SU938743A3 - Способ получени замещенных 2-винилхромонов или их солей - Google Patents

Description

где R - указанные значени , в присутствии основани , такого как метоксид натри , в среде органического растворител , такого как низший алифатический спирт, диоксан, тетрагидрофуран или пирщщн, при те пературе в пределах от температуры окружающей среды до температуры кипени  реакционной среды и выдел ют целевой продукт общей формулы I, где К-С -С -алкил и/иди, в случае необходимости, перевод т его в соединение общей формулы I, где R водород , и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли или в случае необходимости, перевоД т его в соединение общей формулы I, где R - ., замещвннь1й группой , где  и R имеют указанш 1е значени . Способ осуществл ют следующим образом. Прим е-р 1. Провод т реакцию взаимодействи  64 г метил-3-валерои -4-оксибензоата с т.пл. 78-,80с с I38 МП уксусного ангидрида в присутствии 38 МП триэтштгамина при кип чении с обратным холодильником в течение 4ч. После охлаждени  реакционную смесь разбавл ют водой со льдом. Водную фазу декантируют и по лученный густой масл нис1ый осадок экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 5%-ным бикарбонатом натри  и водой с последующи выпаривавшем до сухого состо ни . 69,2 г остатка сьфого 6-карбокси-3-пропш1-2-метилхрЬмона рас,твор ют в 300 мл безводного метанола и 58 м бензальдегида, после чего раствор медленно добавл ют в раствор 12,4 г натри  в 250 мл безводного метанола После 20 ч выдержки при комнатной температуре осадок фильтруют и промывают ма,т,анолом и водой с получением 32,5 г 6-карбометокси-З-ирош -2-транс-стирилхромона с т.пл. 270272 С , который обрабатывают 600 мл 1%-ного раствора гидрата, окиси кали  в 95%-ном этаноле при кип чении а обратным, холодильником в течение 30 мин. После охлаждени  смесь подкисл ют 23%-ной сол ной кислотой до величины рН, равной 4, после чего образовавшийс  осадок фильтруют, пр мывают этанолом и затем водой до нейтрализации полученных таким образом 28 г 6-карбокси-3-прошш-2-транс-стирилхромана с т.пл. 21034 , ИК-спектрограмма: сГ(С-Н):С:С: (транс) 955 см% ЯМР (CF,COOD): виниловые протоны (ц.р -7,52 (d), . f ft / VI. JH-CC -8,27 (d) p.p.m., a H-d-H-rb -15,9 HZ. В ходе проведени  экспериментов по аналогии с изложенным и с использованием в качестве исходных продуктов приемлемых замещенных бензальдегидов получают следующие соединени : 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2мeтилcпиpшl )-xpoмoн, т.пл. 234-237°С; 6-карбокси-3-прошш-2-транс- (3-метйлстирш1 )-хромон, т.пл. 246-247 С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(4-метилстирид )-хромон, т. пл. 266-26 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этилстирил )-хромон, т.пл. 232-233 с; 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-метоксистирил )-хромон, т.пл. 263264 С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этоксистирил )-хромон, т.пл. 270271 С; 6-карбоксй-3-пропш1-2-транс-(3-метоксистирил )-хромон, т.пл. 231232°С; 6-карбокси-3-прошш-2-транс-(2,5 диметилспирил -5фомон , т.пл. 263264°С; 6ткарбокси-3-1фОпил-2-транс-(2 фторстирил )-хромон, т.пл. 254-255°G; 6-карбокси З-пропш1-2-транс-(4-фторстирШ1 ), т.пл. 295-297°С; 6-карбометокси-3-пропил-2-транс- (2-метилстирйл)-хромон, т.пл. 139141 С . П р и м е р 2. В ходе проведени  эксперимента в соответствии с примером 1 и с использованием в качестве исходного продукта З-бутирил-4-окси-бензрата получают следующие соединени : 6-карбокси-3-этил-2-транс-стирш1зфомон , т.лл. 282-284 0; 6-карбокси-3-этил-2-транс-(2-метилстирил )-хромон, т.пл. 270-271 с; 6-карбокси-3-зтил-2-транс-(4-метилcтиpил ), т.пл. 305-307 0; 6-карбркси-3-зтил-2-транс-(2-метоксисткрил )-хромон, т.|ш. 280-281 с; 6-карбокси-3-этил-2-%анс 2- (2-зтоксиэтокси )-стирил -хромок, т.