DE1670041A1

DE1670041A1 - Isoindole und Isoindoline

Info

Publication number: DE1670041A1
Application number: DE19681670041
Authority: DE
Inventors: Sulkowski Theodore Sylvester
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1967-03-14
Filing date: 1968-03-14
Publication date: 1972-03-02
Also published as: JPS4939677B1; FR1580180A; GB1229651A

Description

DR. EULE DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

PATENTANWÄLTE -

8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O 1 V I VV7 !

Df. Eule Dr. Berg Dipl.-lng. Stapf. 8 MOnchen 2. Hilblestra6« 20 ·

Unser Zeichen Datum

Anwalts-Akte 16 980 1Ψ» MSfZ 1968

Be/och

American Home Products Corporation, New York 17/USA

"Isoindole und Isoindoline"

Diese Erfindung betrifft neue Isoindole und Isoindoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. f

Im besonderes betrifft die vorliegende Erfindung neue Z-(Aminoalkyl)-isoindoline und 2-(Aminoalkyl)-isoindole der allgemeinen Formeln

209810/173t

N-Cc»Α NHL· ^Λ

I (Λ)

und ihre pharmazeutisch annehmbaren oäureadditionssalze, wobei in den !Formeln R niederes Alkyl, J?henyl, Phen(niederes)alkyl, Monohalophenyl, Dihalophenyl, Mono(niederes)-alkylphenyl, Di(niederes)alkylphenyl, Trifluormethylphenyl, Mono(niederes)alkoxyphenyl, Di(niederes)alkoxyphenyl, Thienyl, Pyridyl, !Furyl oder ietrahydro-2-naphthyl ist, die

2 ⁷J
Reste R und R^ gleich und Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy sind,oder R Wasserstoff und Br Amino, niederes Alkylamino, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ist, R Wasserstoff oder Toluolsulfonyl, R'' Wasserstoff oder niederes Alkyl ist mit der Einschränkung, daß Br niederes Alkyl ist, wenn die ganze Zahl m = 2 ist, m = 2 oder 3 und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist. Die Bezeichnung "nieder", wie sie hier verwendet wird bedeutet, daß der liest bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4, Kohlenstoff atome enthält.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IGO sind "Isoindoline" und Beispiele solcher Verbindungen sind: 2-(3-üminopropyl)-1-(4— chlox'paen.ylj-isoindolinhydrochlorid, Ij-(^-/T-

209810/1731 _,

BAD

(p-Ghlorphenyl)-2-isoindolinyl7-äthyl)-4-toluolsulfonamid und 2-(2-Aminoäthyl)-1-(4-chlorphenyl)~isoindolinhydrochlorid. Die Verbindungen der allgemeinen JPormel I(B) werden eigentlich als "Isoindole" bezeichnet, typische Beispiele sind 2-(2-Amonopropyl)-1-(p-chlorphenyl)-isoindol, 2-(5-Aminopropyl)-1-phenyli s oindol, 2-(5-Aminopropyl)-1-phenylisoindol, 2-(3-Amonopropyl)-1-(p-bromphenyl)-isoindol und 2-/2-.(ü.thylamino)-äthyl7-1-phenylisoindolhydrochlorid. Die Isoindole können hergestellt werden durch die Reaktion eines Hexahydropyrimidoisoindoloa oder 1-Alkyltetrahydroiinidazoisoindolon mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem nachfolgend aufgezeigten Verfahrensablauf:

X Ce)

Λ 2 ⁷J S
worin die Reste R , R , R , R^ und m die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reaktion kann durch Umsetzen eines Hexahydropyrimidoisoindolons oder 1-Älkyltetrahydroimidazoisoindolons der Formel (II) in einem wasserfreien reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 3O⁰G bis 80°0 während einer Zeitdauer von ungefähr einer bis ungefähr 17 Stunden bewirkt werden. Vorzugsweise wird

209810/1731

die Reaktion in einem wasserfreien Äther bei Rückflulöternperatur des Reaktionsgemischs während einer Zeitdauer von ungefähr zwei ütunden durchgeführt. Die Bezeichnung "wasserfreies reaktionsinertes organisches Lösungsmittel", wie sie hier verwendet wird, bedeutet ein wasserfreies organisches Lösungsmittel, das die Reaktionspartner löst, sich A aber nicht mit diesen unter den oben beschriebenen Reaktionsbedingungen umsetzt. Viele solcher Lösungsmittel sind als solche dem Fachmann bekannt und ausgezeichnete Ergebnisse können mit wasserfreien Lösungsmitteln wie Dioxan, Äthyläther, Diisopropyläther, Athylenglycoldimethylather und Diäthylenglycoldimethyläther erhalten werden.

Nach beendeter Reaktion kann das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Wasser zum Zerfall, die organische Schicht abgetrennt und das Produkt nach her- W kömmlichen Verfahren, wie Konzentration und Kristallisation, erhalten werden. Beispielsweise kann die organische schicht über einem Trocknungsmittel getrocknet und dann zur Trockne verdampft werden. Der Rückstand ist das gewünschte Isoindol. Dieses Produkt kann dann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst werden, wie beispielsweise einem niederen Alkanol, Benzol, Toluol, Äthylacetat, Äther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dimethylformamid und mit einer I-iiner al säure umgesetzt werden unter Bildung des hineralsäureadditionssalzes des besonderen Isoindol.

2 0 9 810/1731 _BAD cwaiHW- _₅_

Me Ausgauysnaterialien der allgemeinen ü'ormel (II) und ihre Herstellung sind in der .britischen Patentschrift No. 1 059 175 der Änmelderin beschrieben und beansprucht.

Die in den Bereich der allgemeinen Formel IQi) fallenden 2-(3-Aminopropyl)-isoindolin-Verbindungen können hergestellt werden durch kacalytische Hydrierung eines 2-(3-Aminopropyl)-isoindol, das wie beispielsweise oben angegeben hergestellt wurde, l/er Reaktionsablauf ist nachfolgend erläutert:

12 3

wobei die Keste R₁U und 'ür die oben angegebene Bedeutung haben. Die katal^tische Keduktion kann durch in kontaktbringen eines 2-(3-Aiainopropyl)-isoindolin mit einem Palladiumholzkohlenkatalysator, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Essigsäure, unter einer positiven Wasserstoff atmosphäre unter aiühreii bewirict v/erden, bis die Wasserst off auf nähme aufhört, tfox'sugsweise wird diese Reaktion mit einem 1ü/J Palladium-auf-Holakohle-Katalysator unter ungefähr 45 psi wasserstoffdrucic durcngeführt. Die Bezeioh-

209810/1731

-6-

nung "Palladiumholzkohlekatalysator", wie sie oben verwendet wird, wird daninyehend erläutert, daß darunter ein Katalysator zu verstehen ist, der <d bis 1ϋ,ϋ Palladium-auf-Holzkohle umfaßt. Die Bezeichnung "positive Wasserstoffatmosphäre" bedeutet einen Wasserstoffdruck von 15 psi bis 75 psi (1,05 bis 5,25 kg/cm²).

