DE2832358A1 - Substituierte 2-cyclopropyl-chromone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Substituierte 2-cyclopropyl-chromone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Cyclopropyl-chromone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel
(I)
worin bedeuten:
n die Zahl 0 oder 1;
R[tief]1 Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]20-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine C[tief]2-C[tief]5-Alkanoyloxy- oder
-Gruppe, worin R[tief]4 und R[tief]5 unabhängig voneinander jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff und C[tief]1-C[tief]10-Alkyl oder worin R[tief]4 und R[tief]5 gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinorest bilden;
R[tief]2 C[tief]1-C[tief]8-Alkyl oder C[tief]3-C[tief]4-Alkenyl;
R[tief]3 (a) Furyl, Thienyl oder Pyridyl, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridyl-Gruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch eine Methylgruppe,
oder
(b) die Gruppe
,
worin R[tief]6 und R[tief]7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe (a´) Wasserstoff, (b´) Halogen und (c´) -(O)[tief]n[tief]1-R[tief]8, worin n[tief]1 die Zahl 0 oder 1 und R[tief]8 C[tief]3-C[tief]4-Alkenyl oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellen, wobei die Alkenyl- und Alkylgruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch eine oder mehrere C[tief]1-C[tief]2-Alkoxy- oder Hydroxy-Gruppen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (I) sowie alle Isomeren und Mischungen davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder in der cis- oder in der trans-Konfiguration vorliegen. Wenn die beiden Wasserstoffatome an den kleines Alpha- und kleines Beta-Kohlenstoffatomen sich in bezug auf die Ebene des Cyclopropanringes auf der gleichen Seite befinden, liegen die Verbindungen in der cis-Konfiguration vor und umgekehrt. Auch die Gemische aus den cis- und trans-Isomeren fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben vorzugsweise die trans-Konfiguration.
Die für die Identifizierung der Stellung der Substituenten in dem R[tief]3-Rest angewendete Numerierung ist die übliche, wie die folgenden Beispiele zeigen:
a) Wenn R[tief]3 Phenyl bedeutet:
b) Wenn R[tief]3 Pyridyl bedeutet:
n
c) Wenn R[tief]3 Furyl oder Thienyl bedeutet:
worin X Sauerstoff oder Schwefel darstellt.
Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkanoyloxy-Gruppen können verzweigtkettige oder geradkettige Gruppen sein.
Wenn R[tief]1 unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]20-Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, insbesondere um Methyl, Äthyl, Isopropyl, t-Butyl und Hexyl;
wenn R[tief]1 C[tief]1-C[tief]20-Alkyl bedeutet, das durch C[tief]2-C[tief]5-Alkanoyloxy substituiert ist, handelt es sich dabei vorzugsweise um Pivaloyloxymethyl.
Wenn R[tief]4 und/oder R[tief]5 C[tief]1-C[tief]10-Alkyl darstellen, handelt es sich bei der Alkylgruppe vorzugsweise um C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, insbesondere um Methyl, Äthyl, Isopropyl und t-Butyl.
R[tief]2 bedeutet vorzugsweise C[tief]2-C[tief]3-Alkyl, insbesondere Äthyl und Propyl, oder C[tief]3-Alkenyl, insbesondere Allyl.
Wenn R[tief]3 Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl.
Wenn R[tief]8 C[tief]1-C[tief]6-Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl, Äthyl oder Isopropyl.
R[tief]6 und R[tief]7 werden vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Äthoxy, und C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, insbesondere Methyl und Äthyl.
Beispiele für Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze, sind diejenigen mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Kalzium- und Aluminiumhydroxiden, oder diejenigen mit organischen Basen, wie Lysin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-äthylhexyl)-amin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, N,N-Diäthylaminoäthylamin, N-Äthylmorpholin, kleines Beta-Phenäthylamin, N-Benzyl-kleines Beta-phenäthylamin, N-Benzyl-N,N-Dimethylamin und anderen geeigneten organischen Aminen, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure.
