，通过LCMS监测)后，将混合物冷却至0℃，并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。然后，用CH2Cl2(2×2mL)萃取水层。将有机层合并，干燥(Na2SO2)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(Biotage，12g柱，梯度为己烷1CV，在己烷中0-60％EtOAc 10CV)纯化，得到作为橙色油状物的2，2，2-三氯-1-(1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-1H-吡咯-2-基)乙酮(105mg，产率：75％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 398.9。
步骤6a：向2，2，2-三氯-1-(1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2--基]乙基}-1H-吡咯-2-基)乙酮(105mg，0.26mmol)在MeOH(7mL)中的冷冻(0℃)溶液中加入氢氧化钠(1M)，(0.26mL，0.26mmol)水溶液。将该溶液置于室温下。一小时后反应完成(通过LCMS监测)。将混合物用1MHCl(水溶液)酸化，用水(10mL)稀释，并部分地真空浓缩以除去MeOH。然后用CH2Cl2(3×4mL)萃取含水混合物。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到作为褐色油状物的1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(85mg，定量产率)。ESI-MI m/z[M+H]+ 312.9。
步骤7a：向1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-yl]ethyl}-1H-吡咯-2-羧酸酯(85mg，0.26mmol)在1，4-二
Figure BDA00002189967901361
烷(20mL)中的溶液中加入乙-1，2-二胺(0.65mL，9.7mmol)。将该溶液回流加热。4天后反应完成(通过LCMS监测)。然后将混合物真空浓缩，得到油状固体。通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱，梯度为CH2Cl21CV，在CH2Cl2中0-10％MeOH10CV)纯化该物质，得到10a-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(70mg，产率：85％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 323.0。
步骤8a：为生成酰氯，向3-甲基异唑-4-羧酸(60mg，0.47mmol)在无水CH2Cl2(1mL)中的冷冻悬浮液中加入草酰氯(0.15mL，1.8mmol)，接着加入DMF(1滴，催化的)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。将所得溶液在环境温度下真空浓缩，得到液体，将其用稀释在CH2Cl2中，浓缩，得到作为油状物的酰氯。
向酰氯(如上生成的，0.47mmol)在吡啶(2.5mL)中的冷冻悬浮液中加入10a-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50mg，0.16mmol)在吡啶(1mL)中的悬浮液。将该悬浮液在0℃下搅拌5分钟，之后在室温下搅拌1.5小时。当反应完成(通过LCMS监测反应)时，将悬浮液用水(5mL)稀释，并用CH2Cl2(3×2.5mL)萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(硅胶，在己烷中30％至40％丙酮)纯化。将所得残余物溶于CH2Cl2中，并用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并使滤液与己烷真空共沸，得到作为黄色固体的1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901363
唑-4-基)羰基]-10a-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(116)(33mg，产率47％)。
类似地，使用一般方法P：路线(a)制备了下述化合物：
Figure BDA00002189967901364
Figure BDA00002189967901371
一般方法P：路线(b)的实施例
1-[(3-甲基-1，2- 唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡嗪-2-基)-7-(吡啶-3- 基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(121)
Figure BDA00002189967901381
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.36(s，3H)，2.52(s，3H)，4.01-4.23(m，3H)，4.30-4.49(m，1H)，4.52(d，1H，J 13.1Hz)，5.88(d，1H，J 13.1Hz)，7.21(dd，2H，J 11.0，7.2Hz)，7.29(ddd，1H，J 7.8.4.8，0.7Hz)，7.76(ddd，1H，J 7.9，2.2，1.7Hz)，8.33-8.34(dd，1H，J 4.8，1.6Hz)，8.41(d，1H，J 1.5Hz)，8.47(dd，1H，J 4.8，1.6Hz)，8.66(br s，1H)，8.68-8.80(m，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 456.6。
步骤4：在-78℃和氮气下，向2-溴-5-甲基-吡嗪(865mg，5.0mmol)在无水THF(35mL)中的溶液中滴加n-BuLi(在己烷中1.6M溶液，3.2mL，5.1mmol)。将暗红色-褐色溶液在-78℃下搅拌20分钟，之后加入Weinreb酰胺N-甲氧基-N-甲基-2-(1H-吡咯-1-基)乙酰胺(900mg，5.35mmol)在THF(26mL)中的溶液。将溶液在-78℃下搅拌2小时，之后在-78℃下用饱和NH4Cl水溶液(40ml)淬灭，并用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(Biotage SP4，40g柱，梯度为己烷1CV，在己烷中0-60％EtOAc 15CV)纯化，得到1-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(1H-吡咯-1-基)乙酮(318mg，产率32％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.69(s，3H)，5.51(s，2H)，6.25(t，2H，J 2.1Hz)，6.69(t，2H，J 2.1Hz)，8.52-8.53(m，1H)，9.13(d，1H，J 1.3Hz).
