2-vinyl-chronones substituées et procédé
pour les préparer.
Priorité de deux demandes de brevet déposées en Italie le
16 juin 1976 sous le n[deg.] 24356 A/76 et le 12 janvier 1977 sous le n[deg.] 19193 A/77 La présente invention est relative à des 2vinyl-chromones substituées, à un procédé pour les préparer et à des compositions pharmaceutiques les contenant.
Les composés conformes à l'invention répondent à la formule (I) suivante :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle
n est égal à 0 ou à 1 ;
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
<EMI ID=2.1>
R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; R3 représente a) un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ces radicaux furyle, thiényle ou pyridyle n'étant pas substitués ou étant substitués par un groupe méthyle ;
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
choisi dans le groupe formé par <EMI ID=5.1>
les groupes alcényle et alkyle en question
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
La présente invention a également pour objet les sels pharmaceutiquement acceptables des composés
de la formule (I), comme aussi tous leurs isomères
1 possibles et leurs mélanges possibles.
Dans les composés conformes à l'invention, le groupe vinyle peut avoir la configuration cis ou la
<EMI ID=8.1>
'? côtés opposés par rapport à la double liaison vinylique.
<EMI ID=9.1>
s'étend également au mélange des isomères cis et trans.
De préférence, le groupe vinyle des composés conformes à l'invention se trouve en configuration trans.
La numérotation utilisée pour identifier la posi-
<EMI ID=10.1>
tation classique, ainsi que le représentent les exemples suivants : a) lorsque R3 représente un group: phényle :
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
X représentant un atome d'oxygène ou atome de soufre.
Les groupes alkyle, alcényle, alcoxy et alcanoyloxy peuvent être des radicaux ramifiés ou à chaîne droite.
Lorsque R représente un groupe alkyle en Ci -ci 2 non substitué, il représente, de préférence, un groupe
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
en C3, en particulier allyle.
<EMI ID=19.1>
ou pyridyle, il représente, de préférence, un radical 2-furyle, 2-thiényle ou 2-pyridyle.
<EMI ID=20.1>
ce dernier est de préférence un radical méthyle ou éthyle.
<EMI ID=21.1>
choisis dans le groupe formé par l'hydrogène, les radicaux méthoxy, méthyle et éthyle.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer ceux obtenus avec des bases inorganiques, comme les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium ou avec des bases
<EMI ID=22.1>
triéthanolamine, dibenzylamine, méthylbenzylamine, di-(2-étnyl-hexyl)-amine, pipéridine, N-éthyl-pipéridine,
<EMI ID=23.1>
N,N-diméthylamine et les autres aminés organiques acceptables, comme aussi les sels avec des acides inorganiques, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique et avec des acides organiques par exemple, les acides maléique, malique, fumarique,
<EMI ID=24.1>
tartrique.;
Les sels préférés sont les sels de sodium et de potassium, comme aussi les chlorhydrates des esters basiques, par exemple, les esters diéthylaminoéthyliques
<EMI ID=25.1>
Des composés conformes à l'invention particulièrement préférés sont ceux qui répondent à la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un <EMI ID=26.1> groupe phényle, non substitué ou substitué par un ou deux radicaux méthyle, éthoxy ou méthoxy ou b) un groupe 2-furyle, 2-thiényle ou 2-pyridyle, ces radicaux furyle, thiényle et pyridyle n'étant pas substitués ou étant substitués par un groupe méthyle et W représente
<EMI ID=27.1>
configuration trans, comme aussi leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Comme exemples de composés conformes à l'invention tout particulièrement préférés, on peut citer les suivants :
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1> .comme aussi les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, en particulier, les sels de sodium et les chlorhydrates des esters basiques (par exemple de ceux obtenus avec le diéthylaminoéthanol et le diméthylaminoéthanol) et leurs esters alkyliques en <EMI ID=30.1>
pyliques, t-butyliques et hexyliques.
Les composés conformes à l'invention se préparent par mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que :
a) on cyclise un composé de la formule :
<EMI ID=31.1>
dans laquelle
<EMI ID=32.1>
C=0 ou b) on fait réagir un composé de la formule :
<EMI ID=33.1>
dans laquelle
<EMI ID=34.1>
aldéhyde de la formule (IV)
OHC-R3 (IV) dans laquelle
<EMI ID=35.1>
des composés de la formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, W représente un groupe
<EMI ID=36.1>
trans ; ou c) on alkyle un composé de la formule :
<EMI ID=37.1>
dans laquelle
<EMI ID=38.1>
et si on le* souhaite, on transforme un composé de la
<EMI ID=39.1>
connus et/ou si on le souhaite, on transforme un composé <EMI ID=40.1>
- acceptables et/ou, si on le souhaite, on transforme un sel en un composé libre et/ou, si on le souhaite,
on sépare un mélange d'isomères en les isomères individuels.
