DE2725932A1

DE2725932A1 - Substituierte 2-vinylchromone und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2725932A1
Application number: DE19772725932
Authority: DE
Inventors: Maria Luisa Corno; Gianfederico Doria; Piernicola Giraldi; Francesco Lauria; Ciriaco Romeo; Marcello Tibolla
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1976-06-16
Filing date: 1977-06-08
Publication date: 1977-12-29
Also published as: AU508350B2; PH13015A; FI71733C; CA1107291A; AU2556877A; NZ184367A; NL7706657A; NO146635B; FI771881A; GR72095B; FR2361382A1; SE7706897L; MY8200259A; JPS52153970A; CH639379A5; NO772111L; IL52207A; IL52207A0; SE436745B; JPS5930711B2

Description

Anmelder: Cardio Erba S.p.Λ.

Via Carlo Imbonati 24
1-20159 Mailand, Italien

Substituierte 2-Vi2iylchroraone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft substituierte 2-Vinylchromone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die folgende Formel I:

worin

η den Wert 0 oder 1 hat;

R für Wasserstoff oder C₁-C₁₂-AIlCyI steht, das unsubctituiert ist oder durch eine C₂-C,--Alkanoyloxy- oder durch eine

/^R4

-N_n^ -Gruppe substituiert ist, wobei die Substituenten

^R5

R^ und Rc unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und C₁-C₁Q-AlKyI ausgewählt sind;

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R₁ für Cg-C^-Alkyl oder C^-C^-Alkenyl steht; R₂ für Wasserstoff oder Methyl steht;

R, für (a) eine Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe steht, vobei die Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppo unsubsti- tuiert ist oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, oder (b) die Gruppe

steht, worin jeder der Substituenten Rg und FU unabhängig voneinander aus der Gruppe (a¹) Wasserstoff, (b*) Halogen und (c^f) der Gruppe (0) -Rp ausgewählt ist, wobei

n<« ο

n,. den Wert 0 oder 1 hat und Rg für C₇-C/-Alkenyl oder C^-C^-Alkyl steht, wobei die Alkenyl- und Alkylgruppen unsubstituiert sind oder durch eine oder mehrere C₁-Cp- Alkoxy- oder Hydroxygruppen substituiert sind; und W für ^C=O oder ^C=S steht.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I sowie alle möglichen Isomeren und Gemische davon_e

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen kann der Vinylteil entweder in eis- oder in trans-Konfiguration vorliegen, d.h. der Substituent R₂ auf dem a-Kohlenstoffatom und der Wasserstoff auf dem ß-Kohlenstoffatom kann auch der gleichen Seite oder auf entgegengesetzten Seiten bezüglich der vinylischen Doppelbindung sein. Auch Gemische der eis- und trans-Isome- ren fallen unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen hat der Vinylteil vor zugsweise die trans-Konfiguration.

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Die zur Identifizierung der Stellung der Substituenten in der R,-Gruppe angewendete Numerierung ist die herkömmliche, wie in den folgenden Beispielen gezeigt wird:

a) Wenn R, für Phenyl steht:

₂i y

b) Venn R, für Pyridyl steht:

6' ο' ν ,, 2·

7// \yy χ// W₆, j//

c) Wenn R, für Furyl oder Thienyl steht: 3' 4¹

wobei X für Sauerstoff oder Schwefel steht.

Die Alkyl·* Alkenyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxygruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein. Wenn R für unsubstituiertes Cj-C^-Alkyl steht, dann handelt es sich vorzugsA^eise um C.-C/--Alkyl, insbesondere um Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert.-Butyl und Hexyl.

Wenn R für C₁-C₁₂-A¹^¹ steht, das durch C₂-C₅-Alkanoyloxy substituiert ist, dann ist R vorzugsweise Pivaloyloxymethyl.

Wenn R. und/oder R,- für C.-C^-Alkyl stehen, dann ist die Alkylgruppe vorzugsweise C^-C^-Alkyl, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl und tert.-Butyl.

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R₁ steht vorzugsweise für Cp-CU-Alkyl, insbesondere Äthyl und Propyl, oder C^-Alkenyl, insbesondere Allyl.

V/enn R-, für Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, denn handelt es sich vorzugsweise um 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl.

V/enn Rg für C^-C^-Alkyl steht, dann handelt es sich vorzugsweise um Methyl oder Äthyl.

Vorzugsweise v/erden Rg und R~ unabhängig voneinander aus der Gruppe Viasserstoff, Methoxy, Methyl und Äthyl ausgewählt.

Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind solche mit anorganischen Basen, wie Natrium-» Kalium-, Calcium- und Aluminiumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie Lysin, Triethylamin, Triethanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-äthylhexyl)-amin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Ν,Ν-Diäthylarainoäthylamin, N-Äthylmorpholin, ß-Phenäthylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und den anderen annehmbaren organischen Aminen, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure oder Schwefelsäure, und schließlich mit organischen Sauren, v/ie z.B. mit Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure.

Bevorzugte Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze, sowie die Hydrochloride der basischen Ester, z.B. die Diäthylaminoäthyl- und Dimethylaminoathylester.

Besonders bevorzugte Verbindungen genäß der Erfindimg sind solche der allgemeinen Formel I, bei denen R für Wasserstoff

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oder unsubnti/tuiertes C₁-Cg-AIlCyI steht, R₁ für Äthyl, Propyl oder Allyl steht, R₂ für Wasserstoff oder Methyl steht, R₇ für (a) eine Phenylgruppe steht, die unsubstituiert ist oder durch eine oder zv/ei Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppen substituiert ist, oder für (b) 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl steht, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppeη unsubstituiert sind oder durch eine Methylgruppe substituiert sind, und W für ^C = 0 steht und wobei der Vinylteil trans-Konfiguration hat, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:

6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(3'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-pΓopyl-2-trans-(4'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2',5'-dimethyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-thienyl)-vinyl]-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-furyl-5'-methyl)-vinyl]-chromon;

e-Carboxy^-propyl^-trans- [ß- (2' -thienyl-5' -methyl) -vinyl ]-chromon;

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-pyri<iyl-6'-methyl )-vinyl]-chromon;

6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-|'ß-(2 '-pyridyl)-6 '-methyl)-vinyl ]-chromon;

e-Carboxy-^-äthoxy^-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-(2'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans- [ß- (2 '-thienyl )-vinyl ]-chromon;

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e-Carboxy-^-äthoxy^-trans- [ ß- (2' -pyridyl-6' -methyl) -vinyl ]-chromon;

6-Carboxy- 3-äthoxy-2- trans- [ß- (2' -furyl-5' -methyl)-vinyl ]-chromon

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, insbesondere das Uatriumsalz und die Hydrochloride der basischen Ester (z.B. diejenigen mit Diäthylaninoäthanol und Dimethylaminoäthanol) und die CL-Cg-Alkylester davon, insbesondere die Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und Hexylester.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden durch ein Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine Verbindung der Formel II:

ROOC-^i ., . .

HI)

worin R, R₁, Rp und R, die obige Bedeutung haben, cyclisiert, wodurch Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin η den Wert 0 hat und W für ^^C=0 steht, oder

eine Verbindung der Formel III:

HOOO.

: TTT ι

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ti 272b932

worin χι, R und FL die obige Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel IV:

OHC-R₃ (IV)

worin R, die obige Bedeutung hat, umsetzt, wodurch Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin Rp für Wasserstoff steht, W für ^>C=0 steht und der Vinylteil trans-Konfiguration hat, oder

c) eine Verbindung der Formel V:

KOO'J.

I " Il Il

(V)

worin R, Rp und R, die obige Bedeutung haben, alkyliert, wodurch Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin η den Wert 1 hat und W für ^C=O steht,

und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin W für X^C=O steht, in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin V/ für ^C=S steht, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I durch bekannte Methoden umwandelt und/oder gevninschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umwandelt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung umwandelt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.

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" * ' 272b332

Al

Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II kann vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. von Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Ameisensäure, bei einer Temperatur im Bereich von vorzugsweise 20 bis 120°C durchgeführt werden, wobei man die Cyclisierungsreaktion vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt, das beispielsweise aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Essigsäure und Gemische davon ausgewählt ist.

Die Reaktion der Verbindungen der Formol III mit dem Aldehyd der Formel IV wird vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie z.B. von Natriumäthoxid, Natriummethoxid, Natriumhydroxid, Hatriumhydrid, Natriumamid, in einem Lösungsmittel durchgeführt, das beispielsweise aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Dioxan, V/asser und Gemische davon ausgewählt ist, wobei die Temperatur vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 120⁰C liegt.

Die Alkylierung der Verbindung der Formel V wird vorzugsweise in herkömmlicher Weise durchgeführt, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel V mit einem Alkyl- oder Alkenylhalogenid der Formel R₁-Z, worin R,. die obige Bedeutung hat und Z für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Hexainethylphosphorotriamid, und in Gegenwart eines basischen Mittels, wie z.B. von Natriumamid, Natriumhydrid, Natriummethoxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, und im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 150⁰C umsetzt.

