JPS5890598A - プレグナン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１７−ヒトロキシー７−　（低級フルコキシ）
カルボニル−３−オキソ−１７α−プレグネー４−エン
ー２１−カルボン酸化合物に関する。

更に詳しくは１本発明は一般式（工１１）〔式中、２は
水素、アルカリ金属、アルカリ土金属／２．アンモニウ
ムまたはアルキルであり；ｚ′は水素、アルカリ金属ま
たはアルカリ土金属／２であり；点線はΔ１不飽和結合
の随意の存在を示し；波線はαおよびβ配置のいずれか
を示し：そしてＸは酸素である〕の新規化合物を提供す
る。

式（ｘ’ｂ）の好ましい化合物は７−位の置換基が７α
−アルコキシカルざニル基でありそして２′がアルカリ
金属またはアルカリ土金属／２であるものであり、特に
好ましい化合物は更に飽和１゜２−結合を特徴とするも
のである。

２およびＺ’によって示される好ましいアルカリ金属お
よびアルカリ土金属はカリウム、ナトリウム、リチウム
、マグネシウムおよびナルシクムを包含する。この技術
分野において熟練している者は、１アルカリ出金属／２
”なる語が、アルカリ土金属が２価であり、他方２およ
び２′によって示される他の基が１価であるという事実
によって指示されていることを認めうるであろう：そし
テ、りとえば、式（より）において２がｏａ　／　２を
示しモしてＸが酸素であるとき、目的の塩はより都合よ
くは次式。

のように示される。

２によって示されるアルキル基の中では、低級アルキル
基が好ましく、即ち、メチル、エチル、プロぎル、イン
ゾロｆル、エチル、イソエチル。

Ｅｌｓｅ−エチル、ｔａｒｔ−エチル、ペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘゾチル等の次の
実験式 ％式％ 〔式中、ｎは８以下の整数を示す〕の飽和、非環式、直
鎖または分枝鎖の炭化水素基である。

本発明の目的のため式（工ｔ）の化合物の均等物はそれ
らの溶媒和物であり、それＫは生物学的に微々たる量の
溶媒が存在している。

上記化合物はそれらの価値ある生物学的性質の故に有用
である。即ち、たとえば、それらは利尿性である：それ
ら、は尿中ナトリウムおよびカリウムに対するデソキシ
コルチコステロンアセテート（Ｄｏム）の効果に反作用
する。それらはまた血圧降下作用を有する。

ＤＯＡの腎電解質効果に反作用する本化合物の能力は、
ローレンス（ＤＩＩＲ＃　Ｌａｕｒ＠ｎｃｅ　）および
パシャラツ／％　（Ａ＊ＬｅＢａｃｈａｒａｃｈ　）　
Ｋよる１エパリエエシ目ン・オデ・Ｙラッグ・アクチ♂
テイズ（ｍｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆＤｒｕｇ　Ａｃｔ
ｉｖｉｔｉｅｓ　）　：ファルマコメトリックＸ　（Ｐ
ｈａｒｍａｅｏｍ＠ｔｒｉｃ４’）　”の第■巻。