On réalise de préférence la cyclisation du composé de la formule (II) en présence d'un catalyseur acide,
tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide iodhydrique , l'acide sulfurique ou l'acide formique,
à une température variant, de préférence, de 20 à 120[deg.]C ;
on réalise , de préférence, la réaction de cyclisation dans un solvant inerte choisi, par exemple, parmi les composés du groupe suivant : méthanol, éthanol, dioxanne, tétrahydrofuranne, benzène, toluène, acide acétique et leurs mélanges.
La réaction du composé de la formule (III) sur l'aldéhyde de la formule (IV) se réalise, de préférence, en présence d'agents de condensation basiques, tels
que, par exemple, l'éthylate de sodium, le méthylate
de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, dans un solvant choisi, par exemple, dans le groupe formé par le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'eau et leurs mélanges, à une température
qui varie, de préférence, d'environ 0[deg.]C à 120[deg.]C.
On réalise de préférence l'alkylation du composé
de la formule (V) d'une manière classique, par exemple,
en faisant réagir un composé de la formule (V) sur un halogénure d'alkyle ou d'alcényle de la formule R1-Z <EMI ID=41.1>
et Z représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, dans un solvant inerte, tel que l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoramide, en présence d'un agent basique, tel que, par exemple, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, le carbonate de sodium ou de potassium,
<EMI ID=42.1>
On peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle Il représente un groupe �C=0 en un composé de la formule (I) dans laquelle W représente un groupe
<EMI ID=43.1>
solvant inerte, tel que le benzène, le toluène, le xylène, la pyridine, à une température variant de la température ambiante à environ 150[deg.]C.
Comme on l'a mentionné plus haut, on peut transformer un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) par mise en oeuvre de procédés connus.
Par exemple, on peut transformer un composé de
la formule (I) dans laquelle R représente un groupe carboxyle estérifié en un composé de la formule CI) dans laquelle R représente un groupe carboxyle, par
<EMI ID=44.1>
hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant, tel que l'eau ou un alcool aliphatique inférieur et
en opérant à une température variant de la température ambiante à environ 150[deg.]C; on peut également réaliser la même réaction par traitement avec du bromure de lithium dans du diméthylformamide, à une température supérieure à 50[deg.]C.
On peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe carboxyle en un composé de la formulé (I) dans laquelle R représente un groupe carboxyle estérifié, par exemple, un groupe carbalcoxy, par réaction, par exemple, du sel alcalin de l'acide sur l'halogénure d'alkyle convenable,dans un solvant inerte, tel que l'acétone, le dioxanne,
<EMI ID=45.1>
à une température variant d'environ 0[deg.]C à environ 100[deg.]C.
De même la salification facultative d'un composé de la formule (I) comme aussi la conversion d'un sel
en le composé libre et la séparation d'un mélange d' isomères en les isomères individuels, peuvent s'effectuer par mise en oeuvre de procédés classiques. Par exemple, la séparation d'un mélange d'antipodes optiques en antipodes individuels peut se réaliser par salification avec une base optiquement active et par cristallisation fractionnée subséquente. Ainsi, la séparation d'un éventuel mélange d'isomères géométriques cis et trans peut se réaliser, par exemple, par cristallisation fractionnée.
Les composés de la formule (II) peuvent se
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
dans laquelle
<EMI ID=48.1>
sur un composé de la formule (VII)
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, en opérant dans un solvant inerte, tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, à une température variant de
<EMI ID=51.1>
basique, tel que la pyridine, la triéthylamine, à titre d'accepteur d'acide, de manière à obtenir un composé de la formule VIII
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
susmentionnées et en ce que l'on soumet ensuite le composé de la formule (VIII) à un réarrangement de manière à obtenir les composés de la formule (II) ; on réalisé.le réarrangement dans un solvant inerte, par exemple, la pyridine,-le.. toluène, la méthyl-éthyl-cétone . ou l'alcool isopropylique, en présence d'une base forte, par exemple, le sodium, l'amidure de sodium, le potassium ou l'hydroxyde de potassium ou le carbonate
de potassium, à une température variant de la température ambiante à la température de reflux.
Un autre procédé pour préparer les composés de
la formule (II) consiste à faire réagir un composé de
la formule (IX)
<EMI ID=54.1>
dans laquelle
R, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, sur un
<EMI ID=55.1>
susmentionnées, dans un solvant, tel que, par exemple, le dioxanne, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide et leurs mélanges, en présence de carbonate de sodium ou de potassium, à une température variant
<EMI ID=56.1>
On peut préparer les composés de la formule (III)
par mise en oeuvre de procédés connus, par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (VI) sur un excès d'anhydride acétique, à une température variant de la température ambiante à la température de reflux, de manière à obtenir les composés de la formule (III) dans laquelle n est égal à 0.
On peut aussi préparer les composés de la formule (III) en faisant réagir un composé de la formule (X)
<EMI ID=57.1>
dans laquelle R possède les significations précitées, sur un halogénure d'alkyle ou d'alcényle de la formule
<EMI ID=58.1>
tionnées, dans un solvant tel que l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide, en présence d'un agent basique
tel que l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium,
le carbonate de sodium ou de potassium, à une température variant de la température ambiante à environ 120[deg.]C,
de façon à obtenir des composés de la formule (III)
dans laquelle n est égal à 1.