пл, 225-227 С; 6-карбокси-3-этил-2-транс-(2,5-диметилстирил )-хромон. Пример 3. В ходе проведени  данного эксперимента в соответствии с примерами 1 и 2 и с использованием приемлемых гетероциклических альде- гидов получают следующие соединени  6-карбокси-3-этил-2-транс-{ -(2-фурил-5-метш1 )-винил -хромон, т.пл, 270-272 С; 6-карбокси-3-этил-2-транс- | - (2-тиенил )-винил -хромон, т.пл. 26827СРС; 6-карбокси-3-этил-2-транс- fr (2-пиридил )-винил -хромон, т.пл, 283286 0; 6-карбокси-3-пропш1-2-транс- р- ()-винил -хромон, т.пл. 220 6-карбокси-3-пропил-2-транс- |Ь -(2-тиенил)-виюш -хромон, т.пл. 24 6-карбокси-З-пропил-2-транс- р - (2-пиридил)-винил -хронон, т.пл. 2 280°С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс- Л- (З-пиридил)-винил}-хромон, т.пл. 30 6-карбокси-3-пропил-2-транс- р- (2-фурШ1-5-метил)-винил -хромон, т.шт. 244-246 С; 6-карбокси-3-пропил-2-транс-Ср- (2-пиридил-б-метил)-винил -хрсмон, т.пл. 253-255 С; б-карбокси-З-пропил-2-TpaHc-fp - ( 2-тиенил-5-метил) -вишш -хромон, т.пл. 254-255 0; Пример4. 20 г 5-карбометокси-2-окси-и -ацетоксиацетофенона , подвергают нагреванию с обратным хо лодильником совместно с 40 мл уксусного ангидрида в присутствии 8 г ацетата натри , Полученный продукт разбавл ют водой со льдом и экстраги руют этилацетатом. Органическую фазу промывают 5%-ным карбонатом натри , а затем водой и выпаривают до сухого состо ни  в вакууме, в результате чего получают 22,5 г сырого 6-карбометокси-З-ацетокси-2-метилхромона , который обрабатывают 90 мл уксу ной кислоты и 45 МП концентрированной сол ной кислоты при кип чении с обратнь(м холодильником в течение 4 ч. После охлаждени  смесь разбавл  ют 100 мл воды, фильтруют и 11ро14 1вах водой до нейтральной реакции, а зат гор чим этанолом, в результате чего получают 13,5 г 6-карбокси-З-окси-2-метилхромона , с использованием ко торого провод т реакцию с 28,8. г иодистого зтила в 80 мл диметилформами- да в присутствии безводного карбоната кали  при в течение 2О ч. Эту реакционную смесь разбавл ют водой, фильтруют и кристаллизуют иэ метанола с получением 10,3 г 6-карбэтокси-З-зтокси-2-метилхромона , с использованием которого далее провод т реакцию с 4,95 г бензальдегида в 50 мл зтанола, который содержит 2,4 г метилата натри , при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученный осадок (1в«1ьтруют, промывают метанолом и затем водой с получением 10,8 г 6-карбэтокси-З-этокси-2-транс-стирш1хромЬна с т.пл. 12612 С , который подвергают гидролизу совместно со 185 мп 1%-ного гидрата окиси кали  в 95% зтанола при температуре интенсивного испарени  с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждени  смесь подкисл ют 23%-ной сол ной кислотой, а осадок фильтруют и пр0|умвают зтанолом и водой, в результате чего получают 8,8 г 6-карбокси-3-этокси-2-транс-стирилхромона с т.пл. 252-254 С. В ходе проведени  аналогичных экспериментов с использованием приемпе1« 1х ароматических альдегидов получают следукицие соединени : 6-карбокси-3-пропокси-2-транс-стирилхромон , т.пл. 210-212 С; 6-карбокси-2-бутокси-2-транс-стирилхромон , т.пл. 192-194С; 6-карбокси-3-эТокси-2-транс-(2-метилстирш1 )-хромон, т.пл. 226-22/ С. 6-карбокси-З-этокси-2-транс-(3-метилстирил )-хромон, т.пл. 221-222 С 6-карбокси-З-этокси-2-транс-(4-метилстирил )-хромон, т.пл. 270-271 С 6-карбокси-5-этокси-2-транс-(2-этилстирил )-хромон, т.пл. 211-212 0; 6-карбокси-3-этокси-2г-транс- (3-метоксистирил )-хромон, т.пл. 233235 0; 6-карбокси-3-бутокси-2-транс-{2-метилстирил )-хромон, т.пл. 207-208 0 6-карбокси-3-бутокси-2-транс-(3-метилстирил )-хромон, т.пл. 199-200 С 6-карбока1-3-бутокси-2-транс- 4-метилстирил )-хромон, 6-карбокси-З-бутокси-2-транс-1 2-этилстирил )-хромон, т.пл. 195197С; 6-карбокси-3-бутркси-2-транс-(3-метоксистирил )-хромон, 6-карбокси-З-изобутокси-2-транс-стирилхромон , 6-карбокси-З-изобутокси-2-транс- (2-метилстирил)-хромон. 