Bevorzugte Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze sowie die Hydrochloride der basischen Ester, z.B. der Diäthylaminoäthyl- und Dimethylaminoäthylester.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der oben angegebenen Formel (I), worin R[tief]1 (a´´) Wasserstoff, (b´´) C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine
-Gruppe, worin R[tief]4 und R[tief]5, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils C[tief]1-C[tief]4-Alkyl darstellen, (c´´) 2-(N-Pyrrolidinyl)-äthyl, (d´´) Pivaloyloxymethyl, n die Zahl 0 oder 1, R[tief]2 C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, insbesondere Äthyl oder Propyl, oder C[tief]3-Alkenyl, insbesondere Allyl, R[tief]3 (a´´´) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, oder (b´´´) 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert sind, bedeuten, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Bei bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich bei der -COOR[tief]1-Gruppe vorzugsweise um eine freie oder in ein Salz überführte Carboxygruppe.
Beispiele für besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-butoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-2-propyl-2-[2-(3´-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)-cyclopropyl-chromon-2-diäthylaminoäthyl-ester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)-cyclopropyl]-chromon-2-diäthylaminoäthyl-ester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)-cyclopropyl]-chromon-2-diäthylaminoäthyl-ester,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, speziell die Natriumsalze und die Hydrochloride der basischen Ester (z.B. derjenigen mit 2-Diäthylaminoäthanol und 2-Dimethylaminoäthanol) und der C[tief]1-C[tief]6-Alkylester, insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl- und Hexylester davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt nach einem Verfahren, das einen weiteren Gegenstand der Erfindung darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon cyclisiert unter Bildung einer Verbindung der oben angegebenen Formel (I), worin n die Zahl 0 bedeutet, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
III
worin n, R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon cyclopropaniert und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz, davon überführt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls Isomerengemische in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die Cyclisierung der Formel (II) kann vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, z.B. in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Ameisensäure, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches, der vorzugsweise zwischen 20 und 120°C liegt, durchgeführt werden; die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, das beispielsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Essigsäure und Mischungen davon.
Die Cyclopropanierung einer Verbindung der Formel (III) kann vorzugsweise durchgeführt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit Dimethylsulfoxoniummethylid (das beispielsweise hergestellt wird nach dem in J. Chem. Soc., 1967, 2495 beschriebenen Verfahren), wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel arbeitet, das beispielsweis ausgewählt wird aus der Gruppe Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan und Mischungen davon, bei einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 50°C liegt.
Eine Verbindung der Formel (I) kann, wie oben angegeben, nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, beispielsweise kann die
Verbindung der Formel (I), worin -COOR[tief]1 eine veresterte Carboxygruppe darstellt, durch Hydrolyse, beispielsweise durch basische Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder in einem niederen aliphatischen Alkohol, beim Arbeiten bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 150°C in eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR[tief]1 Carboxy bedeutet, überführt werden; die gleiche Reaktion kann auch beispielsweise durchgeführt werden durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur oberhalb 50°C.
Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR[tief]1 eine t-Butoxycarbonylgruppe bedeutet, durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, das beispielsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Benzol, Toluol, Dioxan, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 50°C oder auch durch Behandlung beispielsweise mit Trimethylsilyljodid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrachlormethan, nach dem in J. Am. Chem. Soc. 99, 968 (1977), beschriebenen Verfahren in eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR[tief]1 Carboxy bedeutet, überführt werden.
Eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR[tief]1 Carboxy bedeutet, kann nach konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung des Alkalisalzes der Säure mit dem geeigneten Alkylhalogenid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 100°C in eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR[tief]1 eine veresterte Carboxygruppe, beispielsweise eine Carbalkoxygruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch C[tief]2-C[tief]5-Alkanoyloxy oder durch eine
-Gruppe, worin R[tief]4 und R[tief]5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, überführt werden.
Alternativ kann die Veresterung einer Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden durch (a) Umwandlung der Verbindung der Formel (I), worin -COOR[tief]1 Carboxy bedeutet, in das entsprechende Halogencarbonyl-, vorzugsweise Chlorcarbonyl-Derivat, durch Umsetzung beispielsweise mit dem gewünschten Säurehalogenid, wie z.B. Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PCl[tief]3, PCl[tief]5 oder POCl[tief]3, entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis
etwa 120°C liegt, und (b) anschließende Umsetzung des dabei erhaltenen Halogencarbonylderivats mit dem geeigneten Alkohol der Formel R[tief]1-OH, worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bei Temperaturen, die zwischen etwa 0 und etwa 120°C variieren, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triäthylamin oder Diäthylamin.
