SU831074A3 - Способ получени производных бензимида-зОлА - Google Patents

Способ получени производных бензимида-зОлА Download PDF

Info

Publication number
SU831074A3
SU831074A3 SU782685606A SU2685606A SU831074A3 SU 831074 A3 SU831074 A3 SU 831074A3 SU 782685606 A SU782685606 A SU 782685606A SU 2685606 A SU2685606 A SU 2685606A SU 831074 A3 SU831074 A3 SU 831074A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methanol
butyryl
formula
methylbenzimidazole
fizer
Prior art date
Application number
SU782685606A
Other languages
English (en)
Inventor
Габихт Эрнст
Джорджо Феррины Пиэр
Саллманн Альфред
Original Assignee
Циба-Гейги Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Циба-Гейги Аг (Фирма) filed Critical Циба-Гейги Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU831074A3 publication Critical patent/SU831074A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

навливают в оксиметил в растворителе действием такого селективного восстанавливающего средства, как боргидрид натри , или формальдегид в присутствии гидроокиси щелочного металла с последующим выделением целевого , продукта, где R - оксиметил, или его этерификацией дл  получени  целевого продукта, где R - низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил .
Взаимодействие соединени  формулы {II) с формальдегидом осуществл ют в присутствии щелочного металла, препочтительно , в водном этаноле.
Восстановление формильной группы боргидридом натри  осуществл ют в низшем алканоле или в триамиде гекса1 .1етилфосфорной , кислоты, в случае необходимости при охлаждении или, умеренном нагревании, например, при 0100 С, и/или под инертным газом, например азотом.
Выделение соединени  формулы (I ) в виде простого или сложного эфира можно осуществл ть таким образом.
Так,.соединение формулы {I), где Я  вл етс  оксиметилом,обычным образ ом можно переводить, например, путем взаимодействи  с этерифицирующим в простой эфир средством, в соединение формулы ( О , где R - алкакоклокскэ 1етил . Этерифицирующими в простой эфир средствами  вл ютс , например, реакциднноспособные сложные эфиры соответствующих спиртов, напримерг их зфиры с неорганическими кислотами, как хлор-, бром-г или йодоводородной кислотой, или с органическими сульфокислотами, например , с метан-, бензол-, р-бромбензол- или р-толуолсульфокислотой, далее , в производными от соответствующих 1,2-диолоа-эпоксидами. Взаимодействие с названными этерифнцирующими средствами можно осуществл ть обычным образом, например, в присутствии гидрида или алкогол та щелочного ме-та ла ,- например, гидрида натри  или алкогол та натри ,, или подлежащее этерификации соединение используют, как соль, например, в виде натриевой соли. Далее соединение формулы
где R  вл етс  оксиметилом, можно этерифицировать обычным образом , например, путем пр мой этерификации соответствующей карбоновой кислотой в присутствии минеральной кислоты , например хлористоводородной или серной кислоты, или путем взаимодействи  с реакционноспособным производным карбоновой кислоты, например, ангидридом или хлорангидридом или cq сложным эфиром, как низший алкилили р-нитрофенил-, 2,4-динитрофениловый эфир карбоновой кислоты, в случае необходимости в присутствии кислого или,прежде всего,основного конденсирующего средства при взаимо
.действии с ангидридом кислоты, например , пиридином, и при превращении сЭфиром, например, алкогол том щелочного металла, как алкогол т натри  или кали , в соединение формулы (I), где R - алкоксиметил. Этерификадию оксиметильной группы можно проводить также таким образом, что сначала ее обычным образом, например, с фосфортрибромидом или тионилхлоридом , перевод т в галогенметильную группу и затем подвергают взаимодействию с алкогол том щелочного металла , например, алкогол том натри , ил с солью, например, натриевой солью щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты.
Пример 1. 2,44 г 5-бутирил-1 , б-диметилбензимидазол-2-карбоксалдегида раствор ют в 20 мл этанола и добавл ют 2,8 мл 40%-ного водного раствора формальдегида. Затем добавл ют по капл м 3,4 мл 50%-ного раствора , едкого кали в течение 15 мин. Нагревают 2 ч до 40°С, удал ют этанол при пониженном давлении и экстрагируют остаток с метиленхлоридом. Путем упаривани  досуха и перекристаллизации получают 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 141,5 -142,5°С.
Исходное соединение можно получит следующим образ ом.