Les composés de la formule (IV) sont des produits disponibles dans le commerce.
On_peut préparer les composés de la formule (V), par exemple, en faisant réagir un composé de la formule
(X) sur un aldéhyde de la formule (IV), selon les conditions réactionnelles utilisées pour la mise en oeuvre de la réaction du composé de la formule (III)
sur le composé de la formule (IV), de façon à obtenir des composés de la formule (V) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et le groupe vinyle se trouve
en configuration trans.
On peut encore préparer les composés de la formule (V) par cyclisation d'un composé de la formule
(XI)
<EMI ID=59.1>
dans laquelle
R, R2 et R3 possèdent les significations précitées et
<EMI ID=60.1>
inférieur, de préférence, acétyle ; on réalise la cyclisation par mise en oeuvre des mêmes condition:
réactionnelles que celles utilisées pour la cyclisation du composé de la formule (II).
On peut aussi préparer les composés de la formule
(V) en faisant réagir un composé de la formule (XII)
<EMI ID=61.1>
dans laquelle
R, R2 et R3 possèdent les significations précitées,
sur du peroxyde d'hydrogène, dans un milieu basique, tel que, par exemple, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans
<EMI ID=62.1> reflux.
On peut préparer les composés de la formule (VI) à partir des dérivés phénoxy correspondants qui sont des composés connus, par une transposition de Fries.
Les composés de la formule (VII) sont des composés connus ou bien peuvent se préparer par des procédés classiques.
Les composés de la formule (IX) peuvent se
-préparer en faisant réagir le composé de la formule (VI) dans laquelle IL représente un atome d'hydrogène, sur un composé de la formule (VII), en utilisant les mêmes conditions réactionnelles que celles mises en oeuvre pour la préparation du composé de la formule (II).
On peut préparer les composés de la formule (IX), par exemple, par une hydrolyse acide d'un composé de
la formule (XIII)
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
que l'on peut, préparer, à son tour, en faisant réagir un composé de la formule (XIV)
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
que défini ci-dessus, sur un. excès d'anhydride acétique, à une température variant de la température ambiante à la température de reflux.
On peut préparer les composés de la formule (XI) par mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus à propos de la synthèse des composés de la formule (II), en partant d'un composé de la formule (XIV).
On peut préparer les composés de la formule (XII) par exemple, en faisant réagir un composé de la formule
(XV)
<EMI ID=67.1>
dans laquelle
R possède les significations précitées, sur un aldéhydB de la formule (XVI)
<EMI ID=68.1>
susmentionnées, dans un solvant, tel que le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'eau et leurs mélanges, en présence d'un agent de condensation basique, tel que l'éthylàte de sodium, l'hydrure de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou-de potassium, à une température
<EMI ID=69.1>
On peut préparer les composés de la formule (XIV) par exemple, en faisant réagir un composé de la formule
(XVII)
<EMI ID=70.1>
dans laquelle
R et Z possèdent les significations susmentionnées et
<EMI ID=71.1>
par exemple, un groupe benzyle, sur un sel alcalin, par exemple, de potassium ou de sodium, ou sur un sel de
<EMI ID=72.1>
où R'q possède les significations susmentionnées, dans un solvant, tel que l'acétone, le dioxanne, le diméthyl-
<EMI ID=73.1>
de la formule (XVIII)
<EMI ID=74.1>
dans laquelle
<EMI ID=75.1>
et
si on le souhaite, on enlève ensuite le groupe protecteur par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, dans le cas
I
spécifique d'un groupe benzyle.
On peut préparer les composés de la formule (XVII) par halogénation d'un composé de la formule (XIX)
<EMI ID=76.1>
dans laquelle
<EMI ID=77.1>
par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, par réaction sur du chlore ou du brome,-dans un solvant
<EMI ID=78.1>
ou avec du CuBr2 dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle, à la température de reflux.
Dans les composés des formules (II), (V), (VII),
(VIII), (IX), (XI), (XII) et (XVI), le groupe vinyle
peut se trouver en configuration cis ou en configuration trans, bien qu'il se trouve, de préférence, en configuration trans.
Les composés conformes à l'invention possèdent
une activité antiallergique, ainsi que le prouve le fait qu'ils sont actifs au cours du test d'anaphylaxie cutanée passive (PCA) chez les rats, selon le procédé
de Goose J. et Blair A.M.J.N. (Immunology, 16, 749,
1969). On peut par conséquent les utiliser pour la prévention-et le traitement de l'asthme bronchique,
de la rhinite allergique, du rhume des foins et de
la dermatose.
Au surplus, les composés conformes à l'invention offrent l'important avantage d'être extrêmement actifs comme agents antiallergiques également lorsqu'ils sont administrés par la voie orale, ainsi que le prouve le tableau qui suit où on donne les rapports de puissance de certains composés conformes à l'invention par rapport au composé suivant : 6-carboxy-2-trans-styryl-chromone
(K 10210), c'est-à-dire le composé le plus actif de
la série des composés vinyliques décrits dans le brevet belge n[deg.] 825.875, à l'activité antiallergique de laquelle on a attribué la-valeur 1.
