JPS5839840B2 - プレグナン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１７−ヒトロキシー７−（低級アルコキシ）カ
ルボニル−３−オキソ−１７α−プレグホー４〜エンー
２１−カルボン酸γ−ラクトンに関する。

更に詳しくは、本発明は一般式（Ｉａ）〔式中、Ｚは水
素、アルカリ金属、アルカリ土金属／２、アンモニウム
またはアルキルであり；点線はＡ１不飽和結合の随意の
存在を示し；波線はαおよびβ配置のいずれかを示し；
そしてＸは酸素である：ただし、Ｚがアルキルでありそ
して１．２−結合が不飽和であるとき、Ｘはまた硫黄で
ありうる〕の新規化合物を提供する。

式（Ｉａ）の好ましい化合物は７−位の置換基が７α−
アルコキシカルボニル基であるものであり、特に好まし
い化合物は更に飽和１，２−結合を特徴とするものであ
る。

Ｚによって示される好ましいアルカリ金属およびアルカ
リ土金属はカリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシ
ウムおよびカルシウムを包含する。

この技術分野において熟練している者は、６アルカリ土
金属／２′”なる語が、アル−土類上類属が２価であり
、他方Ｚによって示される他の基が１価であるという事
実によって指示されていることを認めうるであろう：そ
して、たとえば、式（Ｉａ）においてＺがＣａ／２を示
しモしてＸが酸素であるとき、目的の塩はより都合よく
；ま次式のように示される。

Ｚによって示されるアＩレキル基の中では、低級アルキ
ル基が好ましく、即ち、メチル、エチ・し、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
、イソヘキシル、ヘプチル等の次の実験式 〔式中、ｎは８以下の整数を示す〕の飽和、非環式、直
鎖または分岐鎖の炭化水素基である。

本発明の目的のため式（Ｉａ）の化合物の均等物はそれ
らの溶媒和物（５ｏｌｖａｔｅｓ）であり、それには生
物学的に無意味な量の溶媒が存在している。

上記化合物はそれらの価値ある生物学的性質の故に有用
である。

即ち、たとえば、それらは利尿性を有する：それらは尿
中ナトリウムおよびカリウムに対するデソキシコルチコ
ステロノアセテートＤＣＡの効果に反作用する。

それらはまた血圧降下特性を有する。

ＤＣＡの背型解質効果に反作用する本化合物の能力は、
ローレンス（Ｄ、Ｒ，Ｌａｕｒｅｎｃｅ ）およびバシ
ャラツハ（Ａ、Ｌ、Ｂａｃｈａｒａｃｈ ）による”エ
バリュエション・オブ・ドラッグ・アクチビテイズ（Ｅ
ｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｖｉｔ
ｉｅｓ）：ファルマコメトリックス（Ｐｈａ ｒｍａｃ
ｏｍｅ ｔ ｒｉ −ｃｓ）′の第■巻、３４章でカガ
ワ（Ｃ，Ｍ、Ｋａｇａｗａ ）によって記載されたのに
ほぼ従ってネズミに対して行なったこの性質のための標
準化試験の結果から証明される。

そのような試験の詳細は米国特許第３，４２２，０９６
号に記載されている。

加えて、公知の利尿剤、スピロノラクトンのそれとの比
較において本発明の代表的化合物の抗ＤＣＡ活性を査定
するために同じ一般的試験方法を使用する６点バイオア
ッセイ（２医薬×３用量）を使用した。

そのバイオアッセイの詳細は次の通りである： 体重各々１５０ないし２００ｇのオスネズミ４匹からな
る群の副腎を別出し、その後約２４時間角砂糖と水道水
を自由に摂取できるように維持した。

動物をついで次のように順次処理した：コーン油０．１
ｒｕｌに溶かしたデソキシコルチコステロンアセテー
トＤＣＡ１２μｇを皮下注射：試験化合物の選択した用
量を経口投与；および０．８５％塩化す） ＩＪウム水
溶液２．５ＴｒＬｌを皮下注射。

尿中のナトリウムおよびカリウムを処理直後から４時間
のあいだに採取した尿に検体について標準技術によって
測定した。

同じ方法を試験化合物の他の２つの選択した用量で処理
したネズミの群そしてまた標準スピロノラクトンの３種
の用量水準で処理した群に対し併行して行なった。

標準の用量は一般に０．３，０．９および２．７ｙｎｇ
／ネズミであり、これに対し試験化合物の量はそれらが
標準のそれとほぼ等しい平均生物学的感応を導くように
選択した。

この６点バイオアッセイに基づき、尿中におけるｌｏｇ
（Ｎａ ｘ １０ ｇ）／に比率の増加を抗ＤＣＡ活
性の指標として使用して１９本発明の数種の代表的化合
物はスピロノラクトンに比しより強力であることが決定
された。

このバイオアッセイにおいて特に強力なものは１７−ヒ
ドロキシ７α−メトキシカルボニル−３−オキソ−１７
αプレグネー４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン
および７α−エトキシカルボニル−１７ヒドロキシー３
−オキソ−１７α−プレグホー４エンー２１−カルボン
酸γ−ラクトンであった。

Ｘが酸素であり、Ｚがアルキルでありそして１゜２−結
合が飽和している式（Ｉａ）の化合物は、４α、７α−
カルボニル−５−シアノ−１７−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−５β、１７α−プレグナン−２１−カルボン酸γ−
ラクトンをアルカリ金属アルコキサイドと接触させて７
α〜および７βアルコキシ力ルボニル化合物の混合物を
虫取させ、ついで所望の７αまたは７β異性体を単離す
ることによって製造できる。

アルカリ金属アルコキサイドは好ましくはナトリウムま
たはカリウムアルコキサイドであり、そしてもしもその
ように望むならば、反応混合物中でアルカリ金属とアル
カノールから直接好適に製造することができ、この目的
に好ましいアルカノールはメタノールおよびエタノール
である。

金属およびアルカノールを４α、７α−カルボニル化合
物と加熱した後に、得られる７αおよび７βエピマーは
分別結晶化および乾燥シリカゲル上でのクロマトグラフ
ィによって分離できる。