Смесь из 24,1 г 4-хлор-2-метил-5энитробутирофенона и 250 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле выдерживают при нормальной температуре; кристаллическое исходное соединение медленно раствор етс , причем возникает желтое окрашивание. Происходит слабоэкзотермична  реакци  и поэтому необходимо охлаждение вод ной баней, чтобы избежать сильного улетучивани  метиламина. Через 20 мин происходит полное растворение, затем начинает выпадать осадок, который в течение 16 ч выдерживают при комнатной температуре и затем, при пониженном давлении, выпаривают досуха. К остатку добавл ют диэтиловый эфир (приблизительно 100 мл), лед и карбонат натри , встр хивают и отдел ют органическую фазу. Ее дважды промывают водой и водный раствор вновь промывают диэтиловым эфиром. Объединенные органические растворы высушивают и сульфатом натри ,фильтруют и упаривают до объема в 300 мл, затем разбавл ют 100 мл петролейного эфира и охлаждают . Выпадает желтый кристалли--; ческий 2 метил-4-метиламино-5-нитробутирофенон , его отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и высушивают на воздухе; т.пл. 107-108 С.
Раствор 4,7 г 2-метил-4-метиламино-4-нитробутирофенона в 40 мл диоксана разбавл ют водой и нагревают до температуры дефлегмации, затем в течение 10 мин обрабатывают раствором
16 г дитионита натри  в 70 мл воды, при этом желта  окраска реакционной смеси бледнеет. Кип т т еще в течение 15 мин с обратным холодильником, значение рН довод т до 3 путем добавлени  примерно ЗО мл 6 н раствора сол ной кислоты и кип т т еще раз в течение 15 мин с обратным холодильником , за это врем  улетучиваетс  двуокись серы. Значение рН реакционной смеси довод т до 2, еще раз кип т т, примерно 5 мин с обратным холодильником и затем выпаривают диоксан при пониженном давлении. Из оставшегос  раствора осаждаетс , гидрохлорид 5-амно-2-метил-4-метиламинобутирофенона , суспензию охлаждают, довод т до щелочной реакции с помощью концентрированного раствора гидроокиси натри  и экстрагируют хлороформом. Органический экстракт два раза промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают Т.пл. 5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенона 12б-128°С. 2,06 г
4-амино-2-метил-5-метиламинобутирофенона раствор ют в 40 мл 6 н сол ной кислоты, добавл ют 2,6 г дихлоруксусной кислоты и нагревают 5 ч с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавл ют водой, нейтрализуют с помощью насыщенного раствора бикарбоната натри  и экстрагируют метилхлоридом .. Путем упаривани  в вакууме получают 5-бутирил-2-дихлорметил-1 ,6-диметилбензимйдазол в форме в зкого масла. 2 г 5-бутирил-2-дихлорметил-1 ,6-диметилбензимидазола раствор ют в 100 мл этанола, добавл ют 50 мл 4 н раствора ацетата натри  и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. Этанол удал ют при пониженном давлении, а остаток кристаллизуют из смеси этилового эфира уксусной кислоты и циклогексана. Получают 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-карбоксальдегид , т.пл. 11б-118°С.
Аналогично примеру 1 получают следующие соединени : 5(б)-валерил-. бензимидазол-2-метанол, т .пл ..134136°C; 5-бутирил-Ь-метилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 176-178°С; 5-валерил-6-метилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 169-171°С; 5(6)-бутирилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 141-143°С; 5-ацетил-1-метилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 176-177°С; 5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 153-154С; 5-бутирил-1-метил-6-хлорбёнзимидазол-2-метанол , т.пл. 183-185°С; 5-валерил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 125°С,5-бутирил-1-этил-6-метилбензимидазол-2-м анол , т.пл. 152-154 С, 5-ацетил-1-бутилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 121-1240С; 5-бутирил-1-бутил-6-метилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 78-81°С; 5-бутирил-2-это кси-метил-6-метилбензимидазол ,5-Оутирил-2-этоксиметил-1 ,6-диметилбензимидазол , т.пл. 46-47°С; 5(б)-бензоилбензимидазол-2-метанол , т.пл, 226-227°С; 5-бензойл-1-метилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 163-172°С; 5-бутирил-1-метил-6-метоксибензимидазол-2-метанол ,, т.пл. 179-184°С; 5-аиклопропилкарбонил-1 ,6-диметилбензимидазол-2-метанол , т.пл, 143-144°С; 5-бутирил-1,6-диметил-2-ацетоксиме0 тилбензимидазол, т.пл. 95 5-9бС; 5-оенантил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол , т.пл, 93-93,5°С; 5-пропионил-1 ,6-диметилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 139-140°С; 5-изобутирил-1 ,6-диметилбензимидазол-2-мета5 нол, т.пл. 158-160°С; 5-(2-метилбутирил )-1,6-диметилбензимидазрл-2-метанол ,т.пл. , 5-изовалерин-1 ,6-диметилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 142-142,5° С,
0
Пример 2, К раствору 5,0 г 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанола в 100 мл метиленхлорида добавл ют 2,36 г ацетилхлорида, перемешивают в течение часа при комнат5 ной температуре и затем добавл ют 5 мл триэтиламина. Перемешивают еще 30 мин, встр хивают с раствором бит карбоната натри  и дважды с водой, сушат сульфатом натри  и упаривают.