Auch die gegebenenfalls durchgeführte Überführung einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz sowie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Auftrennung eines Isomeren-Gemisches in die einzelnen Isomeren können nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden. So kann beispielsweise die Auftrennung der optischen Antipoden in die einzelnen Antipoden durchgeführt werden durch Überführung in ein Salz mit einer optisch aktiven Base und anschließende fraktionierte Kristallisation. Auf diese Weise kann die Auftrennung eines Gemisches der geometrischen cis- und trans-Isomeren beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
V
worin Z Brom, Chlor oder Jod bedeutet und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen hat, nach konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Arbeiten in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0°C bis zur Rückflußtemperatur in Gegenwart eines basischen Agens, wie z.B. Pyridin, Triäthylamin, als Säureakzeptor, wobei man eine Verbindung der Formel erhält
VI
worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und anschließend die Verbindung der Formel (VI) einer Umlagerung unterwirft, wobei man Verbindungen
der Formel (II) erhält; die Umlagerung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Pyridin, Methyläthylketon, Toluol oder Isopropylalkohol in Gegenwart einer starken Base, wie Natrium, Natriumamid, Kalium- oder Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise nach den in der deutschen Offenlegungsschrift P 27 25 932 (bzw. der entsprechenden belgischen Patentschrift 855.657) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise aus geeigneten isomeren Phenoxyderivaten, die bekannte Verbindungen darstellen, durch Fries-Umlagerung hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (V) stellen bekannte Verbindungen dar, sie können nach konventionellen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine antiallergische Aktivität auf und sie eignen sich daher für die Verhinderung und Behandlung aller Erkrankungen allergischen Ursprungs, beispielsweise von Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Heufieber, Urticaria und Dermatosis. Die antiallergische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich beispielsweise in der Tatsache,
daß sie in dem passiven Kutan-Anaphylaxie (PCA)-Test bei Ratten gemäß J. Goose und A. M. J. N. Blair (Immunology, 16, 749, 1969), aktiv (wirksam) sind. Eine wichtige Besonderheit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß sie auch bei oraler Verabreichung einen hohen Grad an antiallergischer Aktivität aufweisen.
In der folgenden Tabelle sind die Aktivitätswerte angegeben, die bei dem PCA-Test mit Ratten nach oraler Verabreichung für eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen, identifiziert durch die Code-Nummern K 13423, K 13262, K 13449 und K 13456, im Vergleich zu dem bekannten antiallergischen Arzneimittel Dinatriumchromoglycat (DSCG) erhalten wurden. Die Aktivitätsdaten sind ausgedrückt durch K[tief]B, das definiert ist als die Dosis der aktiven Verbindung, die in der Lage ist, die Aktivität des für die Sensibilisierung verwendeten Serums auf die Hälfte herabzusetzen:
K[tief]B = B/DR-1
worin bedeuten:
B = Dosis der Antagonisten-Verbindung, ausgedrückt in mg/kg,
DR = Dosisverhältnis: Antilogarithmus des Abstandes zwischen den Log-Dosiseffektfunktionen des Serums mit und ohne Antagonist (J. H. Gaddum et al, Exp. Physiol., 1955, 40, 49).
Der Wert K[tief]B wird hier verwendet, weil dieser Wert sowohl von der Dosis des Arzneimittels als auch von der für die Sensibilisierung verwendeten Reagin-Konzentration unabhängig ist. Je niedriger der K[tief]B-Wert ist, um so höher ist die antiallergische Aktivität. In der folgenden Tabelle sind die durch die oben genannten Code-Nummern identifizierten erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben:
K 13 423 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
K 13 262 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
K 13 449 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
K 13 456 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)-cyclopropyl]-chromon.
Tabelle
Verbindung Vorbehandlungszeit Antiallergische Aktivität
(Minuten) K[tief]B (mg/kg) - p.o.
K 13423 15´ 0.48
K 13262 15´ 4.3
K 13449 15´ 4.56
K 13456 15´ 5.62
___________________________________________________________________
Dinatrium-
chromoglycat 15´ > 200
Die antiallergische Aktivität wurde bestimmt durch die Hemmung bzw. Inhibierung der durch IgE induzierten PCA gemäß J. Goose und A. M. J. N. Blair (loc. cit.) unter Verwendung von homocytropischen Antikörpern, die nach dem Verfahren von I. Mota, Immunology, 7, 681 (1964), in Ratten erzeugt worden waren.