Wenn die voraus bezeichnete katalytische rijdrierungsreaktion beendet ist, kann das Produkt nach herkömmlicnen Verfahren erhalten werden, beispielsweise kann der Katalysator durch Filtrieren oder Dekantieren entfernt, das i'iltrat zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicaroonat und KaliumDicaruonat basisch gemacht, mit einem v/asser-unlöslicnen Lösungsmittel, zum Beispiel üthylacetat, Äther, Chloroform, x'etrachloricohlenstoff und Benzol extrahiert und der Extrakt zur Irockne verdampft werden unter Bildung des geeigneten 2-(3-Aminopropyl)-isoindo1.

Weiterhin wurde unerwartet gefunden, dais wenn 1-'i^losylhexahydropyrimidoisoindolon oder I-Tosyltetrahydroimidazoisoindolon mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, das entsprechende Isoindolinyltoluolsulfonamid hergestellt wird. Diese Heaktion läuft wie folgt ab;

209810/mt

12 "5

wobei in den Formeln die Reste R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und p=5 oder 2 ist. Yfenn die Reaktion beendet ist, kann das sich ergebende Isoindolinyltoluolsulfonamid nach Standaaijgewinnungsverfahren, wie diese beispielsweise oben angegeben sind, abgetrennt werden. Die 1-Tosylhexahydropyrimidoisoindolon- und 1-Tosyltetrahydroimidazoisoindolon-Ausgangsmaiterialien, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, können durch übliche organische Verfahren aus ihren entsprechenden Hexahydropyrimidoisoindolonen und Tetrahydroimidazoisoindolonen hergestellt werden. Im besonderen können diese Tosylderivate durch Umsetzen eines geeigneten Hexahydropyrimidoisoindolon oder Tetrahydroimidazoisoindolon mit Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei Rückflußtemperaturen während ungefähr 17 Stunden hergestellt werden. -Danach kann das sich ergebende Tosylderivat nach Standardverfahren, zum Beispiel Verdampfen, hergestellt und die Umkristallisation des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkanol, gewonnen werden.

209810/1731

Einige der 2-/Ämino(niederes)alkyi7-ptithalimidine, die als Ausgangsmaterialien in diesem Verfahren verwendet werden, können durch Reduzieren eines 'i'etrahydroimidazoisoindolon mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumholzkohlekatalysators, zum Beispiel in Essigsäure, hergestellt werden (wie dies in der gleichzeitig anhängigen Patentanmel- ^ dung Anwalts-Akte 16 981 beschrieben ist). Wahlweise können die 2-/Ämino(niederes)alkyl7-phthalimidine aus a-Imino-2-toluylsäuren hergestellt werden. Diese .Reaktion kann bewirkt werden durch Umsetzen einer geeigneten oc-Imino-2-toluylsäure mit Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von un-

gefähr 45 psi (JjI 5 kg/cm ) in Gegenwart des oben erläuterten "Palladiumholzkohlekatalysators" in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Essigsäure, einem Alkanol und Dioxan, während einer Zeitdauer von ungefähr 2 bis ungefähr 24 ötunden. Danach kann das sich ergebende 2-,,/Ämino (niederes )-™ alkyl7-pnthalij:nidin nach hericömmlichen Verfahren aDgetrennt werden, wie durch Entfernen des Katalysators durcn Filtrieren und Verdampfen des Filtrats zur ixociaie. Die a-Imino-2-toluylsäuren und ihre herstellung sind in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung Anwalts-Akte 16 9B2 beschrieben. Wie dort beschrieDen, ivönnen sie durch Kondensieren einer entsprechenden 2-GarDou_[/lbenzoesäure oder eines Derivats derselben mit dem geeigneten iiiamin hergestellt werden. Weiterain können die 2-/Ä~rninoalkyl/- und die Tosylderivate derselben der allgemeinen !«'orruel l(ü) herge-

209810/1731

stellt werden durch Hydrierung eines geeigneten 2-/Sm±noalkyl7-phtlialimidin oder !!-/Phthaliniidinylalky^-p-toluolsulfonamid, wie in dem nachfolgenden iieaktionsablauf dargestellt:

worin die iieste H , H , H^ und H die oben angegebene Bedeutung haben. Diese Hydrierung wird vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in der gleichen Weise bewirkt,wie vorausgehend in dem ersten oben beschriebenen Verfahren erläutert wurde. Wenn die Hydrierungsreaiction beendet ist, kann das sich ergebende Isoindoion nach ütandardverfahren, wie oben ausgeführt, abgetrennt werden.

Die N-^Phthalimidinylalkyiy-p-toluolsulfonamid-Ausgangsmaterialien dieses Verfahrens können hergestellt werden durch Umsetzen eines 2-/Aminoalkyl7-phtnalimidin mit p-'i'oluolsulfonylchlorid, beispielsweise in .Pyridin bei iiückflußtemperatur während einer Zeitdauer von ungefähr zwei stunden. W.erm die Reaktion beendet ist, kann das sich ergebende N-ZPhthalimidinylalkylZ-p-toluolsulfonamid nach

209810/ 1731

-10-

lioutineverfahren, zum jieispiel Verdampfen zur i'rockne und Umkristallisieren des .Rückstands aus Alkanol, erhalten werden.

Einige der £i-/Phthalimidinylalkyl)-p-toluolsulfonamide, die als Ausgangsmaterialien im erfindungsgemälien Verfahren verwendet werden, können ebenso hergestellt werden durch in Kontaktbringen eines geeigneten Hexahydropyrimidoisoindolon- oder i'etrahydroimidazoisoindolon-'IOsylderivats, das · wie oben hergestellt wurde, mit wasserstoff bei einem Anfangsdruck von ungefähr 4-5 psi (3,15 kg/cm ) in Gegenwart eines Palladiumholzkohlekatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, zum .Beispiel Äthanol, während einer Zeitdauer von ungefähr 20 Ütunden. tfenn die Reaktion abgelaufen ist, kann das sich ergebende N-ZPhthalimidinylathylZ-ptoluolsulfonamid oder M-^Phthalimidinylpropyl/'-p-toluolsulfonamid nach Ütandardgewinnungsverfahren, zum Beispiel Konzentration und nachfolgender Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol, erhalten werden.

Die in den voraus bezeichneten Verfanreri verwendeten Zeit- und femperaturbereiche sind nicht kritisch und stellen vereinfacht die geeignetsten Bereiche dar, die bei der Durchführung der Reaktion in einem Minimum an Zeit ohne unnötige üchwierigkeit erforderlich ist. iieaictionstemperaturen, die merklich unter den angegebenen Bereichen liegen, können verwendet werden, Jedoch verlängert ihre Verwendung 209810/1731 badO«Q«M.

die Koaktionszeit beträchtlich. In ähnlicher Weise können, in manchen Fällen, höhere Temperaturen als die angegebenen mit einer im Verhältnis stehenden Abnahme der Reaktionszeit verwendet v/erden.