7 ПримерЗ, В ходе проведегга  эксперимента в соответствии с приме ром 4 с использованием приемлемых гетероциклических альдегидов получают следующие соединени ; 6-карбокси-3-этокси-2-транс- р- (2-пиридил)-винш1 -хромон, т,пл. 2 247С; 6-карбокси-3-этокси-2-транс-{ | -{2-тиeнил )-винил -xpoмoн, т,пл, 24 247С; 6-карбоксиг.З-этокси-2-транс- р- (2-фурил-5-метил)-винил -хромон, т.пл. 191 192С; 6-карбокси-3-этокси-2-транс- р-{2-фурил-5-метил )-винш13-хромон, .пл. 225-227С; 6-карбокси-3-этокси-2-транс-С|3- (2-тиенил -5-метил)-вишш -хромок Т.пл, 260-261°С. П р и м е р 6, Провод т реакцию 12 г 6-карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромона с 4 мл тионилхлорида в 80 мл дихлорэтана при температуре интенсивного испарени  (с обратным холодильником) в течение 2 ч. После охлаждени  реакционную смесь выпари вают до сухого СОСТОЯ1ШЯ и провод т реакцию с избытком безводного этано ла при 50° С в течение 1-ч, Эту смес концентрируют до малого остаточного объема и разбавл ют водой с получение 1 после фильтровани  9,6 г 6-карбэтокси-3-пропил-2-транс-стирилхромона с т.пл. 154-156 С. В ходе проведени  аналогичных эк периментов получают следующие соеди нени  : 6-карбокси-3-прошш-2-транс- (2-метилстирил )-хромон, т.пл. 152-153 6-карбэтокси-3-пропил-2-транс- )- (2-фурил-5-метил)-винил -хромон , т.пл. 135-137°С; 6-карбэтокси-3-этокси-2-транс-стирилхромон , ш.пл 126-1.28С. Пример 7. Провод т реакцию взаимодействи  5 г 6-карбокси-З-про пил-2-транс-(2-метилстирил)-хромон при 100°С с 1,25 г бикарбоната натри  в 23 мл воды, защшца  реакционн среду от действи  света, до завершени  процесса растворени . При ох лаждении раствора до 3°С вьщелЛют осадок, который фильтруют и промывают водой со льдом с получением 4,4 г натриевой соли 6-карбокси-З-пропил- (2-транс- 2-метш1стирил -хро мон, т.пл. . 3 ЛримерЗ. 12 г 6-карбокси-З-пропил-2-транс-стирилхромон ввод т в реакцию с тиовинилхлоридом (4 мп) в дихлорэтане (80 .мл) при температуре дефлегмации в течение 2 ч. Полученный З-пропил-2-транс-стирилхромон б-карбонил-хлорид (б,2г) раствор ют в диоксане С 40 мл и ввод т в реакцию. 6,2 г 3-прошш-2-транс-стирилхромон-б-карбонилхлорида , полученного по примеру 6, раствор ют в 40 мл диоксана, после чего провод т реакцию с 2 мл 2-диэтиламиноэтанола в присутствии 1 мл триэтиламина при комнатной температуре в течение 29 ч. Реакционную смесь разбавл ют водой и фильтруют. Собранный продукт раствор ют в 200 мл ацетона и обрабатьшают стехиометрическим количеством концентрированной сол ной кислоты . Полученный таким образом оса-, док фильтруют, промывают ацетоном и раствор ют в воде. После подщелачивани  водного раствора карбонатом кали  и фильтровани  получают 4,3 г диэтиламиноэтилового эфира 6-карбокси-З-прошш-2-транс-стирилхромона с т.пл. 89-91 С. Аналогичным путем, ;получают диэтиламиноэтиловые эфиры следующих кислот: бгкарбокси-З-пропил-2-транс- (2-мeтшICTиpшl )-xpoмoн, т.пл. 103-104с 6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-фурил-3-метш1 )-винш1хромон, т.пд. 110-1П С. Пример9. 1,2г бткарбокси-З-пропил-2-метилхромона с т.пл, 202204 и 0,72 г 5-метил-2-фуральдегида , растворенные в безводном метаноле (15 мл), постепенно добавл ют к раствору метилата натри  (полученного из 0,36 г натри ) в безводном метаноле (13 мл) при наружном охлаждении. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре перемешивании в течение 20 ч, затем ее подкисл ют уксусной кислотой и разбавл ют лед ной водой. Осадок отфильтровывают и кристаллизуют из метанола, дава  0,7 г 6-карбокси-3-пропил-2-транс- fi- (2-фурил-5-метил )-ш1нил1-хромон, т.пл, 244247С . Поступа  аналогичным образом и исход  из подход щих замещенных бензальдегидов , получают следующие соединени :