この反応に使用される４α、７α力ルボニル出発物質は
、１７〜ヒドロキシ−３オキソ−１７α−プレグナ−４
，６−ジエン２１−カルボン酸γ−ラクトンを適当な溶
媒中でアルカリ金属シアナイド、たとえばシアン化カリ
ウムと加熱し、ついで生成した７α−４−アミノメチリ
ジン−５−シアノ−１７−ヒドロキシ−３オキソ−５β
、１７α−プレグｐンー２１−カルボン酸γ−ラクトン
を非常に希薄な水性鉱酸と加熱することによって製造で
きる。

上記４α、７α−カルボニル出発物質はまた、Ｘが酸素
であり、Ｚが水素でありそして１，２−結合が飽和して
いる式（Ｉａ）の７α化合物の製造に使用できる。

即ち、その出発物質をメタノール中水酸化カリウムと接
触させ、ついでアルカリ加水分解し、ざらに鉱酸で処理
して所望の７α−酸を生成させる。

メタノール中水酸化カリウムとの反応は還流温度で好適
に行なわれる。

引続くアルカリ加水分解は水性メタノール中水酸化カリ
ウムを使用して容易に達成でき、他方塩酸が最終工程で
鉱酸として好適に使用される。

Ｘが酸素であり、Ｚがアルキルでありそして１゜２−結
合が飽和している式（Ｉａ）の化合物の悦水素は１，２
−結合が不飽和である式（Ｉａ）の対応化合物を生成す
る。

脱水素は３−ヶ）−Ｊ’ステロイドを３−ケト−Ａ１・
４−ステロイドに変換するための通常の試薬の使用によ
って行なわれる。

好ましい試薬は２，３−ジクロロ−５，６ジシアノー１
，４−ベンゾキノンであり、適当な溶媒、たとえばベン
ゼン、キシレンまたはジオキサン中でＡ４出発物質と好
適に加熱される。

この目的に適当な他の試薬には二酸化セレンがあり、そ
れは一般にｔ−ブタノール中でＡ４出発物質と加熱され
る。

Ｘが酸素でありモしてＺがアルキルである式（Ｉａ）の
Ａ４または、１１．４化合物のアルカリ加水分解、およ
び引続く鉱酸を用いる処理はＺが水素である式（Ｉａ）
の対応化合物を生成する。

加水分解は出発物質を水性水酸化ナトリウムまたは水性
−メタノール性水酸化カリウムと加熱することによって
好適に行なわれる。

典型的には、塩酸が次の酸処理に使用される。

式（Ｉａ）のＡ４−および、７１．４ ７−アルコキ
シカルボニル化合物を生成するもう１つの合成方法は、
Ｘが酸素でありモしてＺが水素である式（Ｉａ）の化合
物の活性アシル化誘導体をアルカノールと接触させるこ
とからなる。

１つの具体化においては、この方法は活性アシル化誘導
体として一般式（Ｉｆ） 〔式中、点線はＡ１不飽和結合の随意の存在を示し；波
線はαおよびβ配置のいずれかを示す〕のカルボン酸無
水物を使用する。

式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉａ）の対応７−カルボン酸
を、適当な溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中、第三
級アミン、たとえば４−メチルモルホリンまたはトリエ
チルアミンの存在下にアルキルクロロホルメート、たと
えばイソブチルクロロホルメートまたはエチルクロロホ
ルメートと接触させることによって容易に合成できる。

無水物はアルカノールとの反応に先立ち単離するのがし
ばしば好ましいが、そうすることは必須ではない。

この方法は本発明のエステル、特にＺが２個もしくはそ
れ以上の炭素原子を有するものへの高度に望ましい経路
である。

式（Ｉａ）の活性アシル化誘導体を使用する方法の他の
具体化においては、活性アシル化誘導体は混合無水物た
とえば無水酢酸と上記ステロイド性酸との反応によって
形成された無水物である。

一般的方法のなお他の具体化においては、活性アシル化
誘導体は酸クロライドである。

この酸クロライドはステロイド性酸を対応のカリウム７
−カルボキシレートに変換し、ついでその塩をオキサリ
ルクロライドと反応させることによって製造できる。

上記の活性アシル化誘導体を使用する方法の適当な変形
は、式（Ｉａ）のチオエステルを生成する。

即ち、Ｘが酸素であり、Ｚが水素でありモして１，２−
結合が飽和している式（Ｉａ）の化合物の上記活性アシ
ル化誘導体の１つ、たとえば式（Ｉｆ）のＡ４化合物を
アルカン−チオールと接触させると、所望の７−チオエ
ステルが生成する。

Ｘが酸素であり、Ｚが水素またはアｌレキルでありそし
て分子が少くとも１個の酸プロトンを含有するようにＺ
が選択されるものである式（Ｉａ）の化合物を、存在す
る酸プロトンの量と等価の量の適当な塩基と水性媒質中
で接触させると、式（Ｉａ）の対応のモノ−またはビス
−（アルカリ金属）または（アルカリ士金属／２）塩が
生成する。

即ち、式（Ｉａ）の７−酸は１当量の適当な塩基、たと
えば重炭酸アルカリ金属または水酸化アルカリ金属と水
性媒質、好ましくは水性アルカノール中で反応させて、
式（Ｉａ）の対応の塩を生成できる。

式（ｉ ａ ）の化合物のアンモニウム塩は、好適には
有機溶媒、たとえば２−プロパツール中で、過剰のアン
モニアで処理することによって対応の酸から製造できる
。

この方法で、式（Ｉａ）の７酸は式（Ｉａ）の対応のア
ンモニウム７−カルボキシレートに変換される。

次の実施例で本発明を説明する。

それらの実施例において、温度は摂氏度（度Ｃ）で与え
てあり、そして物質の量は容量部と特に示してないかぎ
り重量部である。

重量部と容量部の関係はダラムとミリリットルとのあい
だに存在するのと等しい。

比施光度はナトリウムのＤ線によるものであり、溶媒は
他に指示しないかぎり室温におけるクロロホルムである
。

例１ １７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４
，６−ノニン−２１−カルボン酸γ−ラクトン約５１部
、シアン化カリウム５０部、酢酸エチル７２部、メタノ
ール４５４部および水１６０部からなる溶液を撹拌しつ
つ還流下に沸点温度で４．５時間加熱し、ついで室温で
１夜放置した。