0 Получают 2-ацетоксчметил-5-бутирил-1 ,6-диметилбензимидазол, т.пл. 95,5-96°С,
Пример 3. 2,3г 5-бутирил5 -1,6-диметилбензимидазол-2-метанола раствор ют в 25 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, добавл ют 5 г карбоната кали  и 1,7 г этилйодида и перемешивают в течение i2 ч при
0 комнатной температуре. Затем выливают на лед ную воду и экстрагируют с .помощью этилового эфира уксусной кислоты . Путем упаривани  и перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты /циклогексана получают 5-.буi тирил-1,6-диметил-2-этоксиметилбензимидазол , т.пл, 46-47 С.
Пример 4, К раствору 1,О г 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-карбоксальдегида в 25 мл этанола
0 прибавл ют по порци м 0,5 г боргидрида натри  при и перемешивают один час прикомнатной температуре и 30 мин при 50с. Затем охлаждают до комнатной температуры, прибавл ют
i 5 мл ацетона, перемешивают 15 мин и затем выливают в 100 мл лед ной 2 н сол ной кислоты. Взбалтывают два раза с простым эфиром, высушивают сульфатом натри , упаривают досуха и кристаллизуют из сложного лед ного эфира,
0 получают 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанол , т.пл. 14 2° С.
Пример 5. Пригодный дл  ингал ции 2%-ный водный раствор 5-бутирйл-1 ,6-диметилбензимидазол-2-ме5
танола можно получать следующим образ ом.
Состав (дл  100 мл) 5-Бутирил-1,6-диметилбензимидаэол-2-метанол 2,000 г Динатриева  соль этилиденаминтетрауксусной кислоты (стабилизатор )0,010 г Хлорид беэалкони  (консервант)0,010 г Вода дистиллированна  до 100 мл 5-Бутирил-1,6-диметилбензимидазолг 2-метанол раствор ют, добавл   средство , способствующее растворению, например , полиэтиленгликоль, в свежедистиллированной воде, и к раствору прибавл ют динатриевую соль этилиденаминтетрауксусной кислоты и хлорид бензалкони  (смесь алкил-диметил-бензил-хлоридов аммони , в которых алкил содержит от 8 до 18 атомов углерода ) . После полного растворени  компонентов полученный раствор путем добавлени  воды довод т до 100 мл, разливают в сосуды и газонепроницаемо закупоривают.
Аналогичным образом можно получать 2%-ные водные растворы дл  ингал ции следующих соединений: 5-бутирил-6-метилбензимидазол-2-метанола; 5(6)-валерилбензимидазол-2-метанола; 6-метил-5-валерилбензимидазол-2-метанола; 5(б)-бутйрилбензимидазол-2-метанола; 5-ацетил 1-метилбензиМидаэол-2-метанола; 5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-метанола; 5-бутирил-6-хЛор 1-метилбензнмидазол-2-метанола; 1 ,б-диметил-5-валерилбензимидазол-2-метанола; 1-этил-5-бутирил-б-метилбензими ,цазол-2-метанола ; 5-ацетил-1-бутилбензимидазол-2-м1етанола;1-бутил-5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-метанола; . 5-бензоилбензимидазол-2-метанола;5-бутирил-б-метокси-1-метилбензимидазол-2-метанола ; 1,б-диметил-5-энантилбензими .дазол-2-метанола; 5-циклопропилкарбонил-1 ,6-диметилбензимидазол-2-метанола;2-этоксиметил-5-бутирил-б-метилбензимидазола; 2-этокси-5-бутирил-1(;, 6-диметилбензимидазола; 2-ацетоксиметил-5-бутирил-1 ,б-диметилбензимидазола; 5-бутирил-6-окси-1-метилбензимидазол-2-метанола; 1,6-диметил-5- (4-метилтиобутирил)-бензимидазол-2-метанола и 5-бутирил-1,б-диметил-2- (2-диметиламиноэтоксиметил)-бензимидазола .
Пример 6. Капсулы, пригодны дл  инсуффл ции и содержащие 0,025 г 5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-метанола , получают следующим образом. Состав (дл  1000 капсул) 5-Бутирил-6-метилбензимидазол-2-метанол 25, О г Лактоза, размолота  25,0 г 5-Еутйрил-б-метилбензимидазол-2-метанол и лактозу (тонко размолотую смешивают вместе. Затем полученный порошок просеивают и порци ми по 0,05 г расфасовывают в желатиновые капсулы.