6-карбокси-3-пропил-2-транс-12-метилстирил )-хромон, т.шт. 234-237

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(4-метилстирил )-хромон, т.пл. 266-267

Пример 10. 6-карбокси-З-пропил-2-метилхромон с т.пл. 202-2Q4 C (1,2 г ) и 5-метил-2-фурапьдегид (0,72 г), растворенный в безводном этаноле (15 мл), постепенно добавл ют к раствору этилата натри  (полученного из 0,36 г натри ) в безводном этаноле (15 мл)при внешнем охлаждении. Реакционную смесь нагревают при температуре флегкы в течение 1 ч, затем охлаждают при комнатной темпера.туре и осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Получают 1,2 г 6-карбометокси-З-прошш-2-транс-ГР -(2-фурш1-5-метил)-винил -хромона с т.пп. 156-157 0. который подвергают реакции с 1%-ным раствором КОН (25 мл) в 95%-ном этаноле при кип1 чении с обратным холодильником в течение 30 ьшн. После охлаждени  смесь подкисл ют 23%-ной НС1 до рН 4, осадок отфильтровывают , промывают этанолом, а затем водой до нейтрализации. После кристаллизации из метанола получают 0,7 г 6-карбокси-3-прошш-2-транс-ГР -(2-фурил-5-метил)-иинил -хромона с т.пл. 244-247 0.