ついで有機溶媒を減圧蒸留で除去し、油状の残渣を水５
００部で希釈し、そしてｐＨを２０多塩酸のゆるやかな
導入によって７に調節した。

シアン化水素が発生しそして沈澱が生成した。

沈澱を炉取し、空気乾燥し、そして酢酸エチル中に取入
れた。

酢酸エチル溶液を２０係塩酸で抽出し、そして残留酢酸
エチルは窒素を吹き込むことにより抽出液から除去した
。

抽出液をついでＯ度Ｃに冷却し、そして水酸化ナトリウ
ムで中和した。

生成した黄褐色（ｔａｎ）の沈澱を済取し、水でよく洗
滌し、空気乾燥しそしてアセトンから再結晶して、融点
２７８−２８３度Ｃの７α、４−アミノメチリジン−５
−シアノ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−５β、１７
α−プレグナン−２１−カルボン酸γ−ラクトンを得た
。

３係塩酸３５０部中の７α、４−アミノメチリジン−５
−シアノ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−５β、１７
α−プレグナン−２１−カルボン酸γ−ラクトン約２１
部の泥状物を時々撹拌しなから９０−９５度Ｃで４．５
時間加熱し、ついで冷却した。

不溶性固体を濾過により分離し、水で中性まで洗滌し、
空気乾燥しそして２−プロパツールから再結晶して融点
２８４−２８９度Ｃの４α。

７α−カルボニル−５−シアノ−１７−ヒドロキシ−３
−オキソ−５β、１７α−プレグナン−２１−カルボン
酸γ−ラクトンを得た。

金属すｌ−ＩＪウム１８５部に還流が維持されるような
速度でメタノール４２００部を加えた。

添加が完了したとき、還流を外部加熱によって３時間継
続し、ついでメタノール１４，２００部ついで４α、７
α−カルボニル−５−シアノ−１７−ヒドロキシ−３−
オキソ−５β、１７α−プレグナン−２１−カルボン酸
γ−ラクトン１９７部を導入した。

生成した溶液を窒素雰囲気中撹拌しつつ還流下に沸点温
度で２２時間加熱し、ついで溶媒を減圧蒸留によって除
去した。

油状の残渣を水４０００部中に取った。

水溶液をアセトン４０００部で希釈し、ついで１ｏ％塩
酸で酸性化した。

３０分後に、アセトンを減圧蒸留？はって除去し；そし
て残渣を酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水性５多重炭酸カリウム、ついで水でよく洗滌
し、ついで硫酸マグネシウムおよび硫酸すｔ−ＩＪウム
上で乾燥し、そして最後に溶媒を減圧蒸留によって除去
した。

残留油状物を最小量のメタノールに溶かした。

無色の１７−ヒトロキシー７α−メトキシカルボニル−
３−オキソ−１７α−プレグネ４−エンー２１＝カルボ
ン酸γ−ラクトンがメタノール溶液から結晶化し、それ
を濾過によって単離しそして空気乾燥した。

それは１９０−１９２度Ｃで熔融する。

母液はシリカゲル上で、ベンゼンおよびそれと増加する
量の酢酸エチルとの混合物を展開溶媒として用いてクロ
マトグラフィ処理した。

ベンゼン中１５多酢酸エチルからなる溶出液から、溶媒
の蒸発およびメタノールからの再結晶により、融点２３
８−２４０度Ｃの１７−−ヒドロキシー７βメトキシカ
ルボニル−３−オキソ−１７α−プレグホー４−エン−
２１−カルボン酸γ−ラクトンが得られた。

例２ メタノール２０００部中の１７−ヒドロキシ７α−メト
キシカルボニル−３−オキソ−１７α−プレグホー４−
エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン４３部および水性
４φ水酸化力リウム１３５部の溶液を窒素雰囲気中で保
護し、４０度Ｃに５分間加温し、その後室温で１夜撹拌
した。

溶液をついで還流下に沸点温度で２時間加熱し、その点
で溶媒を減圧蒸留によって除去し、そして残留溶液を水
３０００部で希釈した。

かく得られた溶液を酢酸エチルでよく洗滌し、ついで蒸
留するとゴム状残渣が残留し、それを最小量のエタノー
ル中に取った。

充分な酢酸エチルを加えてカリウム１７−ヒトロキシー
７α−メトキシカルボニル３−オキソ−１７α−プレグ
ホー４−エン〜２１カルボキシレートを白色の毛状固体
として沈澱させた。

ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ）λｍａｘ： ２４３ｍμ（
ｇ １４，６１０）：ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：１
７３２．１６８０．１５８０ｃｒｆＬ ’ 。

例３ 水７０部中のカリウム１７−ヒトロキシー７αメトキシ
カルボニル−３−オキソ−１７α−プレグホー４−エン
−２１−カルボキシレー１１部の溶液に５饅塩酸２０部
を加えた。

生成した沈澱を沢取し、水洗し、そして空気乾燥した。

かく単離された物質は１７−ヒトロキシー７α−メトキ
シカルボニル−３−オキソ−１７α−プレグネ４−エン
ー２１−カルボン酸であった。

ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ） λｍａｘ：２４３ｍμ。

例４ メタノール８部中の１７−ヒトロキシー７α−メトキシ
カルボニル−３−オキソ−１７α−プレグホー４−エン
−２１−カルボン酸γ−ラクトン約１部および水性５係
水酸化力リウム１２部の溶液を窒素雰囲気中還流下に沸
点温度まで６時間加熱し、ついでメタノールを減圧蒸留
によって除去し、そして水性残渣をアセトン２５部で希
釈した。

生成した混合物を３％塩酸で酸性化し、室温で２０分間
放置し、ついで減圧蒸留によりｈ容量まで濃縮した。

不溶性固体を炉取しそして酢酸エチル５０部中に取った
。

減圧蒸留により酢酸エチル溶液の４容量に濃縮させると
水和１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグホ
ー４−エンーフα、２１−ジカルボン酸γ−ラクトンの
沈澱が生じ、それを濾過によって単離した。

炉液を水性５饅重炭酸カリウムで抽出し、抽出液を３多
塩酸で酸性にし、再び減圧蒸留により生成物の沈澱が生
ずるまで濃縮してみて濾過することによって追加の生成
物が単離された。