步骤5：向1-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(1H-吡咯-1-基)乙酮(318mg，1.58mmol)在CH2Cl2(21mL)中的冷冻(0℃)溶液中加入2，2，2-三氯乙酰氯(400μl，3.56mmol)。将该溶液置于室温下，搅拌直到反应完成(过夜，通过LCMS监测)。然后，加入冷冻的饱和NaHCO3溶液(15mL)，并用CH2Cl2(3×15mL)萃取混合物。将有机层干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(Biotage SP4，4g柱，梯度为1CV己烷，在己烷中0-50％EtOAc  10CV；50-100％3CV)纯化。分离作为结晶固体的化合物2，2，2-三氯-1-{1-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-基}乙酮(260mg，产率38％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.70(s，3H)，5.91(2H，s)，6.45(dd，1H，J 4.4，2.5，Hz)，7.02(dd，1H，J 2.4，1.6Hz)，7.64(dd，1H，J 4.4，1.5Hz)，8.53-8.55(m，1H)，9.15(d，1H，J 1.3Hz)。
步骤6b：在在-15℃下，向2，2，2-三氯-1-{1-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-基}乙酮(260mg，0.75mmol)在THF(4.4mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(144mg，0.81mmol)。将混合物置于室温下过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取混合物。将有机层干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过色谱(Biotage SP4，梯度为1CV己烷，在己烷中0-40％EtOAc 15CV，40-60％5CV)纯化，得到作为黄色固体的1-{4-溴-1-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-基}-2，2，2-三氯乙酮(157mg，产率：49％)。ESI-MI m/z[M+H]+：425.9。
步骤7b：在0℃下，用在水(0.4mL)中的氢氧化钠(15mg，0.37mmol)处理1-{4-溴-1-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-基}-2，2，2-三氯乙酮(157mg，0.37mmol)在甲醇(7mL)中的溶液，并在室温下搅拌混合物。一小时后反应完成(通过LCMS监测)。将混合物用HCl水溶液(1M)酸化，接着用CH2Cl2萃取(3次)。然后，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到4-溴-1-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(140mg)。该粗制物质不经纯化用于下一步。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.69(s，3H)，3.71(s，3H)，5.86(s，2H)，6.83(d，1H，1.9Hz)，7.01(d，1H，J 1.9Hz)，8.53(s，1H)，9.13(s，1H)。
步骤8b：向4-溴-1-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(111mg，0.33mmol)在1，4-二
Figure BDA00002189967901391
烷(2mL)中的溶液中加入乙-1，2-二胺(0.6mL，9.0mmol)。将该溶液回流加热。2天后反应完成(通过LCMS监测)。然后将混合物真空浓缩，得到油状固体。通过快速色谱(Biotage SP4，12g柱，梯度为CH2Cl2 1CV，在CH2Cl2中0-10％MeOH15CV，保持10％MeOH 5CV)纯化所述物质，得到7-溴-10a-(5-甲基吡嗪-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(33mg，产率29％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.53(s，3H)，2.95(dt，1H，J 10.8，7.9Hz)，3.31(ddd，1H，J 11.0，7.6，3.8Hz)，3.37(ddd，1H，J11.3，7.7，3.8Hz)，3.94(dt，1H，J 11.2，7.8Hz)，4.16(d，1H，J 12.0Hz)，4.77(d，1H，J 12.0Hz)，6.51(d，1H，J 1.6Hz)，6.87(d，1H，J 1.7Hz)，8.34(d，1H，J 1.4Hz)，8.40-8.41(m，1H)。
步骤9b：向7-溴-10a-(5-甲基吡嗪-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(20mg，0.057mmol)、3-吡啶基硼酸(9mg，0.073mg)在1，2-二甲氧基乙烷(0.5mL)中的混合物中加入碳酸钠(16mg，0.19mmol)在水(0.15mL)和乙醇(0.1mL)中的溶液。用氩气吹扫混合物，并加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(3.5mg，5×10-3mmol)。用氩气使混合物进一步脱气，密封，并在100℃下加热过夜。第二天，加入另一批3-吡啶基硼酸(20mg，0.16mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(4mg，5.7x10-3mmol)。使混合物脱气，密封，并在100℃下加热。3小时后反应完成。然后将混合物浓缩，并通过快速色谱(Biotage SP4，梯度为1CV CH2Cl2，在CH2Cl2中0-10％MeOH，并保持10％MeOH)纯化，得到10a-(5-甲基吡嗪-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(15mg，产率：76％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.53(s，3H)，2.99(dt，1H，J 7.9Hz)，3.35(ddd，1H，J10.9，7.5，3.7Hz)，3.77(ddd，1H，J 11.2，7.6，3.8Hz)，4.00(dt，1H，J 11.1，7.8Hz)，4.26(d，1H，J 12.0Hz)，4.87(d，1H，J 12.0Hz)，6.87(d，1H，J 1.7Hz)，7.20-7.25(m，2H)，7.66-7.70(m，1H)，8.37-8.44(m，3H)，8.68(d，1H，J 1.8Hz)。
步骤10b：为生成酰氯，向3-甲基异
Figure BDA00002189967901401
唑-4-羧酸(46mg，0.36mmol)在无水CH2Cl2(0.5mL)中的冷冻悬浮液中加入草酰氯(75μL，0.89mmol)，接着加入DMF(1滴，催化的)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。在环境温度下，真空浓缩所得溶液，得到液体，将其稀释在CH2Cl2中，并再浓缩，得到作为油状物的酰氯。向所述酰氯(如上生成的，0.36mmol)在吡啶(0.5mL)中的冷冻悬浮液中加入10a-(5-甲基吡嗪-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(15mg，0.043mmol)在吡啶(1.2mL)中的悬浮液。将该悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌1小时。当反应完成(通过LCMS监测反应)时，将悬浮液用水(4mL)稀释，并用CH2Cl2(3×3mL)萃取。将萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(Biotage SP4，4g柱，梯度为1CV二氯甲烷，在CH2Cl2中0-8％甲醇，然后保持8％MeOH 8CV)纯化，得到作为灰白色固体的1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901402
唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡嗪-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(121)(3.74mg，产率19％)。
类似地，使用一般方法P：路线(b)制备了下述化合物。
Figure BDA00002189967901411
一般方法Q的实施例
1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901412
唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H- 咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(122)
Figure BDA00002189967901413
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.44(s，3H)，3.74(ddd，1H，J 15.4，8.2，7.3Hz)，3.89(ddd，1H，J 12.2，11，1，2.8Hz)，4.04-4.13(m，1H)，4.44(ddd，1H，J 11.8，8.6，4.2Hz)，4.55(d，1H，J 13.0Hz)，5.66(d，1H，J 13.0Hz)，6.23(dd，1H，J 3.9，1.4Hz)，6.74(dd，1H，J 2.4，1.6Hz)，6.95(dd，1H，J3.9，1.4Hz)，7.23(dd，2H，J 4.6，1.7Hz)，8.56(dd，2H，J 4.7，1.5Hz)，8.60(br s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 364.1.