П р. и м е р 7. Пригодные дл  инсуффл ции капсулы, содержащие 0,026 5-бутирил-1,6-диметилбензимидазол-2-метанола получают следующим образом
Состав (дл  1000 капсул)
5-БутирШ1-1,б-диметилбензимидазол-2-метанол 25,00 г
Лактоза, размолота  25,00 г
5-Бутирил-1,б-диметил-бензимидазо-2-метанол и лактозу (тонко размолотую ) перемешивают вместе. Затем полученный порошок просеивают.и расфасовывают в желатиновые капсулы порци ми по 0,05 г.
Аналогичным образом получают Kancyjffii, содержащие по 0,025 г следующих соединений: 5(б)-валерилбензимидазол-2-метанола; б-метил-5-валерилбензимидазол-2-метанола; 5(6)-бутирил-бензимидазол-2-метанола; 5-ацетил-1-метилбензимидазол-2-метанола; 5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-метанола ; 5-бутирил-б-хлор-1-метилбензимидазол-2-метанола; 1,6-диметил-5-валерилбензимидаз ол-2-мета нола; 1-этил 5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-метанола; 5-ацетил-1-бутилбензимидазол-2-метанола; 1-бутил-5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-метанола; 5-бензоилбензимидазол-2-метанола; 5-бензоил-1-метилбензимидазол-2-метанола ; 5 бутирил-б-метокси-1-метилбензимидазол-2-метанола; 5-циклопропилкарбонил-1 , б-диметилбензими-дазол- ,2-метанола; 2-этоксиметил-5-бутирил-б-метилбензимидазола; 2-зтоксиметил-5-бутирил-1 ,б-диметилбензимидазола; 2-ацетоксиметил-5-бутирил-1 ,б-диметилбензимидазола; 5-бутирил -б-окси-1-метилбензимидазол-2-метанола ; 1,б-диметил-5-(4-метилтиобутирил )-бензимидазол-2-метанола; 5-бутирил- 1, б-диметил-2-(2-диметиламиноэтоксиметил )-бензимидазола.
Пример 8. Таблетки, содержащие 100 мг бутирил-1,б-диметилбеизимидазол-2-метанола (действующее начало) можно получать, например, в следующем составе на 1 таблетку,мг
Действующее начало,
например, 5-бутирил-1 ,6-диметилбензимидазол ,-2-метанол
Молочный сахар
Пшеничный крахмал
Коллоидна  кремнева 
кислота
Тальк
Стеарат магни 
Активное вещество смешивают с молочным сахаром, частью пшеничного крахмала и с коллоидной кремневой кислотой, потом смесь протирают через сито. Другую часть птеничного крахмала с 5-кратным количеством воды на вод ной бане превращают в клейстер и порошковую смесь мес т с этим клейстером до получени  слабо пластичной массы.Массу протирают че рез сито с величиной  чеек приблизи тельно в 3 мм, сушат, и сухой грану л т еще раз протирают через сито. После этого примешивают оставшийс  пшеничный крахмал, тальк и стеарат магни . Полученную смесь прессуют в таблетки по 250 мг. с насечками дл  разлома. Аналогичным оЭразом получают так таблетки, содержащие по 100 мг пере численных соединений:- 5-бутирил-б-метиЛбензимидазол-2-метанола; 5(6) -валерилбензимидазол-2-метанола; б-метил-6-валерилбензимидазол-2-метанола; 5(б}-бутирилбензимидазол-2-метанола; 5-ацетил-1-метилбензиМидазол-2-метанола; 5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-метанола; 5-бути б-хлор-1-метилбензимидазол-2-ме танола,, б-диметил-5-валерилбензимидазол-2-метанола; 1-этил-б-бутири -б-метилбензимидазол-2-метанола; 5-ацетил-1-бутилбензимидазол-2-мета нола, 1-бутил-5-бутирил-б-метилбензи мидазол-2-метанола, 1,6-диметил- -5-энантилбензимидазол-2-метанола; 5-бензоилбензимидазол-2-метанола; 5-бензоил-1-метилбензимидазол-2-метанола; 5-бутирил-б-метокси-1-метил бензимидазол-2-метанола; 5-циклопропилкарбонил-1 ,б-диметилбензимида зол-2-метанола; 2-этоксиметил-5-бут рил-б-метилбензимидазола; 2-этоксиметил-5-бутирил-1 ,б-диметилбензимидазола; 2-ацетоксиметил-5-бутирил -1,б-диметилбензимидазола; 5-бутири -б-окси-1-метилбензимидазол-2-метанола ; 1, б-диметил-5- (4-метилтиобутирил )-бензимидазол-2-метанола; 5-бутирил-1,б-диметил-2-(2-диметиламиноэтоксиметил )-бензимидазола. Новые соединени  формулы (i) обн руживают фармакологическую активность . Они обладают антиаллергическим действием, что доказано, например , на крысах-в дозах, примерно от 0,03 до 10 мг/кг при внутривенном применении и в дозах,от 1 до 100 мг при оральном применении в пассивно кожной анафилактической пробе (РСАреакци ). Антиаллергическое, в частности тормоз щее дегранул цию действие устанавливали опытом в пробирке так же с помощью высвобождени  