Da die Stickstoff-enthaltenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung basisch sind, kann der Vorteil der Wasser-

die löslichkeit der Salze dieser Verbindungen/mit Säuren gebildet werden, bei der Isolierung und/oder Reinigung der obigen Verbindungen und bei der Herstellung wäßriger Lösungen dieser neuen Verbindungen für orale oder parenterale Verabfolgungen wahrgenommen werden. Natürlich sollten nur öalze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet wurden, in den therapeutischen Anwendungen verwendet werden. Besonders wirksame Salze sind solche, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren mit einem pH-Wert von 5 oder darunter gebildet werden. Solche säuren sind dem Fachmann oeicannt und sind beispielsweise salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, l-hosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsteins äure, waleinsäure, Gluconsüure, Beiizolsulfonsaure, roluoltsulfonsäure, hethylsulfonsäure und Jitu^lsulfonsäure. Diese oalze können nach allgemein von dem Fachmann verwendeten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung mit einem Äquivalent der ausgewählten Säure in ritcer Lösung und Konzentration der Lösung, hergestellt

209810/1731 bad

-'Yd-

werden. Andere bekannte Verfahren können ebenso verwendet werden.

Es wurde gefunden, daii die Isoindole und Isoindoline der allgemeinen 3?ormel I(A) und I(ii) wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen, die sie als synthetische Arznei-

^ mittel brauchbar machen. Im besonderen haben diese Verbindungen bei ötandard-pharmakologischen Untersuchungen eine hervorragende Brauchbarkeit als Anorexia und antidepressive Mittel, Zusätzlich zu ihrer pharmakologischen Brauchbarkeit, können die 2-(3-Aminopropyl)-isoindole der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukte verwendet werden und so können sie beispielsweise zu den entsprechenden 'Tetrahydropyrimidinylphenylcarbonylverbindungen oxidiert werden, wobei diese letzteren Verbindungen und ihre Herstellung in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung Anwalts-Akte

" 16 981 beschrieben sind. Die 2-(3-Aminopropyl)-isoindole sind ebenso als Zwischenprodukte zur Herstellung ihrer entsprechenden 2-(J-Aminopropyl)-Isoindoline, wie vorausgehend beschrieben, brauchbar.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Anorexia- und antidepressive Mittel verwendet werden, können sie allein oder zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren trägern angewendet werden, wobei der Anteil derselben durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, dem gewählten

209810/1731 b#> ^ün -13-

Verabfolgungsweg und der btandard-pharmazeutischen Praxis bestimmt wird. Beispielsweise können sie oral in der Form von Tabletten oder Kapseln verabfolgt werden, die solche Exzipienten wie Stärke, Milch, Zucker, bestimmte Tonarten und so weiter enthalten. Sie können sublingual in der Form von Tabletten oder Pastillen verabfolgt werden, in weichen der Wirkstoff mit Zucker oder Maissirup, Geschmackstoffen und Farbstoffen gemischt ist und die dann ausreichend de- μ hydratisiert werden, um sie zum Pressen in feste Form geeignet au machen. Sie können oral in der Form von Lösungen angewendet werden, die Färb- und Geschmacksstoffe enthalten können oder sie können parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös oder subcutan injiziert werden. Für die parenterale Anwendung können sie in der Form einer sterilen Lösung, die andere Löslichmacher enthalten, verwendet werden, zum Beispiel ausreichend Salzlösung oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen,

Die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Mittel wird von der Form der Verabfolgung und der besonderen ausgewählten Verbindung abhängig sein. Weiterhin wird sie sich mit dem besonderen unter Behandlung stehenden Patienten ändern. Im allgemeinen wird die Behandlung mit geringen Dosierungen begonnen, die wesentlich geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung durch kleine Zuschläge erhöht, bis die optimale Wirkung

unter den umständen erreicht ist. tis wurde im allgemeinen 209810/1731

gefunden, daß wenn die Zubereitung oral verabfolgt wird, größere Mengen Wirkstoff zur Herstellung der gleichen Wirkung erforderlich sind als eine geringere parenteral verabfolgte Menge. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen wünschenswerterweise in einer Konzentrationshöhe angewendet, die im allgemeinen wirksame Er-™ gebnisse erbringt ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen und vorzugsweise in einer Höhe verabfolgt, die im Bereich von 0,1 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, obgleich, wie voraus angegeben, Abänderungen vorgenommen werden können. Jedoch wird eine Dosierungshöhe, die im Bereich von 1,0 mg bis 4- mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, am wünschenswertesten zur Bewirkung wirksamer Ergebnisse verwendet.

Die nachfolgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

15 g 1Qb-(4-0hlorphenyl)-1,2,p,4-,6,10b-hexahydropyrimido-/2,1»a7-isoindol-6-on wurden langsam zu einer gerührten üuspension von4 g Lithiumaluminiumhydrid und 250 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Kühren zwei Stunden unter Huckfluß genommen. Danach wurde das überschüssige Hydrid durch sorgfältige Zugabe von Wasser zum Zerfall gebracht und die Atherschicnt abgetrennt, über

209810/1731 _₁₅_

Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthanol gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Das Gemisch wurde gekühlt und der Feststoff durch Filtrieren abgetrennt. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol wurden 2-(3-Aminoproi)yl)-1-(4-chlorpnenyl)-isoindol,hydrochlorid, ochmelzpunkt 265⁰C (Zerfall) erhalten. λ

Analyse: Errechnet für G_x, ^tL ,-,ClNp · HGl:

C&): 63,55 U, 5,65 H, 8,72 i<, 22,07 Gl Gefunden G»): 63,31 G, 5,39 H, 8,62 Im, 22,00 Gl.

Beispiel 2

10 g 2-(3-Aminopropyl)-1-(4-chlorphenyl)-isoindolhydrochlorid, wie in Beispiel 1 hergestellt, 3 g 10/öige Palladiumholzkohle und 125 ml Eisessig wurden mit Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 43 psi C3iO1 kg/cm ) geschüttelt, jiiin Äquivalent Wasserstoff wurde innerhalb 45 Minuten absorbiert und die Wasserstoffaufnähme hörte dann auf. Der Katalysator wurde durch Filtrieren abgetrennt und das FiI-trat unter Vakuum zur Trockne verdampft. Hach Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhielt man 2-(3-Aminopropyl)-1-(4-chlorphenyl)-isoindolinhydrochlorid, ώ< punkt 245 bis 247°0.
Analyse: Errechnet für C^₇H,.

(#): 63,16 G, 6,23 H, 8,66 ri, 21,94 Gl Gefunden (p): o3,18 G, b,11 h, 8,52 «, 22,0 'Gl.