П р и м е р 1i. 6-карбометокси-З-пропил- 2-метилхромон с т.пл. 9394°С (5 г) и 2,5-диметоксибензальдегид (4,1 г), растворенные в безводном метаноле (30 мл), постепенно, при внешнем охла}едении.добавл ют к раствору метилата натри  (из 0,874 г натри ) в безводном метаноле (30 мл). Реакционную смесь оставл ют при комнатной температуре и при перемешивании на 20 ч, осадок отфильтровывают, промлвают метанолом и водой до нейтральной реакции и получают 4,4 г 6-карбрметокси-З-пропил-2-транс- (2,5-диметоксистирил )-хромон с ч .пл. 190-192 С, который раствор ют в растворителе 1%-ного КОН в 95%-ном этаноле (80 мд и кип т т с обратным холодильником в течение 15 мин. После Охлаждени  реакционную смесь под|сисл ют 23%-ной НС1 , осадок отфильтровывают и промлвают этанолом и водой до нейтральной реакции. Кристаллизаци  из этанола дает 3,25 г 6-карбокси-З-про- пил-2-транс-(2,5-диметоксистирил)-хромона , т.пл. 262-263 С.

По аналогичной методике получены следующие соединени :

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-метокси-3-этоксистирил )-хромон, т.пл. 2 5-217 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2,3-диметоксистирил )-хромон, т.пл. 235237 С;

6-карбокси-3-пропил-2-тран:с-(3-этоксистирил )-хромон, т.пл. 217219С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этокси-З-метоксистирил )- хромон, т.пл. 219-221°С;

5 6-карбокси-3-пропил-2-транс-Г2,3-диэтоксистирил -хромон , т.пл. 217219 С;

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(З,5-диметбксистирил -хромон, т.пл. 281оотОр .

6-карбокси-3-пропил-2-транс-(2-этокси-5-метоксистирил )-хромон, т.пл. 256-257 С;

Пример 12. Метиловый эфир

5 З-ацетил-4-ацетоксибензойной кислоты (16 г), растворенный в хлористом метилене (50 мл), ввод т в реакцию с бромом (10,8 г) в присутствии тонко измельченного безводного СаСО 8,1 г

при интенсивном перемешивании и 1015С , реакци  протекает в течение 20 ч. После обработки 10%-ным сульфитом натри  и водой органическую фазу высушивают т 1париванием. Полученный таким образом гр зный метиловый эфир З-бромацетил-4-ацетоксибензойной кислоты (20,5 г) раствор ют в диметилформамиде (60 мл) и ввод т в реакцию с безводным ацетатом натри  (7,7 г) при комнатной температуре и перемешивании в течение 20 ч. После разбавлени  лед ной водой осадок экстрагируют этилацетатом, растворитель вьтаривают под вакуумом до высыхани  и получают сырой 3-ацетоксиацетил-4-ацетоксибензойной кислоты метиловый эфир (19 г), который кип т т с обратным холодильником в течение 20 ч с ацетангидридом (33,2 г) и триэтиламином (6,58 г).

После охлаждени  и разбавлени  лед ной водой осадок отфильтровывают , прО14 1вают водой до нейтральной реакции и получают гр зный 6-карбометокси-З-ацетокси-2-метилХромон