Die getesteten Verbindungen wurden per-oral (p.o.) 15 Minuten vor der Verabreichung des Antigens verabreicht, wobei mindestens 6 Ratten für jede Dosis verwendet wurden. Die 7 Tage nach der oralen Verabreichung auftretende akute Toxicität wurde für die erfindungsgemäßen Verbindungen abgeschätzt. Dabei wurde beispielsweise für die durch die Code-Nummer K 13 262 identifizierte erfindungsgemäße Verbindung eine LD[tief]50 von > 400 mg/kg bei Ratten ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen außerdem eine Antigeschwüraktivität auf, was sich darin äußert, daß sie aktiv bzw. wirksam sind in bezug auf die Hemmung bzw. Verhinderung von durch Streß induzierten Geschwüren bei Ratten, die 40 Minuten lang in einem Wasserbad von 25°C einem Streß ausgesetzt werden gemäß einer Modifikation des von K. Takagi und S. Okabe in Jap. J. of Pharmac., 1968, 19, 9, beschriebenen Verfahrens.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine bronchiendilatorische Aktivität (Wirksamkeit) auf, was sich darin äußert, daß sie sich als aktiv (wirksam) erwiesen haben in bezug auf die Hemmung bzw. Verhinderung von Bronchospasmen, die durch Histamin bei Meerschweinchen hervorgerufen wurden nach dem Verfahren von Kanzett und Rössler in Arch. Exp. Path. Pharamkol., 71, 195 (1940).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf konventionelle Weise verabreicht werden, beispielsweise oral und parenteral, in einer täglichen Dosis von vorzugsweise 0,5 bis 15 mg/kg oder durch Inhalierung, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,5 bis 100 mg, insbesondere von 0,5 bis 25 mg, oder durch topischen Auftrag, beispielsweise mittels einer Creme, die etwa 0,5 bis etwa 5 mg, vorzugsweise 1 bis 2 mg des aktiven Prinzips auf 100 mg Creme enthält.
Die Art der pharmazeutischen Mittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln, enthalten, hängt natürlich von der gewünschten Art der Verabreichung ab. Die Mittel bzw. Zubereitungen können unter Verwendung von üblichen Zusätzen auf konventionelle Weise formuliert werden. So können beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, in Form von Aerosolen sowie in Form von Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Tropfen, Suppositorien oder in Form von Cremes oder Lotionen für den topischen Auftrag verwendet werden.
Für die orale Verabreichung werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bzw. Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln verwendet, welche die aktive Substanz zusammen mit Ver-
dünnungsmitteln, wie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, wie z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder Polyäthylenglycolen, enthalten, oder sie können auch Bindemittel, wie z.B. Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabikum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon, Desintegrationsmittel, wie z.B. Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat, Brausemischungen, Farbstoffe, Süßungsmittel, Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate, und allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Anwendung von Misch-, Granulierungs-, Tablettierungs-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.
Für die Behandlung von allergischem Asthma können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Inhalieren verabreicht werden. Ein für diese Verwendung geeignetes Präparat kann enthalten oder bestehen aus einer Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie z.B. des Natriumsalzes, in Wasser, für die Verabreichung mittels eines konventionellen Zerstäubers. Alternativ können die Präparate auch ent-
halten oder bestehen aus einer Suspension oder einer Lösung des aktiven Bestandteils in einem konventionellen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, für die Verabreichung aus einem unter Druck stehenden Behälter, beispielsweise unter Verwendung eines Aerosol-Behälters. Wenn das Arzneimittel in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie Äthanol, Dipropylenglycol, Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel der Zubereitung zuzusetzen, um das Arzneimittel in dem Treibmittelmedium zu suspendieren, und bei den oberflächenaktiven Mitteln kann es sich um solche handeln, wie sie üblicherweise für diesen Zweck verwendet werden, z.B. um nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie Lecithin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Pulvern unter Verwendung einer geeigneten Einblasevorrichtung verabreicht werden und in diesem Falle können die feinen Pulver des aktiven Bestandteils mit einem Verdünnungsmittel, wie Lactose, gemischt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem durch intradermale oder intravenöse Injektion auf konventionelle Weise verabreicht werden.