３４章で力がワ（Ｃ，Ｍ、　Ｋａｇａｖａ　）　Ｋよっ
て記軟されたのにほぼ従ってネズミに対して行なったこ
の性質のための標準化試験の結果から証明される。

そのような試験の詳細は米国特許第３．４２２．０９６
号ＫＥ載されている。加えて、公知の利尿剤、スピロノ
ラクトンのそれとの比較において本発明の代表的化合物
の抗−Ｄｏム活性を査定するために同じ一般的試験方法
を使用する６点バイオアッセイ（２医薬×６用量）を使
用した。そのバイオアッセイの詳細は次の通りである： 体重各々１５０ないし２００ｆＩのオスネズ建４匹から
なる群の副腎を副出し、その後約２４時間角砂糖と水道
水幇自由に摂取できるように維持した。動物をついで次
のように順次処置した：コーン油０．１１Ｌ／に溶かし
たデソキシフルチコステロンアセテー）（ＤＯＡ）１２
μｇを皮下注射；試験化合物の選択した用量を経口投与
；および０．８５１壊化す、トリウム水溶液２．５Ｍを
皮下注射。尿中のナトリウムおよびカリウムを処置直後
から４時間のあいだに採取した尿に検体について標準技
術によって測定した。同じ方法を試験化合物の他の２つ
の選択した用量で処置したネズミの群そしてまた標準ス
ピロノラクトンの３種の用量水準で処置した群に対し併
行して行なった。標準の用量は一般に０．３．０．９お
よび２．７　ｗ　／ネズミであり、これに対し試験化合
物の量はそれらが標準のそれとはぼ蝉しい平均生物学的
感応を導くように選択した。この６点バイオアッセイに
基づき、尿中における１ｏｇ　（Ｎａ　ｘ　１０）　／
　Ｋ比率の増加を抗−ＤＯＡ活性の指標として使用して
、本発明の数種の代表的化合物はスピロノラクトンに比
しより強力であることが決定された。

Ｘが酸素でありモして２がアルキルまたは水素である式
（より）の化合物をそれぞれ１または２当量の適当な塩
基と水性媒質中で井袢喝反応させると、式（より）の対
応するモノ−またはビス−（アルカリ金属）または（ア
ルカリ土金属／２）塩を生成する。もしも所望ならば、
生成した式（より）の塩はプロトン給源に短時間さらす
ことができ、かくして式（より）の対応するモノ−また
はジカルボン酸が生成することができる。即ち、式（１
））の出発物質が７−エステルであるとき、その物質は
１当量の水酸化アルカリ金属またはアルカリ土金属と水
性媒質中で加熱できて、２がアルキルでありそして２′
がアルカリ金属またはアルカリ土金属／２である式（よ
り）の対応の化合物が生成する。

好ましくは、この反応は出発物質の７−アルコキシ基中
に存在するのと同じ数の炭素原子を含有する水性アルカ
ノール中で行なわれ、即ち７−メドキシカルボニル化合
物の塩はメタノール中で製造され、７−ニトキシカルボ
ニル化合物の塩はエタノール中で製造されるなどであっ
て、最終生成物中における出発物質のエステル基の保持
を確実にする。出発物質が酸であるとき、その物質は２
当量の水酸化アルカリ金属またはアルカリ土金属と水性
媒質中で加熱されて、２および２′の両方が共にアルカ
リ金属またはアルカリ土金属／２である式（Ｉｔ））の
対応化合物が生成する。この場合水性アルカノールが溶
媒として好適に用いられる。

引続く塩と鉱酸、たとえば壇酸との非常に希薄な状態に
おける短時間の接触は、対応の２１−モノ−および７，
２１−ジカルボン酸を生成する。

Ｘが酸素であり、２が水素またはアルキルでありそして
２′が水素であって、分子が少くとも１個の酸水素を含
有するように２および２′が選択されるものである式（
より）の化合物を１、存在する酸水素の量と等価の量の
適当な塩基と水性媒質中で接触させると％　（より）の
対応するモノ−またはビス−（アルカリ金属）または（
アルカリ土金属／２）塩が生成する。即ち、２１−位に
酸基を有する式（より）の７−エステルと１当量の適当
な塩基、たとえば水酸化アルカリ金属またはアルカリ土
金属との、水性媒質、好ましくは出発物質の７−アルコ
キシ基中に存在するのと尋しい数の炭素原子を含有する
水性アルカノール中での反応は、所望の７−エステル２
１−塩を生成しうる。同様に、２および２′が両方共ア
ルカリ金属またはアルカリ出金属／２である式（Ｉｔ）
）の化合物は対応の７．２１−ジカルボン酸を２当量の
適当な塩基、たとえば水酸化アルカリ金属またはアルカ
リ出金属と水−性媒質た・とえば水性アルカノール中で
加温することによって製造できる。

次の例で本発明を説明する。それらの例において、温度
は摂氏度（度Ｏ）で与えてあり、′そして物質の量は容
量部と特に示してないかぎり重量部である。重量部と容
量部の関係はダラムとヨリリットルとのあいだに存在す
る開襟と同じである。