Eine Verbindung der Formel I, worin W für ^C=O steht, kann in eine Verbindung der Formel I, worin W für ^C-S steht, durch Reaktion, beispielsweise mit Pp^S5» ^{in einem} inerten

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Lösungsmittel', wie Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 150⁰C umgewandelt werden.

Eine Verbindung der Formel I kann, wie oben angegeben, nach bekannten Methoden in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt v/erden.

So kann z.B. eine Verbindung der Formel I, worin R für eine veresterte Carboxygruppc steht, in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden, worin R für Carboxy steht, indem man eine basische Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Natrium- oder Kaiiumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niedrigen aliphatischen Alkohol, durchführt, wobei man im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis etwa 150⁰C arbeitet. Die gleiche Reaktion kann auch durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur von mehr als 5O⁰C durchgeführt werden.

Eine Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, kann in eine Verbindung der Formel I, worin R für eine veresterte Carboxygruppe, z.B. eine Carbalkoxygruppe, steht, durch Umsetzung beispielsweise des Alkalisalzes der Säure mit einem geeigneten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 100⁰C umgewandelt werden.

Auch die fakultative Salzbildung der Verbindung der Formel I sowie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Auftrennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomeren kann durch herkömmliche Methoden durchgeführt werden. So kann z.B. die Auftrennung eines Ge-

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misches aus optischen Antipoden in die einzelnen Antipoden durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base und durch nachfolgende fraktionierte Kristallisation durchgeführt werden. Auch die Auftrennung eines gegebenenfalls vorliegenden Gemisches von geometrischen eis- und trans-Isomoren kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation geschehen.

Die Verbindungen der Formel II können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel VI:

ROOC

(Vi)

worin R und R₁ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel VII:

ZOC-CR₂ =

(VII)

worin Rp, R-* und Z die obige Bedeutung haben, nach herkömmlichen Methoden umsetzt, wobei man z.B. in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, und bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis Rückflußtemperatur und in Gegenwart eines basischen Mittels, wie z.B. Pyridin, oder Triethylamin, als Säureakzeptor arbeitet. Auf diese V/eise erhält man eine Verbindung der Formel VIII:

RCGÜ

CO-CR=CH-R. 2

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worin R₁ R^, 'R₂ und R, die obigen Bedeutungen haben. Sodann unterwirft man die Verbindung der Formel VIII einer Umlagerung, wobei die Verbindungen der Formel II erhalten werden. Die Umlagerung wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Pyridin, Toluol, Methylethylketon oder Isopropylalkohol, und in Gegenwart einer starken Base, z.B. von Natrium, Ilatriumamid, Kalium- oder Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt.

Eine Alternativmethode zur Herstellung der Verbindungen der Formel II ist die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX:

ROOC

worin R, Rp und R^ die obigen Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Alkyl- oder Alkenylhalogenid der Formel R₁-Z, worin R^ und Z die obigen Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid oder einem Gemisch davon, und in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumcarbonat im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis etwa 150°C.

Die Verbindungen der Formel III können nach bekannten Methoden hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel VI mit einem Überschuß von Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur umsetzt, wodurch man Verbindungen der Formel III erhält, worin η den Viert 0 hat.

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Alternativ können die Verbindungen der Formel III auch in der Weise hergestellt v/erden, daß man eine Verbindung der Formel X:

ROOC

(X)

worin R die obige Bedeutimg hat, mit einem geeigneten Alkyl- oder Alkenylhalogenid der Formel R-,-Z, worin R,, und Z die obigen Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Natriumhydrid, Natriummethoxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis etwa 120⁰C umsetzt, wodurch man Verbindungen der Formel III erhält, worin η den Wert 1 hat.

Die Verbindungen der Formel IV sind handelsübliche Produkte.

Die Verbindungen der Formel V können beispielsweise in der Weise hergestellt v/erden, daß man eine Verbindimg der Formel X mit einem Aldehyd der Formel IV umsetzt, wobei man den Reaktionsbedingungen bei der Reaktion der Verbindung der Formel III mit der Verbindung der Formel IV folgt, wodurch Verbindungen der Formel V erhalten werden, worin P^ für Wasserstoff steht und die Vinylgruppe die trans-Konfiguration hat.

Alternativ können die Verbindungen der Formel V durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel XI:

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- ys -

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HOOC-

(χι)

worin R, Rp ur.d R^ die obigen Bedeutungen haben und Rq für Wasserstoff oder eine Niedrigalkanoylgruppe, vorzugsv/eise Acetyl, steht, hergestellt v/erden, wobei man die Cyclisierung bei den gleichen Reaktionsbedingungen vornimint, die bei der Cyclisierung der Verbindung der Formel II verwendet v/erden.

Die Verbindungen der Formel V können auch in der V/eise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel XII:

CH=CH-CR =CH-

worin R, Rp und R, die obige Bedeutung haben, mit Hydroperoxid in einem basischen Medium, beispielsweise Natriummetho· xid, Natriunäthoxid, Natrium- oder Kaliumhydroxid, in Methanol, Äthanol, Wasser oder Gemischen davon, und im Temperaturbereich von 0⁰C bis Rückflußtemperatur umsetzt.

Die Verbindungen der Formel VI können aus den entsprechenden Phenoxyderivaten, die bekannte Verbindungen darstellen, durch eine Fries-Umlagerung hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel VII sind bekannte Verbindungen, die nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden können.

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Die Verbindungen der Formel IX können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel VI, worin R.. für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel VII bei den gleichen Reaktionsbedingungen umsetzt, wie sie zur Herstellung der Verbindung der Formel II angewendet werden.

Die Verbindungen der Formel X können beispielsweise durch saure Hydrolyse einer Verbindung der Formel XIII:

SOOG

•XIII)

worin R die obige Bedeutung hat und R¹Q für Niedrigalkanoyl, z.B. Acetyl, steht, hergestellt werden, wobei letztere Verbindung ihrerseits in der Weise erhalten wird, daß man eine Verbindung der Formel XIV:

(XlV;

worin R die obige Bedeutung hat und R'g wie oben definiert ist, mit einem Überschuß von Essigsäureanhydrid im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur umsetzt.

Die Verbindungen der Formel XI können nach der Methode hergestellt werden, wie sie oben zur Synthese der Verbindungen

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der Formel II' beschrieben wurden, wobei man von einer Verbindung der Formel XIV ausgeht.

Die Verbindungen der Formel XII können beispielsweise in der Weise hergestellt v/erden, daß man eine Verbindung der Formel XV:

HCOC

y.v)

worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Aldehyd der Formel XVI:

OHC-CR₂=CH-R₃ (XVI)

worin Rp und R^ wie oben definiert sind, in einen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Wasser und Gemischen davon, und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie von Natriumäthoxid, Natrium- oder Kaliumhydrid, Natriumoder Kaliumcarbonat, und im
Rückflußtemperatur umsetzt.

oder Kaliumcarbonat, und im Temperaturbereich von 0⁰C bi

Die Verbindungen der Formel XIV können beispielsweise in der V/eise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel XVII:

CH, 3

(XVIl)

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worin R und Ζ· die obige Definition haben und R₁₀ für eine bekannte Schutzgruppe, z.B. eine Benzylgruppe, steht, mit einem Alkali-, z.B. Natrium- oder Kaliurnsalz oder mit einem Triäthylaminsalz einer Verbindung der Formel R¹Q-OII, worin R'q die obige Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid und Essigsäure, im Temperaturbereich von 0 bis etwa 100⁰C umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel XVIII:

p.ooc

erhält, worin R, R'q und R^q die obige Bedeutung haben, und sodann gewünschtenfalls die Schutzgruppe durch herkömmliche Methoden entfernt, beispielsweise durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse, im speziellen Falle einer Benzylgruppe.

Die Verbindungen der Formel XVII können durch Halogenierung einer Verbindung der Formel XIX:

hergestellt werden, worin R und R^_r, die obige Bedeutung haben. Hierbei wendet man herkömmliche Methoden an, indem man z.B. mit Chlor oder Brom in einem inerten Lösungsmittel, wie CH₂CIp» CCl. , Essigsäure, Pyridin, im Temperaturbereich von 0 bis 30°C oder mit CuBr₂ in Chloroform/Äthylacetat bei Rückflußtemperatur umsetzt.

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Bei den Verbindungen der Formeln II, V, VII, VIII, IX, XI, XII und XVI kann die Vinylgruppe entweder die eis- oder die trans-Konfiguration haben, obgleich sie vorzugsweise die trans-Konfiguration hat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine antiallergische Aktivität, was durch die Tatsache gezeigt v/ird, daß sie bei passiven Hautanaphylaxie-Tests bei Ratten nach der Methode von J. Goose und A.M.J.N. Blair (Immunology, 16, 749, 1969) aktiv sind. Die Verbindungen können daher zur Prophylaxe und Behandlung von Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Heufieber, Urticaria und Dermatosen verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben weiter den wichtigen Vorteil, daß sie als antiallergische Mittel auch bei oraler Verabreichung hochaktiv sind, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht. In dieser Tabelle v/erden die Aktivitätsverhältnisse von einigen Verbindungen gemäß der Erfindung gegenüber der Verbindung ö-Carboxy^-trans-styryl-chromon (K 10210), d.h. der aktivsten Verbindung der Vinylreihe, gemäß der BE-PS 823 875 beschrieben, deren antiallergische Aktivität den herkömmlichen Wert 1 erhalten hat.