Neben der internen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Zubereitungen für den topischen Auftrag, z.B. in Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei dermatologischen Behandlungen, verwendet werden. In diesen Zubereitungen kann der aktive Bestandteil mit konventionellen öligen oder emulgierenden Zusätzen gemischt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
9 g Methyl-3-valeroyl-4-hydroxy-benzoat, gelöst in 100 ml wasserfreiem Benzol und 10 ml Pyridin, wurden bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit trans-2-Phenyl-cyclopropyl-1-carbonylchlorid umgesetzt. Die organische Lösung wurde mit verdünnter HCl, 5%igem NaHCO[tief]3 und Wasser gewaschen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 17 g eines Öls erhielt, das in 150 ml 2-Butanon gelöst und mit 18,6 g wasserfreiem K[tief]2CO[tief]3 unter Rühren bei Rückflußtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und nach der Neutralisation mit Äthylacetat extrahiert; die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 15,4 g eines Rohmaterials erhielt, das mit 30 ml 99%iger Ameisensäure 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur behandelt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und in Äthylacetat kristallisiert, wobei man 6,7 g trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)chromon, F. 171 bis 173°C, erhielt, das mit 1%iger KOH in einer 95%igen Äthanollösung (105 ml) 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 23%iger HCl angesäuert, im Vakuum eingeengt und mit Eiswasser verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Äthylacetat kristallisiert, wobei man 5,4 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)chromon, F. 195 bis 196°C, erhielt. Auf analoge Weise und ausgehend von geeigneten 3-Alkanoyl-4-hydroxy-benzoaten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)chromon, F. 217 bis 218°C,
trans-6-Carboxy-3-isopropyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)chromon, F. 198 bis 199°C.
Beispiel 2
Nach dem Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist, und ausgehend von geeigneten trans-2-Aryl-cyclopropyl-1-carbonylchloriden, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon, F. 226 bis 228°C,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(3´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon, F. 206 bis 207°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon, F. 177 bis 178°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon, F. 215 bis 216°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon, F. 161 bis 163°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon, F. 158 bis 160°C,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(4´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(3´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(2´-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(3´-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(3´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(4´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(2´-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(3´-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(4´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon.
Beispiel 3
Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 und ausgehend von
geeigneten trans-2-Heteroaryl-cyclopropyl-1-carbonyl-chloriden wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon, F. 166 bis 169°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon, F. 179 bis 181°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon, F. 196 bis 197°C.
Beispiel 4
3,96 g Trimethylsulfoxoniumjodid [J. Chem. Soc., 1967, 2495] wurden mit 0,86 g 50%igem Natriumhydrid in 40 ml Dimethylformamid 1 Stunde lang unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt, dann wurde eine Lösung von 5 g trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-(2´-methylstyryl)chromon in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen, dann wurde sie mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde mit 5%igem NaHCO[tief]3 und Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne im Vakuum und nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 2,4 g trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon, F. 137 bis 138°C, das mit 1% KOH in einer 95%igen Äthanollösung (40 ml) 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 23%iger HCl angesäuert, im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach der Kristallisation in
Methanol erhielt man 1,8 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon, F. 206 bis 207°C, IR: kleines Ny (C=O) Säure 1710, 1690 cm[hoch]-1; kleines Ny (C=O) Chromon 1645 cm[hoch]-1. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon, F. 195 bis 196°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 177 bis 178°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 215 bis 216°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 161 bis 163°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 158 bis 160°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-äthylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-äthoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´,5´-dimethylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´,3´-dimethoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´,5´-dimethoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxy-3´-äthoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-äthoxy-3´-methoxyphenyl)-
cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxy-5´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxy-3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 189 bis 190°C,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 226 bis 228°C,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(3´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 115 bis 117°C,
trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 125 bis 127°C.