步骤1：在0℃下，向N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(4.0g，23mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.0g，31mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(300mg，2.5mmol)在无水CH2Cl2(100mL)中的悬浮液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.2g，27mmol)，接着加入三乙胺(5.4mL，39mmol)。将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌超过3天。将悬浮液用HCl水溶液(1M，2×40mL)洗涤，接着用饱和NaHCO3水溶液(2×40mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到作为白色固体的{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(4.5g，产率90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45(s，9H)，3.20(s，3H)，3.71(s，3H)，4.08(br s，2H)，5.26(br s，2H)。
步骤2：用5％Na2CO3(aq，35mL)处理4-溴吡啶盐酸盐(1.1g，5.7mmol)，并用CH2Cl2(3×15mL)萃取溶液。将萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到油状物。将该油状物在高真空下干燥，之后用氮气吹扫烧瓶，然后立即溶解在无水THF(15mL)中。在氮气下，向该溶液中滴加异丙基氯化镁(在乙醚中2.6M溶液，2.2mL，5.7mmol)。将所得深色溶液在室温下搅拌1.5小时，期间形成沉淀。同时，向{2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.6mmol)在THF(10mL)中的冷冻(冰/丙酮水浴)悬浮液中滴加异丙基氯化镁(在乙醚中2.6M溶液，1.8mL，4.7mmol)。将所得溶液搅拌10分钟，之后加入到最初制备的芳基格氏试剂(Grignard)中。将混合物在室温下搅拌过夜，用水(25mL)和盐水(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色残余物。将该物质通过快速色谱(Biotage SP4，40g柱，1梯度CV己烷，在己烷中0-100％EtOAc10CV，保持5CV)纯化，得到作为黄色油状物的[2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(785mg，产率52％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47(s，9H)，4.65(d，2H，J 4.6Hz)，7.71-7.74(m，2H)，8.83-8.86(m，2H)。
步骤3：在0℃和氮气下，用乙酰氯(1.8mL，25mmol)处理无水MeOH(10mL)。将溶液置于室温下，并搅拌15分钟，之后加入到[2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(785mg，3.0mmol)在无水MeOH(10mL)中的冷冻(冰浴)溶液中。将所得溶液置于室温下，搅拌4小时，之后真空浓缩，得到作为黄色固体的粗制的4-(铵乙酰基)吡啶鎓二氯化物(600mg，产率96％)。转移该物质，而无需纯化。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.35(t，1H，50.8Hz)，8.01-8.05(m，2H)，8.60(br s，2H)，8.93-8.97(m，2H)。
步骤4：将4-(铵乙酰基)吡啶鎓二氯化物(粗品，100mg，0.48mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃-2-羧酸甲酯(99mg，0.52mmol)和乙酸钠(157mg，1.9mmol)悬浮在冰醋酸(1.5mL)中，并在100℃下加热混合物。4.5小时后，使深色混合物冷却至室温，加入冰(5g)。用固体NaHCO3中和混合物，并置于室温下。将所得悬浮液用CH2Cl2(5mL)稀释，过滤，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取水层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到褐色油状物，通过快速色谱(Biotage SP4(4g柱，梯度为己烷3CV，在己烷中0-100％EtOAc 15CV，保持5CV)纯化，得到1-[2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(13mg，产率11％)。ESI-MI m/z[M+H]+ 245.1。
步骤5：向1-[2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(55mg，0.23mmol)在1，4-二
Figure BDA00002189967901431
烷(10mL)中的溶液中加入乙-1，2-二胺(0.6mL，9.0mmol)。将混合物回流加热64小时，然后真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(Biotage SP4，梯度CH2Cl2 3CV，在CH2Cl2中0至10％甲醇10CV，保持10％MeOH 10CV)纯化，得到作为灰白色固体的10a-(吡啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(35mg，产率：60％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.84(dt，1H，J 15.2，4.4Hz)，3.30-3.37(m，1H)，3.49(ddd，1H，J 11.3，7.1，3.5Hz)，3.79(dt，1H，J 11.2，8.0Hz)，4.26(d，1H，J 12.2Hz)，4.39(d，1H，J 12.3Hz)，4.48(dd，1H，J 2.5，1.6Hz)，6.12(dd，1H，J 3.8，2.6Hz)，6.92(dd，1H，J 3.9，1.5Hz)，7.25-7.28(m，2H)，8.47-8.50(m，2H)。
步骤6：为生成酰氯，将3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901432
唑-4-羧酸(55mg，0.43mmol)溶解在CH2Cl2(1.0mL)中。在0℃下，加入草酰氯(0.12mL，1.4mmol)，之后加入一滴DMF。10分钟后除去冰浴，并将混合物在室温下搅拌1小时，之后真空除去溶剂和过量的的草酰氯。加入CH2Cl2，将混合物真空浓缩，得到作为油状物的酰氯。将10a-(吡啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(35mg，0.14mmol)溶于吡啶(1.0mL)中，在0℃下，将该溶液加入到在吡啶(0.5mL)中的之前制备的酰氯中。5分钟后除去冰浴，将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，将悬浮液用水(5mL)稀释，用CH2Cl2(3×2mL)萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过快速色谱(硅胶，在己烷中40％丙酮，然后70-80％丙酮)纯化，得到作为白色固体的1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901441
唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(122)(24mg，产率47％)。
一般方法R的实施例
10a-(4-氟苯基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901442
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1 H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(154)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.21(s，3H)，2.44(d，3H，J 0.5Hz)，3.67-3.87(m，2H)，3.99-4.09(m，1H)，4.30(d，1H，J 13.0Hz)，4.37(ddd，1H，J 11.3，8.8，4.1Hz)，5.64(d，1H，J 13.0Hz)，5.94(dd，1H，J 3.8，0.7Hz)，6.86(d，1H，J 3.8Hz)，6.93-7.04(m，2H)，7.38(dd，2H，J 9.1，5.1Hz)，8.56(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 395.10.