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Mf -Xl

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Tabelle

Verbindung

Aktivitätsverbältnisse (K 10210 = 1)

Vertrauensgrenzen für P= 0,95

6-Carboxy~3-äthyl-2-transstyryl-chromon 19,85

6-Carboxy-3~propyl-2-transstyryl-chroraon 27,95

6-Carboxy-3-allyl-2-transstyryl-chromon 29,90

6-Carboxy-3~propyl-2-trans-(2^l~methyl-styryl)-chromon 78,48

6-Carbox^^r-3~äthoxy-2-transstyryl-chromon 20,96

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-

[ß-(2'-thienyl)-vinyl]-chromon 23,19

(13,999
(19,316
(20,038
(47,174

(13,851
(14,554

- 29,133)

- 42,308) ■- 47,828)

- 144,857)

- 32,890)

- 38,654)

Die antiallergische Aktivität wurde anhand der Inhibierung der IgE-iaediierten passiven Hautanaphylaxie nach der Methode von J. Goose und A.II.J.N. Blair (loc. cit.) bestimmt, wobei homocytotropische Antikörper verwendet wurden, die nach der Methode von I. Mota "Immunology", 7, 681 (1964) in Ratten gebildet worden waren. Die getesteten Verbindungen wurden per os 15 min vor der Verabreichung des Antigens in drei oder mehr Dosierungsniveaus verabreicht. Mindestens 8 Ratten wurden für jede Dosis verwendet. Die Aktivitätsverhältnisse wurden nach der Methode von D.J. Finney (1952) "Statistical Method in Biological Assay", C. Griffin, London, Seite 118, berechnet.

Es ist interessant festzustellen, daß die antiallergische Aktivität der Verbindungen in dieser Reihe eng mit der Anzahl der Kohlenstoffatome in der R₁-Gruppe verbunden ist. Tatsächlich sind beispielsweise die Verbindungen, bei denen

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die R₁-Gruppe· mindestens zwei Kohlenstoff atome enthält, erheblich aktiver als ihre niedrigeren Analogen.

So ist z.B. die Verbindung S-Carboxy-^-äthyl^-trans-styrylchromon etwa 5,5-mal aktiver als das entsprechende 3-Methylderivat und die Verbindung ö-Carboxy^-propyl-^-trans-chromon ist etwa 7,5-mal aktiver als das gleiche 3-Methylderivat. Weiterhin haben die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine spasmolytische Aktivität, und zwar insbesondere eine bronchodilatorische Aktivität, die zur Behandlung beispielsweiße von Bronchialasthma geeignet ist.

Die erfinduhgsgemäßen Verbindungen können in herkömmlicher Weise, z.B. oral und parenteral, in Tagesdosen vorzugsweise von 0,25 bis 15 mg/kg oder durch Inhalation vorzugsweise in Tagesdosen von 0,25 bis 100 mg, mehr bevorzugt von 0,5 bis mg, oder durch topische Anwendung verabreicht werden.

Die Natur von Arzneimitteln, die die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, hängt naturgemäß von der gewünschten Art der Verabreichung ab.

Die Arzneimittel können in herkömmlicher Weise mit gewöhnlichen Bestandteilen formuliert werden. So können z.B. die erfindungsgeme.ßen Verbindungen in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen, sowie als Pulver, Tabletten, Pillen, Gelatinkapseln, Sirups oder Cremes oder Lotionen für die topische Anwendung verabreicht werden.

Für die orale Verabreichung sind die Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, vorzugsweise Tab-

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letten, Pillen oder Gelatinkapseln, die den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, v/ie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Schmiermitteln, v/ie z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstcarat, und/oder Polyäthylenglykolen enthalten. Sie können auch Bindemittel, v/ie z.B. Stärken, Gelatine, Methylcollulose, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Traganth, Polyvinylpyrrolidon, Disintcgrierungsmittcl_r v/ie z.B. Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat, Schäumungsgemische, Farbstoffe, Süßstoffe, BefeuchLungemittel, v/ie z.B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate, und im allgemeinen nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen enthalten, die für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden. Solche pharmazeutischen Zubereitungen können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, mit Zucker beschichten oder durch Filmbeschichten.

Zur Behandlung von allergischem Asthma v/erden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Inhalation verabreicht. Für eine solche Anwendung können geeignete Arzneimittel eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffes, vorzugsweise in Form eines Salzes, z.B. des Natriumsalzes, in V/asser zur Verabreichung mittels eines herkömmlichen Zerstäubers enthalten. Alternativ können die Arzneimittel auch eine Suspension oder eine Lösung des Wirkstoffes in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, z.B. Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, umfassen und das Gemisch wird aus einem Druckbehälter, z.B. einer Aerosolabgabevorrichtung, verabreicht. Wenn das Arzneimittel in dein Treibmittel nicht löslich ist, dann kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, z.B. Äthanol, Dipropylenglykol, Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zu dem

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Mittel zu geben, um das Arzneimittel in dem Treibmedium zu suspendieren. Bei diesen oberflächenaktiven Mitteln kann es sich um herkömmliche Mittel, die für diesen Zweck verwendet v/erden, handeln, z.B. um nicht-ionogene oberflächenaktive Mittel, v/ie Lecithin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Pulverform mittels einer geeigneten Einblasvorrichtung verabreicht v/erden. In diesem Falle kann das Pulver des Wirkstoffes mit kleiner Teilchengröße mit einem Verdünnungsmaterial, wie Lactose, vermischt v/erden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch intradermale oder intravenöse Injektion in herkömmlicher Weise verabreicht werden.

Zusätzlich zu der internen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für topische Anwendungszwecke, z.B. für Cremes, Lotionen oder Pasten, für dermatologische Behandlungen eingesetzt werden. Für solche Zubereitungen kann der Wirkstoff mit herkömmlichen ölförmigen oder emulgierenden Exsipientien vermischt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

14 g Methyl-3-butyryl-A-hydroxy-benzoat (Fp = 54 bis 55°C), gelöst in Dioxan (80 ml), mit einem Gehalt von Pyridin (20 ml) wurden mit trans-Cinnamoylchlorid 20 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgeraisch wurde mit V/asser verdünnt, mit 23/iiger HCl auf einen pll-V/ert von 4 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit 5&iger NaHCO^-Lösung und Wasser gewaschen

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und sodann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand (24 g) wurde in Methyläthylketon (240 ml) aufgelöst. Es wurde wasserfreies K₂CO^ (62 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h lang heftig unter Rückfluß gerührt.

Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde dieses mit Cyclohexan (250 ml) verdünnt und filtriert. Das gesammelte Produkt wurde in Wasser aufgelöst und durch Zugabe von überschüssiger 2O?6iger Zitronensäure ausgefällt.

Nach dem Filtrieren, Waschen mit V/asser und Trocknen wurde rohes 1-(2-IIydroxy-5-carbomethoxy-benzoyl)-1-trans-cinnamoyl-propan (17,8 g) erhalten. Es wurde in 99%ige Ameisensäure (50 ml) aufgelöst und 20 min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und filtriert. Nach Kristallisation aus Äthanol wurde 6-Carbomethoxj'^r-3-äthyl-2-trans-styryl-chromon (9,7 g), Fp = 194 bis 195°^c, NMR (CF₃COOD): Vinyl- Pro tonen <£ _Hß = 7,49 (d), ^Ha ^{= 8}'^¹ (^d) PP^m> ^JHaHß ^{= 1}^»5 ^Hz erhalten. Das Produkt wurde mit 1?£iger KOH-Lösung (190 ml) in 95%igem Äthanol unter Rückfluß 30 min lang behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Geroisch mit 23°£iger HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und der Niederschlag wurde filtriert, mit Äthanol und Wasser neutral gewaschen, wodurch 6-Carboxy-3-äthyl-2-transstyryl-chromon (8,4 g), Fp = 282 bis 284⁰C, IR: 6 (C-H) >C=C^ (trans) 960 cm"¹; NMR (CF₅COOD): Vinyl-Protonen &_Hß = 7,43 (d), ο _Ha = 8,16 (d) ppm, J_HaHß = 15,5 Hz, erhalten wurde.