5 (17,5 г), который кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч в метаноле (200 мл), содержащем гидроокись кали  (4,74 г). После охлаждени  и. разбавлени  лед ной водой осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и получают 6-карбометокси-3-окси-2метилхромон, т.пл. 2 В-220°С (7,3 г), который вво д т в реакцию с пропилиодидом (10,7 г в диметилформамиде (35 мл) в присутствии .безводного карбоната кали  (8,6 г) при 50°С и перемешивании в течение 24 ч. После охлаждени  реакционную смесь развод т в холодной воде, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции , после чего раствор ют в этилаце тате и раствор пропускают через короткую колонку с . После вьшаривани  под вакуумом до.-, высушивани , остаток перекристай лизовывают из этилового эфира и полу чают 6-карбометокси-3-пропокси-2-метилхррмон , т.пл, 82-83 С (4,1 г) который раствор ют;в безводном метаноле (30 мл), содержащем 2,5-диметок сибензальдегид (.3,7 г), и постепенно добавл ют в раствор метилата натри  (из 0,685 г натри ) в безводном метаноле (40 мл). Реакционную смесь оставл ют при комнатной температуре и при перемеши вании на 20 ч, осадок отфильтровывают , промывают метанолом и водой до нейтральной реакции и получают 6-кар бометокси-З-пропокси-2-транс-(2,5-диметоксистирил )-хромон, т.пл. 160162с (3,85 г), который раствор ют в 1%-ном растворе КШ в 95%-ном этаноле (.66 мл) и кип т т с обратным холодильником в течение 15 мин. После охла ;цени  реакционную смесь подкисл ют 23%-ной НС1, осадок отфильтрош 1вают и промывают этанолом и водой до нейтральной реакции. После перекристаллизации из этанола получают 2,8 г 6-карбокси-2-проп6кси-2-транс- (2,5-диметоксистирил) -хромон , т.пл. 225-25бС. Использу  подход щие альдегиды, по аналогичной методике получают следукйцие соединени : 6-карбокси-3-этокси-2-транс-(2,5-диметоксистирил )-хромон, т.пл. 263265°С; 6-карбокси-3-этокси-2-транс-(2-метокси-3-этоксистирил )-хромон, т.пл. 234-236С; 6-карбокси-3-этока1-2-транс-(2,3-диметоксистирил )-хромон, т.пл. 250252 С; 6-карбокси-3-этокси-2-транс-(2,5-диметилстирил )-хромон, т.пл. 23023lC; 6-карбокси-3-пропокси-2-транс-(2,5-диметилстирил )-хромон, т.пл. 224226°С; 6-карбокси-3-этокси-2-транс-(2-метоксистирил )-хромон, т.пл. 271272С; 6-карбокси-З-этокси-2-транс-(4-метоксистирил )-хромон, т.пл. 261262°С; 6-карбокси-3-этокси-2-транс-(3-этоксистирил )-хромон, т.пл. 234235°С; 6-карбокси-3-пропокси-2-транс-(3-метоксистирил )-хромон, т.пл. 239241°С; 6-карбокси-3-пропокси-2-транс- - (2-пиридил)-винил }-хромон, т.пл. 224225 С; 6-карбокси-3-пропокси-2-транс- - (5-метил-2-фурил)-винил I xpoMOH, т.пл. 217-218 С. Пример 13. 6-карбокси-З-пропил-2-транс- (2,5-диметокси стирил)-хромон раствор ют в стехиометрическом количестве 2н. NaOH. Затем раствор концентрируют под вакуумом и разбавл ют ацетоном. Осадок отфильтровывают и промь1вают ацетоном. Получают натриевую соль 6-карбокси-З-пропил-2-транс- ( 2,5-диметоксистирол -хромона . т.пл. 7 . По аналогичной методике получают натриевую соль 6-карбокси-З-пропил-2-транс- (2-метокси-3-этоксистирил)-хромона , т.пл. . Соединени  общей формулы 1 обладают антиаллергической активностью при пассивной кожной анафилаксии (ПКА) при испытани х на крысах. Таким образом их можно использовать дл  предотвращени  и при лечении бронхиальной астмы, аллергического рипита , сенной лихорадки, крапивницы и дерматозов. Соединени  общей формулы 1 обладают свойствами высокоактивных антиаллергических агентов также при приеме через рот. Результаты исследований приведены в таблице, где величины активности некоторых соединений общей формулы 1 приведены в сравнении с активностью, известного антиаллёргического препарата 6-карбокси-2-транс-стирилхромона ( К 10210 причем антиаллергическа  активность этого соединени  вз та за обычную единицу.