步骤1：将5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(400mg，2.6mmol)、2-(4-氟苯基)环氧乙烷(400mg，2.9mmol)和碳酸钾(200mg，1mmol)悬浮在DMF(5mL)中，并在100℃下加热18小时。将反应混合物分配到盐水(10mL)和EtOAc(20mL)中，分离有机层。用EtOAc(3×20mL)进一步萃取水层，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到黄色胶状物，通过快速柱色谱(Biotage SP4，12g柱，10-60％EtOAc/己烷10CV)纯化，得到作为灰白色固体的3-(4-氟苯基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]
Figure BDA00002189967901444
嗪-1-酮(210mg，32％(基于起始反应原料))。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.28(s，3H)，3.98(dd，1H，J 13.2，11.0Hz)，4.16(dd，1H，J 13.2，3.4Hz)，5.62(dd，1H，J 11.0，3.4Hz)，6.11(dd，1H，J4.0，0.7Hz)，7.08-7.16(m，3H)，7.47(dd，2H，J 8.5，5.2Hz)。ESI-MI m/z[M+H]+ 246.01。
步骤2：在室温下，将氢氧化锂水合物(103mg，2.4mmol)在水中(1mL)的溶液加入到3-(4-氟苯基)-6-甲基-3，4-二氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]
Figure BDA00002189967901451
嗪-1-酮(200mg，0.8mmol)在THF(9mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应2天。然后将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用1M HCl(aq)酸化至约pH 2。分离有机层，并用EtOAc(2×20mL)进一步萃取水层。将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到作为灰白色固体的1-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(211mg，98％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.07(s，3H)，4.31(dd，1H，J 13.7，7.9Hz)，4.42(dd，1H，J 13.7，4.9Hz)，4.99(dd，1H，J 7.7，5.1Hz)，5.85(dd，1H，J 3.9，0.7Hz)，6.92(d，1H，J 3.9Hz)，6.97-7.06(m，2H)，7.34(dd，2H，J 8.5，5.5Hz)。
步骤3：在-65℃下，将草酰氯(0.3mL，3.5mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液滴加到DMSO(0.34mL，4.8mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中，并搅拌10分钟。将所得溶液加入到1-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(211mg，0.8mmol)在CH2Cl2(10mL)中的悬浮液中。将所得悬浮液在-65℃下搅拌15分钟，然后滴加三乙胺(1.12mL，8.0mmol)。一旦加入完成，将反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。然后，通过加入CH2Cl2(50mL)和水(10mL))淬灭该反应，分离有机层，并再用CH2Cl2(10mL)萃取水层。将有机层合并，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到褐色固体。通过快速色谱(Biotage SP4，40g柱，己烷1CV，0-50％EtOAc/己烷10CV))纯化该固体，得到作为灰白色固体的1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(甲基硫烷基)甲酯(162mg，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.19(s，3H)，2.22(s，3H)，5.19(s，2H)，5.76(s，2H)，6.06(dd，1H，J 3.9，0.7Hz)，7.06(d，1H，J 3.9Hz)，7.13-7.24(m，2H)，8.06(dd，2H，J 9.0，5.3Hz)。ESI-MI m/z[M+H]+ 321.80。
步骤4：向1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(甲基硫烷基)甲酯(120mg，0.37mmol)在氯仿(2mL)中的溶液中加入乙-1，2-二胺(0.05mL，0.7mmol)和乙酸(0.002mL，0.04mmol)。将混合物在60℃下搅拌18小时。LCMS显示约50％转化为期望产物，此时再加入一当量的乙-1，2-二胺(0.025mL)，将反应在60℃下搅拌2天。然后加入饱和NaHCO3水溶液(1mL)和CH2Cl2(2mL)。分离有机层，并用CH2Cl2(2×5mL)萃取水层。将有机层合并，并干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到作为黄色固体的10a-(4-氟苯基)-8-甲基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(100mg，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.03(s，3H)，2.83-3.03(m，1H)，3.30(ddd，1H，J 12.0，7.6，4.3Hz)，3.38-3.58(m，1H)，3.85-3.94(m，1H)，3.97(d，1H，J 12.0Hz)，4.43(d，1H，J 12.0Hz)，5.87(dd，1H，J 3.7，0.6Hz)，6.85(d，1H，J 3.7Hz)，6.96(t，2H，J 8.7Hz)，7.34(dd，2H，J 8.9，5.2Hz)。ESI-MI m/z[M+H]+285.99。
步骤5：为生成酰氯，在0℃下将草酰氯(0.42mL，5.0mmol)和DMF(1滴)加入到3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901461
唑-4-羧酸(261mg，2.05mmol)在无水CH2Cl2(3mL)中的悬浮液中。然后，在室温下搅拌该悬浮液，直到所述酸完全转化成酰氯。将所得溶液真空浓缩，得到油状固体，将其在氮气下进一步干燥。
向所述酰氯(如上生成的，2.05mmol)在吡啶(4.5mL)中的冷冻(冰浴)悬浮液中加入在吡啶(5.0mL)中的10a-(4-氟苯基)-8-甲基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(117mg，0.41mmol)。然后将该悬浮液在室温下搅拌，直到反应完成(2h，通过LCMS监测)。加入水，并用EtOAc萃取混合物(3次)。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过快速色谱纯化，使用Biotage SP4(在CH2Cl2中0-5％甲醇10CV，在CH2Cl2中5-10％甲醇5CV)。然后，将该物质与丙酮研磨，将所得白色固体溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，然后冷冻干燥，得到作为白色固体的10a-(4-氟苯基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901462
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(154)(35mg，22％)。
一般方法S的实施例
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2- 唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢 -1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5，7(8H)-二酮(155)
Figure BDA00002189967901471
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)：δ2.34(s，3H)，3.77(s，3H)，3.73-3.84(m，1H)，4.14-4.24(m，1H)，4.24-4.35(m，2H)，4.68(d，1H，J 13.2Hz)，5.60(d，1H，J 13.2Hz)，5.99(s，1H)，6.88(d，2H，J 9.0Hz)，7.37(d，2H，J 8.9Hz)，9.14(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 409.93.
