DE2449205A1 - Diaromatische o-(aminoalkyl)-oxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen - Google Patents

Diaromatische o-(aminoalkyl)-oxime, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen

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DE2449205A1
DE2449205A1 DE19742449205 DE2449205A DE2449205A1 DE 2449205 A1 DE2449205 A1 DE 2449205A1 DE 19742449205 DE19742449205 DE 19742449205 DE 2449205 A DE2449205 A DE 2449205A DE 2449205 A1 DE2449205 A1 DE 2449205A1
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Description

DR.-lNG. VON Mllti 1SLE R U>P..-IN3. SCHDN WAlD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCK DIPL-ING. SELTING
4 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 27.6.1974-AvK/Ax
CERPHA , 71, Avenue Laplace, Aroueil (Frankreich).
Diaromatische O-(Aminoalkyl)-oxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie-enthaltende Arzneimittelzubereitungen
Die Erfindung betrifft neue diaromatische O-(Aminoalkyl )-ox±me, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
N-O(Ch' ) -N< I π
in der A für 0 oder S steht, R1, E^, R und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste oder niedere Alkoxylidenreste stehen, R1- ein Wasser-
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_2A4£205
stoffatom, ein Halogenatom, ein niederer Alkylrest oder ; eine Nitrogruppe, η eine kleine ganze Zahl ist, R,- und ; E7 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen niederen Alkylrest stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7- j gliedrige N-heterocyclische Gruppe bilden können, die ;
ein zweites Heteroatom, z.B. insbesondere 0, N und S j tragen kann . Die Erfindun'g umfaßt
a) das geometrische Isomere der Verbindungen der Formel (I), bei dem das Oxim in trans-Konfiguration zum Heterocyclus steht,
b) das geometrische Isomere der Verbindungen der Formel (I), bei dem das Oxim in cis-Konfiguration zum Heterocyclus steht,
c) Gemische der beiden geometrischen Isomeren einer gleichen Verbindung der Formel (I) und
d) die an der Aminogruppe gebildeten Säureadditionssalze der Verbindungen.
Unter niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten und niederen Alkoxylidenresten sind Reste mit nicht mehr als 4 C-Atomen zu verstehen. Als Halogenatome Kommen Fluoratome, Chloratome, Bromatome und Jodatome infrage, und η ist eine ganze Zahl unter 5, wobei Werte von 2 und 3 bevorzugt v/erden.
Diese neuen Verbindungen haben sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Nachgewiesen wurden eine erweiternde Wirkung auf die Koronargefäße, eine Verlangsamuiig der Herztätigkeit, eine diastolische hypotensive Wirkung sowie der Schutz von Tieren gegen Intoxikation mit Digitalin. Ferner können diese Verbindungen, deren therapeutische Wirkung voülig spezifisch ist, vorteilhaft für die Behandlung von Herz-
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krankheiten verwendet werden. Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereitungen, die oral oder parenteral zti verabreichen sind und als Wirkstoff wenigstens eines der geometrischen Isomeren der Oximäther der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Trägern und Hilfsstoffen enthalten. Bei oraler Verab- ■ reichung beträgt die Dosierungseinheit 1 bis 100 mg und bei parenteraler Verabreichung 1 bis 50 mg, wobei die Zahl der täglichen Verabreichungen in Abhängigkeit von der Art des behandelten Falles verschieden ist.
Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem Verfahren gerichtet,' das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in* an sich bekannter Weise diaromatisehe Ketone der Formel
II
in der A, R^, Rp, R,, R^, und Rj- die obengenannten Bedeutungen haben, mit einem Hydroxylamin der Formel HpN-O-R umsetzt, in der R ein Wasserstoffatom oder eine ' Gruppe der Formel (CH0) -NR^-Rr7 ist, in der n, R,- und Rn · die obengenannten Bedeutungen haben, wobei man in j Fällen, in denen R eine Gruppe der Formel (CH?) -NE ist, in einem alkoholischen Lösungsmittel oder einem wässrigen Alkohol als Lösungsmittel in einem sauren Medium arbeitet und in Fällen, in denen R ein Wasserstoff atom ist, in Pyridin am Rückflußkühler arbeitet, und das in dieser Weise gebildete Zwischenprodukt in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel j X-(CH2)n-NRgRg umsetzt, in der X ein Wasserstoffatom j ist und Rg und RQ für R6 und Rr7 oder ein Wasserstoff atom stehen und n, R6 und Rn die obengenannten Bedeutungen
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2 U92O5
haben, wobei man in Fällen, in denen Rg und Rq'Wasserstoff atome sind, mit dem erhaltenen Zwischenprodukt ein ! halogeniertes Alkan umsetzt. In allen Fällen wird ein ! Gemisch der beiden geometrischen Isomeren der Oxime j erhalten.
Die an der Aminogruppe gebildeten Säureadditionssalze
werden durch Umsetzung der erhaltenen Verbindungen mit ;' einer Mineralsäure oder organischen Säure hergestellt, j Geeignet sind insbesondere die Halogenwasserstoffsäuren,j Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure ünc1 Glykol- ' säure.