比施光度はナトリウムのＤ線によるものであり、溶媒は
他に指示しないかぎり室温におけるクロ四ホルムである
。

。例　１ １７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４
，６−ジエン−２１−カルボン酸ｒ−ツクトン約５１部
、シアン化カリウム５０部、酢酸エチル７２部、メタノ
ール４５４部および水１６０部からなる溶液を攪拌しつ
つ還流下に沸点温度で４．５時間加熱し、ついで室温で
１夜放置した。ついで有機溶媒を真空蒸留で除去し、油
状の残渣を水５００部で希釈し、そして−を２０１壇酸
のゆるやかな導入によって７に調節した。シアン化水素
が発生しそして沈澱が生成した。沈澱を炉取し、空気乾
燥し、そして酢酸エチルに取った。酢酸エチル溶液を２
０嗟塩酸で抽出し、そして残留酢酸エチルは窒素を吹き
込むことＫより抽出液から除去した。抽出液をついで０
度ＯＫ冷却し、そして水酸化す）　ＩＪウムで中和した
。生成した黄褐色（ｔａｎ）の沈澱を炉取し、水でよく
洗滌し、空゛気乾燥しそしてアセトンから再結晶して、
１１１１点２７８−２８３度０の７α、４−アンツメチ
リジン−５−シアノ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−
５β。

１７α−プレグナン−２１−カルざン酸ｒ−ラクトンを
得た。

３１Ｇ塩酸３５０部中の７α、４−ア建ツメチリジンー
５−シアノ−１７−とＹロキシ−３−オキソ−５β、１
７α−ゾレダナンー２１−カルボン酸γ−ラクト／約２
１部の泥状物を時々攪拌しながら９０−９５度Ｏで４．
５時間加熱し、ついで冷却した。不溶性固体を濾過によ
り分離し、水で中性まで洗滌し、空気乾燥しモして２−
プロパツールから再結晶して融点２８４−２８９度０の
４α。

７α−カルざエル−５−シアノ−１７−ヒＹロキシー３
−オキソ−５β、１７α−プレグナン−２１−カルボン
酸γ−ラクトンを得た。

金属ナトリウム１８５部に還流が維持されるような速度
でメタノール４．２００部を加えた。添加が完了したと
き、還流を外部加熱によって３時間継続し、ついでメタ
ノール１４．２００部ついで４α、７α−カルボニル−
５−シアノ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−５β、１
７α−プレグナン−２１−カルボン酸γ−ラクトン１９
７部を導入した。生成した溶液を窒素雰囲気中攪拌しつ
つ還流下に沸点温度で２２時間加熱し、ついで溶媒を真
空蒸留によって除去した。油状の残渣を水４．０００部
−中に取った。水溶液をアセトン４，０００部で希釈し
、ついで１０９６塩酸で酸性化した。

３０分後に、アセトンを真空蒸留によって除去し；そし
て残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水性５憾重炭
酸カリウムついで水でよく洗滌し、ついで硫酸マグネシ
ウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして最後に溶媒
を真空蒸留によって除去した。残留油を最小量のメタノ
ールに溶かした。

無色の１７−ヒｒｐキシ−７α−メトキシカルボニル−
３−オキソ−１７α−ゾレグネー４−二ンー２１−カル
ざン酸γ−ラクトンがメタノール溶液から結晶化し、そ
れを涙過によって単離しそして空気乾燥した。それは１
９０−１９２度Ｃで熔融する・ 母液はシリカゲル上ベンゼンおよびそれと増加する量の
酢酸エチルとの混合物を展開溶媒として用いてクロマト
グラフィした。ベンゼン中１５チ酢酸エチルからなる溶
出液から、溶媒の蒸発およびメタノールからの再結晶に
より、融点２５８　、＋＋２４０度Ｃの１７−ヒｒロキ
シ−７β−メトキシカルボニル−３−オキソ−１７α−
ゾレグネー４−エンー２１−カルざン酸ｒ−ラクトンが
得られた。