步骤1：在0℃下，将碳酸钾(3当量)加入到肼基甲酸叔丁酯(500mg，3.8mmol)在DMF中的溶液中。10分钟后加入2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(1当量)，并在0℃下搅拌反应1小时。此后，处理该反应物，得到粗制的2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]肼羧酸叔丁基酯。转移该物质，而无需纯化。ESI-MI m/z[M+Na]+ 303.2。
步骤2：将丁-2-炔二酸二乙酯(1.6当量)加入到粗制的2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]肼羧酸叔丁基酯(2g)在乙醇中的搅拌溶液中。通过LCMS监测反应。当完成时，真空浓缩反应混合物，得到粗制的2-{2-(叔丁氧基羰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]肼基}丁-2-烯二酸二乙酯(1.3g)。转移该物质，而无需纯化。ESI-MI m/z[M+H]+ 451。
步骤3：在85℃下，将粗制的2-{2-(叔丁氧基羰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]肼基}丁-2-烯二酸二乙酯(1.3g)在甲苯中的溶液加入到聚磷酸中。将反应在85℃下加热1小时，此后将其处理，得到粗制的2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(800mg)。ESI-MI m/z[M+H]+ 305.3。
步骤4：向粗制的2-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(400mg)在二
Figure BDA00002189967901472
烷中的搅拌溶液中加入乙-1，2-二胺(35当量)，将混合物回流加热。5小时后，将混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。完成处理后，将所得残余物通过快速色谱纯化，得到固体(100mg)。将该固体与乙醚-己烷研磨，得到作为褐色固体的10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5，7(8H)-二酮。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ2.52-2.65(m，1H)，3.18-3.26(m，1H)，3.50-3.61(m，1H)，3.71(s，3H)，3.74-3.83(m，1H)，4.35(d，1H，J 12.5Hz)，4.46(d，1H，J 12.4Hz)，5.90(s，1H)，6.87(d，2H，J 8.8Hz)，7.21(d，2H，J 8.8Hz)。ESI-MI m/z[M+H]+ 300.90
步骤5：为生成酰氯，在0℃下将草酰氯(0.48mL，5.7mmol)和DMF(1滴)加入到3-甲基-1，2-唑-4-羧酸(296mg，2.3mmol)在无水CH2Cl2(7mL)中的悬浮液中。然后，在室温下搅拌该悬浮液，直到所述酸完全转化成酰氯。将所得溶液真空浓缩，得到油状固体，将其在氮气下进一步干燥。
向所述酰氯(如上生成的，2.3mmol)在吡啶(4.5mL)中的冷冻(冰浴)悬浮液中加入在吡啶(5.0mL)中的10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5，7(8H)-二酮(70mg，0.23mmol)。然后将该悬浮液在室温下搅拌，直到反应完成(2小时，通过LCMS监测)。加入水(30mL)，并用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将有机层合并，干燥(NaSO4)，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，使用Biotage SP4(在EtOAc中0-10％甲醇，12CV)，得到10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901482
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-7-基3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901483
唑-4-羧酸酯(120mg，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.41(s，3H)，2.54(s，3H)，3.76(s，3H)，3.80-3.96(m，2H)，4.04-4.12(m，1H)，4.26-4.41(m，1H)，4.72(d，1H，J 13.5Hz)，5.90(d，1H，J 13.4Hz)，6.80(s，1H)，6.84(d，2H，J 9.0Hz)，7.34(d，2H，J 9.0Hz)，8.51(s，1H)，9.02(s，1H)。ESI-MI m/z[M+H]+ 519.00。
步骤6：向10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901484
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-7-基3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901485
唑-4-羧酸酯(120mg，0.23mmol)在THF(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.1M，0.3mL，0.3mmol)水溶液。将混合物在室温下搅拌，直到反应完成(2小时，通过LCMS监测)。真空浓缩该溶液，并将残余物在CH2Cl2和5％HCl(水溶液)之间分配。分离有机层，并用CH2Cl2进一步萃取水层。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物，使用Biotage SP4(12g柱，在CH2Cl2中0-10％甲醇，15CV)，得到10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-噁唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5，7(8H)-二酮(155)(36mg，38％)。
类似地，使用一般方法S制备了化合物156。
10a-(4-甲基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡 嗪-5，7(8H)-二酮(156)
Figure BDA00002189967901491
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.29(s，3H)，2.74-2.80(m，1H)，3.25-3.36(m，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.69-3.76(m，1H)，4.29(d，1H，J12Hz)，4.52(d，1H，J 12Hz)，6.00(s，1H)，7.14(d，2H，J 8Hz)，7.22(d，2H，J 8Hz)。ESI-MI m/z[M+H]+ 285.25.
实施例：使用Chiracel OD-H柱分离对映异构体
使用下述柱条件将式II中间体化合物分离成其对映异构体。
柱：Chiracel OD-H(250mmx4.6mm)5uM；等度洗脱∶己烷∶乙醇(90∶10v/v)；检测器波长：220nm；流速：1.2ml/分钟；浓度：1.0mg/mL；注射体积：10μL；柱温：25℃
Figure BDA00002189967901492
实施例：式II中间体化合物的对映异构体的酰基化
可以将化合物77的纯化的对映体中间体核心(对映异构体A和对映异构体B)酰化，得到对映异构体(10aS)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901493
唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(77A)和(10aR)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure BDA00002189967901501
唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(77B)。
Figure BDA00002189967901502
生物学数据
可以使用下述方法测定本发明化合物的体内和体外抗病毒活性RSV抗病毒测定方案
检测了本发明化合物抗呼吸道合胞病毒的抗病毒活性。基本上如文献(例如参见Watanabe等1994，J.Virological Methods，48：257)中描述的方法，进行细胞病变效应(cytopathic effect，CPE)测定。在96孔板中制备了测试化合物的系列稀释液。在低感染复数(例如，RSV A2的感染复数为约0.01)下，将HEp2细胞(1.0×104个细胞/孔)用RSV感染，并加入各板中以评价抗病毒活性。使用未感染的HEp2细胞评价化合物的细胞毒性。将测定物在37℃下，5％CO2气氛中孵育5天。通过活体染料3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的代谢测定CPE的程度。将MTT(1mg/ml)加入每孔中，将培养板在37℃下孵育2小时。对各孔抽吸，加入异丙醇(200μL)，在540/650nm读取吸光度值。使用非线性回归分析计算抑制CPE 50％(EC50)和产生细胞毒性(CC50)时的化合物浓度。
本发明的化合物抗RSV A2的代表性活性范围显示在表1中，其中RSV A2 EC50值的范围为A：≤0.049μM，B：0.05-0.099μM，C：0.10-0.499μM，D：0.5-10.0μM和E：＞10.0μM。还提供获得的代表性平均EC50值。根据本发明人的经验，平行测定的EC50值通常落入平均值的三个标准偏差内。
表1：化合物的RSV A2抗病毒数据
Figure BDA00002189967901511
Figure BDA00002189967901531
ND为“未测得准确值”。
RSV融合试验
可测试所选的本发明化合物抑制呼吸道合胞病毒基本融合过程的能力。
RSV-F构建体的产生
通过合成产生了包含最佳密码子且不含潜在聚(A)添加或剪接位点的编码RSV A2F糖蛋白部分的单链合成DNA寡核苷酸(Mason等，WO0242326)。基本上根据上述文献中和Morton等描述的方法产生了膜锚定全长F。
合胞体形成试验
基本上根据Morton等，2003，Virology，311：275中描述的方法，在293细胞中测定了RSV-F构建体的融合活性。例如：通过加入携带有目的构建体的质粒DNA(0.5-1.5μg/孔)的CaPO4溶液，将6孔板中约80％汇合度的细胞转染2小时。在甘油休克和洗涤后，用胰蛋白酶处理转染细胞，将4-10×104个细胞/孔加入到含有2倍或3倍系列稀释测试化合物的96孔板中。通过肉眼观察评价合胞体的形成，在转染后42小时，通过加入20μL CellTiter 96 One Solution(Promega)然后在37℃下孵育2小时来进行定量。在490/690nm读取吸光度值。使用非线性回归分析计算相对于未处理对照培养物吸光度降低50％的化合物浓度(EC50)。
RSV棉鼠模型
可以基本上如文献(Wyde等，2003，Antiviral Res.，60：221)中描述方法建立棉鼠(cotton rat)模型。简言之，将重50-100g的棉鼠用异氟烷轻度麻醉，口服给予100mg/kg/天化合物或载剂对照。在处理后2小时，在类似麻醉的棉鼠中通过每只棉鼠鼻内滴注约1000TCID50的RSV A2进行病毒感染。在病毒接种4天后，处死各棉鼠，取出肺，通过空斑试验测定RSV滴度。
RSV Balb/c小鼠模型
可以基本上如Cianci等，2004，Antimicrobial Agents andChemotherapy.，48：413所描述的方法建立小鼠模型。简言之，将8周龄雌性Balb/c小鼠称重，用AvertinTM对其进行腹膜内麻醉，并在感染前口服给予化合物或载体，随后每天一次或每天两次给予化合物或载体。每只小鼠用约10000TCID50 RSV A2鼻内接种。病毒接种三天后，处死各小鼠，取出肺，通过空斑试验测定RSV滴度。还可以评估体重、脾和肝重量。另外，还可以测量测试化合物降低支气管肺泡灌洗液(BALF)中全部和分化的(巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞)炎症细胞计数的能力。这使得能够研究测试化合物改善用化合物处理的动物中对RSV感染的炎性应答的能力(与只接种RSV的动物比较)。
在整个说明书中和随后权利要求中，除非上下文另外需要，否则词语“包括”及其变化形式(如“包含”和“含有”)应当理解为意味着包含所述整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其它的整数或步骤或者整数或步骤的组。
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本发明所属领域技术人员应当理解，可以进行许多改变而不背离本发明的精神和范围。

Claims (36)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA00002189967800011
或其盐、异构体或前药，
其中
--------根据环原子所需的化合价代表单键或双键；
每个Y独立地选自CH2、CH、NH和N；
X选自CH、CH2、N、NH和C＝O；
X1选自O、S、NR6和C(R6)2，其中每个R6独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的芳基；
X2为C(R3R4)或C(R3R4)-C(R3’R4’)，其中R3、R3’、R4和R4’各自独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的芳基，或者R3、R3’、R4和R4’中任意两个与其所连接的碳原子一起联合形成任选取代的C3-8环烷基；
R1为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基；
R2为H、R8、C(＝O)R8、C(＝S)R8或S(O)2R8，其中R8选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、N(R6)2、任选取代的-(NR6)q(R7)q环烷基、任选取代的-(NR6)q(R7)q杂环基和任选取代的-(NR6)q(R7)q芳基，其中每个R7独立地选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的芳基，q为0或1；
Y1为一个或更多个任选的取代基；
Y2为H或者一个或更多个任选取代的R7；
m和n为独立地选自0、1、2和3的整数，其中m和n之和为至少等于2；
p为选自1、2、3和4的整数；以及
其中所述任选的取代基独立地选自R7、R7-R7、(R7)q卤素、(R7)qCN、＝O、(R7)qOR6、(R7)qOCHF2、(R7)qOCF3、(R7)qCHF2、(R7)qCF3、＝S、(R7)qSR6、(R7)qSO3H、(R7)qSO2-R7、(R7)qSO2N(R6)2、(R7)qNO2、(R7)qN(R6)2、(R7)qOC(＝O)-R7、(R7)qC(＝O)OR6、(R7)qC(＝O)R6、(R7)qC(＝O)N(R6)2、(R7)qNR6C(＝O)-R7、(R7)qNR6SO2R7、(R7)qSi(R7)3和(R7)qO-Si(R7)3，其中每个任选的取代基可以进一步任选地被取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中m和n之和等于2或3。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中p为2或3。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其为式(Ia)的化合物：
或其盐、异构体或前药，