Nach analoger Verfahrensweise und ausgehend von geeigneten Zwischenprodukten wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromon, Fp = 270 bis 272°C, IR: 6 (C-H) ^C=CC (trans) 955 cm"¹; NMR (CF^COOD): Vinyl-

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Protonen &_Hß< = 7,52 (d), ί _Η(χ = 8,27 (d) ppm, J_HaHß = 15,9 Hz;

o-Carboxy^-isopropyl^-trans-styrylchromon, Fp = 271 bis

273°C, IR: <b (C-H) )C=c( (trans) 960 cm"¹; NMR (CF₇COOD):

Vinyl-Protonen *>_{Hß β} γ,24 (d), ^> _Ea = 7,64 (d) ppm, J_liom =

6-Carboxy~3-butyl-2-trans-styryl-chromon, Fp = 261 bis 262°C, IR: k(C-H) Jc=cC (trans) 955 cm"¹;

6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-(2'-rnethyl-styryl)-chromon, Fp = 270 bis 271°C; NMR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen £ _Hß = 7,27 (d),

b_Ua = 8,38 (d) ppm, J_HaHß = 16 Hz; IR h (C-H) ;c=cC (trans) 960 cm"¹;

6^Carboxy-3-äthyl-2-trans-(2'-äthyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-butyl-2-trans-(2'-metbyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-piOpyl-2-trans-(2^!-methyl-styryl)-chromon, Fp = 234 bis 237⁰C, NMR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen i_Hß = 7,34 (d),

fc = 8,53 (d) ppm, J_HaHß = 16 Hz; IR i (C-H) ^C-cC (trans) 960 cm" ;

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(4^f-methyl-styryl)-chromon, Fp = 266 bis 267°C;

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(3'-niethyl-styryl)-chromon, Fp = 246 bis 247⁰C, IR (KBr): S (C-H) ^C=cC (trans) 960 cm"¹; 6-Carboxy-3-äthyl-2-cis-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-cis-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-cis-(2'-methyl-styryl)-chromon.

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 und ausgehend von den geeigneten a-Methyltrans-cinnamoyl-chloriden wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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2 7 2 b 9 3 2

6-Carboxy-3-ä*thyl-2-trans-(a-methyl-styryl)-chromon, Fp = 193 bis 194⁰C; NMR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen & _Hß = 7,13 ppm, J(Allyl-Konstante) = 1,5 Hz;

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(α-methyl-styryl )-chrornon, Fp = 176 bis 178°C; -..-.-

6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-(α, 2'-dimethyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-propy l--2-trans- (α, 2' -dimethyl-styryl) -chromon, Fp = 173 bis 174°C.

Beispiel 3

64 g Methyl-3-valeroyl-4-hydroxy-benzoat (Fp = 70 bis 8O⁰C) wurden mit Essigsäureanhydrid (133 ral) in Gegenwart von Tri~ äthylamin (38 ml) 4 h lang unter Rückfluß umgesetzt.Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Eis verdünnt. Die wäßrige Phase wurde dekantiert und der dicke ölige Niederschlag wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5?jiger NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand 69,2 g rohes 6-Carbomethoxy-3-propyl-2-methyl-chromon, wurde in wasserfreiem Methanol (300 ml) und Bonzaldehyd (58 ml) aufgelöst und die Lösung wurde langsam zu einer Lösung von Natrium (12,4 g) in wasserfreiem Methanol (250 ml) gegeben.

Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag filtriert und mit Methanol und V/asser gewaschen, wodurch 32,5 g 6-Carbomethoxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromon, Fp = 270 bis 272°C, erhalten wurden. Das Produkt wurde mit einer 1?£Lgen KOH-Lösung (600 ral) in 95?ό Äthanol 30 min unter Rückfluß behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 23/oiger HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Äthanol und sodann mit Wasser neutral gewaschen. Auf diese Weise wurde 6-Carboxy-3-

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propyl-2-trans-styryl-chroinon (28 g), Fp = 270 bis 272°C, IR: 6 (C-H) ^C=C^ (trans) 955 cm"¹; NMR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen ί _m = 7,52 (d), h _Η(χ = 8,27 (d) ppm, J_HaHß 15,9 Hz erhalten.

Auf analoge Y/eise und ausgehend von geeignet substituierten Benzaldehyden wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Carbo>^-3-propyl-2-trans-(2'-methyl-styryl)-chromon, Fp = 234 bis 237°C, IR: <5 (C-H) /C=cC(trans) 960 cm"¹; NMR (CF₃COOD) Vinyl- Pro tonen &_Hß « 7,34 (d), 6 _Ha = 8,53 (d) ppm, J_Uajm = 16 Hz;

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(3'-methyl-styryl)-chromon, Fp = 246 bis 247⁰C, IR (KBr): £ (C-H) ^C-C^ (trans) 96O cm"¹; (CF₃COOD): Vinyl-Protonen £ _Hß = 7,54 (d), Ä_Ra = 8,36 (d) J_Hctjiß = 16 Hz;

6-Carboxy-3-propyl~2-trans-(4'-methyl-styryl)-chromon, Fp = 266 bis 267⁰C;

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2'-äthyl-styryl)-chromon, Fp = 232 bis 233⁰C;

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2'-methoxy-styryl)-chronon, Fp = 263 bis 264°C, IR: S (C-H) >=cC (trans) 965 cm"¹; NMR (CF₇COOD): Vinyl-Protonen £ _Hß = 7,67 (d), &_Ha = 8,4 (d) ppm, ^JH«Hß = ^{16 HZ}'
6-Carbo3^-3-propyl-2-trans-(2'-äthoxy-styryl)-chromon, Fp = 270 bis 271⁰C, IR: Ä(C-H)>C=C^ (trans) 960 cm"¹; NMR (CF₃COCD): Vinyl-Protonen \_]ß = 8,00 (d), 6_ρΙα = 8,50 (d)

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(3'-nethoxy-styryl)-chronion, Fp = 231 bis 232°C, IR: S (C-H)^C=CC (trans) 950 cm"¹; NMR (CF₃COOD): Vinyl-Pro tonen S _Hß = 7,33 (d), S_Ra = 7,86 (d) ppm, J_HaHß = 15,5 Hz;

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6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(^'-methoxy-styryl)-chronon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2', 5'-dimethyl-styryl)-chronon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2'~fluor-styryl)-chromon, Fp = 254 bis 255°C_f IR: &(C-H) /C=cC (trans) 970, 960 cm"¹; OTIR (CF₅COOD): Vinyl-Protonen <S_Rß = 7,84 (d), &_Η(χ = 8,62 (d) PPm, ^JHaHß = ^{16 Hz}>
6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(4'-fluor-Gtyryl)-chromon, Fp = 295 bis 297°C, IR: A(C-H) ^C^= C (trans) 960 cm"¹; NMR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen &_Hß = 7,44 (d), 'S _Hq, = 8,27 (d) Ppm, J_HaHß = ¹⁶ Hz;

6-Carboiaethoxy-3-propyl-2-trans~ (2 '-methyl-styryl )-chromon, Fp = 139 bis 141⁰C.

Beispiel 4

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 3 und ausgehend von Methyl-3-butyryl-4-hydroxy-benzoat v/urden die folgenden Verbindungen hergestellt:

ö-Carboxy^-äthyl^-trans-styryl-chromon, Fp = 282 bis 284°C, IR: ί (C-H) ^C=C^ (trans) 960 cm"¹; NMR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen f> _m = 7,43 (d), S _Ηβ = 8,16 (d) ppm, J_HaHß = 15,5 Hz; 6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-(2'-methyl-styryl)-chromon, Fp = 270 bis 271°C, IR: ί (C-H) /C=CC (trans) 960 cm"¹; IJIIR (CF₃COOD) Vinyl-Protonen t> _Hß = 7,27 (d), £ _Η(χ = 8,38 (d) ppm, J_HaHß = 16 Hz;

6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-(3'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-(4'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-(2'-äthyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-(2'-methoxy-styryl)-chromon, Fp = 280 bis 281°C, IR: & (C-H) ^C=C^ (trans) 970 cm"¹; NMR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen <S_Hß = 7,81 (d), <S _Ha = 8,69 (d) ppm, J_HaHß = 15,5 Hz;

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ö-Carboxy^-äthyl^-trans-[2*-(2-äthoxyäthoxy)-styryl]-chromon, Fp = 225 bis 227⁰C, IR: i(C-H) /C=C^ (trans) 955 cm"¹; IJFiR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen <^_Hß = 7,62 (d),

^Ha ^{= 8}'⁵⁵ ^^d^ ^ppm>
JHaHß ^{= 16 Hz;}
6-Carboxy~3-äthyl-2-trans-(2',5'-dimethyl-styryl)-chromon.