209810/1731

-16-

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 1 kann wiederholt werden, wenn man ein geeignetes Pyrimidoisoindolon mit Lithiumaluminiumhydrid umsetzt unter Bildung der unten angegebenen 2-(3-·

Iso-Aminopropyl)~isoindole. Wenn diese/Indolverbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 2 hydriert werden, werden die nachfolgend angegebenen Produkte erhalten:

2-■■( 3-Aminopropyl) -isoindole Produkte 2-(3-Aminopropyl)-6-brom-1- 2-(5-Aminopropy1)-6-brom-1-(4—tolyl)-isoindol (4—tolyl)-isoindolin

2-(3-Aminopropyl)-5-methy1-1- 2-(3-Aminopropyl)-5-met hy I-propylisoindol 1-propylisoindolin

2-(3-Aminopropyl)-1-(4-brom- 2-(3-Aminopropyl)-1-(4-phenyl)-5»6-dibromisoindol brompheriyl)-5i6-dibromiso-

indolin

Beispiel

isoindol-6-on wurden in Anteilen einer gerührten Suspension von 2,5 g LithiumaluEiiniumhydrid in 25U ml wasserfreiem Äther zugegeben. Das Gemisch wurde dann gerührt und eine stunde unter Rückfluß genommen, dann das überschüssige Hydrid durch sorgfältige Zugabe von wasser zum Zerfall gebracht. Die iitherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft unter xjilduiig; von 2-(3-üminopropyl)-1-phenylisoinaolhydrochlorid, Schmelzpunkt 222 bis 224⁰G.

-17-209810/1731

In einer ähnlichen Weise kann bei Verwendung des Ausgangsmaterials 1Ob-(3',4^l-Liohlorphenyl)-1,2,3»^i6,10b-hexahydropyrimido/2,1-a/-isoindol-6-on das 2-(3-Aminopropyl)-1-(3^f,4'-dichlorphenylisoindol erhalten werden.

Beispiel 5

Wach dem Verfahren von Beispiel 4 wurden 22 g 1Ob-Hienyl-1,2,3,4,6, IOb-hexahydropyrimidOj/2,1-a7-isoindol-6-on mit Lithiumaluminiumhydrid zu 2-(3-Aminopropyl)-1-phenylisoindol reduziert. Das rohe Isoindol, 3 S 1O#iges Palladiumauf-Holzkohle und 125 ml Eisessig wurden mit Wasserstoff

bei einem Anfangsdruck von 4-0 psi (2,80 kg/cm ) eine Stunde geschüttelt. Danach wurde das Geraisch filtriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Nach Umkristallisieren des Hückstands aus Äthylacefcat—Äthanol, erhielt man 2-(3-Aminopropyl)-1-phenyl-isoindolinacetat, Schmelzpunkt 147 bis 149⁰O.
Analyse: Errechnet für 0^^3-20^2'

t 73,05 0, 7,74 H, 8,97 N Gefunden (#): 72,93 0, 7,46 H, 8,68 H.

In ähnlicher Weise wurde mit dem Ausgangsmaterial 10b-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4,6,1Gb-hexahydropyrimido^»1-a7-iso~ indol-6-on 2-(3-Aminopropyl)-1-(3,4-dichlorphenyl)-isoindolinacetat, Schmelzpunkt 135 bis 137⁰O- erhalten.

209810/1731 ~¹⁸-

Analyse: Errechnet für G^rpE^aO

(>&): 59,85.0, 5,82 H, 7,34 W, 18,60 Ol Gefunden OQ: 59,77 0, 5,66 H, 7,50 N, 18,40

Beispiel 6

Man folgt dem Verfahren von Beispiel 4, wobei 10b-(4-i'rif luorm et hy !phenyl)-1,2,3,4,6,1 Ob-hexahydr opyrimido^/2,1 -a/-isoindol-6-on zuerst mit Lithiumaluminiumhydrid zu 2-(5-Aminopropyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-isoindol reduziert wurde. Danach wurde das Isoindol, 3 S 1Obiges Palladiumauf-Holzkohle und 125 ml Eisessig mit Wasserstoff eine btunde geschüttelt unter Bildung von 2-(3-Aminopropyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-isoindolinacetat, öchmelzpunkt 168 bis 17Q⁰C
Analyse: Errechnet für G^gH^gFaiipS-

(#): 63,10 0, 6,10 H, 7,37 N Gefunden (#); 63,16 0, 6,01 H, 7,24 W.

Beispiel 7

5 S 10b«(4-Bromphenyl)-1,2,3,4,6,1Ob-hexahydropyrimido- ^_f1-j^-iööindol-6-on wurden langsam mit 1,3 g Lithiumaluiainiümhyd3?id in 150 al wasserfreiem Äther zugemischt. Das Gemisch wurde bei 50⁰O unter Rühren 1 1/2 Stunden erhitzt. Danach wurde das überschüssige Aluminiumhydrid durch Zugab® von Wasser aum Zerfall gebracht. Die Atherschicht

2098 1071 T11 -19-

wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur i'rockne verdampft. Der .Rückstand war 2-(3-Aminopropyl)-1-(4-bromphenyl)-isoindol.

In ähnlicher Weise kann 2-(3-Aminopropyl)-1-(2,4-dibromphenyl)-isoindol synthetisiert werden.

Beispiel 8 ^

15 r 10b-(5,6,7,8-'i'etrahydro-2-naphthyl)-1,2,3,4,b,10bhexahydropyrimido/2,1-a7~isoindol-6-on wurden in Anteilen einer gerührten Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid und 250 ml wasserfreiem itther zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und zwei btunden unter Hückfluß genommen, dann wurde das überschüssige Hydrid durch sorgfältige Zugabe von nVasser zum Zerfall gebracht. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der .Rückstand wurde in 50 ml Äthanol gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Das Gemisch " wurde gekühlt und der Feststoff durch .Filtrieren abgetrennt. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhielt man 2-(3-Aminopropyl)-1-C5»6,7»8-tetrahydro-2-naphtnyl)-isoindolhydrochlorid, . . .

In ähnlicher Weise können 2-(3--aminopropyl)-1-(5,6,7»8-totrah^dro-2-napnthyl)-isoindol, 2-(3-Aminopropyl)-1-(2-trifluormethylphenyl)-isoindol und 2-(3-^uninopropyl)-1-

209810/1731 . ./^ -20-

Furylisoindol hergestellt werden.

Beispiel 9

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 8, verwendet aber als Ausgangsmaterial 1Ob-Benzyl-1,2,3,4,b,1Ob-hexahydropyrimido-/2_t1-a7-isoindol-6-on, so kann 2-(3-Aminopropyl)-1-benzylisoindol erhalten werden.

In ähnlicher Weise kann mit demAusgangsmaterial 1Üb-(2,4-Mmethoxyphenyl) -1,2,3,4,6, IOb-hexaaydropyrimido^/2, Λ-sJ-isoindol-6-on 2-(3-Aminopropyl)-iT(2,4-dimethox,yphen,yl)-isoindol erhalten werden.