Die beiden geometrischen Isomeren dieser Oximäther sind
schwierig zu trennen, wenn die Aminfunktion nicht in das j Salz überführt ist. Die unterschiede der Säureadditions-η
salze in der Löslichkeit ermöglichen die Trennung
durch aufeinanderfolgende Umkristallisationen.
Die Ketone der Formel (H), von denen einige, soweit
der Anmelderin bekannt ist, noch nicht beschrieben wor- J den sind, können insbesondere durch Friedel-Crafts-Eeaktlonen hergestellt werden, und zwar entweder durch Umsetzung des mit Rc- substituierten heterocyclischen
Säurechlorids mit dem mit R^, Rp,% R, und R^ substituierten Benzolderivat in Lösung in MethylenChlorid und
in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid oder
durch Umsetzung des mit Rx., Rp, R3. und R^, substituierten Chlorids einer aromatischen Säure mit dem mit R,-substituierten Heterocyclus in Lösung in Benzol und in
Gegenwart von wasserfreiem Zinn(IV)-chlorid. Die 0-(Dialkylaminoalkyl)-hydroxylamine werden in Form von
Dihydrochloriden beispielsweise durch Hydrolyse des
entsprechenden 0-(Aminoalkyl)-acetonoxims nach der
Methode erhalten, die von Winternitz und Lachazette in
,Bull. Soc. Chim. 664-9 (1958) beschrieben wird.
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Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich; aus den- folgenden Beispielen, die die Herstellung der
Verbindungen beschreiben. Die genannten Schmelzpunkte
wurden auf dem Koflerblock bestimmt. Alle beschriebenen Verbindungen wurden einer eingehenden analytischen
Untersuchung und Strukturuntersuchung unterworfen. Die
Ergebnisse der Elementaranalys.en entsprechen den üblichen Normen (Bestimmung des prozentualen Gehalts an C, H, N
und Halogenen). Die InfrarotSpektren und kernmagne- j tischen Resonanzspektren bestätigen die Struktur der
Verbindun gen.
Alle in den folgenden Beispielen beschriebenen O-(Amino-
alkyl)-oxime sind öle, während die an der Aminfunktion j dieser Verbindungen gebildeten Säureadditionssalze ' j kristalline Feststoffe sind. Da die beiden geometrischen· Isomeren dieser Oxime nicht getrennt worden sind, wurden· ihre Mengenverhältnisse in den Gemischen mit Hilfe
ihrer kernmagnetischer Resonanzspektren ermittelt.
Beispiel 1 2-Chlorphenyl-2-thienyl-0-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim
Eine Lösung von 11 g 2-Chlorphenyl-2-thienylketon, 11 g ; 0-(Diäthylaminoäthyl)hydroxylamindihydrochlorid (Schmelzpunkt 126°C nach Umkristallisation aus Äthanol) in 100 ml absolutem Äthanol wird 4- Stunden bei der Rückfluß- | temperatur des Lösungsmittels gehalten. Das O-substi- : tuierte Hydroxylamin kann auch in mehreren Portionen \
zugesetzt werden. Das Lösungsmittel wird unter vermin- j dertem Druck entfernt. Auf den Rückstand werden 150 ml ι Wasser gegossen. Das nicht umgesetzte Keton wird mit ;
Benzol extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zusatz ; von Natriumcarbonat-neutralisiert, worauf das als End- i produkt gewünschte Amin mit Äthyläther extrahiert wird. · Nach mehrmaligem Waschen der Ätherphase mit V/asser und
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anschließendem Trocknen über Natriumsulfat und dann über Magnesiumsulfat wird das. Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Hierbei werden 12 g eines Gemisches der beiden geometrischen Isomeren von 2-Chlorphenyl-2-thienyl-O-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim erhalt en.
Wie bei allen folgenden Beispielen wird das Hydrochlorid; der Aminogruppe durch Zusatz von wasserfreier Salzsäure zur Lösung des vorher in Äthyläther erhaltenen Produkts hergestellt.
Das Gemisch der Aminhydroc'hloride, das aus 65 % des geometrischen Isomeren des Oxims in trans-Konfiguration zu Thiophen und 35 % des cis-Isomeren besteht, schmilzt bei 1640C. Das Gemisch aus 25 % des trans-Isomeren und 75 % des cis-Isomeren schmilzt bei 138°C.
Beispiel 2
2,4-Dichlorphenyl-2-thienyl-O-(diäthylaminoäthyl)-keton- i oxim
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird aus 2,4-Dichlorphenyl-2-thienylketon (Schmelzpunkt 75°0 nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser (1:1)) ein Gemisch der beiden Isomeren des gewünschten Produkts in einer Ausbeute von 50 % erhalten. Das aus 5 % des trans-Isomeren zu Thiophen und 95 % des cis-Isomeren bestehende Gemisch schmilzt bei 163°C.