結晶水をこのように製造された水和物から減圧下に約８
０度Ｃにおける加熱によって除去し、融点２６６−２７
０度Ｃの無水物を生成した。

例５ メタノール７９００部と水１２，０００部の混合物中の
１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−７°レグネー
４−エン−７α、２１−ジカルボン酸γ−ラクトン１水
和物４１２部および重炭酸カリウム１００部の溶液を窒
素下室温で１夜撹拌し、ついで４０度Ｃで３０分間加熱
した。

ついで液体のほぼ全部を減圧蒸留によって除去して黄色
油状物が残留し、それはエタノールをそれから蒸留する
ことによって共沸的に除去した。

乾燥した油状物と酢酸エチルとの研和はカリウム２１−
カルボキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−
プレグネー４−エン−７α〜カルボキシレートγ−ラク
トンを無色の固体として生成し、それを濾過によって単
離しそして空気乾燥した。

ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ）λｍａｘ ： ２４６
ｍＡ（ε １０，８００）。

上記方法において重炭酸ナトリウム８４部の置換はナト
リウム２１−カルボキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−１７α−プレグホー４−エンフα−カルボキシレー
トγ−ラクトンを生成した。

例６ 水性４賦水酸化力リウム７３０部中の１７−ヒドロキシ
−３−オキソ−１７α−プレグホー４−エンーフα、２
１−ジカルボン酸γ−ラクトン１水和物１０６部の溶液
を水２容量で希釈した。

生成した溶液を９０−９５度Ｃで３０分間加熱し、つい
で減圧蒸留によって水を除去した。

残渣を２＝フロパノールで抽出した。

プロパツール溶液を辞退し、ついで溶媒を減圧蒸留によ
って除去すると黄色粉末が残留し、それを減圧下に６５
度Ｃで２４時間乾燥し、ついで熱２−プロパツール１０
．０００部に再溶解した。

この溶液を沢過しそしてろ液を減圧蒸留によってお容量
まで濃縮した。

濃縮物を冷却して生じた沈澱はジカリウム１７ヒドロキ
シー３−オキソ−１７α−プレグホー４−エンーフα、
２１−ジカルボキシレート２水和物であり、それを炉遇
しそして空気乾燥した。

結晶の水は２水和物から減圧下に約８０度Ｃでの加熱に
よって除去した。

例７ 水８０部中のジカリウム１７−ヒドロキシ−３オキソ−
１７α−プレグホー４−エン−７α。

２１−ジカルボキシレート２水和物２部の溶液に５多塩
酸１０部を加えた。

生成した無色の沈澱を炉取し、水洗し、そして空気乾燥
した。

かく単離された生成物は１７−ヒドロキシ−３−オキソ
−１７α−プレグホー４−エンーフα、２１−ジカルボ
ン酸であった。

ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ） λｍａＸ ：２４１ｍμ
。

例８ ０度Ｃに維持されたトリエチルアミン約１５部およびク
ロロホルム１５０部中の１７−ヒドロキシ−３−オキソ
−１７α−プレグホー４−エンフα、２１−ジカルボン
酸γ−ラクトン１水和物６部の溶液にクロロギ酸エチル
約７部を加えた。

生成した溶液を室温まで加温し、そして１夜撹拌し、つ
いで溶媒を減圧蒸留によって除去した。

褐７色のゴム状残渣をトリエチルアミン約４部とクロロ
ホルム１５０部の混合物に再溶解した。

この溶液にエタンチオール５部を加えた。

生成した溶液を室温で１夜撹拌した。

ついで溶媒を減圧蒸留によって再び除去し、モして残渣
をクロロホルム中に取った。

クロロホルム溶液を約３多塩酸、ついで水で洗滌し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そしてクロロホルムを減圧蒸
留によって除去した。

残渣を乾燥シリカゲル上、ベンゼン中の１２φ酢酸エチ
ルを展開溶媒として用いてクロマトグラフィ処理した。

溶媒の蒸発によって、融点２０２−２０４度Ｃの７α−
エチルチオカルボニル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ
−１７α−プレグネ４−エンー２１−カルボン酸γ−ラ
クトンが得られた。

例９ ベンゼ゛ン１８００部中の１７−ヒドロキシ７α−メト
キシカルボニル−３−オキソ−１７α−フレグネー４−
エンー２１−カルボン酸γ−ラクトン１４部および２，
３−ジクロロ−５，６ジシアノー１，４−ベンゾキノン
１１部の溶液を、窒素雰囲気中、撹拌しつつ還流下に沸
点温度で２０時間加熱し、ついでエーテル約１０００部
で希釈しそして濾過した。

溶液を水性２饅亜硫酸ナトリウムで洗液が無色となるま
で洗滌し、ついで水洗し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧蒸留によって
除去した。

残留黄色油を乾燥シリカゲル士、ベンゼン中の１２多酢
酸エチルを展開溶媒として用いてクロマトグラフィ処理
した。

溶媒の蒸発およびエーテルからの残渣の再結晶によって
、融点２１７−２２２度Ｃの１７−ヒトロキシー７α−
メトキシカルボニノ、Ｌ／−３−オキソ−１７α−プレ
グナ−１，４−ジ、■ エン−２１−カルボン酸γ−ラクトノ４水和物が得られ
た。

結晶水のｈモルは減圧下約８０度Ｃで加熱することによ
り除去できる。

例１０ メタノール４０００部中の１７−ヒドロキシ３−オキソ
−１７α−プレグナ−１，４−ジエン７α、２１−ジカ
ルボン酸γ−ラクトン１００部および水性４φ水酸化力
リウム７４４部の溶液を還流下に沸点温度で２時間加熱
した。

液体のほぼ全部を生成した溶液から減圧蒸留によって除
去し、そして黄色のゴム状残渣を、それからエタノール
の蒸留によって更に共沸的に除去した。

かく得られた無色の残渣を酢酸エチルから再結晶して、
ジカリウム１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プ
レグナ−１，４−ジエン−７α、２１−ジカルボキシレ
ートを得た。

ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ） λｍａｘ ： ２４
１ ｍｔＬ。

例１１ 例７の方法において、ジカリウム１７−ヒドロキシ−３
−オキソ−１７α−プレグナ−１，４ジエン−７α、２
１−ジカルボキシレート２部を代りに使用し、１７−ヒ
ドロキシ−３−オキソ１７α−プレグナ−１，４−ジエ
ン、７α、２１ジカルボン酸を得た。

ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ） λｍａｘ ： ２４
１ ｍμ。

例１２ 金属ナトリウム１８部に無水エタノール８４０部を急速
な還流が維持されるような速度で加えた。

添加が完了したとき、還流を外部加熱によって３時間継
続し、ついでエタノール１４，０００部ついで４α、７
α−カルボニル−５−シアノ−１７ヒドロキシー３−オ
キソ−５β、１７α−プレグナン−２１−カルボン酸γ
−ラクトン約２０部を導入した。

生成した溶液を窒素雰囲気中、撹拌しつつ還流下、沸点
温度で２１時間加熱し、ついで冷却し、そして水１０容
量で希釈した。

溶媒を減圧蒸留によって除去した。

等容量のアセトンを残渣に加え、ついで酸性を誘導する
のに充分な量の３φ塩酸を加えた。

生成した混合物から減圧蒸留によってアセトンを除去し
、そして残留した水性ゴム状物をジクロロメタンで抽出
した。

ジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウムおよび硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、ついで溶媒を減圧下に留去し、そ
して残留した黄色泡状物を乾燥シリカゲル上、ベンゼン
中の１０多酢酸エチルを展開溶媒として用いてクロマト
グラフィ処理した。

溶媒の蒸発および沸点範囲９５−１２７度Ｃの石油系溶
媒からの残渣の再結晶によって、融点１４３−１４５度
Ｃの７α−エトキシカルボニル−１７−ヒドロキシ−３
−オキソ−１７α−プレグオー４−エン−２１−カルボ
ン酸γ−ラクトンが得られた。

母液をシリカゲル上、ベンゼンおよびそれと増加する量
の酢酸エチルとの混合物を展開溶媒として用いてクロマ
トグラフィした。

ベンセ゛ン中の１５係酢酸エチルからなる溶出液から、
溶媒の蒸発によって、７β−エトキシカルボニル−１７
−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグオー４−エ
ン−２１−カルボン酸γ−ラクトンが残渣として得られ
た。

例１３ 窒素雰囲気下に一１５度Ｃでテトラヒドロフラン６００
部中の１７−ヒドロキシ−３−オキソ１７α−プレグホ
ー４−エンーフα、２１−ジカルボン酸γ−ラクトン１
水和物８０部および４メチルモルホリン２０部の溶液に
、撹拌しつつクロロギ酸イソブチル２８部を加えた。

白色沈澱が生じた。

５分後に、２−プロパツール６４０部を導入し；そして
生成した混合物を窒素雰囲気中で済過した。

ろ液から溶媒を減圧蒸留によって除去し、そして油状の
褐色残渣を２−プロパツール１５６０部に取った。

この溶液を還流下に沸点温度で６時間加熱し、ついでイ
ミダゾール１部を導入した。

還流下の沸騰を更に１８時間続け、この時点で水２００
０部を導入した。

生成した混合物を還流下に３５時間沸騰し、ついで減圧
蒸留によって溶媒を除去した。

ゴム状残渣を酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水性５φ重炭酸カリウム、ついで水で充分に洗
滌し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして溶媒を減圧蒸留によって除去した。

残留褐色油状物を乾燥シリカゲル上、クロロホルム中の
１％エタノールを展開溶媒として用いてクロマトグラフ
ィした。

溶媒の蒸発およびエーテルからの残渣の再結晶によって
、融点１８１−１８３度Ｃの、そして比旋光度＋１６．
１２度によって更に特徴づけられる１７ヒドロキシー７
α−イソプロポキシカルボニル３−オキソ−１７α−プ
レグホー４−エン−２１カルボン酸γ−ラクトンが得ら
れた。

例１４ 窒素雰囲気下に一１０度Ｃでテトラヒドロフラン２２５
０部中の１７−ヒドロキシ−３−オキソ１７α−プレグ
ホー４−エンーフα、２１−ジカルボン酸γ−ラクトン
２２１部および４−メチルモルホリン５０部の溶液に、
撹拌しつつクロロギ酸イソブチル６５部を加えた。

白色沈澱がすぐに生じた。

撹拌を１０分間継続し、ついで反応混合物を濾過し：そ
してろ液から溶媒を減圧蒸留によって除去した。

残留黄色油状物は１夜冷却によって結晶化した。

かく単離された物質は、ヘキサンから再結晶して、融点
１４４−１４６度Ｃである１７−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−１７α−プレグホー４−エンーフα、２１−ジカル
ボン酸γ−ラクトンとイソブチルギ酸との無水物であっ
た。

イソブチルアルコール８００部中の１７−ヒドロキシ−
３−オキソ−１７α−プレグホー４−エンーフα、２１
−ジカルボン酸γ−ラクトンとイソブチルギ酸の無水物
４９部の溶液を窒素雰囲気下９０−９５度Ｃで１２時間
加熱した。

溶媒を減圧蒸留によって除去し、ついで残渣を結晶化さ
せた。

メタノールからの再結晶は、融点２００２０２度Ｃおよ
びクロロホルム中の比旋光度＋１７．４０度を有する１
７−ヒトロキシー７α−インブトキシカルボニル−３−
オキソ−１７α−プレグホー４−エン−２１−カルボン
酸γ−ラクトンを生成した。

上記の方法において、当量のメタノールまたはエタノー
ルを代りに使用するとそれぞれ、融点１９０−１９２度
Ｃの１７−ヒトロキシー７αメトキシカルボニル−３−
オキソ−１７α−プレグホー４−エン−２１−カルボン
酸γ−ラクトン：および融点１４３−１４５度Ｃの７α
−エトキシカルボニル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ
−１７α−プレグホー４−エン−２１−カルボン酸γラ
クトンを生成した。

例１５ 窒素雰囲気下に一１５度Ｃでテトラヒドロフラン６００
部中の１７−ヒドロキシ−３−オキソ１７α−プレグホ
ー４−エンーフα、２１−ジカルボン酸γ−ラクトン８
０部および４−メチルモルホリン２０部の溶液に、撹拌
しつつクロロギ酸エチル２８部を加えた。