Beispiel 5

Nach der Arbeitsweise der Beispiele 3 und 4 und unter Verwendung von geeigneten heterocyclischen Aldehyden wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6-Carbo;ry~3-äthyl-2-trans-[ß- (2 '-thienyl-5' -methyl )-vinyl]-

chromon;

6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-f ß-(2'-furyl-5'-methyl)-vinyl ]-

chromon;

6~Carboxy-3-äthy1-2-trans-[ß-(2'-pyridyl-6'-methyl)-vinyl]-

chromon;

6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-[ß-(2'-thienyl)-vinyl]-chromon, Fp = 268 bis 270⁰C, IR: £ (C-H) ^C=cC (trans) 960 cm"*¹; mm (DMSOd₆-CDCl₅ 50 : 50): Vinyl-Protonen S _Hß - 6,98 (d),

^Ha ^{= 7}'^{88 (d}^ ^ppm» ^JHaHß ^{= 15}'^{5 Hz;} 6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-[ß-(2'-pyridyl)-vinyl]-chromon, Fp = 283 bis 286⁰C; IR (KBr): £(C-H) >C=cC(trans) 960 cn"¹; NMR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen 6 _Ha+Hß = 7,73 (s);

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-furyl)-vinyl]-chromon, Fp = 220 bis 222⁰C; IR (KBr): ί (C-H) ^C=CC(trans) 955 cm"¹; NMR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen S _Rß = 7,38 (d), <S_Ha = 8,14

(d) ppm, J_HaHß = 15 Hz;

ö-Carboxy^-propyl^-trans- [ ß- ( 2' -thienyl) -vinyl Jchromon, Fp = 243 bis 245⁰C, IR: A(C-H) ^C=c( (trans) 940 cm"¹; HHR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen ^ _Hß = 7,24 (d), 6 _Ha = 8,51 (d) ppm, J_HaHß = 15 Hz;

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- [ß- (2 '-pyridyl)-vinyl ]-chromon, Fp = 278 bis 280⁰C, IR: &(C-H) >C=cC (trans) 955 cm"¹; NMR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen &_Ηα+Ηβ = 7,99 (s); 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[R-(3 '-pyridyl)-vinyl]-chronon, Fp = 308 bis 309°C; IR: S(C-H) ^C=CC(trans) 960 cm"¹; NMR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen b_m = 7,74 (d) b_}la = 8,06 (d) PP^m' ^JHaIIß - ^{16 Hz;}

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-fury1-5'-methyl)-vinyl]-chromon, Fp = 244 bis 247°C; IR (KBr): <S(C-H) /C=CC (trans) 950 cm"¹; M-IR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen S _Hß = 7,32 (d),

^Ha ^{= 8}'¹⁸ (^d) ^ppm» ^JIIaIIß ^{= 16 Hz;}
6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2·-pyridyl-6'-methyl) --vinyl]-

chroraon;

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-thienyl-5'-methyl)-vinyl]-

chronon.

Beispiel 6

38 g (2-Hydro3^r-5-carbomethoxy-benzoyl)-trans-cinnamoyl~ methan, Fp = 138 bis 14O°C, hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1, erhalten aus Methyl-3-acetyl-4-hydroxy-benzoat und trans-Cinnamoylchlorid, vmrden in Dioxan (400 ml) und Dimethylformamid (80 ml) aufgelöst und mit Allylbromid (25 ml) in Gegenwart von wasserfreiem KpCO^ (32,4 g) von 8O⁰C unter Rühren 20 h lang umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Eis verdünnt und mit Zitronensäure angesäuert. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach der Kristallisation aus CHpClp/Äthylacetat wurde ö-Carbomethoxy^-allyl^-transstyryl-chromon (23 g), Fp = 215 bis 217°C, erhalten und mit einer 1&Lgen KOH-Lösung (450 ml) in 95% Äthanol 30 min lang unter Rückfluß behandelt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösimg mit 23?oiger HCl auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und der

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Niederschlag .wurde filtriert und mit Äthanol und Y/aaser neutral gewaschen. Auf diese Weise wurde 6-Carboxy-3-allyl-2-tran3-styryl-chrornon (20,2 g), Fp = 270 bis 273°C, IR: 6(C-FI) /C=C^ (trana) 955 cm~¹; NI-IR (CF₅COOD): Vinyl-Protonen $_Hß - 7,45 (d), <*>_Η(χ = 8,21 (d) ppm, J_HaHß = 16 Hz erhalten.

Auf analoge V/eise und ausgehend von geeignet substituierten Cinnamoylchloriden wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6-Carboxy~3--allyl-2-trans-(2'-methyl-styryl)-chromon, Fp 267 bis 269°C; IR (IiBr): £ (C-H) /C=cC (trans) 96O cm"¹; NMR (DHSOd₆-CDCl₃ 50 : 50): Vinyl-Protonen h _Hß = 7,06 (d),

^Ha ^{= 8}'⁸⁷ ^^d^ ^ppm>
JHaHß ^{= 16 IIz;} 6-Carboxy-3-allyl-2-trans- (3' -methyl-styryl) -ehr onion; 6-Carboxy-3-allyl-2-trans-(4'-methyl-styryl)~chromon; 6-Carboxy-3-allyl-2-trans- (2' -äthyl-s tyryl) -chroinon; 6-Carboxy-3-allyl-2-trans- (3' -me thoxy-styryl) -chromon; ö-Carboxy^-allyl^-cis-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-allyl-2-cis-(2^t-methyl-styryl)-chroraon.

Beispiel 7

20 g 5-Carbomethoxy-2-benzyloxy-acetophenon, Fp = 86 bis 88⁰C, gelöst in Methylenchlorid (200 ml), wurden mit Brom (9,8 g) von 10⁰C 15 min lang umgesetzt. Nach Behandlung mit 10% Natriumsulfit und V/asser wurde die organische Phase zur Trockene eingedampft. Der Rückstand ergab kristallisiert aus Isopropyläther 5-Carbomethoxy-2-benzyloxy- ic brom-acetophenon (17 g), Fp = 84 bis 86⁰C. Das Produkt v/urde in Dimethylformamid (85 ml) gelöst und mit wasserfreiem Kaliumacetat (5,6 g) 2 h bei 50°C umgesetzt. Nach dem Ab-

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kühlen und Verdünnen mit Wasser vrurde der Niederschlag filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen, so daß 5-Carbomethoxy-2-benzyloxy-(0-acetoxy-acetophenon (12,9 g) Fp = 86 bis 87°C, erhalten wurde, das in Tetrahydrofuran (40 ml) und Äthanol (20 ml) aufgelöst wurde. Es wurden einige wenige Tropfen konzentrierte HCl zugesetzt, worauf die Lösung bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 5% Pd/C (2,5 g) bis zum theoretischen liasscrstoffverbrauch hydriert wurde. Das Gemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und die organische Lösung wurde zur Trockene eingedampft, wodurch rohes 5-Carbomethoxy-2~hydroxy-tx) -acetoxy-acetophenon (9_f2 g) erhalten, das in Dioxan (20 ml) und Pyridin (10 ml) aufgelöst und mit trans-Cinnamoylchlorid (9,4 g) 8 h lang bei Rauntemperatur umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit V/asser verdünnt und auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Der Niederschlag wurde filtriert, getrocknet und in Methyläthylketon (100 ml) aufgelöst. Wasserfreies KpCO, (9,3 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 5 h lang heftig unter Rückfluß gerührt.

Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Hexan (150 ml) verdünnt und filtriert. Das gesammelte Produkt vxurde mit Essigsäure (40 ml) und 57% HJ (10 ml) unter Rückfluß 4 h lang behandelt. Nach dem Abkühlen vrurde der Niederschlag filtriert, mit Essigsäure und sodann mit Wasser neutral gewaschen. Das erhaltene ö-Carboxy^-trans-styryl^-hydroxychromon (6,1 g), Fp > 320⁰C (Zers.), Massenspektrum: m/e 308 (M⁺), m/e 291, m/e 278, m/e 263, m/e 231, m/e 165, m/e 143, wurde in Dimethylformamid (120 ml) aufgelöst und mit Äthyljodid (5,1 ml) in Gegenwart von wasserfreiem K_?CO, (8»4· g) bei 5O⁰C über Nacht umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, filtriert, mit V/asser gewaschen und aus Methanol kristallisiert, wodurch 6-

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- 2 7 2 b 9 3 2 IhO

Carbäthoxy-3-ätho>ry-2-trans-styryl-chromon (4,65 g), Fp = 126 bis 128⁰C, erhalten wurde. Das Produkt wurde mit einer Lösung von V/o KOH (68,5 ml) in 95% Äthanol 30 min lang unter Rückfluß hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt mit 23/0 HCl angesäuert, filtriert und mit V/asser neutral gewaschen, so daß 6-Carboxj^-3-äthoxy-2-tranE-styrylchromon (3,15 g), Fp = 252 bis 25A⁰C, IR: 6 (C-H) >C=cC (trans) 955 cm"¹, HHR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen 8„_ß = 7,56 (d), ο_Ha = 8,19 (d) ppm, J_HaHß = 16 Hz, erhalten wurde.

Durch analoge Verfahrensweisen wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6-Carbozy-3-äthoxy-2-trans-(α-methyl-styryl)-chromon; ö-Carboxy^-butoxy^-trans-styryl-chromon, Fp = 192 bis 194°C, IR: ο (C-H) ^C=cC (trans) 960 cm"¹; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-(2'-chlor-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-äthox3^-2-trans- (4' -f luor-styryl) -chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-cis-(2'-methyl-styryl)-chromon; o-Carboxy^-äthoxy^-cis-styryl-chromon.