Beispiel 10

Wenn das Verfahren der vorausgehenden Beispiele verwendet wird und die nachfolgend angegebenen Pyrimidoisoindolone mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt v/erden, v/erden die nachfolgenden Produkte erhalten:

Ausgangsmaterial Produkt ;

9-Chlor-i Üb-pheny 1-1,2, ο Λ, 2- (.^-^minopropyl) -6-chlor-

6,10b-hexanydropyrimido/2,1-a7- 1-phenylisoiridol isoindol-6-on

Ö-hethyl-iüb-pheriyl-1,2,3,4, 2- (3-^rninopropy l)-^-methj'l-

b,1üb7-hexahydropyr imidoyl-§7- 1-ynen,ylisoindol isoindol-6-on

9-Äthylamino-iUb-prop_tyl-1,2,3, 2-(3-iimiiiopropyl)-6-athyl-4,6, lOb-hexanydropyrimido- ajnino-1-pheivliiJoindol

/^,i-aj-isoindol-b-on

2 0 9 810/1731 ^bHÜ original -^i -

Aus ganssmat er i al Produkt

6,9-Dichlor-10b-phenyl-1,2, 2-(3-Aminopropyl)-5»6-di-

3,4,6,1 Ub-hexahydropyrimido- chlor-1 -phenylisoindol /2., 1-a7-isoindol-6-on

8,9-Dimethoxy-IOb-phenyl-i,2, 2-(3-Aminopropyl)-5_?6-di-

3,4,6, lOb-hexahydropyrimido- methoxy-1-pnenylisoindol /17idlO

Beispiel 11

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 2 und werden die in den Beispielen 7 bis 10 hergestellten 2-(3-Aminopropyl)-isoindole katalytisch hydriert, so können die nachfolgenden 2-(3-Aminopropyl)-isoindoline hergestellt werden*

2-(3-Aminopropyl)-1-(4-bromphenyl)-isoindolin, 2-(3-Aminopropyl)-1-(2,4-dibromphenyl)-isoindolin, 2-(3-Aminopropyl)-1 ^(5,Oj?,8-tetrahydro-2-naphthyl)-isoindolinhydrochlorid,

2-(3-Aminopropyl)-1-(2-trifluormethylphenyl)-isoindolin, 2- (3-Äininopropyl) -1-f urylisoindolin, 2-(3-Aminopropyl)-1-benzylisoindolin, 2-(3-Aminopropyl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)-isoindolin, 2*- (3-Aminopropyl) -6-chlor-i-phenylisoindolin, 2-(3-Arninopropyl)-5-methyl-1-phenylisoindolin, d"(3-Aminopropyl)-5,6-dichlor-i-phenylisoindolin, und 2-(3-Aminopropyl)-5»ö~dimethoxy-1~phenylisoindolin.

209810/1731

üeispiel 12

!Folgt man dem Verfahren von .Beispiel 9 und werden 25 S 1-Athyl-9b-phenyl-1,2,5,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a7-isoindol-5-on mit Lithiumaluminiumnydrid reduziert, so er hält man 2-(2-Äthylaminoathyl)-1-phenylisoindol, das als Hydrochlorid isoliert wird, öchmelzpunkt 2ÜÜ bis 202⁰G.

Analyse: Errechnet für C

(#): 71,06 0, y,Up n, 9,31 iJ, 11,79 Cl Gefunden (^): 71,74 O, 6,74 H, 9,29 u, 11, 7 Ul.

Beispiel 15

Das Verfahren von Beispiel 12 kann wiederholt werden zur Umwandlung eines geeigneten 1-Alkyltetranydroimidazoisoindolon zu dem nachfolgend angegebenen 2-^2-(niederen Älkylamino ) -;äthyl7-isoindol s

1-(4-ühlorpheny1)-2-^2-(äthylamino)-äthyl^-isoindolhydrοchlorid,

6-Br om-2-^/2-( butylamino )-äthyl7-1 - (4-t olyl)-isoindol, 2-^-(Met hylamino)-äthyl7-5-roethyl-1^prop,ylisoindol, 5,6-Dibrom-1-(4-bromphenyl)-2-/2-(äthylamino)-äthyl7-

isoindol,
1 - (4-'ir if luormethylphenyl) -2-/2- ( pentylamino ) -athyl?- isoindolacetat,

2-^-(Methylamino)-äthyl7-*1-furyli3oindol, -2-/5- ( ät hylamino ) -äthyjj'-isoindol,

200810/1731 -23-

2-/2- (üutylamixio ) -αϊhy \J- I - {.d., 4-dimethoxyphenyl) -isoindol, 2-/2-(Athylamino)-athyl7-1-(5,6,7,ö-tetrahydro-2-naph-

thyl)-isoindolhydrochlorid, und 2-/2-(i3utylaraino)-äthyl7-5,6-dichlor-1-phenyl-isoindol.

Beispiel 14

20 s ^-(^-OnlorphenyD-i^j^-gb-tetrahydro-i-C^-tolylsulfonyl)-5H-imidaao/2,1-a7-isoindol-5-on wurden in Antei- ™ len einer buspension von 7 S Lithiumaluminiumhydrid in 5oo ml iither zugegeben, i^ach 17 ütunden am-Kückfluli-halten, wui'de das Gemisch durch sorgfältige Zugabe von V/asser zum Zerfall gebracht. Die i-.therschicht wurde abgetrennt und der verbleibende i'eststoff dreimal mit heißem Äthylacetat extrahiert. Die organischen ücnichten wurden zusaimnengegeben und zur Trockne verdampft, toacn Umkristallisieren aus ethanol erhielt man iJ-(2-/T-(4— 0hlorpiienyl)-2-isoindolinyl7-

)-^-toluolsulfonamid, ociimelzpunkt 142 bis 144°0. ä

in ähnlicher Weise wird 1 ^,^^b-i'
(4-"coiylsulfouji-5ii-imidazo/2,1-a7-isoindol-5-on mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert unter Bildung von W-/2-(1-iUtiii_l>l-2-isoinüoliriyl)-äthyl7-'ⁱf-toluolsulfonamid, bchmelzuunkt Ί12 üis °

Beispiel 1p

x-'olgt man uein Verfahren von Beispiel 14 und wird das ge

2098 10/1731 1

eignete 1-(4-¹IoIyISuIf onyl)-tetrahydroimidazoisoindolon rait Lithiumaluminiumhydrid in einem wäßrigen, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von 3O⁰O bis 80⁰O während einer Zeitdauer von 1 bis 17 Stunden umgesetzt, so können die nachfolgenden Isoindolinyltoluolsulfonamide hergestellt werden:

N-(2-/5--Br om-1-(4-t olyl)-2-isoindolinyl7-ät hyl)-4-

toluolsulfonamid,
N-/2-(4-Methyl-1-propyl-2-isoindolinyl) -äthyl.7-4-

toluolsulfonamid,
IST— (.2-/Jl, 5-Dibr om-1 - (4-br omphenyl) ^-i

4-toluolsulfonamid,
Ν-(2-/ΐ-(J,4-Dichlorphenyl)^-i

toluolsulfonamid,
N-(2-/^:T-(4-'i¹rifluormethylphenyl)-2-isoindolinyl7-äthyl)-

4-toluolsulfonamid,
W-/2-(4,5-Dimethoxy-1-phenyl-2-isoindolinyl7-äthyl)-4-

toluolöülfonamid, und
N-/2-(1-i\iryl-2-isoindolinyl)-äthyl7-4-toluolsulfonamid.