沈澱が生成した。撹拌を５分間続け、ついで２−プロパ
ツール６４０部を導入した。

生成した混合物を窒素下に濾過し、そしてｐ液から溶媒
を減圧蒸留によって除去した。

残渣を４−メチル−１−ペンタノール１５６０部中に取
り、そしてこの溶液を還流下に沸点温度で３時間加熱し
た。

本釣２０００部をこの点で加え、そして還流下の沸騰を
更に３５時間継続した。

ついで溶媒を減圧蒸留によって除去し、そして残渣を酢
酸エチルで抽出した。

酢酸エチル抽出液を水性５φ重炭酸カリウムおよび水で
連続的に洗滌し、硫酸すｌ−ＩＪウムおよび硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして最後に溶媒を減圧蒸留によっ
て除去した。

残渣をシリカゲル上、クロロホルム中の３．５多酢酸エ
チルを展開溶媒として用いてクロマトグラフィ処理した
。

溶媒の蒸発およびエーテルからの残渣の再結晶により、
融点１１８−１２０度Ｃおよび比旋光度＋２０．９０度
を有する無色結晶性の１７−ヒトロキシー７α−イソへ
キシルオキシカルボニル−３−オキソ−１７α−プレグ
ホー４エンー２１−カルボン酸γ−ラクトンが得られた
。

例１６ 窒素雰囲気下にメタノール７０００部中の１７ヒドロキ
シー７α−メトキシカルボニル−３オキソ−１７α−プ
レグホー４−２１−カルボン酸γ−ラクトン２００部の
溶液に、撹拌しつつ水性５φ水酸化ナトリウム３９７部
を加えた。

生成した混合物を４０度Ｃで２時間撹拌し、ついで溶媒
を減圧蒸留によって除去した。

残渣を酢酸エチルで泥状化することによって洗滌し、そ
して空気乾燥した。

かく単離された生成物はナトリウム１７ヒドロキシー７
α−メトキシカルボニル−３オキソ−１７α−ブレグネ
ー４−エンー２１−カルボキシレートであった。

ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ） λｍａＸ ：２４ｏｍ
μ。

例１７ １７−ヒトロキシー７α−メトキシカルボニル３−オキ
ソ−１７α−プレグホー４−エン−２１−カルボン酸２
００部、水酸化カルシウム１９部およびメタノール４０
００部の混合物を窒素下４０度Ｃで２時間撹拌した。

溶媒をついで減圧蒸留によって除去し、そして残渣を酢
酸エチルから再結晶した。

かく単離された生成物はカルシウムビス〔１７−ヒトロ
キシー７α−メトキシカルボ÷ルー３−オキソ−１７α
−プレグホー４−エン２１−カルボキシレート〕であっ
た。

ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ） λｍａｘ：２４０ｍμ
。

例１８ アンモニアで飽和した２−プロパツール２０部に１７−
ヒトロキシー７α−メトキシカルボニル３−オキソ−１
７α−プレグホー４−エン２１−カルボン酸１部を加え
た。

生成した混合物を室温で２４時間放置し、この時点で溶
媒を減圧蒸留によって除去した。

残渣を酢酸エチルで洗滌し、そして空気乾燥した。

かく単離された生成物はアンモニウム１７−ヒトロキシ
ー７α−メトキシカルボニル−３−オキソ−１７α−プ
レグネ４−エンー２１−カルボキシレートであった。

同様に、１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７αプレグ
ネー４−エン−７α、２１−ジヵルボン酸γ−ラクトン
１水和物からアンモニウム２１カルボキシ−１７−ヒド
ロキシ−３−オキソ−１７α−プレグホー４−エンーフ
α−カルボキシレートγ−ラクトンが製造された。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７９．１６６８．１５８０ｃＩＩ
Ｌ ＜例１９ １７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグホー４
−エンーフα、２１−ジカルボン酸γラクトン１水和物
１００部、水酸化カルシウム９部、および２−プロパツ
ール５０００部の混合物を窒素下に４０度Ｃで２時間撹
拌した。

生成した混合物から減圧蒸留によって溶媒を除去し、そ
して残渣を熱酢酸エチルで泥状化した。

濾過によって単離された不溶性固体はカルシウムビス〔
２１カルボキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７
α−プレグホー４−エンーフα−カルボキシレートγ−
ラクトン〕であった。

ＩＲ（ＫＢｒ）： １７７９．１６６８．１５８０ｃＩ
ｒＬ （例２０ 例９の方法において当量の７α−エトキシカルボニル−
１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−フレグネー４
−エンー２１−カルボン酸γ−ラクトンを代りに用い、
７α−エトキシカルボニル１７−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−１７α−プレグナ−１，４−ジエン−２１−カルボ
ン酸γ−ラクトンを生成した。

融点１９６〜１９８度Ｃ０同様に、１７−ヒトロキシー
７α−イソプロポキシカルボニル−３−オキソ−１７α
−プレグネ４−エンー２１−カルボン酸γ−ラクトンか
ら１７−ヒトロキシー７α−インプロポキシカルボニル
−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４ジエン−２１
−カルボン酸γ−ラクトンが製造された。

融点２２３〜２３５度Ｃ；比旋光度−−１０゜（濃度−
ＣＨＣｌ３中０．６９２）；ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ
）λｍａＸ：２４４ｍμ（ε−１６，１２０）例２１ ２−プロパツール約７８５部中の１７−ヒトロキシー７
α−イソプロポキシカルボニル−３−オキソ−１７α−
プレグホー４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン４
３部および０．７３Ｎ水酸化力リウム水溶液１３０容量
部の溶液を室温で１夜放置し、ついで蒸気浴上５０−５
５度Ｃで２０分間加温した。

反応混合物を冷却し、減圧下に濃縮し、そしてエチルエ
ーテルで洗滌して、カリウム１７−ヒトロキシー７α−
インプロポキシカルボニル−３−オキソ−１７α−プレ
グホー４−エン−２１−カルボキシレートが淡黄色固体
として生成した。

ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ） λｍａｘ ：２４４ｍ
μ（５１５，４１０）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：１
７３０．１６６０，１５８０ｃｒｒＬ ０出発物質と
して７α−エトキシカルボニル１７−ヒドロキシ−３−
オキソ−１７α−プレグホー４−エン−２１−カルボン
酸γ−ラクトンを、そして反応溶媒としてエタノールを
使用して上記方法を繰返した。