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
On a déterminé l'activité antiallergique par l'inhibition de la PCA provoquée par l'IgE selon le
<EMI ID=81.1>
en utilisant des anticorps homocytotrop.es apparus
chez des rats par suite de la mise en oeuvre du procédé de Mota I., Immunology, 7, 681 (1964). On a administré les composés testés per os, 15 minutes avant l'administration de l'antigène, en 3 ou plus de 3 doses. On a utilisé au moins 8 rats pour chaque dose.
On a calculé les rapports de puissance selon le procédé de Finney, D.J. (1952) Statistical Method in Biological Assay, Ç. Griffin London, page 118.
Il est intéressant de noter que l'activité antiallergique des composés de cette série est strictement
<EMI ID=82.1>
plus puissants que leurs analogues inférieurs. Par exemple, la 6-carboxy-3-éthyl-2-trans-styryl-chromone
<EMI ID=83.1>
que le dérivé 3-méthylique correspondant. Au surplus, les composés conformes à la présente invention possèdent également une activité spasmolytique, en particulier, une activité bronchodilatatrice qui convient, au traitement, par exemple, de l'asthme bronchique.
<EMI ID=84.1>
invention d'une manière classique, par exemple, par la voie orale ou parentérale, en une dose quotidienne variant, de préférence, de 0,25 à 15 mg/kg, ou par inhalation, de préférence, en unè dose quotidienne variant de 0,25 à 100 mg, de préférence de 0,5 à
25 mg et, ou encore, on peut administrer les composés conformes à l'invention par application topique.
La nature des compositions pharmaceutiques contenant les composés conformes à l'invention en association avec des diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables dépend, bien évidemment,
du mode d'administration souhaité.
Les compositions peuvent s'obtenir de manière classique en utilisant les ingrédients usuels. Par exemple, on peut administrer les composés conformes
à l'invention sous la forme de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses, d'aérosols, comme aussi de poudres, de comprimés, de pillules, de capsules en gélatine, de sirops ou de crèmes ou de lotions destinées à l'application topique.
Ainsi, pour l'administration par la voie orale, les compositions pharmaceutiques qui contiennent les composés-conformes à l'invention se présentent, de préférence, sous la forme de comprimés, de pillules ou de capsules de gélatine, qui contiennent la substance active en même temps que des diluants, tels que, par exemple, le lactose, le dextrose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose ; des lubrifiants, par exemple, la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, ou de calcium et/ou des polyéthylène glycols ; ces compositions peuvent contenir des liants, tels que, par exemple, des amidons, la gélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la polyvinylpyrrolidone;
des agents de désintégration, tels que, par exemple, les amidons, l'acide alginique, des alginates, le glycolate d'amidon sodique ; des mélanges effervescents ; des colorants ; des édulcorants ; des agents mouillants, tels que, par exemple, la lécithine, les polisorbates, les laurylsulfates ; et, en général,
<EMI ID=85.1>
inactives utilisées peur la préparation de compositions pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques en question peuvent se préparer de façon connue, par exemple, par mélange, granulation, transformation en comprimés, enrcbage de sucre, ou enrobage à l'aide d'une pellicule.
Pour le traitement de l'asthme allergique, on administre également les composés conformes à l'invention par inhalation. Pour une telle utilisation, des compo- sitions appropriées peuvent être constituées par une suspension ou une solution de l'ingrédient actif, de préférence, sous la forme d'un sel, tel que le sel de sodium, dans de l'eau, afin de l'administrer à l'aide d'un nébuliseur classique.
Les compositions peuvent aussi être constituées par une suspension ou une solution de l'ingrédient actif dans un propulseur liquéfié classique, tel que le
<EMI ID=86.1>
est sous pression, c'est-à-dire un distributeur d' aérosol. Lorsque le médicament n'est pas soluble dans
le propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter à la composition un solvant, tel que l'éthanol, le dipropylène-
<EMI ID=87.1>
actif afin de maintenir le médicament en suspension dans le propulseur et de tels agents tensio-actifs peuvent être n'importe lesquels de ceux couramment utilisés
à cette fin, comme des agents tensio-actifs non ioniques, par exemple, la lécithine.
On peut également administrer les composés
<EMI ID=88.1>
aide d'un dispositif insufflateur convenable et, dans
ce cas, on peut mélanger les poudres de l'ingrédient actif à très fine granulométrie à une substance diluante, comme le lactose.
Au surplus, on peut également administrer les composés conformes à l'invention par injection intradermique ou intraveineuse de manière classique.
Outre l'administration par la voie interne, on
<EMI ID=89.1>
invention dans des compositions à usage topique, par exemple, des crèmes, des lotions ou des pâtes pour le traitement de troubles dermatologiques. Pour la réalisation de ces compositions, on peut mélanger l'ingrédient actif à des excipients oléagineux ou émulsifs classiques.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière.
<EMI ID=90.1>
la résonnance magnétique nucléaire.