Beispiel 5
2,86 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurden mit 0,62 g 50%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid 2 Stunden lang
unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt, dann wurde eine Lösung von 3,52 g trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)vinyl]chromon in 30 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 90 Minuten lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen, dann wurde sie mit Eiswasser verdünnt, mit 2n HCl angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde mit 5%igem NaHCO[tief]3 und Wasser bis zur Neutralisation gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne im Vakuum und nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 2,2 g trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon, F. 138 bis 139°C, das mit 1% KOH in einer 95%igen Äthanollösung (40 ml) 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 10%igem NaH[tief]2PO[tief]4 angesäuert, im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach der Kristallisation in Isopropanol erhielt man 1,5 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon, F. 166 bis 169°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon, F. 151 bis 153°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon, F. 179 bis 181°C,
trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon, F. 159 bis 161°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon, F. 196 bis 197°C,
trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(2´-pyridyl)cyclopropyl]chromon, F. 180 bis 182°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-pyridyl)cyclopropyl]chromon, F. 209 bis 210°C,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-pyridyl)cyclopropyl]chromon.
Beispiel 6
2,86 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurden mit 0,62 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt, dann wurde eine Lösung von 3,7 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2´-methylstyryl)chromon-natriumsalz in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen, dann wurde sie mit Eiswasser verdünnt und mit 23%iger HCl angesäuert; der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 1,85 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 206 bis 207°C. Auf analoge Weise
wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 177 bis 178°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 161 bis 163°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 158 bis 160°C,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon.
Beispiel 7
Auf analoge Weise wie in Beispiel 6 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-3´-furyl)cyclopropyl]chromon, F. 166 bis 169°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon, F. 179 bis 181°C.
Beispiel 8
Nach den Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurden, ausgehend von den geeigneten trans-6-Carboxy-3-propyl-2-substituierten Chromon-t-butyl-estern die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-t-butylester, Öl, IR: kleines Ny (C=O) Ester
1710 cm[hoch]-1; kleines Ny (C=O) Chromon 1640 cm[hoch]-1,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-t-butylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon-t-butylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon-t-butylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon-t-butylester, Öl, IR: kleines Ny (C=O) Ester 1720 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Chromon 1645 cm[hoch]-1,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon-t-butylester.
Beispiel 9
4,3 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-t-butylester wurden mit 30,2 ml Trifluoressigsäure 6 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Nach der Kristallisation in Äthanol erhielt man 3,2 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 206 bis 207°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 158 bis 160°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 161 bis 163°C.
Beispiel 10
4,25 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon-t-butylester wurden mit 2 g (1,42 ml) Trimethylsilyljodid in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Stickstoff und unter Rühren 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden lang bei 50°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthyläther verdünnt und mit 2%igem NaHCO[tief]3 extrahiert; die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 23%iger HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Nach der Kristallisation in Isopropylalkohol erhielt man 2,35 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon, F. 166 bis 169°C. Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon, F. 179 bis 181°C.
Beispiel 11
Analog wie in den Beispielen 4, 6, 8 und 9 wurden, ausgehend von den geeigneten trans-6-Carboxy- und trans-6-Carbalkoxy-3-alkoxy-2-styryl-chromonen, die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon, F. 178 bis 180°C,
trans-6-Carboxy-3-butoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 207 bis 208°C,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(3´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon.
Beispiel 12
Auf analoge Weise wie in den Beispielen 5, 7, 8 und 10 wurden, ausgehend von den geeigneten trans-6-Carboxy- und trans-6-Carbalkoxy-3-alkoxy-2-(2-heteroarylvinyl)chromonen, die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon, F. 145 bis 146°C,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2´-pyridyl)cyclopropyl]chromon.
Beispiel 13
8 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon wurden mit 5,4 g Äthyljodid und 6,3 g wasserfreiem K[tief]2CO[tief]3 in 70 ml Dimethylformamid 4 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und in Isopropyläther kristallisiert, wobei man 7,8 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-äthylester, F. 118 bis 120°C, erhielt. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon-äthylester, F. 76 bis 78°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon-äthylester.
Beispiel 14
Analog wie in Beispiel 13 wurden die Isopropyl-, n-1-Hexyl- und n-1-Octylester der folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclo-
propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon.
Beispiel 15
5 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon wurden mit 5 ml Chlormethylpivalat und 2 ml Triäthylamin in 40 ml Dimethylformamid 2 Stunden lang bei 70°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit
Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde mit 5%igem NaHCO[tief]3 und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen im Vakuum zur Trockne wurde der Rückstand in Isopropyläther kristallisiert, wobei man 3,65 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromonpivaloyloxymethylester erhielt, IR: kleines Ny (C=O) Ester 1735 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Chromon 1640 cm[hoch]-1. Auf analoge Weise wurden die Pivaloyloxymethylester der folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon.