In ähnlicher Weise, nach dem voraus angegebenen Verfahren und durch Umsetzen der geeigneten 1-(4— Tolylsulfonyl)-hexahydropyrimidoisoindolone mit Lithiumaluminium, erhält man die nachfolgenden Isoindolinyltoluolsulfonamide:

-25-2.09 8 10/1731

n-1 - (4-tolyl) -2-isoindolinyl7-P^roPyl)-4-toluol-

sulfonamid,
ls-/3-(4-Methyl-1-propyl-2-isoindolinyl)-propyl7-4-toluol-

sulfonamid,
N- ( 3-/Ä-, 5-Dibrom-1 - (4-br omphenyl) -2-i s oindolinyl/-pr opyl) -

4-toluolsulfonamid,
N-(3-/T-(3,4-Dichlorphenyl)-2-isoindoliny]7~propyl)-4-toluolsulfonamid,

N-/3-(5_>6-Dimethoxy-1-phenyl-2-isoindolinyl)-propyl7-^"

toluolsulfonamid,
N-(3-/T-(4-Trifluormethylphenyl)^-isoindolinyiy-propyl)-

4-toluolsulfonamid, und
H-/3-(1-Furyl-2-isoindolinyl)-propyl7-4~toluolsulfonamid.

Beispiel 16

40 g 1Qb-(4-Ghlorphenyl)-1,2,3,4,6,10b-hexahydro-1-(4-tolylsulfonyl)-pyrimido/2,^/l-a7-isoindol-6-on vnirden in Anteilen einer buspension von 14 g Lithiumaluminiumhydrid in 1000 ml Äther zugegeben. Nach 10 btunden am Kückfluß, wurde das Gemisch durch sorgfältige Zugabe von Wasser zum Zerfall gebracht. Die Atherschicht wurde abgetrennt und der verbleibende i'eststoff dreimal mit heißem Äthylacetat extrahiert. Die organischen üciiichten wurden zusammengegeben und zur Trockne verdampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man lJ-($-_i/T-(4-ühlorpheri_<yl)-2-isoindQlinyl7-propyl)-4-fcoluolsulforiamid, schmelzpunkt 111 bis ⁰

2 0 9 8 10/1731 _₂₆_

Analyse.: Errechnet für

00: 65,36 C, 5,71 M₁ 6,35 N, 6,04 01, 7,27 b

Gefunden (ja): 65,29 O₁ 5,69 H, 6,03 N, 8,0 01,

7,3 o.

Beispiel 17

(a) 15 g a-(2-Aminoäthylimino)-a--ptienjl-2-rtoluylsäure, 4 g 10#iges Palladium-auf-Holzkohle und 200 ml Ätnanol vmrden mit Wasserstoff bei einem AnfangsdrucK von 43 psi (3,1 kg/cm ) geschüttelt. Nach acht Stunden wurde der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigt· Nach Kühlen wurde der ausgefällte Feststoff durch filtrieren abgetrennt, Nach Umkristallisieren aus Alkohol—Aceton erhielt man 2-(2-Aminoäthyl)-3-phenylphthalimidinhydrochlor4-d, Schmelzpunkt 262⁰G.

(b) Diese Verbindung wurde zu der freien Base umgewandelt und 12 g derselben wurden einer gerührten Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 15 otunden unter .Rückfluß genommen, bevor es durch sorgfältige Zugabe von Wasser zum Zerfall gebracht wurde. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur l'rocioie

209810/1731

-27-

verdampft. Der Rückstand wurde in absolutem Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der Feststoff wurde abgetrennt und aus Alkohol umkristallisiert. Man trocknete und erhielt 2-(2-Äminoäthyl)-1-phenylisoindolinhydrochlorid,

Beispiel 18

(a) Folgt man dem Verfahren von Beispiel 17(a)» so wurde α-(2-Aminoäthylamino)-a-(4-chlorphenyl)-2-toluylsäure zu 2-(2-Aminoäthyl)-5-(4-chlorphenyl)-phthalimidinhydrochlorid umgewandelt, öchmelzpunkt $O5°C (Zerfall).

(b) Diese Verbindung kann zu 2-(2-Aminoäthyl)-1-(4—chlorphenyl)-isoindolinhydrochlorid nach dem Verfahren von 17Cb) umgewandelt werden, öchmelzpunkt 220 bis 223^PC. Analyse: !Errechnet für

(*): 62,15 C, 5,87 H, 9,06 H, 22,95 Cl Gefunden (ja): 61,76 C, 6,09 H, 9-,44 M, 22,70 Cl.

Beispiel 19

(a) Folgt man dem Verfahren von Beispiel 17(a) « so wurde α- (4~iiminobutylimino)-a- (4—chlorphenyl)-2-toluylsäure, öchmelzpunkt 262 C (Zerfall) umgewandelt zu 2-(4-Aminobutyl)-5~(4-chlorphenyl)-phthalimidinhydrochlorid, schmelz punkt 175 bis 177°C.

(b) Diese Verbindung kann zu 2-(4-Aminobutyl)-1-(4--chlorphenyl)-isoindolindihydrociilorid, !schmelzpunkt 162 bia

209810/1731

—dO —

165°0 nach dem Verfahren von Beispiel 17O) umgewandelt werden.

Beispiel 20

(a) Folgt man dem Verfahren von Beispiel 17(a)» so kann oc-(6-Aminohexylamino)-a-(4--chlorphenyl)-2-toluylsäure, schmelzpunkt 225°C (Zerfall) zu 2-(6-Aminohexyl)-5-(4~ chlorphenyl)-phthalimidinhydrοChlorid umgewandelt werden.

In ähnlicher Weise kann 2-(3-Aminopropyl)-5-phenylphthalimidin und 2-(4~Aminobutyl)-5~(4--bromphenyl)-phthalimidin hergestellt werden.

(b) Nach dem Verfahren von Beispiel 17(b) können diese drei Verbindungen reduziert werden zu 2-(6-Amiriohexyl)-1-(4-chlorphenyl)-isoindolin, beziehungsweise 2-($-Aminopropyl)-1-phenyl-isoindolin und 2-(4-Aminobutyl)-1-(4-bromphenyl)-isoindolin.

Beispiel 21

50 g a-/C2-Aminoäthyl)-imin£7-4-brOm-OC-(^i--tolyl)-2-toluylsäure, 8 g 10#iges Palladium-auf-Holzkohle und 400 ml Äthanol wurden mit Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 45 psi (5,15 kg/cm ) geschüttelt. Nach zehn btunden wurde der Katalysator durch Filtrieren getrennt und das Filtrat zur Trockne verdampft. In dieser Weise wurde 2-(2-Äminoäthyl)-

209810/1731 ~^2y"

6-brom-;5-(4- tolyl)-phthalimidin erhalten,

6 g des oben hergestellten Phthalimidine wurden einer gerührten »Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 12 btunden unter Kückfluß genommen und dann mit Wasser zum Zerfall gebracht. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. ™ Der Rückstand wurde in absolutem Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der Feststoff wurde abgetrennt und aus Alkohol umkristallisiert unter Bildung von 2-(2-Aminoäthyl)-5-brom-1-(4-tolyl)-isoindolinhydrochlorid.