гистамина из перитониальных клеток крыс в дозах приблизительно от 0,1 до 100 мкг/л при иммунологически индуцированном высвобождении (причем, например, использовали крыс, вакцинированных N ppostrongy1 us brasi1iensis ),примерно от 1,0 до 100мкг/ при химически индуцированном высвобождении (причем это вызываетс ,например , полимером N-4-метоксифенилэтил-К-метиламина ). Поэтому соединени  формулы (|) можно примен ть дл  торможени  аллергических реакций, например, при лечении и профилактике таких аллергических заболеваний, как астма - как при вдохе,так и при выдохе - или при других аллергических заболевани х, например, аллергическом насморке, например, сенной лихорадке , конъюктивите или аллергическом дерматите, например, крапивнице или экземах. Фармацевтические препараты на основе соединений формулы (I) пригодны дл  Эг.терального (орального, носового или ректального), а также парэнтерального или локального применени  к теплокровным, которые содержат фармацевтически активное вещество одно или вместе с фармакологически применимыноз носител ми. Дозировка активного вещества зависит от специфики теплокровных, возрастаи индивидуального состо ни , а также от способа введени . Новые фармацевтические препараты содержат до 95%, преимущественно от 5 до 90%, активного вещества. Фармацевтические препараты могут быть в форме дозовых единиц, как драже, таблетки, капсулы , или суппозитории, ампулы, а также использоватьс  как препараты дл  ингал ции и локально. Фармацевтические препараты на основе соединений формулы (1) получают обьчным. образом, например, с помощью общеприн тых способов смешени , гранулировани , растворени  или лиофилизации . Так, фармацевтические препараты дл  орального применени  получают комбинированием активного вещества с твердым носителем, полученную смесь затем гранулируют, и смесь или гранул т , если это необходимо, после добавлени  пригодных вспомогательных средств перерабатывают в таблетки или зерна драже. Пригодными носител ми  вл ютс  особенно такие наполнители , как сахар, например, лактоза, сахароза, маннит, или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальци , например, фосфат трикальци , гидрофрсфаты кальци , далее св зующее , как крахмальный клейстер, например , клейстер кукурузного, пшеничного , рисового или картофельного крахмала , желатина, трагант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и/или если желательно, наполн ющие вещества , как названные крахмалы, затем карбоксиметилкрахмалы, поперечно сшитые поливинилпирролидон, агар, альгинова  кислота или.их соли, как альгинат натри . Вспомогательными средствами  вл ютс , в первую очередь , регулирующие течение и смазывающие средства, например, кремниева  -кислота, тальк, стеаринова 
кислота или ее соли,как стеарат магни  или кальци , и/или полиэтиленгликоль . Зерна драже снабжают пригодными , в данном случае стойкими к желудочному соку покрыти ми, причем среди прочего примен ют концентрированные сахарные.растворы, которые содержат резину, тальк, поливинилпирролидон , полиэтиленгликоль и/или двуокись титана, лаковые растворы в пригодных органических растворител х или смес х растворителей или пригодные дл  получени  стойких к желудочному соку растворы целлюлозных препаратов , как ацетилцеллюлозофталат или оксипропилметилцеллюлозофталат. Таблетки или покрыти  драже могут содержать красители или пигменты, например, дл  идентификации или дл  обозначени  различных доз активного начала.
Орально примен емыми фармацевтическими препаратами  вл ютс  штепсельные капсулы из желатины, а также м гкие герметичные капсулы из желатины и м гчител , как глицерина или сорбитового масла. Штепсельные капсулы могут содержать активное вещество в форме гранул та, например, в смеси с наполнител ми, как лактоза, св зующими, как крахмалы и/или смазки , как тальк или стеарат магни , и в данном случае со стабилизаторами. В м гких капсулах активное вещество растворено или суспендировано преимущественно в пригодных жидкост х, как жирных маслах, парафиновых маслах или жидких полиэтиленгликол х, причем могут добавл тьс  также стабилизаторы .