Beispiel 3
^^-Dimethoxyphenyl^-thienyl-O-fuiathylaminoathyl)-ketonoxim
Zu einer Lösung von 12,4 g 3,4-Dimethoxyphenyl-2-thienylketon (Schmelzpunkt 73°C nach Umkristallisation aus Isopropyloxyd) in 100 ml 95%igem Äthanol werden 10,25 g des Dihydrochlorids von 0-(Diäthylaminoäthyl)~
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hydroxylamin und einige Tropfen konzentrierter Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei der Rückfluß- ' j temperatur des Lösungsmittels gehalten. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, worauf I50 ml Wasser auf den Rückstand gegossen werden und der Rest des Ausgangsketons mit Äther extrahiert wird. Die i wässrige Phase wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, s und das Endprodukt wird mit Benzol extrahiert. Dieser Oximäther siedet bei l80°C/0,03 mm Hg. Das Gemisch der Hydrochloride, bestehend aus 4-0 % des cis-Isomeren zum Thiophen und 60 % des trans-Isomeren und schmilzt I ei 128°C.
Beispiel
3,4-, ^-Trimethoxyphenyl^- thi enyl-0- (di äthylaminoäthyl )-ketonoxim
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus 11 »1 g 3»4-»5-Trimethoxyphenyl-2-thienylketon (Schmelzpunkt 85°C nach Umkrietaliisation aus Isopropanol) und 9 g des Dihydrochloride von 0-(Diäthylaminoäthyl)-
hydroxylamin 15 g des Gemisches der beiden geometrischen! Isomeren des Produkts erhalten. Das Aminhydrochlorid des goometrisehen Isomeren des Oximäthers in trans-Konfiguration. zum Thiophen schmilzt bei 183°C.
Beispiel 5
(2,3-Pichlor-4~allyloxy)phenyl-2-thienyl-0-(diäthylaminoäthyl )-ketonoxim
Eine Lösung von 15,6 g 2,3-Dichlor-4~allyloxyphenyl-2-thienylketon (Schmelzpunkt 71°C nach Umkristallisation aus Cyclohexan), 10,2 g des DihydroChlorids von 0-(Di- äthylaminoäthyl)-hydroxylamin und 10 g Pyridin in 160 ml absolutem Äthanol wird 5 Stunden bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gehalten. Die flüchtigen Produkte werden unter vermindertem Druck abgedampft. Der
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Rückstand wird in einer wässrigen In-Salzsäurelösung gelöst. Das Ausgangsketon wird mit Äther extrahiert. Nach Neutralisation der wässrigen Phase durch Zusatz ; von Kaliumcarbonat wird das gewünschte Produkt mit Äther extrahiert. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand . zur Entfernung des Pyridine in Toluol aufgenommen und i
.. i
dann unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei wird in einer Ausbeute von 50 % ein Gemisch der beiden geometrischen Isomeren des gewünschten Oxims erhalten.
Das isomere Hydrochlorid des Oxims in trans-Konfiguration zum Thiophen schmilzt, nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 0
Beispiel 6
(2,3-Dichlor-4-inethoxy)phenyl-2-thienyl-0-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim
Auf die in Beispiel 5 beschriebene V/eise werden aus 20 g (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienylketon (Schmelzpunkt 112 G nach Umkristallisation aus Isopropanol) 17 g eines Gemisches der beiden geometrischen Isomeren von (2i3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienyl-0-(diäthylaminoäthyl)ketonoxim erhalten. Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird aus 20 g des in 250 ml Äthanol gelösten Ketons im wesentlichen die gleiche Menge des Oximäthers erhalten.
Das Gemisch der Aminhydrochloride aus 60 % des geometrischen Isomeren des Oxims in cis-Konfiguration zum Thiophen und 40 % des trans-Isome^en schmilzt bei 158°C.|
Das Hydrochlorid des nach mehreren Umkristallisationen des vorstehend genannten Gemisches aus Äthanol erhaltenen reinen trans-Isomeren schmilzt bei 1840C.
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Beispiel 7
aminoäthyl)ketonoxim
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus 10 g
(2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl--2-th.ienylketon und 6,1 g
des Dihydrochlorids von O-(Dimethylaminoäthylhydroxylamin (Schmelzpunkt 1940C) 4,5 g dieser Verbindung
erhalten.
Das Aminhydrochlorid des geometrischen Isomeren in transStellung zum Thiophen schmilzt bei 1600C, während das aus' 90 % des Isomeren in cis-Stellung zum Thiophen und 10 % \ des trans-Isomeren bestehende Gemisch der Hydrochloride
bei 2480C schmilzt. !
Beispiel 8 j
(2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienyl-0-(dimethyl- ■ aminopropyl)ketonoxim ' ;
Auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise werden aus 10 g
(2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienylketon und 6,5 S
des Dihydrochlorids von 0-(Dimethylarainopropyl^hydroxylamin (Schmelzpunkt 167 C nach Umkristallisation aus j Äthanol) 3 g des Oximäthers erhalten.