Exemple 1
On a dissous 14 g de 3-butyryl-4-hydroxy-benzoate
<EMI ID=91.1>
contenant de la pyridine (20 ml) et on a fait réagir la solution sur du chlorure de trans-cinnamoyle, à
la température ambiante, pendant 20 heures. On a dilué le mélange réactionnel à l'aide d'eau, on l'a acidifié
<EMI ID=92.1>
par de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique séparée avec du NaHC03 à 5% et de l'eau et on l'a
ensuite évaporée jusqu'à siccité. On a dissous le
résidu ainsi obtenu (24 g) dans de la méthyl-éthylcétone (240 ml), on a ajouté du K2C03 anhydre (62 g)
et on a vigoureusement agité le mélange au reflux
pendant 3 heures.
Après refroidissement du mélange, on l'a dilué
à l'aide de cyclohexanne (250 ml) et oh l'a filtré.
On a dissous le produit recueilli dans de l'eau et on
l'a précipité par l'addition d'un excès d'acide citrique
à 20%. i
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
trans-cinnamoyl-propane brut (17,8 g) que l'on a dissous dans de l'acide formique à 99% (50 ml), la solution ainsi formée étant chauffée au reflux pendant 20 minutes. Après refroidissement du mélange on l'a dilué à l'aide d'eau glacée et on l'a filtré. Après cristallisation
<EMI ID=95.1>
ment, on a acidifié le mélange avec du HC1 à 23%
jusqu'à un pH de 4 et on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'éthanol et de l'eau jusqu'à neutralité de façon à obtenir de la 6-carboxy3-éthyl-2-trans-styryl-chromone (8,4g) ; P.F. 282-284[deg.]C ;
<EMI ID=96.1>
En procédant de manière analogue mais en partant
des intermédiaires appropriés, on a pu obtenir les composés suivants :
6-carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromone, P.F. 270-272[deg.]C,
<EMI ID=97.1>
6-carboxy-3-isorporpyl-2-trans-styryl-chromone, P.F. =
271-273[deg.]C, <EMI ID=98.1>
6-carboxy-3-butyl-2-trans-styryl-chromone, P.F. =
261-262[deg.]C,
<EMI ID=99.1>
6-carboxy-3-propyl-2-trans-(2'-méthyl-styryl)-chromone,
<EMI ID=100.1>
6-carboxy-3-propyl-2-trans-(4'-méthyl-styryl)-chromone, P.F. = 266-267[deg.]C ;
6-carboxy-3-propyl-2-trans-3 ' -méthyl-styryl ) -chromone ,
<EMI ID=101.1>
6-carboxy-3-éthyl-2-cis-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-propyl-2-cis-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-propyl-2-cis-(2 '-méthyl-styryl) -chromone .
Exemple 2
En procédant d'une manière analogue à celle décrite
<EMI ID=102.1>
trans-cinnamoyle convenables, on a pu préparer les composés suivants.:
<EMI ID=103.1>
chromone ;
6-carboxy-3-propyl-2-trans-( o( ,2'-diméthyl-styryl)chromone, P.F. = 173-174[deg.]C.
Exemple 3
On a fait réagir 64 g de 3-valéroyl-4-hydroxybenzoate de méthyle (P.F. = 78-80[deg.]C) sur de l'anhydride acétique (138 ml) en présence de triéthylamine (38 ml) au reflux, pendant 4 heures. Après refroidissement,
on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau et
de la glace. On a décanté la phase aqueuse et on a extrait le précipité huileux épais par de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec une solution à 5% de NaHC03 et de l'eau et on l'a ensuite évaporée jusqu'à siccité. On a dissous 69,2 g de 6-carbométhoxy3-propyl-2-méthyl-chromone brute dans du méthanol
<EMI ID=104.1>
lentement ajouté la solution à une solution de sodium
(12,4 g) dans du méthanol anhydre (250 ml).
Après 20 heures à la température ambiante, on
a filtré le-précipité et on l'a lavé avec du méthanol
et de l'eau, de manière à obtenir 32,5 g de 6-carbométhoxy- 3-propyl-2-trans-styryl-chromone, P.F. 270-272[deg.]C que l'on a traitée par une solution à 1% de KOH (600 ml) dans de l'éthanol à 95%, au reflux, pendant 30 minutes. Après refroidissement, on a acidifié le mélange
avec du HCl.à 23% jusqu'à pH de 4, on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'éthanol et ensuite avec de l'eau jusqu'à neutralité, de manière à obtenir de la 6-carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-
<EMI ID=105.1>
En procédant de manière analogue et en partant des benzaldéhydes substitués convenables, on a pu préparer les composés suivants :
<EMI ID=106.1>
P.F. = 266-267[deg.]C ;
6-carboxy-3-propyl-2-trans-(2'- éthyl-styryl)-chromone, P.F. = 232-233[deg.]C ;
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
6-carboxy-3-propyl-2-trans-(2'-5'-diméthyl-styryl)chromone ;
<EMI ID=109.1>
chromone, P.F. 139-141[deg.]C.