其中-------、X、R1、R2、R3、R4、Y、Y1、Y2、m、n和p如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其为式(Ib)的化合物：
Figure FDA00002189967800022
或其盐、异构体或前药，
其中------、X、R1、R2、R3、R4、R3’、R4’、Y、Y1、Y2、m、n和p如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中Y在(Y)n和(Y)m中每次出现时为CH2或CH。
7.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中Y在(Y)n或(Y)m出现一次为N或NH。
8.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中Y在(Y)n或(Y)m出现两次为N或NH。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中X为CH或CH2。
10.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中X为N或NH。
11.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中X为C＝O。
12.根据权利要求4的式(Ia)化合物，其为选自式(Ia-iii)、(Ia-v)和(Ia-vii)的化合物：
Figure FDA00002189967800031
及其盐、异构体和前药，
其中------、R1、R2、R3、R4、Y、Y1、Y2、m和n如权利要求1中所定义。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中Y1作为一个任选的取代基存在。
14.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中Y1不存在。
15.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其中R2为C(＝O)R8。
16.根据权利要求1的式(I)化合物，其选自：
10a-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800041
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(1)；
10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800042
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(2)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1，3-
Figure FDA00002189967800043
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(3)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800044
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(4)；
10a-(3-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(5)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800046
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(6)；
10a-(4-氟苯基)-1-(1，3-
Figure FDA00002189967800047
唑-4-基羰基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(7)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-(1，3-
Figure FDA00002189967800048
唑-4-基羰基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(8)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800049
唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(9)；
N，N-二乙基-4-{1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678000410
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基}苯磺酰胺(10)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-二咪唑并[1，2-a：1’，2’-d]吡嗪-5-酮(11)；
10a-(4-氯苯基)-6-甲基-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678000412
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-二咪唑并[1，2-a：1’，5’-d]吡嗪-5-酮(12)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678000413
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-二咪唑并[1，2-a：1’，5’-d]吡嗪-5-酮(13)；
10a-(3-氟-4-甲基苯基)-1-[(5-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678000414
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(14)；
10a-(4-氯苯基)-1-(呋喃-3-基羰基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(15)；
10a-(4-氯苯基)-1-(1，2-
Figure FDA00002189967800051
唑-3-基羰基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(16)；
10a-(4-氯苯基)-1-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]羰基}-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(17)；
10a-(4-氯苯基)-1-(环丙基羰基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(18)；
10a-环己基-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800052
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(19)；
10a-乙基-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800053
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(20)；
10a-叔丁基-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(21)；
8-氯-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(22)；
8-氯-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800056
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(23)；
7-乙酰基-10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800057
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(24)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-8-(吗啉-4-基甲基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(25)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800059
唑-4-基)羰基]-7-(吗啉-4-基甲基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(26)；
10a-(4-氯苯基)-7-[(二甲基氨基)甲基]-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678000510
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(27)；
10a-(4-氯苯基)-8-(羟基甲基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678000511
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(28)；
10a-(4-氯苯基)-7-(羟基甲基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(29)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678000513
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(30)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800061
唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(31)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800062
唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(32)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800063
唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(33)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800064
唑-4-基)羰基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(34)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800065
唑-4-基)羰基]-10a-苯基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(35)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800066
唑-4-基)羰基]-10a-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(36)；
4-{1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800067
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基}苄腈(37)；
10a-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-7-甲酰胺(38)；
11a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800069
唑-4-基)羰基]-2，3，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-5，9-二酮(39)；
11a-(4-氯苯基)-1-[(5-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-5，9-二酮(40)；
10a-(4-氯苯基)-7-甲基-5-氧代-N-(2-苯基乙基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-1-甲酰胺(41)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(4-氟苯基)羰基]-7-甲基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(42)；
10a-(4-氯苯基)-1-(呋喃-3-基羰基)-7-甲基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(43)；
10a-(4-氯苯基)-7-甲基-1-(吡啶-3-基羰基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(44)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(6-氟吡啶-3-基)羰基]-7-甲基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(45)；
N-苄基-10a-(4-氯苯基)-7-甲基-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-1-甲酰胺(46)；
10a-(4-氯苯基)-7-甲基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(47)；
10a-(4-氯苯基)-5-氧代-N-(2-苯基乙基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-1-甲酰胺(48)；
10a-(4-氯苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-1，2-
Figure FDA00002189967800071
唑-4-基]羰基}-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(49)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800072
唑-4-基)羰基]-10a-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(50)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-(1，2-
Figure FDA00002189967800073
唑-4-基羰基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(51)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-1，2-唑-4-基]羰基}-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(52)；
1-[(3，5-二甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(53)；
1-(呋喃-3-基羰基)-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(54)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(4-甲基-1，3-
Figure FDA00002189967800076
