SU904521A3 - Способ получени производных бензопирана - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОПИРАНА

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений производных бензопирана общей формулы 1

A NH-C-R (I) Ph Т

о- к,

где Ph - незамещенный или замещенный низщнм алкилом, низшим алкиленом и/или атомом галогена 1,2-фенилен, R - оксиметил и RI - атом водорода

Эти соединени  обладают ценными биоло .гическими активными свойствами.

Способ основан на реакции взаимодействи  карбоновой кислоты или ее производного с первичным амином с последующим получением амида 1.

Цель изобретени  - получение новых производных бензопирана, обладающих ф 1рмакологической активностью.Эта цель достигаетс  тем, что согласно способу соединение формулы Л

, Рл т . ,

где Ph и RI имеют выщеуказанные значени , подвергают взаимодействию с соединением фор10 мулы R-X или Х|-Х , где R имеет выщеуказанное значение, X - карбокси-или галогенкарбокси- группа, а Xj - зтерифицированна  в сложный зфир низщей алканолкарбоновой кислотой оксиметильна  группа или г9ло15 генметил, и выдел ют целевой продукт формулы I, где R - оксиметил, или в полученном соединении Формулы 3

Оо

20A/NH-ii-XV jn

Ph т

,

Claims (6)

1. где Ph, RI и Х имеют вышеуказанные значе25 ни , группу Х) гидролизуют в оксиметил при 39 температуре 20-200° С с последующим выделением целевого продукта. Взаимодействие соединений формулы J и R-X или провод т в присутствии св зывающего воду средства, например кислотного ангадрида, п тиокиси фосфора или дициклогексилкарбодш1мида или кислого, или основного средства Koi-щенсации, такого как Минеральна  кислота, например хлористоводородна  кислота или гидроокиси щелочного металла или карбоната щелочного металла, например гидроокиси натри  или калк  или в присутствии органического азотного основани , например триэтиламина или пиридина. При взаимодействии с ангидридом кислоты примен ют преддочтительно органическое азот ное осповатше Ъ качестве конденсационного средства. Взаимодействие с карбоновымн кислотами , например с гликолевой кислотой, про вод т предпочтительно в присутствии св зывающего воду средства, вли ющего на дегидратацию первишо образованной замещенной соли aMMOiiMn РШИ кислого средства .конденса ции. В случае необходимости процесс провод  в инертном растворителе или разбавителе, например углеводороде, толуоле, М,Ы-ди-низшем -алкилашвде, например диметилформамиде или хлороформе или метилепхлориде, в закрытом сосуде и/или в атмосфере инертного газа, HanpiiMep в атмосфере азота. Гидролиз группы Х| в оксиметил провод т обычным путем, в случае необходимости в присутствии основани  или в присутствии кислотного гидролитического средства, например гидроокиси щелочного металла, такой ка гидроокись натри  или кали  или протонной кислоты, прежде всего минеральной кислоты, например уксусна  кислота или п-толуолсульфонова  кислота, в необходимости в пол рном растворителе, например низшем алканоле , кетоне или простом эфире, например в этаноле, ацетоне или диоксане, и/и.пи при охлаждении или нагревагага от 20° С до 200° С Соединени  формулы I обладают деиными фармакологическими свойствами. В частности, они оказьшают антиаллергическое действие, которое может быть продемонстрировано, например на крысах при оральных дозах приме но от 3 до 100 мг/кг при внутривенозном введении в дозах от 0,3 до 10 мл, в пассивном кожном анафлекси тесте (РСА-реакци ) . Соединени  формулы I или их фармацевтически примен емые соли предназначены дл  топического и локального, а также общего , например орального или ректального, а также парентерального применени  и дл  ингал ции теплокровных, которые содержат тол ко одно фармакологически активное вещестбо или активное вещество вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Дозировка активного вендества зависит от вида теплокровноговозраста и индивидуального состо ни  больного, а также способа применени . Новые фармацевтические препараты содержат например 10-95%, предпочтительно 2090% активного ,веидества. Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением можно изготовл ть в виде аэрозолей или распыливающихс  препаратов, или в дозированной форме, например драже, таблеток, свечей, а также в форме ампул. Пример 1.К6г З-амино-4-оксо-4 , 6, 7, 8-тетрагндроциклопента (д)-1-бензопираиа добавл ют 7 г гликолевой кислоты. Реакщюнпую смесь нагревают в течение часа до 120° С. Затем охлаждают до комнатной температуры, производ т извлечение водой, отфильтровывают, высуаотвают и перекристал .тшзовывают из 400 мл зтанола, а затем из небольшого количества этилового эфира уксусной кислоты. По;тучаюТ;, 3-гликолоиламино-Фоксо-4 , 6, 7, 8-тетрагидроциклопента (д)-1-бепзопиран с т.пл. 199-200°С. П р и м е р
2. 2. Таблетки, содержащие 0,Ьгликолоиламино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидроциклопента (д)-1-бензопираиа получают следующим образом: Состав (дл  1000 таблеток), г: 3-Гл11Колоилалш го-4-оксо-4 , 6, 7, 8-тетрагидрогликоцента (д)-1-беизопиран100 Лактоза50 Пшетгишый крахмал73 Коллоидальна  кремнева  кислота13 Стеарат мапш 2 Тальк12 ВодаНеобходимое количество 3-Гликолоиламино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидро1шклопента (д) - -бензопиран смешивают с частью пщенищюго крахмала, лактозой и коллоидальной кремневой кислотой, и смесь протирают через сито. Остальную часть пше1шчного крахмала клестеризуют в водной бане , добавл   п тикратное количество воды, и вышеуказанную порошковую смесь замешивают вместе с этим клейстером до получени  слабой пластической массы. Пластическую массу продавливают через сито с величиной - чеек приблизительно в 3 мм, высушивают и сухой гранул т ещз раз протирают сквозь сито. В это вмешивают остальной пшеничный крахмал, тальк и стеарат магни  и полученную смесь прессуют в таблетки по 0,25 г. П р и м е р
3. 3. Пригодный дп  ингал ции 2%-ный водный раствор активного веигества получают следующим образом: 5 Состав, мг; З-Гликолонл-амино-4-оксо-4 , 6, 7, 8-тетрагидроииклопента (д)-1-бензопиран2000 Стабилизатор, например этилендинатриева  соль уксусной кислоты10 Консервирующее средство10 Свежедистиллированна  , водаот 100 Действующее вещество раствор ют в свежедистиллировашой воде. Затем добавл ют консервирующее средство и стабилизатор. П р и м е р
4. 4. Пригодные дл  инсуффлации , содержащие 25 мг действующего на чала, капсулы получают следующим образом Состав, мг: 3- Гликолоиламнно-4-оксо-4 , 6, 7, 8-тетрагидроциклопента (д)-1-бензопиран25 Лактоза мелкого размола25 Действующее начало и лак1;озу хорошень ко перемащивают. Полученный порощок про сеивают через сито и наполн ют 1000 желат новых капсул по 50 мг каждую. . . Аналогичным методом получают также 6-хлор-8-метил-3-гпиколоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т.пл. 178-182°С, 6-хлор-З-гликЬлоиламино-4-оксо-4Н-1-беизопиран с т. пл. 206° С, 5,7-диметил-3-гликолоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т. пл. 193-195°С. П р и м е р