Beispiel 22

Das Verfahren von Beispiel 21 kann wiederholt werden zur Umwandlung der nachfolgend angegebenen a-Imino-2-toluylsäuren zu ihren entsprechenden 2-^Ämino(niederen)alkyl)- ä phthalimidinen, die dann unter Bildung der geeigneten Isoindoline hydriert werden:

a-Imino-2-toluyl- 2-^/Ämino (niedere)- Isoindoline säuren \ alky l7-P ht halimidin e -

a-/C2-Aminoäthyl)- 2-(2-Aminoäthyl)-5_i6- 2-(2-Aminoäthyl>

imino7-4,5-dibrom- dibrora-5-phenyl- 5»6-dibrom-1-

a-phenyl-2-toluyl- phthalimidin phenylisoindolin"

säure hydrochlorid

/X5ppy) 2-(3-Aminopropyl)-3- 2-(3-Aminoproimin£7-a-(3,4-di-(5,^-dichlorphenyl)-pyl)-1-(5,4-dichlorpaen,/l)-2-phthalimidin chlorphenyl)-

a isoindolinhydro-

chlorid

209810/173 1 "^3u"

a-Imino-2-toluylsäuren

a-/(2-Äminoät hyl) imxnoTa-(5,6,7,8-t etrahydro-2-naphthyl)-2-toluyl- säure

^^ y

iminp^-a-(4-trifluormethylphenyl-2-i7oluylsäure 2-/Ämxno (niedere)-alkyl7-pht;halxmidine

2-(2-Amxnoäthyl)-3-(5»6* 718-tetrahydronapht nyl)—phthalxmi-

din.

d.- ( 2-jiminoäthj 1) -3-(4-trifluormethjlpheny1)-phthalimidxn

^Jipnopeyl imxno7-a-pyridyl-2-toluylsäure

- Aminoäthyl) -

2-toluylsäure

a-/T2-Aminoäthyl) imiuo7-5-chlora-phenyl-2-rtoluyl säure

^Cy) imxno7-ix- ( 2,4-dimetho3q7phenyl) -2-toluylsäure

pyridylphthalimidin

2-(2-Aminoäthyl)-3-t hi enylphthalimidin

2- ( 2-Aminoätliyl)-5-c hlor-3-plienyl— phthalimidin

2-(2-Aminoätiiyl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-phthalimidxn

2- ( 2-iuninoäthyl )-6-

äthyl-3-phenylphthal-

imidin

2-(4-Aminobutyl)-5-äthylamino-3-phenylpht halimxdin

2-(2~Aminoäthyl)-3-( 2-fui-yl) -phthalimidin

^Cy)- 2-(6~Aminohexyl)-3-imino7-a-(4-chlor- (J\- chlorphenyl)-phenyl)-2-toluylphtiialimidin

-a-

phenyl-2-toluylsäure

^T^Aminobuty imxm>7-5-ätliylamino-a-phenyl-2-toluylsäure

a-/j2-Aminoät hyl) iraxno7-a~(2-furyl) 2-1 oluylsäurβ

saure

209810/1731 Isoindoline

2-(2-ÄminoäthyI)-1-(5,b,7,8-tetrahydro-2-naphthyl> isoindolinhydrochlorid

2-(2-Aminoäthyl)-1-(4-trifluormethylphenyl) -isöindolinhydrochlorid

2- (5-Aminopentyl)-

1-pyridylisoin-

dolinhydrochlorid

2-(2-Aminoäthyl)-3-thienylisoindolinhydrobromid

2-(2-Aminoäthyl)-ö-chlor-1-phenylisoindolinhydrochlorid

2-(2-Aminoäthyl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)-i soindolinhydrochlorid

2-(2-Aminoäthy1)-5-äthyl-1-phenylisoindolinhydrochlorid

2-(4-Aminobutyl)-6-äthylamino-1-phenylisoindolinhydrochlorid

2- ( 2-Aminoät Aj-1)-1-(2-furyl)-isoindolinhydrochlorid

2-(6-Aminohex^I)-'i-(4~chlorphenyl)· isoindolinhydrochlox'id

-31-

_ 31 _

Beispiel 25

(a) iiiin Gemisch von 60 g 9b-irhenyl-1,2,5,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,1-a7-isoindo-5-on,i 60 g p-Toluolsulfonylchlorid und 250 ml .Pyridin wurde 16 ütunden unter Hückfluß genommen. Die Lösung wurde zu einem festen Rückstand verdampft. Nach Umkristallisieren aus 95^ Äthanol erhielt man 9b-Phenyl-1,2,ρ,9b-tetrahydro-1-(p-tolylsulfonyl)-5H-imidazo/2,1-a7-isoindol-5-on, bchmelzpunkt I58 bis 160°0.

(b) iiiin Gemisch von 20 g des oben angegebenen 'üoluolsulforiylderivats, 5 S ^O^igem Falladium-auf-Holzkohle und 250 ml iithanol wurde mit Wasserstoff bei einem ünfangsdruck von 59 psi (2,75 kg/cm ) geschüttelt. Nach 20 stunden wurde der Katalysator abgetrennt und das Filtrat zur Trockne verdampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man N-(2-/5-Phenyl-2-phthalimidinyl7-äthyl)-p-toluolsulfonamidäthanolat, Schmelzpunkt 96 bis 98°C.

.Beispiel 24-

(a) iiin Gemisch von 2 g 2-(2-Aminoäthyl)-5-phenyl-phthalimidinhydrο chlorid, 2 g p-l'oluolsulfonylchlorid und 25 ml Pyridin wurde zwei otunden unter Rückfluß genommen. Me Lösung wurde zuj? Trockne verdampft und der Bückstand aus 95#- igem Äthanol umkristallisiert unter Bildung von N-(2-/5-Phenyl-2-phthalimidinyl7^ätb.yl)-p-toluolsulf onamidäthanolat, ochmelzpunkt 96 bis 98°G.

209810/1731

(b) 6 g N-(2-/5-Phenyl-2-phthalimidinyl7-äthyl)-p-toluolsulfonamidäthanolat wurden einer gerührten iäuspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 12 Stunden unter Rückfluß genommen und dann mit Wasser verdünnt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in absolutem Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der Feststoff wurde abgetrennt und aus Alkohol umkristallisiert unter Bildung von N-(2-^f-Phenyl-2-isoindolinyl7-äthyl)-p-toluolsulfonamid.

In ähnlicher Weise können die nachfolgenden Verbindungen hergestellt werden:

Ii-(2-/^-(3,4-Dimethylphenyl-2-isoindolinyl7-äthyl)-p-toluol-

sulfonamid,
N-(2-/5t6-Dimethyl-1-phenyl-2-isoindolinyl7-äthyl)-p-toluol-

sulfonamid,
M-(2-/6-Äthoxy-1-phenyl-2-isoindolinyl7~äthyl)-p-toluolsulfonamid, und

H-(2-/T-(3_l ^zl-Dibromphenyl-2-isoindolinyl7-äthyl)-p-toluol-Bulfonamid.