Exemple 4
En procédant conformément à l'exemple 3 et en partant de 3-butyryl-4-hydroxy-benzoate de méthyle,
on a pu préparer les composés suivants :
6-carboxy-3-éthyl-2-trans-styryl-chromone, P.F. 282-284[deg.]C,
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
chromone.
Exemple 5
En procédant conformément aux exemples 3 et 4
et en utilisant-des aldéhydes hétérocycliques convenables, on a pu préparer les composés suivants : <EMI ID=112.1>
-chromone ;
<EMI ID=113.1> <3> <EMI ID=114.1>
Exemple 6
On a dissous 38 g de (2-hydroxy-5-carbométhoxybenzoyl)-trans-cinnamoyl-méthane, P.F. 138-140[deg.]C, préparé par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 1 en partant de 3-acétyl-4-hydroxy-benzoate de méthyle et de chlorure de trans-cinnamoyle, dans du dioxanne
<EMI ID=115.1>
réagir la solution sur du bromure d'allyle (25 ml),
en présence de K2C03 anhydre (32,4g), à 80[deg.]C, sous agitation, pendant 20 heures. Après refroidissement,
on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau et
de la glace et on l'a acidifié à l'aide d'acide nitrique. On a séparé le précipité formé par filtration et on
l'a lavé à l'eau. Après cristallisation dans un mélange de CH2C12 et d'acétate d'éthyle, on a obtenu de la 6-carbométhoxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromone (23 g), P.F. 215-217[deg.]C et on l'a traitée par une solution
<EMI ID=116.1>
pendant 30 minutes. Après refroidissement, on a acidifié la solution avec du HC1 à 23% jusqu'à obtention d'un
pH de 4 et on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé avec de l'éthanol et de l'eau jusqu'à neutralité de manière à obtenir de la 6-carboxy-3-allyl- <EMI ID=117.1>
En procédant de manière analogue et en partant des chlorures de cinnamoyle substitués appropriés, on a pu obtenir les composés suivants :
<EMI ID=118.1>
6-carboxy-3-allyl-2-trans-(2'-éthyl-styryl)-chromone ; 6-carboxy-3-allyl-2-trans-(3'-méthoxy-styryl)-chromone ;
<EMI ID=119.1>
6-carboxy-3-allyl-2-cis-(2'-méthyl-styryl)-chromone.
Exemple 7
On a dissous 20 g de 5-carbométhoxy-2-benzyloxyacétophénone, P.F. 8b-88[deg.]C, dans du chlorure de méthylène
(200 ml) et on a fait réagir la solution sur du brome
(9,8 g) à 10[deg.]C, pendant 15 minutes. Après traitement
<EMI ID=120.1>
la phase organique jusqu'à siccité. Le résidu, cristallisé dans de l'éther isopropylique, a donné de '
<EMI ID=121.1>
formamide (85 ml) pour faire ensuite réagir la solution
<EMI ID=122.1>
pendant 2 heures. Après refroidissement et dilution
<EMI ID=123.1>
et on l'a lavé avec du méthanol froid de manière à obtenir de la 5-carbométhoxy-2-benzyloxy-w-acétoxy-
<EMI ID=124.1>
dans du tétrahydrofuranne (40 ml) et de l'éthanol
(20 ml) ; on a ajouté quelques gouttes d'HCl concentré
et on a ensuite hydrogéné la solution à la pression atmosphérique et à la température ambiante, en présence de 5% de Pd/c (2,5g) jusqu'à la consommation théorique d'hydrogène. On a filtré le mélange afin de séparer
le catalyseur et on a évaporé la solution organique jusqu'à siccité de manière à obtenir de la 5-carbométhoxy2-hydroxy-u-acétoxy-acétophénone brute (9,2g) que
l'on a dissoute dans du dioxanne (20 ml) de la pyridine
(10 ml) pour faire ensuite réagir cette solution sur
du chlorure de trans-cinnamoyle (9,4 g) à la température ambiante, pendant 8 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'a acidifié jusqu'à
un pH de 4. On a filtré le précipité, on l'a séché
et on l'a dissous dans de la méthyléthylcétohe (100 ml);
on a ajouté du K2C03 anhydre (9,3g) et on a vigoureusement agité le mélange au reflux pendant 5 heures.
Après refroidissement, on a dilué le mélange
<EMI ID=125.1>
pendant 4 heures. Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'acide acétique et ensuite avec de l'eau jusqu'à neutralité; on a dissous la 6-carboxy-2-trans-styryl-
<EMI ID=126.1>
m/e 263, m/e 231, m/e 165, m/e 143) ainsi obtenue
dans du diméthylformamide (120 ml) et on a fait
réagir la solution sur de l'iodure d'éthyle (5,1 ml)
en présence de K2C03 anhydre (8,4 g) à 50[deg.]C, jusqu'au lendemain. Après refroidissement du mélange, on a
dilué ce dernier avec de l'eau, on l'a filtré, on a
lavé la substance filtrée et on l'a cristallisée dans
du méthanol de manière à obtenir de la 6-carbethoxy3-éthoxy-2-trans-styryl-chromone (4,65 g), P.F. 126-128[deg.]C,
<EMI ID=127.1>
(68,5 ml) dans de l'éthanol à 95%, au reflux, pendant
30 mi n utes. Après refroidissement, on a acidifié
le produit avec du HC1 à 23%, on l'a filtré et lavé jusqu'à neutralité avec de l'eau, de manière à obtenir de la 6-carboxy-3-éthoxy-2-trans-styryl-chromone (3,15g)
<EMI ID=128.1>
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés suivants :
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
6-carboxy-3-éthoxy-2-cis- ( 2 ' -méthyl-styryl ) -chromone ; 6-carboxy-3-éthoxy-2-cis-styryl-chromone.