5. 5. Аналогично описанному в примере 2 методу получают таблетки, соде жащие по 0.1 г: 3-гликолпиламино-4-оксо-4Н -1 - бензопирана, 6- хлор- 3- гликолоиламино- 4- окСО-4Н-1-бензопирана , 6,7-триметилен-З-гликолоиламино- 4- ок со- 4Н- - бензопи рана, 5,7- ди метил-3-гликолоиламиио-4-оксо-4Н-1-бензопирана 6-хлор-7-метш1-3-гликолоилам1Шо-4Н- Ьбензопи рана, 6-хлор-8-метил-3-гликолоиламино-4Н-1-1-бензопирана . П р и м е р
6. 6. Аналогично описанному в примере 3 методу получают следующие 2%-ные водные растворы дл  ингал ции: 3-гликолоиламино-4-рксо-4Н-1-бензопи ран, 6-хлор-3 -г иколоиламино- 4-оксо-4Н- 1-бензопи ран, 6,7-триметилен-3-гликолоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран , 5,7-дамегил-З-гликолоилами НО-4-ОКСО-4Н- 1-бензопиран, 6-хлор-7-метил-3-гликолоиламино-4Н- 1-бензопиран, 6-хлор-2-8-метш1-3-гликолоиламино-4Н-1-бензопиран . П р и м е р 7. 2,7 г 3-ацетоксиацегиламино-4-оксо-4Н-1-бензопирана раствор ют в 25 мл этанола и добавл ют 5 мл 2 и. раств ра едкого натра. Затем продолжают перемеш вать приблизительно в течение 10 ч. при ком натиои температуре, растворитель удал ют в вакууме и перекристиллизовьтают из этанола 16 . ( петролейного эфира. Получают 3-гликопоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т. пл. 216- 218° С. Аналогичным методом получают из 3-ацетоксиацетиламино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидроциклопента .(д)- 1-бензопирана 3-гликолоиламино-4-оксо-4 , 6, 7, 8-тетрагидроциклонента (д)-1-бензопиран с т. пл. 199-200° С. П р и м е р 8. К 2,4 г 3-хлорацетиламино- 6- хлор- 7- метил-4- оксо- 4Н-1 - бензопирана прибавл ют 3 мл метанолического раствора ацетата натри : и перемещивают , затем приблизительно 2 ч. нагревают до 180° С. Реакционную смесь перекристаллизовывают из этанола/петролейного эфира, получают 6-хло{ -7-метил-3-гликолоилал1ино-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т. пл. 266-268°С. Исходный материал получают следующим образом: К 3 г 3-амино-6-хлор-7-метил-4-оксо-4Н-1-бензопирана прибавл ют 2,3 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты (или 2,1 г хлоруксусной кислоты) и реакцио1шую смесь нагревают приблизителыю 2 ч. до 100° С. Отфильтровывают , высушивают и реакциот(мую смесь непосредственно подвергают последующему взаимодействию . П р и м е р 9. Аналогично описаннол у в примере 4 методу полугают также капсулы дл  инсуфлации, содержащие по 25 мг: З-гли колоила шно-4-оксо-4Н- 1-бензопирана, 6-хлор3-гликолоиламино--4-оксо-4Н-1-бензопирана , 6,7-триметилен-З-гликолоиламино-4-ОКСО-4Н-1-бензопирана , 5,7-диметил-3-гт1колоиламино-4-ОКСО-4Н- 1-бензопирана, 6-хлор-7-метил-3-гликолоиламино-4Н-1-бензопирана , 6-хлор-8-метип-3-гликолоиламино-4Н-1-бензопирана .. Формула изобретени  Способ полу 1ёни  производных бензопирана формулы ПО п А РЬ Т где Ph - незамешенный или замешенный низшим алкилом, низшималкиленом и/или атомом галогена 1,2-фенилен; R - оксиметил; RI - атом водорода, отличаюшийс   тем, что соединение обшей формулы П , Ph Т где Ph и RI имеют вьшлеуказанные значени , подвергают взаимодействию с соединением формулы R-X или Xi-X, гдe.R имеет вышеуказанное значение, X - карбокси- или галогенкарбокси- группа, а Xi - этерифипированна  в сложный эфир низшей алкаиолкарбоновой кислотой оксиметильна  группа или галогенметил , и выдел ют целевой продукт формулы 1, где R - оксиметпл, или в полученно соединении формулы 3 Оо , РЬ пхЧ где и Х) имеют вышеуказанные значени , группу гидролизуют в оксиметил при температуре 20-200 С с последующим вьщелекием целевого продукта . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Бголер К., Пирсон Д. Органические синтезы . М., Мир, 1973, с. 384.