Beispiel 16
3,6 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon wurden mit 2,7 g 1-Chlor-2-diäthylaminoäthan und 2,8 g wasserfreiem K[tief]2CO[tief]3 in 40 ml Dimethylformamid 8 Stunden lang unter Rühren bei 20°C umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen; nach der Kristallisation in Isopropyläther erhielt man 2,2 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester, F. 89 bis 90°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester.
Beispiel 17
12 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon wurden mit 6 ml Thionylchlorid in 120 ml Dioxan 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt, dann wurde die Mischung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 80 ml Dioxan und 2 ml Triäthylamin gelöst und mit 4 ml 2-Diäthylaminoäthanol 20 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, in 100 ml Äthyläther gelöst und mit der stöchiometrischen Menge HCl in Äther behandelt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Nach dem Alkalischmachen mit K[tief]2CO[tief]3 und dem Filtrieren erhielt man 7,8 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester, F. 89 bis 90°C, IR: kleines Ny (C=O) Ester 1720 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Chromon 1640 bis 1610 cm[hoch]-1. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester.
Beispiel 18
2,3 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurden mit 0,5 g 50%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid 1 Stunde lang unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt, dann wurde eine Lösung von 3,5 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-styryl-chromon-2-diäthylaminoäthylester in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen, dann wurde sie mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (2,9 g) wurde durch Säulenchromatographie an SiO[tief]2 unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat/Triäthylamin(90/10/0,2)-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt. Dabei erhielt man 1,7 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-2-diäthylaminoäthylester, F. 92 bis 94°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester, F. 89 bis 90°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-2-diäthylaminoäthylester.
Beispiel 19
Analog wie in den Beispielen 16, 17 und 18 wurden die 2-Dimethylaminoäthylester und die 2-(N-Pyrrolidinyl)äthylester der folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclo-
propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon.
Beispiel 20
5,15 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon wurden mit 1,25 g NaHCO[tief]3 in 30 ml Wasser bei 100°C umgesetzt, bis eine vollständige Lösung erhalten worden war. Nach dem Abkühlen auf 5°C erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen wurde. Auf diese Weise erhielt man 4,3 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-natriumsalz. Auf analoge Weise wurden die Natriumsalze der in Beispiel 19 aufgezählten Säuren hergestellt.
Beispiel 21
3,6 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon wurden mit 1,6 g N-Methyl-N-benzylamin 30 Minuten lang unter Rühren bei 120°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde Äthylacetat zugegeben, wobei man einen kristallinen Niederschlag erhielt, der abfiltriert und mit
Äthylacetat gewaschen wurde. Auf diese Weise erhielt man 4,15 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-N-methyl-N-benzylammoniumsalz. Auf analoge Weise wurden die N-Methyl-N-benzylammoniumsalze der in Beispiel 19 aufgezählten Säuren hergestellt.
Beispiel 22
Auf analoge Weise wie in Beispiel 21 wurden die Salze der in Beispiel 19 aufgezählten Säuren mit Triäthylamin, Triäthanolamin, N-Äthyl-p-piperidin, N-Äthylmorpholin, N,N-Diäthylaminoäthylamin und kleines Beta-Phenäthylamin hergestellt.
Beispiel 23
Auf analoge Weise wie in den Beispielen 3 und 5 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(2´-pyridyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(2´-pyridyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclo-
propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon.
Beispiel 24
Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 13 und 14 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-isopropylester,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-(1-hexyl)ester,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-(1-octyl)ester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-isopropylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-(1-hexyl)ester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-
(1-octyl)ester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-isopropylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-(1-hexyl)ester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon-(1-octyl)ester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-pyridyl)cyclopropyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon-isopropylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon-(1-hexyl)ester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon-(1-octyl)ester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon-isopropylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon-(1-hexyl)ester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon-(1-octyl)ester.
Beispiel 25
Wie in Beispiel 19 angegeben, wurden die 2-Dimethylaminoäthylester und die 2-(N-Pyrrolidinyl)äthylester der folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(3´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon.
Beispiel 26
Analog wie in den Beispielen 16 und 18 wurden die 2-Diäthylaminoäthylester der folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-pyridyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon.