Das Gemisch der Hydrochloride, enthaltend 90 % des
Isomeren in trans-Konfiguration zum Thiophen, schmilzt
bei 199°C, während das 80 % des cis-Isomeren und 20 %
des trans-Isomeren enthaltende Gemisch bei 179°C
schmilzt. .
Beispiel 9
(2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienyl-0-(morpholinoäthyl)-ketonoxim
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus 10 g
(2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienylketon und 7»5 g
5 09817/1233
- -10 -
des Dihydrochloride von 0-(Morpholxnoäthyl)-hydroxylamin (Schmelzpunkt 1900C nach Umkristallisation aus 95%igem Äthanol) 4 g des Gemisches der beiden Isomeren des Oximäthers erhalten. Das Aminhydrochlorid des Isomeren in trans-Konfiguration zum Thiophen schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 2j57°C.
Beispiel 10
(2,^-Dichlor-4-methoyy)phenyl-3-chlor-2-thienyl-0-(diäthylaminoäthyl^ketonoxim
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 1-Butanol als Lösungsmittel wird aus (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-5-chlor-2-thienylketon ; (Schmelzpunkt 162°C nach Umkristallisation aus Toluol) das gewünschte Oxim in einer Ausbeute von 75 % erhalten.
Das Gemisch der Aminhydrochloride, bestehend aus 55 % des geometrischen Isomeren in trans-Konfiguration zum Thiophen und 45 % des cis-Isomeren, schmilzt nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 155 G.
Beispiel 11
(2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-3-thienyl-0-(diäthyI-aminoäthyl) -ketonoxim
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus 8,6g(2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-3-thienylketon (Schmelzpunkt 140 C nach Umkristallisation aus Isopropanol) und 7,2 g des Dihydrochlorids von O-(Diäthyl- ! aminoäthyl)-hydroxylamin 8 g eines Gemisches der beiden : geometrischen Isomeren des gewünschten Oxims erhalten.
Das Gemisch der Aminhydrochloride, bestehend aus 80 % des geometrischen Isomeren des Oxims in cis-Konfiguration zum Thiophen und 20 % des trans-Isomeren, schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 177°C.
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Beispiel 12 Phenyl-2-furyl-O-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird dieser
Oximäther in einer Ausbeute von 40 % erhalten. Das Amin-· hydrochlorid des geometrischen Isomeren des Oxims in j
trans-Konfiguration zum Heterocyclus schmilzt nach Umkristallisation aus Dioxan bei 159 C.
Beispiel 13
(2-Chlor-4-methoxy)phenyl-2-furyl-0-(diäthylaminoäthyl )-ketonoxim
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus
14 g (2-Chlor-4-methoxy)phenyl-2-furylketon und 12,3 S · des Dihydrochloriäsvom 0-(Diäthylaminoäthyl^hydroxylamin 14 g des Gemisches der beiden geometrischen Isomeren des gewünschten Oxims erhalten.
Das Aminhemifumarat wird in Äthanol durch Umsetzung von Fumarsäure mit dem Oximäther in stöchioraetrischen J Mengen hergestellt. Das aus 10 % des Isomeren in trans- | Konfiguration zum Furan und 90 % des eis-Isomeren j. bestehende Gemisch der Hemifumarate schmilzt bei 120°C. j
Beispiel 14
(3-Chlor-4-methoxy)phenyl-2-furyl-0-(diäthylaminoäthyl )-ketonoxim
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird in einer j Ausbeute von 50 % ein Gemisch der beiden geometrischen ! Isomeren des Oximäthers erhalten. Das durch Umkristallisation aus Isopropanol isolierte Aminhydrochlorid des j Isomeren in trans-Konfiguration zum Furan schmilzt bei
194°C. .
509817/1233
Beispiel 15
(2,3-Dichlor-4-methoxy)pheny1-2-furyl-0-(diäthylamino äthyl )-ketonoxi.n
Zu einer bei 5°C gehaltenen Lösung von 53*2 g 2,3-Dichloranisol und 39 j 2 g 2-Furancarbonsäurechlorid in 150 ml Methylenchlorid werden allmählich 14 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Nach erfolgter Zugabe ; wird das Reaktionsgemisch der Erwärmung auf Raumtempe- ' ratur überlassen und dann 2 Stunden gerührt, worauf j es auf 2 Raumteile zerstoßenes Eis und 20 ml konzentrierte Salzsäure gegossen wird. Wenn sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt hat, wird die organische Phase dekantiert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die beiden organischen Phasen werden vereinigt, mit einer wässrigen 2n-Natriumhydroxydlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus 95%igem Äthanol oder 1,2-Dichloräthan umkristallisiert. Hierbei wird in einer Ausbeute von 75 % das Keton vom Schmelzpunkt 1510C erhalten.