Beispiel 25 .

6g des 2-(2-Aminoäthyl)-5-(3,5-diäthoxyphenyl)-phthalimidin, das nach dem Verfahren von Beispiel 17(a) hergestellt wurde,

209810/1731

-33-

OD -

wurden einer gerührten Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 12 Stunden unter Rückfluß genommen und dann mit V/asser verdünnt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur i'rockne verdampft. Der Rückstand wurde in absolutem Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Der Feststoff wurde abgetrennt und aus Alkohol umkristallisiert unter Bildung von 2-(2- M Aminoäthyl)-1-(3,5-diäthoxyphenyl)-isoindolinhydrochlorid.

In ähnlicher Weise kann 2-(2-Aminoäthyl)~5,6-diäthyl-1-phenylisoindolinhydrocnlorid und 2-(2-Aminoäthyl)-5,6-diäthoxy-1-phenylisoxndolinhydrochlorxd hergestellt werden.

Beispiel 26 /

Das Hydrochloridsalz von 2-(3-Aminopropyl)-1-phenylisoindol I (hergestellt nach Beispiel 4·) konnte hergestellt werden durch Mischen einer äthanolischen Lösung dieser Verbindung mit einer äquivalenten Menge von wasserfreiem Chlorwasserstoff und danach durch Verdampfen des wässrigen Lösungsmittels unter Vakuum.

Andere Säureadditionssalze von Isoindol-und Isoindolin-Verbindungen der obigen Beispiele können nach dem gleichen Verfahren unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,

2 0 9 810/1731 -34-

Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, aeinsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure hergestellt werden.

209810/1731 -35-

Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutisch wirksames Isoindol oder Isoindolin der allgemeinen Formel

-C^Jl)-N Hfl.*

oder

I (B)

oder ein Salz derselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren öäure, wobei in den Formeln, H niederes Alkyl, Phenyl, Phen(niederes)alkyl, Monohalophenyl, Dihalophenyl, Mono-(niederes)alkylphenyl, Di(niederes)alkylphenyl, Trifluormethylphenyl, Mono(niederes)alkoxyphenyl, Di(niederes)-alkoxyphenyl, i'hienyl, Pyridyl, Furyl oder iCetrahydro-2-naphthyl ist, die Heste K und R^ gleich sind und Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy sind

2 ⁷I

oder R Wasserstoff und R^ Amino, niederes Alkylamino, HaIo-

Il

gen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ist, K Wasserstoff oder Toluolsulfonyl, H^ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist mit der Einschränkung, daß R^ niederes Alkyl ist, wenn die ganze Zahl m = 2, m = 2 oder 3_f ⁿ eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist und die Bezeichnung "nieder" bedeutet, daß der Rest bis zu 6 Kohlenstoff atome enthält.

209810/1731

-36-

2. 2-(3-Aminopropyl)-1-(4-chlorphenyl)-isoindol oder ein Säureadditionssalz desselben.

3. 2-(3-Aminopropyl)-1-(4--chlorphenyl)-isoindolin oder ein üäureadditionssalz desselben.

4-. 2-(3-Aminopropyl)-1-phenylisoindol oder ein öäureadditionssalz desselben.

5. 2-(3-Aminopropyl)-1-phenylisoindolin oder ein üäureädditionssalz desselben.

6. 2-(3--Äininopropyl)-1-(3i^/l—dichlorphenyl)-isoindolin oder ein iöäureadditionssalz desselben.

7. 2-(3-AmXnOPrOPyI)-I-(^-fcrifluormethylphenyl)-isoindolin oder ein Bäureadditionssalz desselben.

8. 2-(3-Aminopropyl)-1-(4—bromphenyl)-isoindol oder ein Öäureadditionssalz desselben.

9. 2-(3-Aminopropyl)-1-(5,6,7_t8-tetrahydro-2-naplithyl)-isoindol oder, ein Säureadditionssalz desselben.

10. 2-(2-Athylaminoäthyl)_1-phenylisoindol oder ein Säureadditionssalz desselben.

209810/1731 -37-

11. N-(2-/T-(4-Chlorphenyl)-2-isoindoliny]7-äthyl)-4-toluolsulfonamid oder ein Säureadditionssalz desselben.

12. N-Z^-d-

araid oder ein Säureadditonssalz desselben.

13. N-(3-/^-(4-Chlorphenyl)-2-isoindolinyl7-propyl)-4-toluolsulfonamid oder ein Säureadditionssalz desselben. ' M

14. 2-(2-Aminoäthyl)-1-phenylisoindolin oder ein Säureadditionssalz desselben.

15. 2-(2-Aminoäthyl)-1-(4-ohlorphenyl)-isoindolin oder ein oäureadditionssalz desselben.

16. 2-(2-Aminoäthyl)-5-brom-1-(4-tolyl)-isoindolin oder

ein tiäureadditionssalz desselben. d

17. N-(2~/^:T-Phenyl-2-isoindolinyl7-äthyl)-p-toluolsulfonamid oder ein bäureadditionssalz desselben.

18. 2-(2-Aminoäthyl)-1-(3,5-diäthoxyphenyl)-isoindolin ^l oder ein üäureadditionssalz desselben.

19. Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wirksamer Isoindole oder Isoindoline der allgemeinen Formel

209810/1731 -38-

oder eines oalzes derselben mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wobei in den Formeln R niederes Alkyl, Phenyl, Phen(niederes)alkyl, Monohalophenyl, Mhalophenyl, Mono(niederes)alkylphenyl, Di(niederes)alkylphenyl, ^fX'rif luorraet hylphenyl, Mono (niederes) alkoxyphenyl, I)i(niederes)-alkoxyphenyl, Thienyl, Pyridyl, J?uryl oder l'etrahydro-^-

2 ^

naphthyl ist, die Heste H und Kr gleich sind und Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy sind oder & Wasserstoff und K^ Amino, niederes Alkylamino, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ist, R Wasserstoff oder Toluolsulfonyl, R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist mit der Üinschränkung, daß Sr niederes Alkyl ist,

/ist _/^lat wenn die ganze Zahl m = 2, a = 2 oder 3, η eine ganze Zahl von 2 bis 7 is* ^:an^- die Bezeichnung "nieder" bedeutet, daß der Best bis zu 6 Kohlenstoff atome enthält, gekennzeichnet durch Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen

Formel

209810/1731

(ii)

(II)

(III)

oder (4)

(VII)

1 ο "5 Il 5 wobei in den Formeln die Reste R , R , R^J _Λ R , R ,m und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, ρ = 2 oder 3 und Tosyl ein Toluolsulfonylrest 1st, wobei die

-Ifo-

209810/1731

- Uo -

Reduktionsprodukte der Verbindungen der Formeln (III), (V) und (VII) solche der allgemeinen Formel I(A) sind.

2o» Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen (1), (3) und (4) mit Lithiumaluminiumhydrid und die Verbindung (2) katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohlenstoff reduziert werden.

21. Verfahren gemäß Anspruch 2o oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem wasserfreien, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 30° bis 80°C durchgeführt wird.

209810/1731