例　　２ メタノニル２．０００部中の１７−ヒトロキシー７α−
メトキシカルざニル−３−オキソ−１７α−ソレグネー
４−エン−２１−カルボン酸ｒ−ラクトン４３部および
水性４憾水酸化力リウム１３５部の溶液を窒素雰囲気で
保護し、４０度（！に５４間加温し、その後室温で１夜
攪拌した。溶液をついで還流下沸点温度で２時間加熱し
、その点で溶媒を真空蓋ｌ！ｌＫよって除去し、そして
残留溶液を水５．０００部で希釈した。かく得られた溶
液を酢酸エチルでよく洗滌し、ついで蒸留してイム状残
渣が残留し、それを最小量のエタノールに取った。

充分な酢酸エチルを加えてカリウム１７−ヒｒ四キシ−
７α−メトキシカルボニル−３−オキソ−１７α−プレ
グホー４−エン−２１−カルボキシレートを白色の毛状
固体として沈澱させた。

ＵＶ　スペ・クトル（ＭｅＯＨ）λｍａｘ　：　２４５
　ｍａｌ（ｇ１４，５１０）：工Ｒスペクトル（ＫＢｒ
）　：　１７５２゜１６８０、　１５８０ｃＩＩｉ−１
゜ 例　　３ 水７０部中のカリウム１７−ヒｒロキシー７α−メトキ
シカルボニル−３−オキソ−１７α−ゾレグネー４−エ
ンー２１−カルポキシレー）１１ｉＳの溶液に５嘔塩酸
２０部を加えた。生成した沈澱をＰｉし、水洗し、そし
て空気乾燥した。かく単離された物質は１７−ヒＶロキ
シー７α−メトキシカルボニル−３−オキソ−１７α−
デレグネー４−二ンー２１−カルボン酸テアった。

ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ）λｍａｘ　：　２４３　ｍ
μ。

例　　４ メタノール８部中の１７−とＹロキシ−７α−メトキシ
カルボニル−３−オキソ−１フα−デレグネー４−二ン
ー２１−カルメン酸ｒ−ラクトン約１部および水性５チ
水酸化力リクム１２部の溶液を窒素雰囲気中還流下に沸
点温度まで６時間加熱し、ついでメタノールを真空蒸留
によって除去し、そして水性残渣をアセトン２５部で希
釈した。

生成した混合物を３参塩酸で酸性化し、室温で２０分間
放置し、ついで真空蒸留によりｂ容量まで濃縮した。不
溶性固体を炉取しそして酢酸エチル５０部中に取った。

真空蒸留による酢酸エチル溶液の号容量への濃縮は水和
１７−？−Ｐａキシー３−オキソー１７α−ゾレグネー
４−エン−７α。

２１−ジカルボン酸ｒ−ラクトンの沈澱を生成Ｌ１それ
を濾過によって単離した。ろ液を水性５嘔重炭酸カリウ
ムで抽出し、抽出液を３憾塩酸で酸性ＫＬ、再び真空蒸
留により生成物の沈澱が生ずるまで濃縮しそして枦゛過
することによつ℃追加生成物が単離された。結晶化の水
はかく製造された水和物から真空中約８０度ＯＫおける
加熱によって除去され、融点２６６−２７０度０の無水
物を生成した。

例　　５ メタノール７．９０ＤｉｌＳと水１２．０　Ｄ　Ｃ１部
の混合物中の１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−
ゾレグネー４−エンー７α、２１−ジカル？ン酸ｒ−ラ
クトン１水和物４１２部および重炭酸カリウム１００部
の溶液を窒素下室温で１夜攪拌し。

ついで４０２０で６０分間加熱した。ついで液体のほば
全部を真空蒸留によって除去して黄色油が残留し、それ
はエタノールをそれから蒸留することによって共沸的に
除去した。乾燥した油と酢酸エチルとの研和はカリウム
２１−力ｈｅキシー１７−ヒトロキシー６−オキソー１
７α−ゾレグネー４−エンー７α−カルボキシレートγ
−ラクトンを無色の固体として生成し、それを濾過によ
って単離しそして空気乾燥した。

ｔｒｖスペクトル（Ｍｓｏｕ）λｗａｘ　：　２４６　
ｍμＣＭ　１０．８００　）。

上記方法において重炭酸ナトリウム８４部の置換はナト
リウム２１−カルボキシ−１７−ヒｒロキシー３−オキ
ソ−１７α−プレグネー４−二ンー７α−カルボキシレ
ートｒ−ラクトンを生成した。