B) (2,3~Dichlor-4--methoxy)phenyl-2-furylketonoxim
Eine Lösung von 20,4 g (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-furylketon und 6 g Hydroxylaminhydrochlorid in 75 ml Pyridin wird 3 Stunden bei 1100C gehalten. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft. ' j Auf den Rückstand wird Wasser gegossen, worauf die i Fällung isoliert wird. Sie enthält 70 % Oxim. Das j Ausgangsketon wird durch Umkristallisation aus Chloroform entfernt. Das Gemisch der beiden Isomeren dieses Oxims, enthaltend 40 % des Isomeren in cis-Konfiguration zu Furan und 60 % des trans-Isomeren, schmilzt bei etwa 1800C. I
509817/1233
aminoäthyl)-ketönoxim
Ein Gemisch von 7,15. S des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Oxims, 4,3 g 2-Chlor-äthyldiäthylaminhydrochlorid und 10,7 S Kaliumcarbonat in 50 ml Benzol wird 10 Stunden bei SO0C gehalten. Die Fällung wird bei Raumtemperatur isoliert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wirdjanter vermindertem Druck abgedampft. Der Bückstand wird in Äthyläther gelöst. Dann wird gasförmige Salzsäure zugegeben, bis die Bildung einer weißen Fällung aufhört. Die Fällung besteht aus den beiden Aminhydroch]oriden der geometrischen Isomeren des Oxims. Durch Filtration werden 9 g isoliert. Schmelzpunkt 0
Das Hydrochlorid des geometrischen Isomeren in eis-Konfiguration zu Furan ist in Wasser praktisch unlöslich und kann auf diese Weise von seinem Homologen getrennt werden. Nach Umkristallisation aus Isopropanol ■ j schmilzt es bei 175° c (unscharfer Schmelzpunkt in. der .", Kapillare 1860C). Das Hydrochlorid des trans-Isomeren schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 146 ; bis 1480C.
Das Aminbmethansulfonat des eis-Isomeren zu Furan, das durch Umsetzung eines Äquivalents von Methansulfonsäure mit einer Lösung des Oximäthers in Äthanol hergestellt und aus diesem Medium durch Zusatz von Äthyläther ausgefällt worden ist, schmilzt bei 146°C. Das Aminoglykolat des eis-Isomeren zu Furan, hergestellt durch Umsetzung eines Äquivalents von Glyko±säure mit dem in einem Alkohol gelösten Amin, schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 100°C. :
Wenn dieser Oximäther nach der in Beispiel 1 beschrie-
5 0 9 817/1233
benen Methode durch Umsetzung von O-(Diäthylaminoäthyl)-; hydroxylamin mit (2,3-Dichlor-''+-methoxy)-phenyl-2-furylketon hergestellt-wird, beträgt die Ausbeute 70 %.
Hierbei werden etwa 70 % des geometrischen Isomeren in
cis-Konfiguration zu Furan und 30 % des trans-Isomeren
gebildet.
Beispiel 16
(2,5-Dichlor-4— methoxy)phenyl-2-furyl-0-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim aus (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-furyl-0-(eminoäthyl)-ketonoxim
A) (2, 3-Dich3or-4-methoyy)'phenyl-2-furyl-0-(aminoäthyl)-ketonoxim
Zu einer Lösung von Natriumäthylat in Äthanol, hergestellt durch Zugabe von 4-,6 g Natrium zu I50 ml absolutem Äthanol, werden 14,3 S des auf die in Beispiel 15
beschriebene Weise hergestellten Gemisches der Isomeren ' von (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-furylketonoxim
gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 50 C erhitzt. ι Es wird auf 200C gekühlt, worauf in das Reaktionsgemisch unter Rühren 20,5 g 2-Brom-äthylaminhydrobromid gegeben i werden. Nach 4 Stunden bei dieser Temperatur wird die \ gebildete Fällung isoliert und das Lösungsmittel unter ' vermindertem Druck entfernt. Auf den festen Rückstand j werden I50 ml V/asser gegossen. Das Gemisch wird durch | Zugabe von 5^-Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase ; wird mit Äther gewaschen und dann mit Natriumcarbonat : alkalisch gemacht. Anschließend wird das Endprodukt i mit Äther extrahiert. Die Ausbeute beträgt 60 %.
Das Aminhydrochlorid des geometrischen Isomeren in
trans-Konfiguration zu Furan schmilzt bei 2060C. Das
Gemisch der Aminhemifumarate, bestehend aus 60 % des
cis-Isomeren zu Furan und 40 % des trans-Isomeren,
schmilzt bei 188°C.
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B) Ein Gemisch von 7 S des in der vorstehend beschriebenen Weise erhaltenen Oximathers und 7 g Bromäthan in 20 ml absolutem Äthanol wird Λ8 Stunden gerührt. Anschließend wird Äthyläther ziigesetzt, der wasserfreie Salzsäure enthält. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und in Wasser suspendiert. Die Suspension wird durch Zusatz von Natriumcarbonat alkalisch gemacht und die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Man trocknet die Ätherphase, gibt wasserfreie Salzsäure zu und iso-. liert die gebildete·!1 al lung der Hydrochloride. Das Endprodukt wird nach Umkristallisationen aus Isopropanol isoliert. Die Ausbeute beträgt 50 %.