6-Карбокси-3-этил-2-транс-стирипхромон

6-Карбокси-3-пропил-2-транс-стирилхромон .27,95

6-Карбокси-3-аллил-2-транс-стирилхромон 29,90

6-Карбокси-З пропил-2-тр анс-(2-метилстирил )-хррмон78,48

6-Карб6кси-:3-этокси-2-транс-стирилхромон 20,96

6-Карбокси-3-пропил-2-транс- fi - (2-тиенип )-винил -хромон 23,19 Испытываемые соединени  вводили в организм через рот за 15 мин до введени  антитела на уровне 3 или большего числа доз. Дл  каждой дозы использовали по меньшей мере по 8 ж вотных Степень антиаллергической активности рассчитывали в соответст вии с методикой Финне . Антиаллергическа  активность сое динений данного р да тесно св зана с щ|слом углеродных атомов в ради кале. Например соединею1Я, в молекулах которых радикал содержит по меныпей мере два углеродных атома, обладают значительно более высокой антиаллергической активностью, чем их более низкомолекул рные аналоги. Например, антиаллергическа  активность 6-карбокси-3-этил-2-транс- гирилхрОМОНа приблизительно в 5,5 раз превьпиает антиаллергическую активность соответствующего З-метил -производного, а антиаллергическа  активность 6- карбокси-3-пропил 2-транс-хромона приблизительно в 7,5 раз превышает антиаллергическую активность 3-метил-производного. Более того, соединени  общей формул 1 обладают также спазмолитическим действием, в частности бронхорасшир кхцкм действием, KOTopojg может бы использовано, например, дл  лечени  бронхиальной астмз.

13,999-29,133 19,316-42,308 20,038-47-828

47,174-144,857 13,851-32,890

Claims (1)