例　　６ 水性４嗟水酸化力リウム７６０部中の１７−ヒドｐキシ
−６−オキソ−１７α−ゾレグネー４−エンー７α、２
１−ジカルボン酸γ−ラクトン１水和物１０６部の溶液
を水２容量で希釈した。生成した溶液を９０−９５度Ｃ
で３０分間加熱し、ついで真空蒸留によって水を除去し
た。残渣な２−プロパツールで抽出した。プロパツール
溶液を濾過し、ついで溶媒を真空蒸留によって除去して
黄色粉末が残留し、それを真空中６５度Ｃで２４時間乾
燥し、ついで熱、２−プロパツール１０．０００部に再
溶解した。この溶液をＦ遇しそしてＦ液を真空蒸留によ
ってイ容量まで濃縮した。濃縮物を冷却して生じた沈澱
はジカリウム１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−
デレグネー４−エンー７α、２１−ジカルボキシレート
２水和物であり。

それを炉遇しそして空気乾燥した。結晶化の水は２水和
物から真空中約８０度Ｃでの加熱によっ【除去された。

かぐ− 例　　７ 水８０部中のジカリウム１７−ヒトロキシー６−オキソ
ー１７α−ゾレグネー４−工ｙ−７α。

２１−ジカルボキシレート２水和物２部の溶液に５％塩
酸１０部を加えた。生成した無色の沈澱を戸数し、水洗
し、そして空気乾燥した。かく単離すした生成物は１７
−ヒトロキシー６−オキソー１７α−ゾレグネー４−エ
ンー７α、２１−ジカルボン酸であった。

ｔｒｖｘベクトル（ＭｅＯＨ）λｍａｘ　：　２４１　
ｍμ。

例　　８ ０度Ｃに維持されたトリエチルアミン約１５部およびク
ロロホルム１５Ｃ１中の１７−ヒＰロキシー３−オキソ
−１７α−プレグオー４−エンーフα、２１−ジカルボ
ン酸γ−ラクトン１水和物６部の溶液にクロロギ酸エチ
ル約７部を加えた。

生成した溶液を室温まで加温し、そして１夜攪拌し、つ
いで溶媒を真空蒸留によって除去し友。褐色のイム状残
渣をトリエチルアミン約４部とクロロホルム１５０部の
混合物に再溶解した。この溶液にエタンチオール５部を
加えた。生成した溶液を室温で１夜攪拌した。ついで溶
媒を真空蒸留によって再び除去し、そして残渣をりセロ
ホルム中に取った。クロロホルム溶液を約６％塩酸つい
で水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてクロロ
ホルムを真空蒸留によって除去した。残渣を乾燥シリカ
ゲル上、ベンゼン中の１２％酢酸エチルを展開溶媒とし
て用いてクロマトグラフィし九。

溶媒の蒸発によって、融点２０２−２０４度Ｃの７α−
エチルチオカルざニル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ
−１７α−プレグネー４−エンー２１−カルボン酸γ−
ラクトンが得られた。

例　　９ ベンゼン１，８００部中の１７−ヒトロキシー７α−メ
トキシカルボニル−６、−オキソ−１７α−フレ／’＄
−４−二ンー２ｆ−カル＄ｙ酸ｒ−９クトン１４部およ
び２，６−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベン
ゾキ２フ１１部の溶液を、窒素雰囲気中、攪拌しつつ還
流下に沸点温度で２０時間加熱し、ついでエーテル約１
，０００部で希釈しそして濾過した。Ｆ液を水性２％亜
硫酸ナトリウムで洗液が無色となるまで洗滌し、ついで
水洗し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして溶媒を真空蒸留によって除去した。残留黄色
油を乾燥シリカゲル上、ベンゼン中の１２％酢酸エチル
を展開溶媒として用いてクロマトグラフィした。溶媒の
蒸発およびエーテルからの残渣の再結晶によって、融点
２１７−２２２度Ｃの１７−ヒトロキシー７α−メトキ
シカルボニル−６−オキソ−１７α−プレグナ−１，４
−ジエンー２１−カルボン酸γ−ラクトｙ　／４水和物
が得られた。結晶化の水のＶ４モルは真空中約８０度Ｃ
で加熱することにより除去できる。