Exemple 8
On a chauffé 20 g de 5-carbométhoxy-2-hydroxyw-acétoxy-acétophénone obtenue par mise en oeuvre
du procédé décrit à l'exemple 7, au reflux, avec de l'anhydride acétique (40 ml) en présence d'acétate
de sodium (8 g). On a dilué le produit obtenu avec
de l'eau et de la glace, puis on l'a extrait par
de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique
<EMI ID=131.1>
évaporée jusqu'à siccité sous vide de manière à obtenir de la 6-carbométhoxy-3-acétoxy-2-méthyl-chromone brute (22,5g) que l'on a traitée par de l'acide acétique (90 ml) et du HC1 concentré (45 ml), au reflux, pendant 4 heures. Après refroidissement, on a dilué
le mélange avec de l'eau (100 ml), on l'a filtré et lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité et ensuite avec de l'éthanol chaud, de manière à obtenir de la 6carboxy-3-hydroxy-2-méthyl-chromone (13,5 g) que l'on
a fait réagir sur de l'iodure d'éthyle (28,8 g) dans
du diméthylformamide (80 ml), en présence de K2C03 anhydre, à 50[deg.]C, pendant 20 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'a filtré et
on l'a cristallisé dans du méthanol de manière à obtenir de la 6-carbéthoxy-3-éthoxy-2-méthyl-chromone (10,3 g) que l'on a fait réagir sur du benzaldéhyde
(4,95 g) dans du méthanol (50 ml) contenant du méthylate de sodium (2,4 g) à la température ambiante, pendant
20 heures.
On a séparé le précipité obtenu par filtration
on l'a lavé avec du méthanol et avec de l'eau de manière à obtenir de la 6-carbethoxy-3-éthoxy-2-transstyryl-chromone (10,8 g), que l'on a hydrolysée avec
<EMI ID=132.1>
à 95%, à la température de reflux, pendant 30 minutes.
Après refroidissement, on a acidifié le mélange avec du HCl à 23% et on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé avec de l'éthanol et
de l'eau, de manière à obtenir de la 6-carboxy-3éthaxy-2-trans-styryl-chromone (8,8 g), P.F. 252-254[deg.]C;
<EMI ID=133.1>
En procédant de manière analogue et en utilisant des aldéhydes aromatiques convenables, on a pu préparer
les composés suivants :
6-carboxy-3-propoxy-2-trans-styryl-chromone, P.F.
<EMI ID=134.1> 6-carboxy-3-isopropoxy-2-trans-styryl-chromone ; <EMI ID=135.1>
6-carboxy-3-éthoxy-2-trans-(2'-éthyl-styryl)-chromone ; 6-carboxy-3-éthoxy-2-trans- ( 3 ' -méthoxy-styryl ) -chromone ;
<EMI ID=136.1>
chromone.
Exemple 9
En procédant conformément à l'exemple 8, et en utilisant les aldéhydes hétérocycliques appropriés, on a obtenu les composés suivants :
<EMI ID=137.1>
chromone ;
<EMI ID=138.1>
de sodium (14 g), à la température ambiante, pendant
18 heures. Après concentration jusqu'à demi volume, on a acidifié le mélange à l'aide d'acide acétique et on a séparé le précipité ainsi formé par filtration
<EMI ID=139.1>
température ambiante, pendant 20 heures. Après acification, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé avec de l'eau et de l'éthanol chaud,
<EMI ID=140.1>
2-trans-styryl-chromone (5,2 g) P.F. 95-97[deg.]C, que l'on a ensuite traitée par du bromure de propyle (2 g) dans du diméthylformamide (45 ml), en présence de K2C03 anhydre (6g), à 50[deg.]C, jusqu'au lendemain. Après dilution avec de l'eau, filtration et lavage avec
<EMI ID=141.1>
propoxy-2-trans-styryl-chromone (5,2g) P.F. 95-97[deg.]C que l'on a ensuite hydrolysée avec une solution de
<EMI ID=142.1>
température ambiante, en l'espace de 30 minutes. Après refroidissement, on a acidifié le mélange avec
<EMI ID=143.1>
puis on l'a lavé avec de l'éthanol et de l'eau, de manière à obtenir de la 6-carboxy-3-propoxy-2-trans-
<EMI ID=144.1>
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés suivants :
6-carboxy-3-éthoxy-2-trans-styryl-chromone , P.F.