Beispiel 17
(2,3-I>ichlor-4-'methoxy)phenyl-2-furyl-0-(dimethylaTiiinoäthyl)-ketonoxim
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird dieser Oximäther in einer Ausbeute von 50 % erhalten. Das Gemisch der Aminhydrochloride, bestehend aus 25 % des geometrischen Isomeren des Oxims in trans-Konfiguration zu Furan und 75% des cis-Isomeren, schmilzt bei 188°C.
Beispiel 18
(2,$-Dichlor-4-methoxy)phen.yl-2-furyl-0-(dimeth.yla'ninopropyl)-ketonoxim |
, I
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird ein j Gemisch der beiden Isomeren des Oxims in einer Ausbeute von 70 % erhalten. Das Gemisch der Aminhydrochloride, bestehend aus 35 % des Isomeren in trans-Konfiguration zu Furan und 65 %-.des cis-Isomeren, schmilzt bei 14-6 bis 1480C. ...
Beispiel 19
(2,3-Pichlor-4-methoxy)phenyl-2-ruryl-0-(1-pyrrolidinyläthyl)-ketonoxim
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Auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise werden aus
13,55 g (2,3~Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-furylketon und ; 10,15 6 des Dihydrochloride von 0-(1-Py:~rolidinyläthyl)-hydroxylamin (Schmelzpunkt 150 C nach Umkristallisation aus Äthanol) 12 g eines Gemisches der beiden Isomeren
dieses Oxims erhalten« Das Gemisch der Aminhydrocliloride, bestehend aus 30 % des-geometrischen Isomeren des Oxims ; in trans-Konfiguration zum Heterocyclus und. 70 % des
cis-Isomeren, schmilzt bei 161 C.
Beispiel 20
(2,3-Dichlor-4-äthoxy)phenyl-2-furyl-0-(diäthylaminoäthyl )ketonoxim
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus
14,25 g (2,3-Dichlor-4-äthoxy)phenyl-2-furylketon
(Schmelzpunkt 119°C nach Umkristallisation aus Methylenchlorid) und 11,5 g des Dihydrochlorids von O-(Diäthyl- i aminoäthyl^hydroxylamin 17,9 6 des Oximäthers erhalten.,
Das Gemisch der Aminhydrocliloride, bestehend aus 10 %
des geometrischen Isomeren in trans-Konfiguration zu
Furan und 90 % des cis-Isomeren, schmilzt bei 1J1 C. | Das Gemisch der Hydrochloride, bestehend aus 95 % des I träns-Isomeren zum Heterocyclus und 5 % des cis-Isome- i
ι ren, bildet mit Isopropanol ein Solvat, das einen Schmelz punkt von 158°C hat.
Beispiel 21
2, ^--DimethoxyphenyL-^-furyl-Q- (diäthylaminoäthyl )-ketonoxim
A) (2,4-Dimethoxy)phenyl-2-furylketonoxim
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 15 (B)
beschriebene Weise in einer Ausbeute von 60 % hergestellt. !
Das Gemisch, der beiden geometrischen Isomeren des Oxims,
509817/123 3
bestehend aus 40 % des geometrischen Isomeren in ci.s-Konfiguration zu Furan und 60 % des trans-Isomeren, ! schmilzt bei 100°C. I
B) (2,4~Dlmetboxy)phenyl-2-furyl-0-((Uäthylarninoäthyl·)-ketonoxim
Zu einer Lösung von 6 g des Gemisches der Isomeren des ;
vorstehend genannten Oxims in 30 ml wasserfreiem Di- '..
methylformamid werden langsam 1,2 g 50%iges Natrium- | hydrid in Öl und dann"3,25 g 2-Chlor-äthyldiäthylamin
gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, worauf die !
Lösung in 250 ml Wasser gegossen wird. Nach .Ansäuern ; mit 5n-Salzsäure wird die wässrige Phase mit Äther gewaschen und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht.
Das Endprodukt wird mit Äther extrahiert. Die Äther- ι
lösung wird getrocknet und da.s Lösungsmittel abgedampft. .
Dann werden 5 S des Oximätbers als Gemisch der beiden : geometrischen Isomei'en isoliert.-
Das Gemisch der Aminhydrochloride, bestehend aus 45 % des geometrischen Isomeren des Oxims in trans-Konfigu- : ration zu Furan und 55 % des cis-Isomeren, schmilzt bei 132°C. < j
Beispiel 22 '
(2,4-Dimet'hyl)-phen,yl-2-furyl-0-(diäthylaminoäth.yl)- \ ketonoxim
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus (2,4-Dimethyl)phenyl-2-furylketon (Siedepunkt 158-162 C/8 mm Eg) in einer Ausbeute von 50 % herge- '·. stellt. Das Gemisch der Aminhydrochloride, bestehend aus 35 %.dee geometrischen Isomeren in trans-Konfiguration, zu Furan und 65 % des cis-Isomeren, schmilzt bei 1160C. !