例１０ メタノール２０部中の１７−ヒＰロキシ−７α−メトキ
シカルポニル−３−オキソ−１フα−プレグナ−１，４
−ジエン−２１−カルボキシレートｒ−ラクトン１４水
和物１部および水性５％水酸化カリウム１２部の溶液を
還流下沸点温度で６時間加熱した。ついでメタノールを
真空蒸留によつて除去し；そして水性残渣をアセトン２
５部で希釈し、３％塩酸でｐＨ４に調節し、そして室温
で２０分間放置した。ついで沈澱をもたらすのに充分な
量の液体を真空蒸留によって除去した。沈澱ｔ−炉戸数
、そして酢酸エチル中に取った。酢酸エチル溶液を水性
５％重炭酸カリウムで抽出した。

重炭酸塩抽出液を酸性にし、ついで真空蒸留によって初
期沈澱の点まで濃縮した。放置によシ形成した無色の沈
澱ｔ−Ｆ取しそして空気乾燥した。がく単離された生成
物は１７−ヒトロキシー６−オキソー１７α−プレグナ
−１，４−ジエン−７α。

２１−ジカルボン酸γ−ラクトンであった。

例１１ メタノール４，０００部中の１７−ヒトロキシー６−オ
キソー１７α−プレグナ−１，４−ジエン−７α、２１
−ジカルボン酸γ−ラクトン１００部および水性４％水
酸化カリウム７４４部の溶液を還流下沸点温度で２時間
加熱した。液体のほぼ全部を生成した溶液から真空蒸留
によって除去し、そして黄色のがム状残渣を、それから
エタノールの蒸留によって更に共沸的に除去した。かく
得られた無色の残渣を酢酸エチルから再結晶して、ジカ
リウム１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグ
ナ−１，４−ジエン−７α、２１−ジカルボキシレート
を得た。

ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：　２４１　ｍμ
。

例１２ 例７の方法において、ジカリウム１７−ヒドロキシ−３
−オキソ−１７α−プレグナ−１，４−シエｙ　−７α
、２１−ジカルボキシレート２部の置換は、１７−ヒＰ
ロキシー６−オキソー１７α−プレグナ−１，４−ジエ
ン、７α、２１−ジカルボン酸を生成した。

■スペクトル（ＭｅＯＨ）λｍａｘ　：　２４１　ｍμ
。

例１６ 金属ナトリウム１８部に無水エタノール８４０部を急速
な還流が維持されるような速度で加えた。

添加が完了したとき、還流を外部加熱によって３時間継
続し、ついでエタノール１４，０００部ＭＳついで４α
、７α−カルボニル−５−シアノ−１７−ヒトロキシー
６−オキソー５β、１７α−プレグナン−２１−カルボ
ン酸γ−ラクトン約２０部を導入した。生成した溶液を
窒素雰囲気中、攪拌しつつ還流下沸点温度で２１時間加
熱し、ついで冷却し、そして水１０容量で希釈した。溶
媒を真空蒸留によって除去した。等容量のアセトンを残
渣に加え、ついで酸性を誘導するのに充分な量の３％塩
酸を加えた。生成した混合物から真空蒸留によってアセ
トンを除去し、そして残留した水性がムをジクロロメタ
ンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウム
および硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで溶媒を真空中
で留去し、そして残留した黄色泡状物を乾燥シリカゲル
上、ベンゼン中の１０％酢酸エチルを展開溶媒として用
いてクロマトグラフィした。溶媒の蒸発および沸点範囲
９５−１２７度Ｃの石油系溶媒からの残渣の再結晶によ
って、融点１４３−１４５度Ｃ゛の７α−エトキシカル
がニル−１フーヒＰロキシー３−オキソ−１７，α−ゾ
レグネー４−エンー２．１−カルボン酸Ｔ−ラクトンが
得られた。

母液をシリカゲル上、ベンゼンおよびそれと増加する量
の酢酸エチルとの混合物を展開溶媒として用いてクロマ
トグラフィし友。ベンゼン中の１５％酢酸エチルからな
る溶出液から、溶媒の蒸発によって、７β−エトキシカ
ルボニル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プ
レクネー４−エン！２１−カルボン酸ｒ−ラクトンが残
渣として得られた。