Beispiel 8

20 g 5-Carbometho:cy~2-hydroxy-i*3-acetoxy-acetophenon (20 g), erhalten nach der Verfahrensweise des Beispiels 7, wurden unter Rückfluß mit Essigsäureanhydrid (40 ml) in Gegenwart von Natriunacetat (8 g) erhitzt. Das erhaltene Produkt wurde mit Wasser und Eis verdünnt und nit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5?o Na₂CO₇ und sodann mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft im Vakuum, wodurch rohes ö-Carbonethoxy^-acetoxy^-methyl-chromon (22,5 g) erhalten wurde, das mit Essigsäure (90 ml) und konzentrierter HCl (45 ml) 4 h lang unter Rückfluß be-

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handelt wurdd. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt, filtriert und mit Wasser neutral gewaschen und hierauf mit heißem Äthanol gewaschen, wodurch 6-Carboxy-3-hydroxy-2-methyl-chronon (13,5 g) erhalten wurde, das mit Äthyljodid (28,8 g) in Dimethylformamid (80 ml) in Gegenwart von wasserfreiem KpCO_v bei 50⁰C 20 h lang behandelt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit V/asser verdünnt, filtriert und aus Methanol kristallisiert, wodurch 6-Carbäthoxy-3-äthoj^-2-methyl-chronion (10^ g) erhalten wurde, das mit Benzaldehyd (A,95 g) in Methanol (50 ml), das Natriummethylat (2,4 g) enthielt, 20 h lang bei ^llaumtsmperatur umgesetzt v/urde.

Der erhaltene Niederschlag v/urde filtriert, mit Methanol und sodann mit Wasser gewaschen, wodurch 6-Carbäthoxy-3-äthoxy-2-trans--styryl-chromon (10,8 g), Fp =126 bis 128°C, erhalten wurde. Das Produkt v/urde mit einer Lösung von 1?a KOH (185 ml) in 95?* Äthanol bei Rückfluß temperatur 30 min lang hydrolysiert.

Nach dem Abkühlen v/urde das Gemisch mit 23?o HCl angesäuert und der Niederschlag v/urde filtriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen, wodurch 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-styrylchromon (8,8 g), Fp = 252 bis 25A°C, IR: o(C-H) ^C-C^ (trans) 955 cm"¹; NMR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen S _Hß = 7,56 (d), S»τ = 8,19 (d) ppm, JiT_aITß = 16 Hz erhalten v/urde.

Durch analoge Verfahrensweise und bei Verwendung geeigneter aromatischer Aldehyde wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

e-Carboxy^-propoxy^-trans-styryl-chromon, Fp = 210 bis 212°C, IR: &(C-H) /C=C\ (trans) 960 cm"¹; NlIR (CF₃COOD):

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Vinylprotonen &_Hß = 7,49 (d), &_Hq, = 8,14 (d) ppm, J_HaI]ß = 16 Hz;

6-Carboxy-3-butoxy-2-tran3-styryl-chroiaon, Fp = 192 bin 194°C, IR: 8 (C-H) >=CC (trans) 960 cm""¹;
6-Carboxy-3-ißopropoxy-2-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-isopropoxy-2-trans-(2'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carbo3^r-3-äthoxy-2-trans-(2'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-äthojry-2-trans-(3'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-(4'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans- (2' -äthyl-styryl) -chroir.on; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-(3'-mothoxy-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-butoxy-2-trans-(2'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-butoxy-2-trans-(3'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-buto>^-2-trans-(4'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-butoxy-2-trans-(2'-äthyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-butoxy-2-trans-(3'-methoxy-styryl)-chromon; 6-Cerboxy-3-i sobutoxy-2-trans-s tyryl-chromon; 6-Carboxy-3-isobutoxy-2-trans-(2'-methyl-styryl)-chromon.

Beispiel 9

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 8 und unter Verwendung von geeigneten heterocyclischen Aldehyden wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

6-Carboxy-3-athoxy-2-trans-[ß-(2'-furyl)-vinyl]-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-[ß-(2·-thienyl)-vinyl]-chromon; 6-Carbo::y-3-äthoxy-2-trans- [ß- (2 '-pyridyl)-vinyl ]-chromon; 6-Carbo;:y-3-butoxy-2-trans- [ß- (2' -furyl-5' -methyl) -vinyl ]-chromon;

6-Carboxy-3-butoxy-2-trans-[ß-(2'-thienyl)-vinyl]-chromon; 6-Carboxy-3-butoxy-2-trans-[ß-(2'-pyridyl)-vinylJ-chromon;

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272b932

o-Carboxy^-i'sobutoxy^-trans- [ß- (2' -pyridyl)-vinyl ]-chromon; e-Carboxy^-äthoxy^-trans- [ß- (2' -furyl-5' -methyl)-vinyl}-chromon;

6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-[ß-(2'-pyridyl-6'-methyl)-vinyl]-chromon;

6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-[ß-(2'-thienyl-5'-methyl)-vinyl]-chromon.

Beispiel 10

19 g Methyl-3-acetyl~4-hydroxy-benzoat in Methanol (250 ml) wurden mit Zimtaldehyd (37 g) in Gegenwart von ITatriurnmethylat (14 g) 18 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Konzentration auf das halbe Volumen wurde das ^lveaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert und der Niederschlag wurde filtriert, so daß Methyl-3-(cinnamyl3rden-acetyl)-4-hydroxy- benzoat (9 g), Fp = 128 bis 130⁰C, erhalten v/urde. Das Produkt wurde in Äthanol (470 ml) und Y/asser (70 ml), welches NaOH (23,5 g) enthielt, aufgelöst. Die Lösung wurde sodann mit 36?5 HpOp bei Raumtemperatur 20 h lang umgesetzt. Nach dem Ansäuern wurde der Niederschlag filtriert und mit Wasser und heißem Äthanol gewaschen, wodurch 6-Carboxy-3-hydroxy-2-trans-styryl-chromon (4,5 g), Fp = 320⁰C (Zers.), erhalten wurde. Das Produkt wurde mit Propylbromid (2 g) in Dimethylformamid (45 ml) in Gegenwart von wasserfreiem K₂CO, (6 g) von 50⁰C über Nacht behandelt. Nach dem Verdünnen mit V/asser, Filtrieren und Waschen mit Methanol wurde 6-Carbopropo3cy-3-propoxy-2-trans-styryl-chromon (5,2 g), Fp 95 bis 97⁰C, erhalten. Das Produkt vrarde sodann mit einer Lösung von Λ% KOH (77 ml) in 95% Äthanol 30 min lang bei Rückfluß» temperatur hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 23/£ HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde filtriert und sodann mit Äthanol und Wasser gewaschen. 6-Carboxy-

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3-propoxy-2-trans-styryl-chromon (A, 1 g), Fp = 210 bis212°C, IR: J> (C-H) >C=C^ (trans) 960 cm"¹; MR (CF₃COOD): Vinyl-Protonen & _Hß = 7,49 (d), k _Ha = 8,14 (d) ppm, J_HaHß = 16 Hz wurde erhalten. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-styryl-chromon, Fp = 252 bis 254⁰C, IR: b (C-H) /C=C^(trans) 955 cm"¹; NMR (CF₇COOD): Vinyl-Protonen i _Hß = 7,56 (d), h_Ra = 8,19 (d) ppm, J_HaHß = 16 Hz; 6-Carboxy-3-butoxy~2-trans-styryl-chromon, Fp = 192 bis 194°C, IR: (C-H) C=C (trans) 960 cm"¹; 6-Carboxy~3-isopropoxy-2-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-i sobutoxy-2-trän s-styryl-ehromon.

Beispiel 11

12 g ö-Carboxy^-propyl^-trans-styryl-chromon wurden mit Thionylchlorid (4 ml) in Dichloräthan (80 ml) bei Rückflußtemperatur 2 h lang umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und mit überschüssigem wasserfreien Äthanol von 50⁰C 1 h lang umgesetzt. Das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Wasser verdünnt, wodurch durch Filtration 6-Carbäthoxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromon (9,6 g), Fp = 154 bis 156⁰C, IR: S(C-H) ^C=CC (trans) 960 cm"¹; NMR (CDCl,): Vinyl-Protonen h _Rß = 7,07 (d), £_Η(χ = 7,58 (d) ppm, J_Ualiß = 16 Hz, erhalten wurde.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen herge stellt:

6-Carbäthoxy-3-propyl-2-trans-(2'-methyl-styryl)-chromon;

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272b932

ö-Carbäthoxy-^-propyl^-trans-(3'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carbäthoxy-3-propyl-2-trans-(4·-methyl-styryl)-chromon; 6-Carbäthoxy-3-propyl-2-trans-(2 ·, 5 '-dimethyl-styryl )--chromon; o-Carbathoxy^-propyl^-trans- [ß-(2'-furyl-5'-methyl)-vinyl]-chromon; 6-Carbathoxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-thionyl)-vinyl]-chromon; e-Carbäthoxy^-propyl^-trans-[ß-(2'-pyridyl-6'-methyl)-vinyl]-chromon; 6-Carbäthoxy-j5-äthyl~2-trans-styryl~chromon; 6-Carbäthoxy-3-äthyl-2-trans-[ß-(2·-furyl-5^!-methyl)-vinyl]-chromon; 6-Carbäthoxy-3-äthoxy-2-trans-styryl-chromon, Fp = 126 bis

6-Carbäthoxy-3-äthoxy-2-trans-[ß-(2'-pyridyl)-vinyl]-chromon; 6-Carbäthoxy-3--äthoxy-2-trans-[ß-(2 '-pyridyl-6'-methyl)-vinyl ]-chromon; e-Carbäthoxy^-allyl^-trans-styryl-chromon; 6-Carbäthoxy-3-äthoxy-2-trans~(2'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carbäthoxy-3-äthoxy-2-trans-[ß-(2'-furyl-5'-methyl)-vinyl]-chromon; 6-Carbäthoxy-3-propyl-2-cis-(2^f-methyl-styryl)-chronon; 6-Carbäthoxy-3-propyl-2-cis-styryl-chromon; 6-Carbätho:^r-3-äthyl-2-cis-styryl-chromon; 6-Carbäthoxy-3-äthoxy-2-cis-styryl-chromon.