<EMI ID=145.1> styryl-chronone sur du chlorure de thionyle (4 ml)
dans du dichloroéthane (80 ni) à la température de reflux, pendant 2 heures. Après refroidissement, on
a évaporé le mélange réactionnel jusqu'à siccité et
on l'a fait réagir sur un excès d'éthanol anhydre,
à 50[deg.]C, pendant 1 heure. On a concentré le mélange jusqu'à un petit volume et on l'a dilué avec de l'eau
de manière à obtenir, par filtration, de la 6-carbethoxy3-propyl-2-trans-styryl-chromone (9,6 g), P.F. 154-
<EMI ID=146.1>
JHaHp = 16 Hz.
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés suivants :
<EMI ID=147.1>
vinylj -chromone <EMI ID=148.1>
- exemple 11 et en utilisant les alcools aliphatiques appropriés, on a pu préparer l'ester isopropylique, l'ester t-butylique, l'ester liexylique, l'ester octylique et l'ester undécylique des acides suivants :
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
vinylj -chromone ;
6-carboxy-3-éthoxy-2-trans-styryl-chromone ;
<EMI ID=151.1>
vinylj -chromone ;
6-carboxy-3-butoxy-2-trans-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromone ;
<EMI ID=152.1>
6-carboXY-3-propyl-2-cis-styryl-chromone.
Exemple 13
<EMI ID=153.1>
trans-(2'-méthyl-styryl)-chromone, à 100[deg.]C, sur du NaHC03 (1,25 g) dans de l'eau (25 ml), en travaillant loin de la lumière, jusqu'à ce que la mise.en solution fût achevée. Par refroidissement de la solution jusqu'à 5[deg.]C on a obtenu un précipité que l'on a ensuite filtré et lavé à l'eau glacée de manière à
<EMI ID=154.1>
2-trans-(2'-méthyl-styryl)-chromone (4,4g).
En procédant de manière analogue, on a obtenu les sels de sodium des acides suivants :
6-carboxy-3-propyl-2-cis-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-éthyl-2-cis-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-éthoxy-2-cis-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-propyl-2-cis-(2'-méthyl-styryl)-chromone ; 6-carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-éthyl-2-trans-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-éthoxy-2-trans-styryl-chromone ;
<EMI ID=155.1>
vinylj -chromone ; -
6-carboxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-propyl-2-trans-(4 ' -méthyl-styryl) -chromone ;
<EMI ID=156.1>
chromone ;
<EMI ID=157.1>
vinyl -chromone.
Exemple 14
On a agité un mélange de 3,5 g de 6-carboxy-3propyl-2-trans-(2'-méthyl-styryl)-chromone et de N-méthyl-benzyl-amine (1,6g), à 120[deg.]C, pendant 30
<EMI ID=158.1>
acétate d'éthyle (50 ml) et on a laissé cristalliser le mélange sous agitation. Après filtration et lavage avec de l'acétate d'éthyle, on a obtenu 4,1 g du sel de la 6-carboxy-3-propyl-2-trans-(2'-méthyl-styryl)chromone avec le N-méthyl-N-benzylammonium.
<EMI ID=159.1>
préparer les sels des acides énumérés dans l'exemple
13 avec le-N-méthyl-N-benzyl-ammonium.
Exemple 15
<EMI ID=160.1> trans-styryl-chromone-6-carbonyle, préparé de la manière décrite-à l'exemple 11, dans du dioxanne (40 ml) et
on a fait réagir la solution sur du 2-diéthylaminoéthanol (2 ml), en présence de triéthylamine (1 ml),
-à la température ambiante, pendant 20 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'a <EMI ID=161.1>
acétone (200 ml) et on a traité la solution par une quantité stoichiométrique d'HCl concentré. On a séparé le précipité ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé avec de l'acétone et on l'a dissous dans de l'eau. Après alcalinisation de la solution aqueuse
<EMI ID=162.1>
De manière analogue, on a pu préparer les esters diéthylaminoéthyliques des acides suivants :
<EMI ID=163.1> chromone ;
6-carboxy-3-éthyl-2-trans-styryl-chromone ;
<EMI ID=164.1>
vinylj -chromone ;
<EMI ID=165.1>
chromone ;
6-carboxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromone ;
<EMI ID=166.1> loin de la lumière, on l'a acidifié avec du HCl 2N
<EMI ID=167.1>
acétate d'éthyle, on a obtenu de la 6-carboxy-3-propyl2-trans-styryl-4-thio-chromone (2,7g).
<EMI ID=168.1>
les composés suivants :
6-carboxy-3-propyl-2-trans- ( 2 ' -méthyl-styryl ) -4-thiochromone ;
<EMI ID=169.1>
thio-chromone ;
6-carboxy-3-éthyl-2-trans-styryl-4-thio-chromone ;
<EMI ID=170.1>
chromone ;
6-carboxy-3-éthyl-2-cis-styryl-4-thio-chromone ; 6-carboxy-3-propyl-2-cis-styryl-4-thio-chromone ;
<EMI ID=171.1>