例１４ 窒素下−１５度Ｃにおけるテトラヒドロフラン６００部
中の１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１フα−ゾレグネ
ー４−エン−７α、２１−ジカルボン酸γ−ラクトン１
水和物８０部および４−メチルモルホリン２０部の溶液
に、攪拌しつつクロロイ酸イソデチル２８部を加えた。

白色沈澱が生じた。５分後に、２−プロパツール６４０
部ｆ導入し；そして生成した混合物を窒素雰囲気中で濾
過した。Ｐ液から溶媒を真空蒸留によって除去し、そし
て油状の褐色残渣を２−プロパツール１．５６０部に取
った。この溶液を還流下沸点温度で６時間加熱し、つい
でイミダゾール１部を導入した。還流下の沸騰を更に１
８時間続け、その点で水２，０００部を導入した。生成
した混合物を還流下に６５時間沸騰し、ついで真空蒸留
によって溶媒を除去した。イム状残渣を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水性５％重炭酸カリウムついで水で充
分に洗滌し、硫酸す）　ＩＪウムおよび硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして溶媒を真空蒸留によって除去した。

残留褐色油゛を乾燥シリカゲル上、クロロホルム中の１
％エタノールを展開溶媒として。

用いてクロマトグラフィした。溶媒の蒸発およびエーテ
ルからの残渣の再結晶によって、融点１８１−１８３度
Ｃの、そして比旋光度＋ｊ　＜５．１２度によって更に
特徴づけられる１７−ヒｒロキシー７α−イソゾロポキ
シカルポニルー３−オキソ−１７α−ｆＶＩ’ネ−４−
エン−２１−カルボン酸ｒ−？クトンが得られた。

例１５ 窒素下−１０度Ｃにおけるテトラヒドロアラン２．２５
０部中の１７−ヒトロキクー３−オキソ−１７α−ゾレ
グネー４−エンー７α、２１−ジカルボン酸ｒ−ラクト
ン２２１部および４−メチルモルホリン５０部の溶液に
、攪拌しつつクロロギ酸イソデチル６５部を加えた。白
色沈澱がすぐに生じた、攪拌を１０分間継続し、ついで
反応混合物を濾過し；そして涙液から溶媒を真空蒸留に
よって除去した。残留黄色油は１夜冷却によって結晶化
した。かく単離された物質は、ヘキサンから再結晶して
融点１４４−１４６度Ｃである１７−ヒドロキシ−３−
オキソ−１フα−ゾレグネー４−エン−７α、２１−ジ
カルボン酸γ−ラクトンとインデチルギ酸との無水物で
あった。

イソブチルアルコール８００部中の１７−ヒドロキシ−
５−オキソ−１７α−プレグキー４−！ンーフα、２１
−ジカルボン酸ｒ−ラクトンとイソエチルイ酸の無水物
４９部の溶液を窒素下９゜−９５度Ｃで１２時間加熱し
友。溶媒を真空蒸留によって除去し、ついで残渣が結晶
化し念。メタノールからの再結晶は、融点２００−２０
２度Ｃおよびクロロホルム中の比旋光度＋１７．４０度
を有する１７−ヒトロキシー７α−インブトキシカルが
ニル−６−オキソ−１７α−デレグネー４−エンー２１
−カルざン酸ｒ−ラクトンを生成した。

上記節の方法において、当量のメタノールまたはエタノ
ールの置換はそれぞれ、融点１９０−１９２度Ｃの１７
−ヒトロキシー７α−メトキシカルボニル−３−オキソ
−１７α−ゾレグネー４−エンー２１−カルボン酸γ−
ラクトン；および融点１４！ｌ−１４５度Ｃの７α−エ
トキシカルざニル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１
７α−プレグネー４−エン〜２１−カルボン酸γ−ラク
トンを生成した。

例１６ 窒素下−１５度Ｃにおけるテトラヒドロフラン６００部
中の１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグネ
ー４−エンー７α、２１−ジカルボン酸ｒ−ラクトン８
０部および４−メチルモルホリン２０部の溶液に、攪拌
しつつクロロイ酸エチル２８部を加えた。沈澱が生成し
た。攪拌を５分間続け、ついで２−プロパツール６４０
部を導入した。生成した混合物を窒素下に濾過し、そし
てろ液から溶媒を真空蒸留によって除去した。