50981 11 1 233
Beispiel 23
(2, 3-Dichlor-4~piethoxy )phenyl (5-broin)-P-f uryi -0-(diäthylamjnoät-hyl)-kefconoxim !
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 1-Butanol als Lösungsmittel in einer Ausbeute von 50 % hergestellt . Das j Aminhydrochlorid des geometrischen Isomeren in eis- ! Konfiguration zu Furan schmilzt nach Umkristallisation aus Dioxan bei 2010C.
Beispiel 24-
(2, 3-Dichlor-/l— me thoxy) phenyl-3-furyl-O-(dl ä thy larni. noäthyl)-ketonoxim
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus (2,3-üichlor-4-methoxy)phenyl-3-furylketon (Schmelzpunkt 129-13O°C nach Umkristallisation aus Äthanol) und dem Dihydrochlorid von 0-(Diäthylaminoäthyl)-hydroxylamin in einer Ausbeute von 50 % hergestellt. Das Gemisch der AmLnhydrochloride, bestehend aus 35 % des Isomeren in trans-Konfiguration zu .Turan und 65 % des cis-Isomeren, schmilzt nach Umkristallication aus Äthylacetat bei 135 C.
Beispiel 25
(2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-(5-nitro)-2~thienyl-0- , (diäthylaminoäthyl)-ketonoxim j
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus (5-Nitro)-2-thienyl-(2,3-dichlor-4-methoxy)-phenylketon vom Schmelzpunkt 140°C hergestellt. Das Gemisch der Hydrochloride, bestehend aus 75 % des Isomeren in trans-Konfiguration zu Thiophen and 25 % des cis-Isomeren, schmilzt bei 180°C.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form ihrer Salze mit Säuren wurden toxikologischen und pharmako-
509817/1 233
logischen Untersuchungen unterworfen, die den Nachweis
ihres therapeutischen Wertes erbrachten. Die beiden '·;
geometrischen Isomeren der Oximätber der Formel (I) i haben vergleichbare pharmakologische Aktivitäten, jedoch mit verschiedener Intensität. j
Die akute Tox^izitat würde an der Maus nach der folgenden ■Methode bestimmt: Die in destilliertem Wasser gelösten ; Produkte werden gleichmäßigen Gruppen von Mäusen mit J einem mittleren Gewicht von 20 ί 2 g in einer Dosis
von 0,5 ml/20 g intravenös injiziert. Die Mortalität
wird nach 24 Stunden ermittelt und die LDrn nach der !
statistischen Methode von Bliss (Quart. J. Pharm. j Pharmacol* .11 (1938) 192) für alle Verbindungen berech- ;
~ i
net. Die LDcn liegt zwischen 10 und 40 mg/kg, d.h. sie ; ist mit derjenigen des Papaverinhydrochlorids (33 mg/kg j unter den gleichen Bedingungen) vergleichbar und etwas
höher als die von Dipyridamol.
i Diese Verbindungen haben spasmolytische Aktivität', die ■
in vitro am isolierten Organ wie folgt nachgewiesen :
wird: Ein Stück des Duodenums der Ratte, das in einem j.
belüfteten Bad von 50 ml Tyrode-Lösung bei einer Tempe- j
ratur von 38 C lebend erhalten wird, wird periodisch !
durch Zugabe einer Bariumchloridlösung zu Kontraktionen .;
veranlaßt. Das zu untersuchende Produkt wird dem Medium j
zugesetzt, um die Konzentration zu ermitteln, bei der ι
die Kontraktionen zu 50 % verhindert werden. Alle Ver- j
bindungen zeigten eine Aktivität, die wenigstens mit ;
derjenigen von Papaverinhydrochiorid vergleichbar ist, j
wobei einige der Verbindungen die 10- bis 2Ofache Wir- j kung von Papaverinhydrochlorid aufwiesen. Die Ergebnisse.'.
dieser Versuche sind nachstehend in Tabelle I genannt. !
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• Tabelle I ■ja· * t ^eF Ma11 m> ^r ι
Verbindung
von Beispiel		 Isomeres in cis-
Konfiguration zum
Heterocyclus, % 		Konzentration,
6 60 0,71
6 0 1,42 ...
7 90 0,14
11 80 0,36
15 100 0,35
15 O 3,60
20 5 3,60
20 90 0,28
24 65 0,56
Papaverin 5
Die erweiternde Wirkung der Produkte gemäß der Erfindung auf die Herzkranzgefäße wurde am Hund untersucht, derdurch intravenöse Injektion von Mebubarbital anästhesiert wurde. Mit Hilfe eines "Beckman-Polygraphen und -Dynographen" wurden der Herzrythmus, der Blutdruck an der Karotis, die Änderungen der vasomotorischen Reaktion der Koronararterien mit Hilfe eines elektromagpetischen Mengenmessers und die Ableitung der Erhöhung des Blutdrucks in der linken Herzkammer oder in der Aorta in Abhängigkeit von der Zeit registriert. Hierbei wurde nachgewiesen:
a) Die verlangsamende Wirkung aller Verbindungen auf die Herztätigkeit, wobei die Verlangsamung des Herzrythmus proportional der injizierten Dosis ist.
b) Ihre deutliche erweiternde Wirkung auf die Koronararterien, die unter Berücksichtigung ihrer Toxizität v/esentlich stärker ist als die von Papaverinhydrochlorid und Dipyridamol (siehe Tabelle II).