Beispiel

Nach der Arbeitsv/eise des Beispiels 11 und unter Verv;endunp: von geeigneten aliphatischen Alkoholen wurden die Isopropylester, tert.-Butylester, Hexylester, Octylester und Undecylester der folgenden Säuren hergestellt:

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o-Carboxy^-propyl^-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-pr^vopyl-2-trans- (2' -methyl-styryl) -chromon; e-Carboxy-ö-propyl^-trans- (3' -methyl-styryl) -chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(4'«methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2',5'-dimethyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2 '-furyl-5'-methyl )~viny I]-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-[ß-(2'-thienyl)-vinyl]-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-thienyl-5'-methyl)-vinyl J-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2 '-pyridyl-6 '-methyl)-vinyl ]-chromon; ö-Carboxy^-äthyl^-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-[ß-(2'-pyridyl)-vinyl]-chromon; 6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-[ß-(2'-pyridyl-6'-methyl)-vinyl ]-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-[ß-(2'-thienyl)-vinyl]-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-[ß-(2'-pyridyl-6'-methyl)-vinyljchromon; 6-Carbox3''-3-butox3'-2-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-(2'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-ätho2cy-2- trans- [ß- (2' -furyl-5' -methyl) -styryl ]-chromon; o-Carboxy^-propyl^-cis-styryl-chromon.

Beispiel

5 g ö-Carboxy^-propyl^-trans-(2'-methyl-styryl)-chromon v/urden bei 10O⁰C mit llal-ICO, (1,25 g) in Wasser (25 ml) unter Lichtausschluß umgesetzt, bis die Auflösung vollständig war. Durch Abkühlen der Lösung auf 5°C wurde ein Nie-

709852/0806

derschlag erhalten. Dieser v/urde filtriert und mit Eiswasser gewaschen, wodurch das Natriumsalz von 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2'-methyl-styryl)-chromon (4,4 g) erhalten v/urde.

Auf analoge V/eise wurden die Natriumsalze der folgenden Säuren hergestellt:

6-Carboxy-3-propyl-2-cis-styryl-chromon; 6-Carboxy-3~äthyl-2-cis-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-cis-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-cis-(2' -methyl-styryl^chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-chroraon; 6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2~tranG-(3'-methyl-r>tyryl)-chroinon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-thienyl)-vinyl]-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-furyl-5'-methyl)-vinyl]-chromon;

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-pyridyl-6'-methyl)-vinyl1-chromon;

6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-[ß-(2'-thienyl)-vinyljchromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-[ß-(2'-pyridyl-6'-methyl)-vinyl]-ehronon;

e-Carboxy^-allyl^-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(4'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2',5'-dimethyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-5-äthoxy-2-trans-[ß-(2'-furyl-5'-methyl)-vinyl]-chromon;

e-Carboxy^-äthoxy^-trans- (2' -methyl-styryl) -chror.ion; e-Carboxy^-propyl^-trans-[ß-(2 '-thienyl-5 '-methyl)-vinyl ]-chromon.

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Beispiel 14 ,

Ein Gemisch aus 3,5 g 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2'~methylstyryl)-chromon und N-Methylbenzylamin (1,6 g) wurde bei 12O⁰C 30 min lang gerührt. Nach dem-Abkühlen wurde Äthylacetat (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rühren kristallisieren gelassen. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Äthylacetat wurden 4,1 g des N-Methyl-N-benzylammoniumsalzes von 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2^t-methyl-styryl)-chromon erhalten.

Auf analoge Weise wurden die N-Methyl-N-benzylammoniumsalze der im Beispiel 13 angegebenen Säuren erhalten.

Beispiel 15

6,2 g 3-Propyl-2-trans-styryl-chromon-6-carbonylchlorid, hergestellt gemäß Beispiel 11, wurden in Dioxan (40 ml) gelöst und mit 2-Diäthylainino-äthanol (2 ml) in Gegenwart von Triäthylamin (1 ml) bei Raumtemperatur 20 h lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und filtriert. Das gesammelte Produkt wurde in Aceton (200 ml) aufgelöst und mit der stöchiometrischen Menge konzentrierter HCl behandelt. Der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und in Wasser aufgelöst. Nach Alkalinisierung der wäßrigen Lösung mit K₂CO, und Filtration wurde der Diäthylaminoäthylester (4,5 g) von 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromon, Fp = 89 bis 91°C, IR: <$ (C-H) ^C=cC (trans) 960 cm~¹; NMR (CDCl₅): Vinyl-Protonen <f>_Hß = 7,10 (d), £_Ha = 7,62 (d) ppm, J_HaHß = 16 Hz, erhalten.

Auf analoge V/eise wurden die Diäthylaminoäthylestor der folgenden Säuren hergestellt:

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6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2',5'-dimethyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(4'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy~3-propyl~2-trans~(2'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carbox3^r-3-propyl-2-trans- (3' -methyl-styryl) -chromon; e-Carboxy^-propyl^-trans-L ß-(2'-furyl-5¹-methyl)-vinyl ]-chromon;

ö-Carboxy^-propyl^-trans- [ß- (2' -thienyl) -vinyl ]--chromon; 6-Carbory-3-äthyl~2-trans-styryl-chromon; e-Carboxy^-äthoxy^-trans-styryl-chroraon; 6-Carboxy--3-äthoxy-2-tranc-[ß-(2'-pyridyl )-vinyl]-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-[ß-(2'-pyridyl-6·-methyl)-vinyl]· chromon;

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-pyridyl-6'-methyl)-vinyl]-chromon;

6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-[ß-(2'-furyl-5'-methyl)-vinyl]-diromon;

6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-thienyl-5'-methyl)-vinyl]-chromon;

6-Carbc^-3-ätho2^r-2-trans- [ß- (2' -thienyl) -vinyl j-chromon; 6-Carboxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2~trans-(2'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-äthyl-2-cis-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-cis-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-cis-st3'ryl-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-cis-(2^!-methyl-styr3^l)-chromon.

Beispiel 16

5 g 6-Carbäthoxy-3-propyl-2-trans-styryl-chronon, erhalten gemäß Beispiel 11, wurden mit Pp^S5 (3,9 g) in Dioxan (100 ml) 3 h lang bei Rückflußtemperatur umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde 1N-NaOH (75 ml) sorgfältig zugesetzt. Das Ge-

misch v/urde 1- h bei Raumtemperatur unter LichtausSchluß gerührt, mit 2H-IIC1 angesäuert und filtriert. Nach Kristallisation aus Äthylacetat v/urde 6-Carboxy-3-propyl-2-transstyryl-4-thio-chroraon (2,7 g) erhalten.

Auf analoge Yteise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Carboxy-3-propyl~2-trans-(2'-raethyl~styryl)-4-thio-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(3'-methyl-styryl)-4-thio-chromon; 6-Carboxy-3~äthyl-2-trans-styryl-4-thio-chromon; 6-Carboxy-3-allyl-2-trans-styryl-4-thio-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2',5'-dimethyl-styryl)-4-thiochromon;

6-Carboxy-3-propyl-2-trans- (4' -methyl-styryl) -A-thio-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-styryl-4-thio-chrornon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-(2'-methyl-styryl)-4-thio-chro-

6-Carboxy-3-äthyl-2-cis-styryl-4~thio-chroraon; 6-Carboxy-3-propyl-2-cis-styryl-4-thio~chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-cis-styΓyl-4-thio-chromon.