В качестве ректально примен емых фармацевтических препаратов используют , например, суппозитории, которые состо т из .комбинации активного вещества с основой дл  изготовлени  суппозиториев. В качестве основы дл  изготовлени  суппозиториев пригодны, например, естественные или синтетические триглицерины, парафиновые углводороды , полизтиленгликоли или выешие алканолы. Могут также примен тьс желатиновые ректальные капсулы, которые содержат комбинацию активного вещества с основной массой; в качестве вещества основной массы принимаютс , например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.
Дл  парентерального введени  пригодны водные растворы активного вещества в водорастворимой форме, например , водорастворимой соли, затем суспензии активного вещества, как соответствующие масл ные суспензии дл  инъекций, причем примен ют липофильные растворители или св зующие, как жирные масла, например, кунжутно масло, илиэфиры синтетических жирны кислот, например, этилолеат, или
триглицериды, или водные суспензии дл  инъекций, которые содержат повышающие в зкость вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, а, в соответствуквдем случае также стабилизаторы.
Ингал ционные препараты дл  лечени  дыхательных путей представл ют фармакологически активное вещество в форме пудры или в форме капель раствора или суспензии. Препараты с диспергирующими пудру свойствами содержат кРОме активного вещества жидкий рабочий газ с температурой кипени  ниже комнатной температуры, а также, если желательно, носители, как жидкие или твердые неионогенные или анионные поверхностноактивные вещества и/или твердый разбавитель. Препараты, в которых фармакологическое активное вещество имеетс  в растворе , кроме него содержат пригодное рабочее средство-и, если необходимо , дополнительный растворитель и/ил стабилизатор. Вместо рабочего газа мжет примен тьс  воздух под давлением , который получают при необходимости с помощью пригодного компрессионного и понижающего давление устройст ва.
Фармацевтическими препаратами дл  топического и локального применени   вл ютс , например, лосьоны и кремы дл  лечени  кожи, которые содержат жидкие или полутвердые эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, и мази (содержащие преимущественно консервирующее средство), глазные капли дл  лечени  глаз, которые содержат активное соединение в водном или масл ном растворе, и глазные мази, приготовленные в стерильной форме, пудры, аэрозоли и пыли дл  лечени  носа (подобно описанным дл  лечени  дыхательных путей), а также грубые пудры, которые примен ют быстрой ингал цией через носовые отверсти , и носовые капли, содержащие активное соединение в водном или маел ном растворе, или дл  локальной обработки рта сосательные конфеты, которые содержат активное соединение в образованной из сахара и гуммиарабика или трагаканта массе, к которой добавл ют вкусовые вещества, а также пастилки, содержащие активное; вещество в инертной массе, из желатины И глицерина или сахара и гуммиарабика .

Claims (3)

1. Способ получени  производных бензИмидазола формулы (I) О
-N
13
е Ry - оксиметил, низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил; RJ - С -С :--алкиЛ, фенил или
трех-, восьмичленный циклоалкил;
J
водород или низший алкил; водорюд, низший алкил, низf ша  алкоксигруппа или галоген ,
тличающийс  тем, что в
единении формулы (II) О
где X - формил, R/ji, R и имеют указанные значени , группу X восстанавливают в оксиметил врастворителе действием такого селективного восстанавливак дего средства, как
831074
14
боргидрид нг.три , или формальдегид в присутствии гидроокиси металла с последукшшм вЕЯделением целевого прсУдукта, где R - оксиметил, или его этерификацией дл  получени  целес вого продукта, где R - низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил, 2. Способ ПОП.1, отличающ и и с   тем, что взаимодействие соединени  формулы(II) с формальдегидом осуществл ют в присутствии гидроокиси щелочного металла в водном этаноле.
Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе
1.Физер Л., Физер М. Реагенты 5 дл  органического синтеза.М., Мир,
1970,т.2, с.381-382.
2.Физер Л., Физер М. Реагенты дл  органического синтеза. М.,Мир,
1971,т.4, с.66.
0
3. Патент США № 3431274,
кл. С 07 d 49/38, опублик. 1969.