粗生成物を酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗滌して
、カリウム７α−エトキシカルボニル−１７−ヒドロキ
シ−３−オキソ−１７α−プレグホー４−エン−２１−
カルボキシレート１水和物が生成した。

この生成物は水中＋４．８９度の比旋光度によって特徴
づけられる。

同様に、７α−エトキシカルボニル−１７−ヒドロキシ
−３−オキソ−１７α−プレグナ−１゜４−ジエン−２
１−カルボン酸γ−ラクトン、１７−ヒトロキシー７α
−メトキシカルボニル−３−オキソ−１７α−プレグナ
−１，４−ジエン−２１−カルボン酸γ−ラクトンおよ
び１７−ヒトロキシー７α−インプロポキシカルボニル
−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４−ジエン−２
１−カルボン酸γ−ラクトンから、カリウム７α−エト
キシカルボニル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７
α−プレグナ−１，４−ジエン−２１−カルホキシレー
）（ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：２４１ｍμ
；比旋光度＋４．８９）、カリウム１７−ヒトロキシー
７α−メトキシカルボニル−３−オキソ−１７α−プレ
グナ−１，４−ジエン−２１−カルボキシレート（ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７４２ 、１６７５ 、１５８０Ｃｒｒ
Ｌ’＞およびカリウム１７−ヒトロキシー７α−イソプ
ロポキシカルボニル−３−オキソ−１７α−プレグナ−
１，４−ジエン−２１−カルボキシレート（ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：１７４５，１６８０． １５６０ｃｒｒＬ□りが
それぞれ製造された。

例２２ 乾燥メタノール約２４０部中の４α、７α−カルボニル
−５−シアノ−１７−ヒドロキシ−３オキソ−５β、１
７α−プレグナン−２１−カルボン酸γ−ラクトン１０
０部および水酸化カリウム５．４部の溶液を２９時間還
流した。

ついで反応混合物からメタノールを減圧下に除去し、そ
して粘稠な黄色残渣を水に溶解した。

かく得られた水溶液を２Ｎ塩酸で酸性にし、生成された
ゴム状沈澱を酢酸エチルで２回抽出した。

有機相を飽和塩化すｌ−ＩＪウム溶液で抽出し、ついで
硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム上で乾燥した。

酢酸エチルを減圧下に除去した。

生成した黄色ゴム状物をメタノール３００部中の５φ水
酸化力リウム水溶液２００容量部と還流温度で１８時間
加熱した。

ついでメタノールを減圧下に除去した。

残留した水溶液を１容量のアセトンで希釈し、２Ｎ塩酸
で酸性にし、ついで室温で２０分間放置した。

アセトンをついで減圧下に除去して、ゴム状混合物が生
成し、それを酢酸エチルで２回抽出した。

有機相を５部重炭酸カリウム水溶液で数回抽出した。

この塩基性溶液の酸性化、引続く生成した沈澱の沖過お
よび乾燥は例４において得られたと同じ水和１７−ヒド
ロキシ−３−オキソ−１７α−プレグホー４−エン−７
α、２１−ジカルボン酸γラクトンを生成した。

融点２６６〜２７０度Ｃ０本発明は特許請求の範囲に記
載の方法であるが、次の実施態様を包含する。

（１）活性アシル化性中間体が１７−ヒドロキシ３−オ
キソ−１７α−プレグホー４−エン−７α。

２１−ジカルボン酸γ−ラクトンとアルコキシギ酸との
無水物である、特許請求の範囲第２項に従う方法。

（２）脱水素を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
１，４−ベンゾキノンの使用によって行なう、特許請求
の範囲第３項に従う方法。

（３）１７−ヒトロキシー７α−メトキシカルボニル−
３−オキソ−１７α−プレグホー４−エン２１−カルボ
ン酸γ−ラクトンをアルカリ加水分解し、ついで鉱酸で
処理して、１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プ
レグホー４−エンーフα、２１−ジカルボン酸γ−ラク
トンを製造する特許請求の範囲第４項に従う方法。

（４）４α、７α−カルボニル−５−シアノ−１７ヒド
ロキシー３−オキソ−５β、１７α−プレグナン−２１
−カルボン酸γ−ラクトンをメタノール中の水酸化カリ
ウムと接触させ、ついでアルカリ加水分解し、ざらに鉱
酸で処理して、１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α
−プレグホー４−エンーフα、２１−ジカルボン酸γラ
クトンを製造する特許請求の範囲第６項に従う方法。

（５）４α、７α−カルボニル−５−シアノ−１７ヒド
ロキシー３−オキソ−５β、１７α−プレグナン−２１
−カルボン酸γ−ラクトンをアルカリ金属メトキサイド
と接触させ、ついで所望の７α−異性体を単離し、１７
−ヒドロキシ７α−メトキシカルボニル−３−オキソ １７α−プレグホー４−エン−２１−カルボン酸γ−ラ
クトンを製造する特許請求の範囲第１項に従う方法。