Beispiel 27
Analog wie in Beispiel 15 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-thienyl)cyclopropyl]chromon-pivaloyloxymethylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)cyclopropyl]chromon-pivaloyloxymethylester.
Beispiel 28
Analog wie in den Beispielen 1, 4 und 6 wurden, ausgehend von den geeigneten cis-Derivaten, die folgenden Verbindungen hergestellt:
cis-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
cis-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
cis-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
cis-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
cis-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon.
Beispiel 29
Es wurden Tabletten hergestellt, die jeweils ein Gewicht von 150 mg hatten und 50 mg der aktiven Substanz (des Wirkstoffes) enthielten:
Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten)
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-
methylphenyl)cyclopropyl]chromon 500 g
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
Das trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden miteinander gemischt; die Mischung wurde dann durch ein Sieb mit Maschenöffnungen von 0,5 mm gedrückt. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die dabei erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Körnchen wurden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenöffnung von 1,4 mm zerkleinert, dann
wurde die restliche Menge Stärke, Talk und Magnesiumstearat zugegeben, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stanzen mit einem Durchmesser von 8 mm zu Tabletten gepreßt.
Beispiel 30
Aerosol-Zubereitung
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methylphenyl)-
cyclopropyl]chromon 2 %
Äthanol 10 %
Lecithin 0,2 %
Mischung aus Dichlordifluormethan und
Dichlortetrafluoräthan (70/30) ad 100 %.
Claims (9)
1. Substituiertes 2-Cyclopropyl-chromon, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(I)
worin bedeuten:
n die Zahl 0 oder 1;
R[tief]1 Wasserstoff oder C[tief]1-C[tief]20-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine C[tief]2-C[tief]5-Alkanoyloxy- oder eine
-Gruppe, worin R[tief]4 und R[tief]5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff und C[tief]1-C[tief]10-Alkyl oder worin R[tief]4 und R[tief]5 gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholino-Rest bilden;
R[tief]2 C[tief]1-C[tief]8-Alkyl oder C[tief]3-C[tief]4-Alkenyl;
R[tief]3 (a) Furyl, Thienyl oder Pyridyl, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch eine Methylgruppe,
oder
(b) die Gruppe
,
worin R[tief]6 und R[tief]7 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe (a´) Wasserstoff, (b´) Halogen und (c´) -(O)[tief]n[tief]1-R[tief]8, worin n[tief]1 die Zahl 0 oder 1 und R[tief]8 C[tief]3-C[tief]4-Alkenyl oder C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellen, wobei die Alkenyl- und Alkylgruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch eine oder mehrere C[tief]1-C[tief]2-Alkoxy- oder Hydroxygruppen,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel
worin bedeuten:
R[tief]1 (a´´) Wasserstoff, (b´´) C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine
-Gruppe, worin R[tief]4 und R[tief]5, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils C[tief]1-C[tief]4-Alkyl darstellen, (c´´) 2-(N-Pyrrolidinyl)-äthyl, (d´´) Pivaloyloxymethyl;
n die Zahl 0 oder 1;
R[tief]2 C[tief]1-C[tief]4-Alkyl oder C[tief]3-Alkenyl;
R[tief]3 (a´´´) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C[tief]1-C[tief]4-Alkyl oder C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, oder (b´´´) 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridyl-Gruppen unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert sind,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-butoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-2-propyl-2-[2-(3´-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2´-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-furyl)-cyclopropyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5´-methyl-2´-thienyl)-cyclopropyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze und die C[tief]1-C[tief]6-Alkylester davon.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Salz um das Natriumsalz handelt.
5. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Salz um das Hydrochlorid eines basischen Esters davon handelt.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem basischen Ester um den 2-Diäthylaminoäthanol- oder 2-Dimethylaminoäthanolester handelt.
7. C[tief]1-C[tief]6-Alkylester der Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe
um Methyl, Äthyl, Isopropyl, t-Butyl oder Hexyl handelt.
8. Verfahren zur Herstellung des substituierten 2-Cyclopropyl-chromons nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon cyclisiert unter Bildung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), worin n die Zahl 0 bedeutet, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin n, R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon cyclopropaniert
und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls ein Isomeren-Gemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
9. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein substituiertes 2-Cyclopropyl-chromon nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.
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