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2ΛΑ9205
c) Eine Verbesserung der Wirksamkeit der Myocardkcntraktion, die sich in einer Steigerung der Geschwindigkeit der intrakarialen Druckerhöhung nach der Injektion der Verbindungen gemäß der Erfindung bemerkbar macht.
Verbin- cis-Isodung von meres zum Beispiel Hetero- eyelus, %
Tabelle II
- Gefäßerweiterung nach Min. 5 Min. 15 Min.
6 60
6 0
11 80
15 100
15 0
24- 65
Dipyri-
damol
0,71 0,92
1,93 1 1 1,55
0,37
0,68 0
1,25 1
0,33 0,49
0,33
0,32 0
2,35 1
0 0
0,55
509817/ 1

Claims (8)

  1. 2U9205
    Pat entansprüche
    Λ. Verbindungen der allgemeinen Formel
    C » N-O-(CiL) -N'
    Ι η
    in, der A für 0 oder S steht,
    R^1, Rp, R7 und R1 gleich oder verschieden sind und
    jeweils für Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere
    Alkylreste, niedere Alkoxyreste oder niedere Alkoxylidenreste stehen, {
    Rr ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein niederer
    Alkylrest oder eine Nitrogruppe ist, ι
    η eine kleine ganze Zahl ist und i
    R^ und R7 gleich oder verschieden sind und jeweils I allein für einen niederen Alkyirest stehen oder gemein- : sam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ' eine 5- bis 7-gliedrige N-heterocyclische Gruppe bilden, . die ein zweites Heteroatom, insbesondere beispielsweise
    ein 0-, N- und S-Atom, enthalten kann, einschließlich
    a) des geometrischen Isomeren der Verbindungen der
    Formel I mit trans-Konfiguration des Oxims zum
    Heterocyclus,
    b) des geometrischen Isomeren der Verbindungen der
    Formel (I) mit cis-Konfiguration des Oxims zum
    Heterocyclus,
    c) der Gemische der beiden geometrischen Isomeren einer
    Verbindung der Formel (I) und
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    d) ihrer an der Aminogruppe gebildeten Additionnsalze
    mit Säuren.
  2. 2. Geometrische eis- und trans-Isomere von (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienyl-0-(diäthylaminoäthyl)-ketoT)-oxim, ihre Gemische und ihre Säureadditionssalze.
  3. 3. Cis- und trans-Isomere von (2,3-Dichlor~4-methoxy)-phenyl-3-thienyl-0-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim, ihre
    Gemische und Säureadditionssalze.
  4. 4-. Cis- und trans-Isomere von (2,3-Dichlor-4-raethoxy)phenyl-2-furyl-0-(diäthylaminäthyl)-ketonoxim, ihre Gemische ; und Säureadditionssalze.
  5. 5.Cis- und trans-Isomere von (2,3-Dichlor-4-äthoxy)phenyl-· 2-furyl-0-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim, ihre Gemische j und Säureadditionssalze. i
  6. 6.Cis- und trans-Isomere von (2,3-Dichlor—ü—methoxy)- ! phenyl-3-furyl-0-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim, ihre ;
    Gemische und ihre Säureadditionssalze. ' j
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch1 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man diaromatische ' Ketone der Formel !
    RCJ
    II
    in ,der A, E,(, Rp, R,, R^ und R1- die oben genannten
    Bedeutungen haben, mit einem Hydroxylamin der Formel
    H2N-O-R umsetzt, in der R ein V/asserstoffatom oder eine
    Gruppe der Formel
    ist, in der n, R^
    und
    die obep genannten Bedeutungen haben, wobei man in
    50 9 817/1233
    Fällen, in denen R eine Gruppe der Formel (CHp) -NJL-R1-, ist, in einem sauren Medium in einem Alkohol oder wässrigem Alkohol als Lösungsmittel arbeitet und in Fällen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, in Pyridin am Rückflußkühler arbeitet, und dann das hierbei gebildete Zwischenprodukt in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel X-(CiL^)n-NRgRq umsetzt, in der X ein Halogenatom ist und Rg und Rq für R^ und Rr7 oder ein Wasserstoff atom stehen, n, R6 und R1-, die oben genannten Bedeutungen haben, und in Fällen, in denen Rß und Rq Wasserstoffatome sind, das Zwischenprodukt mit einem Halogenalkan umsetzt.
  8. 8. Arzneimittelzubereitungen insbesondere für die Behandlung von Herzkrankheiten, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 6 zusammen mit einem physiologisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff.
    509817/1233
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