SU782685606A 1976-08-27 1978-11-16 Способ получени производных бензимида-зОлА SU831074A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU75684A LU75684A1 (ru) 1976-08-27 1976-08-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU831074A3 true SU831074A3 (ru) 1981-05-15

Family

ID=19728336

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772513755A SU882410A3 (ru) 1976-08-27 1977-08-26 Способ получени бенз-ацил-бензимидазол (2)-производных или их солей
SU782627856A SU745365A3 (ru) 1976-08-27 1978-06-26 Способ получени производных бензацилбензимидазола-(2) или их солей
SU782685604A SU923368A3 (ru) 1976-08-27 1978-11-16 Способ получени производных бензимидазола или их солей
SU782685605A SU843744A3 (ru) 1976-08-27 1978-11-16 Способ получени производных бензимидазола или их солей
SU782685606A SU831074A3 (ru) 1976-08-27 1978-11-16 Способ получени производных бензимида-зОлА
SU792708672A SU888819A3 (ru) 1976-08-27 1979-01-15 Способ получени производных 5/или 6/-ацилированных бензимидазолкарбоновых-2-кислот или их солей
SU792707652A SU784766A3 (ru) 1976-08-27 1979-01-15 Способ получени бенз-ацил-бензимидазол(2)-производных

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772513755A SU882410A3 (ru) 1976-08-27 1977-08-26 Способ получени бенз-ацил-бензимидазол (2)-производных или их солей
SU782627856A SU745365A3 (ru) 1976-08-27 1978-06-26 Способ получени производных бензацилбензимидазола-(2) или их солей
SU782685604A SU923368A3 (ru) 1976-08-27 1978-11-16 Способ получени производных бензимидазола или их солей
SU782685605A SU843744A3 (ru) 1976-08-27 1978-11-16 Способ получени производных бензимидазола или их солей

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792708672A SU888819A3 (ru) 1976-08-27 1979-01-15 Способ получени производных 5/или 6/-ацилированных бензимидазолкарбоновых-2-кислот или их солей
SU792707652A SU784766A3 (ru) 1976-08-27 1979-01-15 Способ получени бенз-ацил-бензимидазол(2)-производных

Country Status (32)

Country Link
US (3) US4141982A (ru)
JP (1) JPS5328172A (ru)
AR (6) AR224610A1 (ru)
AT (1) AT359060B (ru)
AU (1) AU517209B2 (ru)
BE (1) BE858157A (ru)
CA (1) CA1098526A (ru)
CH (8) CH631973A5 (ru)
DD (1) DD132735A5 (ru)
DE (1) DE2737462A1 (ru)
DK (1) DK381277A (ru)
ES (7) ES461906A1 (ru)
FI (1) FI68230C (ru)
FR (1) FR2362841A1 (ru)
GB (2) GB1595913A (ru)
GR (1) GR72908B (ru)
HK (1) HK93784A (ru)
HU (2) HU180700B (ru)
IE (1) IE45665B1 (ru)
IL (1) IL52820A (ru)
LU (1) LU75684A1 (ru)
MY (1) MY8500936A (ru)
NL (1) NL7709471A (ru)
NO (1) NO148488C (ru)
NZ (1) NZ185035A (ru)
OA (1) OA05753A (ru)
PL (4) PL112665B1 (ru)
PT (1) PT66947B (ru)
SE (1) SE434397B (ru)
SG (1) SG70784G (ru)
SU (7) SU882410A3 (ru)
ZA (1) ZA775182B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4312873A (en) * 1978-09-29 1982-01-26 Syntex (U.S.A.) Inc. 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
US4322431A (en) * 1979-02-09 1982-03-30 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical preparations containing benzimidazole 2-derivatives
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
EP0277402B1 (en) * 1987-02-03 1991-09-11 W.R. Grace & Co.-Conn. Biocide
JPH04197628A (ja) * 1990-11-28 1992-07-17 Sekisui Chem Co Ltd 壁パネルの製造方法
US5216003A (en) * 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
FR2751649B1 (fr) * 1996-07-26 1998-08-28 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US9663703B2 (en) 2014-04-25 2017-05-30 James George Clements Method and compositions for enhanced oil recovery
CN109467512B (zh) * 2018-12-18 2021-06-08 苏州开元民生科技股份有限公司 一种3,4-二氨基-二苯甲酮的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB766749A (en) 1954-01-11 1957-01-23 Aschaffenburger Zellstoffwerke Benzimidazole cobalamines and process for their preparation and separation
US3318889A (en) * 1963-10-14 1967-05-09 S B Penick & Company 2-benzimidazole carbamates
DE1923481A1 (de) * 1969-05-08 1970-11-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Amiden und Estern der 1-Hydroxy-benzimidazol-2-carbonsaeure
NL7013343A (ru) * 1969-09-26 1971-03-30