唑-5-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(55)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(56)；
10a-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800077
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(57)；
10a-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800078
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(58)；
1-[(5-环丙基-1，3-唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(59)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(60)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(61)；
4-{1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800081
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-10a(10H)-基}苄基3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800082
唑-4-羧酸酯(62)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800083
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(63)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800084
唑-4-基)羰基]-7-苯基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(64)；
7-氟-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800085
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(65)；
7-氟-10a-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-1，2-
Figure FDA00002189967800086
唑-4-基]羰基}-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(66)；
1-[(3-乙基-1，2-
Figure FDA00002189967800087
唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(67)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(丙烷-2-基)-1，2-
Figure FDA00002189967800088
唑-4-基]羰基}-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(68)；
10a-(4-羟基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800089
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(69)；
10a-(4-氯苯基)-7-(呋喃-2-基)-1-[(3-甲基-1，2
Figure FDA000021899678000810
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(70)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基羰基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(71)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678000811
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(72)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678000812
唑-4-基)羰基]-10a-(噻吩-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(73)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800091
唑-4-基)羰基]-10a-(噻吩-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(74)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800092
唑-4-基)羰基]-7-(1H-四唑-5-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(75)；
10a-[4-(甲氧基甲基)苯基]-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800093
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(76)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800094
唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(77)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800095
唑-4-基)羰基]-10a-(1-氧化吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(78)；
10a-[4-(羟基甲基)苯基]-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800096
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(79)；
8-氯-10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800097
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(80)；
8-氯-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800098
唑-4-基)羰基]-10a-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(81)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800099
唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(82)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678000910
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(83)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678000911
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(84)；
7-溴-10a-(4-氟苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(85)；
7-溴-10a-(4-甲基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(86)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678000912
唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(87)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800101
唑-4-基)羰基]-7-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(88)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-7-腈(89)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800103
唑-4-基)羰基]-7-(嘧啶-5-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(90)；
7-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800104
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(91)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800105
唑-4-基)羰基]-7-(4-甲基吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(92)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800106
唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(93)；
7-溴-10a-(4-甲氧基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(94)；
10a-[4-(羟基甲基)苯基]-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800107
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(95)；
10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(96)；
10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800109
唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(97)；
10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678001010
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(98)；
10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678001011
唑-4-基)羰基]-8-(吡啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(99)；
4-{10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-7-基}苯甲酸(100)；
1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(101)；
10a-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(102)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800112
唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(103)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800113
唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(104)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800114
唑-4-基)羰基]-10a-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(105)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800115
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-8-腈(106)；
10a-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800116
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(107)；
8-乙炔基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800117
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(108)；
10a-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800118
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(109)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800119
唑-4-基)羰基]-10a-{4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(110)；
7-氨基-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678001110
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(111)；
7-(环己基氨基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678001111
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(112)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-7-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(113)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678001113
唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡嗪-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(114)；
10a-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800121
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(115)；
1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-10a-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(116)；