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Claims

' ' Patentanspr ü c h e

1. Substituierte 2-Vinylchromone der allgemeinen For

(ι)

v.'orin

η den Wert 0 oder 1 hat;

R für Wasserstoff oder C₁-C₁₂-Alkyl steht, das unsubstituiert ist oder durch eine C2~C,--AlkaiioylGxy-- oder

durch eine -N -Gruppe substituiert ist, wobei

^R5

die Substituenten R- und Rj- unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und C.-C.Q-Alkyl ausgewählt sind;

R₁ für Cp-C^-Alkyl oder C^-C^-Alkenyl steht; R₂ für Wasserstoff oder Methyl steht;

R, für (a) eine Furyl-, Thienyl- oder Pj^ridyl^^-uppe steht, wobei die Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppo unsubstituiert ist, oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, oder (b) die Gruppe

709852/080$

BAD ORlOlNAL

272b932

steht,, worin Jeder der Substituenten Rg und R₇ unabhängig voneinander aus der Gruppe (a¹) Wasserstoff, (b¹) Halogen und (c¹) der Grupt>e (OY -R_R ausgev/ählt

n₁ ο

ist, wobei n₁ den \Iert 0 oder 1 hat und R₈ für C-,-C^- Alkenyl oder C₁-C^-Alkyl steht, v/obei die Alkenyl- und Alkylgruppen unsubstituiert sind oder durch eine oder mehrere C₁-C₂-AIkOXy- oder Hydroxygruppen substituiert sind; und
W für /C=O oder ^C=S steht,

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

2. Substituierte 2-Vinylchromone der allgemeinen Formel:

R für Wasserstoff oder C₁-C₁₂-AIlCyI steht, das unsubstituiert ist oder durch eine C₂-C,--Alkanoyloxy-

oder eine -N. -Gruppe substituiert ist, v/obei Je-

^R5

der der Substituenten R. und R,- unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und C₁-C₁₀ ausgev/ählt ist,
für C₂-C^-Alkyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder Methyl steht,

272b932

für "(a) Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen unsubnti-"tuiert oder durch eine Methylgruppe substituiert sind, oder für (b) die Gruppe:

steht, worin jeder der Substituenten Rg und 1"U unabhängig voneinander aus der Gruppe (a') Wasserstoff, (b¹) Halogen und (c¹) der Gruppe ~(0) -R_n ausgewählt sind, wobei n^ den Wert 0 oder 1 hat und Rp für C^-C^-Alkenyl oder C₁-C^-Alkyl steht, v/obei die Alkenyl- und die Alkylgruppen unsubstituiert sind oder durch eine oder mehrere C₁-Cp-Alkoxy- oder Hydroxygruppen substituiert sind, für -C=O oder —C=S steht,

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

3. Substituierte 2-Vinylchromone der allgemeinen Formel:

ROC^-"

worin R für Wasserstoff oder C₁-C₁₂-A^y¹ steht, das unsubstituiert ist oder durch eine Cp-Cc-Alkanoyloxy-

U. " 272b932

oder eine -N>. -Gruppe substituiert ist, v/obei je-

der der Substitu^nten R^ und R₅ unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff und CL-C-Q-Alkyl ausgewählt ist,

für C,-C^-Alkenyl steht,
für Wasserstoff oder Methyl steht, für (a) Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, v/obei die Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen unsubstituiert sind oder durch eine Methylgruppe substituiert sind, oder für (b) die Gruppe:

steht, worin jeder der Substituenten Rg und Ry unab-.hängig voneinander aus der Gruppe (a¹) Wasserstoff, (b¹) Halogen und (c¹) die Gruppe -(0)_ -R₀ ausgewählt ist, wobei U₁ den Wert 0 oder 1 hat und R_Q für CU-C^- Alkenyl oder C-,-C^-Alkyl steht, wobei die Alkenyl- und die Alkylgruppe unsubstituiert ist oder durch eine oder mehrere C^-Cp-Alkoxy- oder Hydroxygruppen substituiert ist,
W für >C=0 oder ^rC=S steht,

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

4. Substituierte 2-Vinylchronione der allgemeinen Formel:

- 46 -

2 7 2 b ü 3 2

P.0O0-—'

R für Wasserstoff oder C₁-C₁₂ ^-AIkYl stellt, das unsubstituiert ist oder durch eine Cp-Cc-Alkanoyloxy-

oder durch eine -

-^ruppe substituiert ist, wo-

bei jeder der Substituenten R^ und R₅ unabhängig voneinander aus der Gruppe Wasserstoff oder C.-C.Q-

Alkyl ausgev/ählt ist,

für C₂-C^-AIlCyI oder C₃-C^-Alkenyl steht, für V7asserstoff oder Methyl steht, für (a) Furyl, Thienyl- oder Pyrid^rl steht, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen unsubsti- tuiert sind oder durch eine Methylgruppe substituiert sind, oder für (b) die Gruppe:

steht, wobei jeder der Substituenten Rr und R₇ unabhängig voneinander aus der Gruppe (a¹) Wasserstoff, (b¹) Halogen und (c¹) die Gruppe -(CO -R₀ ausge-

n<« ο

wählt ist, wobei n^ den Wert 0 oder 1 hat und Rg für C^-C.-Alkenyl oder Cj-C^-Alkyl steht, wobei die

7098B7/D8Ü6

C " 2726932

Alkenyl- und die Alkylgruppen unsubstituiert sind odor durch eine oder mehrere C₁-Cp-AIkOXy- oder Hydroxygruppen substituiert sind, V/ für ^C=O oder ^C=S steht,

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

5. Substituierte 2-Vinylchromone der allgemeinen Formel:

Rooe-f^

Y/orin

η den V/ert O oder 1 hat,

R für Wasserstoff oder C₁-C₆-AIlCyI steht, R₁ für Äthyl, Propyl oder Allyl steht, R₂ für Wasserstoff oder Methyl steht,

R* für (a) eine Phenylgruppe steht, die unsubstituiert ist oder durch eine oder zwei Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppen substituiert ist, oder für (b) 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl steht, v/obei die Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen unsubstituiert sind oder durch eine Methylgruppe substituiert sind, und wobei der Vinylteil trans-Konfiguration hat,

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

6. Substituierte 2-Vinylchromone, dadurch g e k e η η zeichnet, daß sie aus folgender Gruppe ausgewählt sind:

6-Carboxy-3-ä'thyl-2-trans-iJtyryl-chromon; G-Carboxy^-allyl^-trans-styryl-chromon; e-Carboxy^-propyl^-trans-styryl-chromon; 6-CaΓboxy-3-pΓopyl-2-tΓans-(2'-nethyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-propyl~2-trans-(3'-methyl-styryl)-chromon; 6-Carboxj''-3-propyl-2-trans- (4 · -methyl- styryl) -chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-(2', 5 '-dimethyl-styryl)-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2~trans-[ß-(2^f-thionyl)-vinyl]-chro!tton; 6-Carboxy--3-propyl-2-trans- [ß- (2' -furyl-5 ' -methyl)-vinyl J-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans-[ß-(2'-thienyl-5'-methyl)-vinyl]-chromon; 6-Carboxy-3-propyl-2-trans~[ß-(2'-pyridyl-6'-methyl)-vinyl]-chromon; 6-Carboxy-3-äthyl-2-trans-[ß-(2'-pyridyl-6'-methyl)-vinyl]-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-styryl-chromon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-(2'-ir:ethyl-styryl)-chron.on; 6-Carbox3^r-3-äthoxy-2-trans- [ß- (2' -thienyl) -vinyl ]-chromon; 6-Carbox3^-3-äthoxy-2-trans- [ß- (2' -pyridyl-6' -methyl) -vinyl J-chroinon; 6-Carboxy-3-äthoxy-2-trans-[ß-(2^f-furyl-5'-methyl)-vinyl J-chromon;

sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach

einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ge kennzeich net, daß man

a) eine Verbindung der Formel II:

7098B2/0806

272b932

(ID

v/orin R, R^, R₂ und R, die in Anspruch. 1 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, wodurch Verbindungen der Formel I erhalten v/erden, v/orin η den Wert 0 hat und W für ^Cr=O steht, oder

eine"Verbindung der Formel III:

ROOC

(IH)

worin n, R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Definition haben, mit einem Aldehyd der Formel IV:

OHC-R,

(IV)

worin R^ die in Anspruch 1 angegebene Definition hat, umsetzt, wodurch Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin Rp für V/asserstoff steht, V/ für ^C=O steht und der Vinylteil trans-Konfiguration hat, oder

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S 272^932

c) eine Verbindung der Formel V:

(V)

worin R, Rp und R- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert, wodurch Verbindungen dor Formel I erhalten werden, bei denen η den V/ert 1 hat und W .für ^C=O steht,

und daß man gevmnschtenfalls eine Verbindung der Formel I, bei der V/ für > C=O steht, in eine Verbindung der Formel I, bei der W für ,> C=S steht, umwandelt und/oder gevmnschtenfalls eine Verbindung der Formel I in eine aridere Vorbindung der Formel I durch bekannte Methoden umv&ndelt und/ oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umwandelt und/oder gevmnschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung umwandelt und/ oder gevmnschtenfalls ein Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.

8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß es wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 6 sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder ein Verdünnungsmittel enthält.