BE759237A (fr) * 1969-11-21 1971-05-01 Montedison Spa Procede de preparation d'amides a partir de composes heterocycliques azotes
BE792402A (fr) * 1971-12-07 1973-06-07 Ciba Geigy Composes heterocycliques azotes et medicaments anthelminthiqueset antimicrobiens qui en contiennent
US4026936A (en) * 1975-08-07 1977-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Anthelmintic pyridine and thiazole substituted benzimidazole carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
DD132735A5 (de) 1978-10-25
AR224610A1 (es) 1981-12-30
AT359060B (de) 1980-10-27
HU186765B (en) 1985-09-30
AU517209B2 (en) 1981-07-16
FR2362841A1 (fr) 1978-03-24
OA05753A (fr) 1981-05-31
AR227621A1 (es) 1982-11-30
CH631973A5 (de) 1982-09-15
CH637120A5 (de) 1983-07-15
ES461906A1 (es) 1978-12-01
PL112665B1 (en) 1980-10-31
PL108853B1 (en) 1980-05-31
FI68230C (fi) 1985-08-12
NO148488C (no) 1983-10-19
SG70784G (en) 1985-03-15
ES471690A1 (es) 1979-10-16
GB1595914A (en) 1981-08-19
BE858157A (fr) 1978-02-27
ATA620677A (de) 1980-03-15
PL110215B1 (en) 1980-07-31
CH632749A5 (de) 1982-10-29
IL52820A (en) 1981-02-27
US4141982A (en) 1979-02-27
JPS6231706B2 (ru) 1987-07-09
IL52820A0 (en) 1977-10-31
PT66947B (en) 1979-02-07
ES8106706A1 (es) 1981-09-01
CH637121A5 (de) 1983-07-15
FI772521A (fi) 1978-02-28
LU75684A1 (ru) 1978-04-13
DE2737462A1 (de) 1978-03-02
PL105527B1 (pl) 1979-10-31
IE45665B1 (en) 1982-10-20
NL7709471A (nl) 1978-03-01
ES471686A1 (es) 1979-10-16
US4344957A (en) 1982-08-17
CH634305A5 (de) 1983-01-31
ZA775182B (en) 1978-07-26
GR72908B (ru) 1984-01-04
ES471687A1 (es) 1979-10-16
SU882410A3 (ru) 1981-11-15
SU888819A3 (ru) 1981-12-07
HU180700B (en) 1983-04-29
PL200449A1 (pl) 1978-05-22
ES471689A1 (es) 1979-10-16
ES471688A1 (es) 1979-10-16
SE434397B (sv) 1984-07-23
AR225889A1 (es) 1982-05-14
NO772962L (no) 1978-02-28
NZ185035A (en) 1981-05-29
SU745365A3 (ru) 1980-06-30
AR231536A1 (es) 1984-12-28
SE7709615L (sv) 1978-02-28
CH631974A5 (de) 1982-09-15
AR230990A1 (es) 1984-08-31
SU923368A3 (ru) 1982-04-23
FR2362841B1 (ru) 1981-11-20
MY8500936A (en) 1985-12-31
HK93784A (en) 1984-12-07
CH632253A5 (de) 1982-09-30
ES479189A0 (es) 1981-09-01
CA1098526A (en) 1981-03-31
AU2825577A (en) 1979-03-01
NO148488B (no) 1983-07-11
DK381277A (da) 1978-02-28
SU784766A3 (ru) 1980-11-30
PT66947A (en) 1977-09-01
CH631975A5 (de) 1982-09-15
US4213993A (en) 1980-07-22
FI68230B (fi) 1985-04-30
AR222318A1 (es) 1981-05-15
GB1595913A (en) 1981-08-19
IE45665L (en) 1978-02-27
JPS5328172A (en) 1978-03-16
SU843744A3 (ru) 1981-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL30394A (en) Phenylacetic acid derivatives
JPS6084221A (ja) 抗喘息薬としてのベンゾチオフエン誘導体
NZ191956A (en) Heterocyclic nitrogen compounds and pharmaceutical compositions
SU831074A3 (ru) Способ получени производных бензимида-зОлА
US4028404A (en) Acetic acid derivatives
PL125321B1 (en) Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines
US5248693A (en) Acetylene compounds and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US3933822A (en) Azapurinones
US4052390A (en) Azapurinones
DD207377A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen theophyllin-derivaten
EP0100250B1 (en) Methylflavone derivatives
JPS6253966A (ja) 新規ピリジン誘導体
JPS6072843A (ja) ４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新誘導体、それらの製造法、薬剤としての使用及びそれらを含む組成物
AU641759B2 (en) Substituted indoles
CH640525A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate.
SU904521A3 (ru) Способ получени производных бензопирана
US3872108A (en) Novel chromone derivatives and the production thereof
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP0184801B1 (en) Chromene derivative, process for preparing the same and antiallergic agent containing the same
SU1512482A3 (ru) Способ получени производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей
GB2035312A (en) Oxygen containing heterocylics
JPH0322878B2 (ru)
US3534027A (en) Pyrrolyl ethylamino sulfamoyl benzoic acids,esters and salts thereof
SU938743A3 (ru) Способ получени замещенных 2-винилхромонов или их солей
RU2115648C1 (ru) Производные тетразола и антиаллергическая композиция