7-溴-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800123
唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(117)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800124
唑-4-基)羰基]-10a-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(118)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800125
唑-4-基)羰基]-10a-(2-甲基吡啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(119)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800126
唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡啶-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(120)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800127
唑-4-基)羰基]-10a-(5-甲基吡嗪-2-基)-7-(吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(121)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800128
唑-4-基)羰基]-10a-(吡啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(122)；
11a-(4-氯苯基)-1，2，3，4，11，11a-六氢-6H-吡咯并[1’，2’：4，5]吡嗪并[1，2-a]嘧啶-6-酮(123)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800129
唑-4-基)羰基]-7-硝基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(124)；
10a-(4-氯苯基)-10-甲基-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(125)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678001210
唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-8-腈(126)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678001211
唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(127)；
10a-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678001212
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(128)；
10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678001213
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(129)；
N-(呋喃-2-基甲基)-10a-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-1-甲酰胺(130)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(131)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800131
唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(132)；
10a-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800132
唑-4-基)羰基]-5-氧代-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-8-腈(133)；
1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-10a-(5-甲基吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(134)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800134
唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-7-(吡啶-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(135)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(4-甲基-1，2，5-
Figure FDA00002189967800135
二唑-3-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(136)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-(噻吩-3-基羰基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(137)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800136
唑-4-基)羰基]-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(138)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800137
唑-4-基)羰基]-10a-(4-甲基苯基)-7-(吡啶-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(139)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800138
唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(140)；
10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800139
唑-4-基)羰基]-7-(噻吩-2-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(141)；
10a-(6-羟基吡啶-3-基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678001310
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(142)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678001311
唑-4-基)羰基]-10a-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(143)；
10a-[4-(羟基甲基)苯基]-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800141
唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(144)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-7-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(145)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800143
唑-4-基)羰基]-7-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(146)；
7-(氨基甲基)-10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800144
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮；三氟乙酸盐(147)；
11a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800145
唑-4-基)羰基]-2，3，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-5，9-二酮(148)；
11a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800146
唑-4-基)羰基]-2，3，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-5，9-二酮(149)；
1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800147
唑-4-基)羰基]-11a-(4-甲基苯基)-2，3，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶并[1，2-d]吡嗪-5，9-二酮(150)；
8-甲基-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-10a-(6-甲基吡啶-3-基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(151)；
10a-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(152)；
10a-[4-(羟基甲基)苯基]-8-甲基-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678001410
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(153)；
10a-(4-氟苯基)-8-甲基-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA000021899678001411
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[1，2-d]吡嗪-5-酮(154)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5，7(8H)-二酮(155)；
10a-(4-甲基苯基)-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5，7(8H)-二酮(156)；
10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1，2-
Figure FDA00002189967800151
唑-4-基)羰基]-2，3，10，10a-四氢-1H，5H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[1，5-d]吡嗪-5-酮(157)；
及其盐、异构体和前药。
17.根据权利要求1至16中任一项的式(I)化合物，其为单一立体异构体形式。
18.根据权利要求17的式(I)化合物，其中所述单一异构体形式如下式所示：
Figure FDA00002189967800152
或其盐、异构体或前药，
其中-------、X、X1、X2、R1、R2、Y、Y1、Y2、m、n和p如权利要求1中所定义。
19.一种抗RSV的抗病毒剂，其包含权利要求1至18任一项所定义的式(I)化合物或其盐、异构体或前药。
20.一种组合物，其包含如权利要求1至18任一项所定义的式(I)化合物或其盐、异构体或前药以及载体。
21.根据权利要求20的组合物，其中所述组合物为药物组合物，所述载体为可药用载体。
22.一种治疗RSV感染的方法，其包括向有此需要的对象施用权利要求1至18中任一项所定义的式(I)化合物或者其盐、异构体或前药，权利要求19所定义的抗病毒剂，或者权利要求21所定义的药物组合物的步骤。
23.一种治疗RSV疾病的方法，其包括向有此需要的对象施用权利要求1至18中任一项所定义的式(I)化合物或者其盐、异构体或前药，权利要求19所定义的抗病毒剂，或者权利要求21所定义的药物组合物的步骤。
24.一种减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化的方法，其中RSV感染是所述恶化的原因，其包括向有此需要的对象施用权利要求1至18中任一项所定义的式(I)化合物或者其盐、异构体或前药，权利要求19所定义的抗病毒剂，或者权利要求21所定义的药物组合物的步骤。
25.权利要求1至18中任一项所定义的式(I)化合物或者其盐、异构体或前药、权利要求19所定义的抗病毒剂或者权利要求21所定义的药物组合物在制备用于治疗RSV感染的药物中的用途。
26.权利要求1至18中任一项所定义的式(I)化合物或者其盐、异构体或前药、权利要求19所定义的抗病毒剂或者权利要求21所定义的药物组合物在制备用于治疗RSV疾病的药物中的用途。
27.权利要求1至18中任一项所定义的式(I)化合物或者其盐、异构体或前药、权利要求19所定义的抗病毒剂或者权利要求21所定义的药物组合物在制备用于减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化的药物中的用途，其中RSV感染是所述恶化的原因。
28.权利要求1至18中任一项所定义的式(I)化合物或者其盐、异构体或前药、权利要求19所定义的抗病毒剂或者权利要求21所定义的药物组合物用于治疗RSV感染的用途。
29.权利要求1至18中任一项所定义的式(I)化合物或者其盐、异构体或前药、权利要求19所定义的抗病毒剂或者权利要求21所定义的药物组合物用于治疗RSV疾病的用途。
30.权利要求1至18中任一项所定义的式(I)化合物或者其盐、异构体或前药、权利要求19所定义的抗病毒剂或者权利要求21所定义的药物组合物用于减轻潜在的或预先存在的呼吸疾病的恶化的用途，其中RSV感染是所述恶化的原因。
31.一种制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，包括使式(II)的中间体化合物
Figure FDA00002189967800161
与选自下述通式的化合物反应的步骤：R-R8、R-C(＝O)R8、R-C(＝S)R8和R-S(O)2R8；
其中-------、X、X1、X2、R1、Y、Y1、Y2、m、n、p和R8如权利要求1中所定义，其中R为离去基团或活化酯基；
其中将所得到的式(I)化合物任选地转变为其盐或前药。
32.根据权利要求31的方法，还包括视情况而定地通过环化式(III)或式(IV)的前体化合物来制备式(II)的中间体化合物的步骤，
其中每个A独立地为CH或N，R9为H或C1-3烷基，R1和Y1如权利要求25中所定义。
33.如权利要求31中所定义的式(II)化合物。
34.根据权利要求33的式(II)化合物，其为单一立体异构体的形式。
35.如权利要求32中所定义的式(III)化合物，其中R1为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基，R9为H，前提是所述化合物不是5-(4-叔丁基苯基)-2-苯甲酰甲基-吡唑-3-羧酸。
36.如权利要求32中所定义的式(IV)化合物，其中R1为任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的芳基，R9为H或C1-3烷基。
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