14,554-38,654 Соединени  общей формулы I можно вводить в организм обычмами пут ми, в частности через рот или парентерально , при предпочтительной ежеднев-. ной дозировке 0,25-15 мг/кг, или ингал цией, предпочтительно при ежедневиой дозировке 0,25-100 мг,более предпочтительно 0,5-25 мл, или при местном Ианесеиии, Природа фармацевтических композиций , которые включают в себ  соединени  общей формулы I doniecTHo с фармацевтически приемлемыми наполнител ми (наиосител м ) или разбавител ми , зависит от желаемого способа их введени  в организм. Такие композиции могут быть приготовлены по обычм 1М методам с использованием обычных компонентов Так, , .соединени  общей формула 1 можно вво{дить в организм в в де водплх или масл lux растворов или суспензий, азрозолей, а также . в виде порошков, таблеток, пишешь, жвлвтнноньт капсул I сиропов шш крвмо , лосьоио  дп  нестиой обработки Например, дп  вввдеии  через рот по предпочтитепьиому варианту фармацевтические композиции, которые содержат соедииешм общей формулы 1, следует использовать в виде табле- . ток, пилюль или желатиновых капсул, которые, помимо активнодействующего вещества, включают разбавитель, в частности лактозу, декстрозу, сахарозу , маннит, сорбит, целлюлозу, смазывающие добавки, например двуокись кремни , тальк, стеариновую кислоту, стеарат магни  или кальци  и/или полиэтиленгликоли, св зывающие в вещества, в частности крахмалы , желатину, метилцеллюлозу, кар боксиметилцеллюпозу, аварийскую камедь, трагакант, поливинилпирропи дон, дезинтегрирующие агенты, например крахмалы, альгинова  кислота , альгинаты, натрийгликол т крахмала ,газовыдеп кщие смеси, красштели , подсластители, смачивак цие аген ты, в частности лецитин, полисорбаты , лаурилсульфаты, а также возможные нетоксичные и фармацевтические неактившде вещества, KOTojM.ie обычно . примен ют в фармацевт1 ческих композици х Указанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены по обычным методам, напримерпосред ством смешени , приготовлены по обы ным методам, например посредством смешани , жепатинизации, таблетировани , глазировани  сахаром или по методам нанесени  пленочного покрыти ,. , Дл  лечени  аллергической астмы соединени  общей формулы I можно также примен ть путем ингал ции. Дл  этой цели подход щие композиции могут включать суспензию или раствор активнодействукщего компонента, предпочтительно в форме соли, напри мер в виде натриевой соли, в воде дл  введени  в организм посредством распылител . По другому вариа1нту такие композиции могут представл ть собой суспензию или раствор активнодействующего компонента в обычном сжиженном пропелленте, в.част ности в дихлордифторметане или дихпортетрафторэтане , дл  использовани  с подачей из наход щегос  под давлением контейнера, . гюрозоль ного распылител . В том случае, ког да медикамент не раствор етс  в пропелленте, может оказатьс  иеобхо димым добавление сорастворител , в частности этанола, дипропиленгликол изопропилмиристата, и/или поверхнос но-активного агента, в композицию с целью суспендировани  медикамента в среде пропеллента, причем в качестве такого поверхностно-активного агента можно использовать любой обы но используемый дл  этой цели продукт, например, неионогенные поверхностноактивные агенты, в частности лицетин. Соединени  общей формулы можно также вводить в организм в форме порошкой с помощью соответствующего прибора дл  вдувани , причем в этом случае частицы тонкодисперсных порошков активиодействукщих компонентов можно смешивать с разбавл кицим материалом , в частногсти с лактозой. Соединени  общей формулы 1 можно также вводить в организм подкожными и внутривенными инъекци ми. Пример 14. Таблетки, кажда  из которых содержит 50 мг активного соединени  и весит 150 мг, получают следун цим образом: Композици  на 10000 таблеток, г: 6-Карб ок си-3-пропш1-2-транс-р - (2-фурШ1-5-метил )-винилД-хромон500 Лактоза710 Кукурузный крахмал237 ,5 Порсипок талька 375 Стеарат магни  15 Смешивают 6-карбокси-3-пропил-2-транс- ) -(2-фурил-5-метил)-винил2-хромон , лактозу и половину кукурузного крахмала. Затем смесь продавливают через сито с отверсти ми 0,5 мм. Кукуруз «ли крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Результирую цую пасту используют дл  гранул ции порсхпка. Гранулы высушивают и измельчают на сите с отверсти ми 1,4 . Добавл ют оставшийс  крахмал, тальк и стеарат магни , смесь тщательно перемешивают и прессуют в таблетки, использу  штамп диаметром 8 мм. Пример 15. Аэрозольна  рецептура , %: 6-Карбок си- опил-2-TpaHC-f |5-(2-фypил-5-мeтил )-винилЗ-xpoмoн 2 Этанол10 ЛецитинО,2 Смесью дихлордифторметана и дихлортетрафторметана (70:30) смесь дово т до 100%. Формула изобретени  Способ получени  замещенных 2-винилхромонов общей формулы I ( О)л-к И - целое число, равное О или R - водород или алкЗил, неэаметенный или замещенный rpyirпой -NRR, где R и R - независи мо, друг от друга водород или С,-С алкил; Ц - алкил; R - .фурил, тиешш или пиридил причем все они незамещенш1е шш за мещенные метил9м, или группа форму S 1 лы ff где R HiiR - независимо друг QT друга водород шш галоген, Ci -Cji -алкил или v-ал кок си группа , незамещенна  или замещенна  С алйоксигруппой . или их солей, отличающий с   тем, что соединение общей фор мулы П .o)nr-R где И, Ни R имеют указанные знач ни . подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы III где Я имеют указанные значени , в присутствии основани , такого как метоксид натри , в среде органического растворител , такого как низший алифатический спирт, диоксан, тетрагидрофуран или пиридин, при температуре в пределах от температуры окружающей среды Д9 температуры кипени  . реакционной среды и вьщел ют целевой продукт общей формулы I, где Сф-алкил и/или, в случае необходимости , перевод т его в соединение общей формулы 1, где R - водород , и вьвдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли шш, в случае необходимости, перевод т его в соединение общей формулы Г, где R, р -€4-алкил, замещенньй групПОЙ - N R Ц , где V и R имеют указанные значени . Источники информации, прин тые во вга1мание при экспертизе 1. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединени . Т. 1, М., Иностранна  литература, 1953, с. 344,