（６）エタノール、メタノールまたは２−プロパツール
をそれぞれアルコキシギ酸と１７−ヒドロキシ−３−オ
キソ−１７α−プレグホー４−エンーフα、２１−ジカ
ルボン酸γ−ラクトンとの混合無水物と接触させ、アル
コキシ基がエトキシ、メトキシまたはイソプロポキシで
ある７α−アルコキシカルボニル−１７−ヒドロキシ−
３−オキソ−１７α−プレグホー４−エン−２１−カル
ボン酸γ−ラクトンを製造する特許請求の範囲第２項に
従う方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（Ｉａ） 〔式中、Ｚは水素、アルカリ金属、アルカリ士金属／２
   、アンモニウムまたはアルキルであり二点線はｊｉ１不
   飽和結合の随意の存在を示し；波線はαまたはβ配置の
   いずれかを示し：そしてＸは酸素である、ただしＺがア
   ルキルでありそして１゜２−結合が飽和しているときに
   はＸはまた硫黄でありうる〕の化合物の製造方法におい
   て：４α、７α−カルボニルー５−シアノ−１７−ヒド
   ロキシ−３−オキソ−５β、１７α−プレグナン−２１
   −カルボン酸γ−ラクトンをアルカリ金属アルコキサイ
   ドと接触させて、Ｘが酸素であり、Ｚがアルキルであり
   そして１，２−結合が飽和している式（、Ｉ ａ ’）
   の対応する７αおよび７β化合物の混合物を生成させ、
   ついで所望の７αまたは７β異性体を単離することを特
   徴とする方法。 ２一般式（Ｉａ） 〔式中、Ｚは水素、アルカリ金属、アルカリ士金属／２
   、アンモニウムまたはアルキ／Ｌ’ｉ？８す；点線は１
   １不飽和結合の随意の存在を不し：波線はαまたはβ配
   置のいずれかを示し；そしてＸは酸素である、ただしＺ
   がアルキルでありそして１，２結合が飽和しているとき
   にはＸはまた硫黄でありうる〕の化合物の製造方法にお
   いて： Ｘが酸素でありそしてＺが水素である式（Ｉａ）の化合
   物の活性アシル化誘導体をアルカノールと接触させて、
   Ｘが酸素でありそしてＺがアルキルである式（Ｉａ）の
   対応化合物を生成させることを特徴とする方法。 ３一般式（Ｉａ） 〔式中、Ｚは水素、アルカリ金属、アルカリ士金属／２
   、アンモニウムまたはアルキルであり。 点線はＡ１不飽和結合の随意の存在を示し：波線はαま
   たはβ配置のいずれかを示し；そしてＸは酸素である、
   ただしＺがアルキルでありそして１゜２−結合が飽和し
   ているときにはＸはまた硫黄でありうる〕の化合物の製
   造方法において：Ｘが酸素であり、Ｚがアルキルであり
   そして１゜２−結合が飽和している式（Ｉａ）の化合物
   を脱水素して、Ｘが酸素であり、Ｚがアルキルでありモ
   して１，２−結合が不飽和である式（Ｉａ）の対応化合
   物を生成させることを特徴とする方法。 ４一般式（Ｉａ） 〔式中、Ｚは水素、アルカリ金属、アルカリ士金属／２
   、アンモニウムまたはアルキルであり；点線は、（１不
   飽和結合の随意の存在を示し；波線はαまたはβ配置の
   いずれかを示し；そしてＸは酸素である、ただしＺがア
   ルキルでありそして１゜２−結合が飽和しているときに
   はＸはまた硫黄でありうる〕の化合物の製造方法におい
   て：Ｘが酸素でありそしてＺがアルキルである式（Ｉａ
   ）の化合物をアルカリ加水分解し、ついで鉱酸で処理し
   て、Ｘが酸素でありモしてＺが水素である式（Ｉａ）の
   対応化合物を生成させることを特徴とする方法。 ５一般式（Ｉａ） 〔式中、Ｚは水素、アルカリ金属、アルヵり土金属５／
   ２、アンモニウムまたはアルキルであり：点線はＡ１不
   飽和結合の随意の在住を示し：波線はαまたはβ配置の
   いずれかを示し；そしてＸは酸素である、ただしＺがア
   ルキルでありそして１゜２−結合が飽和しているときに
   はＸはまた硫黄でありうる〕の化合物の製造方法におい
   て：Ｘが酸素であり、Ｚが水素でありモして１，２−結
   合が飽和している式（Ｉ ａ ）の化合物の活性アシル
   化誘導体をアルカンチオールと接触させて、Ｘが硫黄で
   あり、Ｚがアルキルでありそして１゜２−結合が飽和し
   ている式（Ｉａ）の対応化合物を生成させることを特徴
   とする方法。 ６一般式（Ｉａ） 〔式中、Ｚは水素、アルカリ金属、アルカリ士金属／２
   、アンモニウムまたはアルキルであり；点線はＡ１不飽
   和結合の随意の存在を示し：波線はαまたはβ配置のい
   ずれかを示し；そしてＸは酸素である、ただしＺがアル
   キルでありそして１゜２−結合が飽和しているときには
   Ｘはまた硫黄でありうる〕の化合物の製造方法において
   ：４α、７α−カルボニル〜５−シア７−１７ヒドロキ
   シ−３−オキソ−５β、１７α−プレグナン−２１−カ
   ルボン酸γ−ラクトンをメタノール中で水酸化カリウム
   と接触させ、ついでアルカＪ加水分解し、さらに鉱酸で
   処理して、Ｘが酸素であり、Ｚが水素でありそして１，
   ２−結合が飽和している式（Ｉａ）の対応する７α−化
   合物を生成させることを特徴とする方法。 ７一般式（Ｉａ） 〔式中、Ｚは水素、アルカリ金属、アルカリ土金属／２
   、アンモニウムまたはアルキルであり：点線はＡ１不飽
   和結合の随意の存在を示し：波線はαまたはβ配置のい
   ずれかを示し；そしてＸは酸素である、ただしＺがアル
   キルでありそして１゜２−結合が飽和しているときには
   Ｘはまた硫黄でありうる〕の化合物の製造方法において
   ：Ｘが酸素であり、Ｚが水素またはアルキルであり、分
   子が少なくとも１個の酸プロトンを含有するようにＺが
   選択される式（Ｉａ’）の化合物を水性媒質中で、存在
   する酸プロトンの量と等価の量の適当な塩基と接触させ
   て、式（Ｉａ）の対応するモノ−またはビス−（アルカ
   リ金属）または（アルカリ土金属／２）塩を生成させる
   ことを特徴とする方法。 ８一般式（Ｉａ） 〔式中、Ｚは水素、アルカリ金属、アルカリ土金属／２
   、アンモニウムまたはアルキルであり；点線はＡ１不飽
   和結合の随意の存在を示し；波線はαまたはβ配置のい
   ずれかを示し：そしてＸは酸素である、ただしＺがアル
   キルでありそして１゜２−結合が飽和しているときには
   Ｘはまた硫黄でありうる〕の化合物の製造方法において
   ：Ｘが酸素であり、Ｚが水素である式（Ｉａ）の化合物
   を過剰のアンモニアと接触させて、Ｘが酸素でありそし
   てＺがアンモニウムである式（Ｉａ）の対応する化合物
   を生成させることを特徴とする方法。