残渣ｔ−４−メチル−１−ペンタノール１．５６０部に
取シ１そしてこの溶液を還流下沸点温度で６時間加熱し
た。本釣２，０００部をこの点で加え、そして還流下の
沸騰を更に３５時間継続した。ついで溶媒を真空蒸留に
よって除去し、セして残渣を酢酸エチルで抽出し九。酢
酸エチル抽出液を水性５％重炭酸カリウムおよび水で連
続的に洗滌し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして最後に溶媒を真空蒸留によって除去し
た。

残渣をシリカゲル上、クロロホルム中の３．５％酢酸エ
チルを展開溶媒として用いてクロマトグラフィした。溶
媒の蒸発およびエーテルからの残渣の再結晶によシ、融
点１１８−１２０度Ｃおよび比旋光度＋２０．９０度を
有する無色結晶性の１７−ヒトロキシー７α−イソへキ
シルカルがニル−３−オキソー１７α−プレグネー４−
エンー２１−カルざン酸ｒ−ラクトンが得られた。

例１７ 窒素下メタノール７．０００部中の１７−ヒトロキシー
７α−メトキシカルビニル−３−オキソ−１７α−プレ
グネー４−二ンー２１−カル＆ｙｌγ−ラクトン２００
部の溶液に、攪拌しつつ水性５％水酸化す）　ＩＪウム
６９７部を加え丸。生成した混合物を４０度Ｃで２時間
攪拌し、ついで溶媒を真空蒸留によって除去した。残渣
を酢酸エチルで泥状化することＫよって洗滌し、そして
空気乾燥した。かく単離された生成物はナトリウム１７
−ヒトロキシー７α−メトキシカルがニル−３−オキソ
ー１７α−プレグオー４−エン−２１−カルボキシレー
トであった。

ＵＶスペクトル（ＭｅＯＨ）λｍａｘ　：　２４０　ｍ
μ。

例１８ １７−ヒＦｐキシ−７α−メトキシカルボニル−３−オ
キソ−１７α−ゾレグネー４−・エン−２１−カルボン
酸２００部、水酸化カルシウム１９部およびメタノール
４，０００部の混合物を窒素下４０度Ｃで２時間攪拌し
た。溶媒をついで真空蒸留によって除去し、セして残渣
を酢酸エチルから再結晶した。かく単離された生成物は
カルシウムピース〔１７−ヒトロキシー７α−メトキシ
カルボニル−３−オキソ−１７α−ゾレグネー４−エン
ー２１−カルボキシレート〕であった。

Ｗスペクトル（ＭｅＯＨ）λｍａｗ　：　２４０　ｍμ
。

例１９ アンモニアで飽和した２−プロパツール２０部［１７−
ヒトロキシー７α−メトキシカルボニル−３−オキソ−
１７α−プレグネー４−エンー２１−カルボン酸１部を
加えた。生成した混合物を室温で２４時間放置し、その
点で溶媒を真空蒸留によって除去した。残渣を酢酸エチ
ルで洗滌し、そして空気乾燥した。かく単離された生成
物はアンモニウム１７−ヒトロキシー７α−メトキシカ
ルボニル−３−オキソ−１７α−ゾレ／”ネー４−エン
ー２１−カルポキ身レートであった。

同様に、１７ニヒｒロキシー３−オキソ−１７α−ゾレ
グネー４−エン〜７α、２１−ジカルざン酸γ−ラクト
ン１水和物からアンモニウム２１−カルざキシ−１７−
ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−ｆ１／グネ−４−エ
ン−７α−カルボキシレートγ−ラクトンが製造された
。

ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　１７７９．１６６８．１５８０
ｃ＊−１゜例２０ １７−ヒＰロキシー３−オキソ−１７α−ゾレグネー４
−工／−７α、２１−ジカルボン駿γ−ラクトン１水和
物１００部、水酸イヒカルシウム９部、および２−プロ
、ｆノール５，０００部の混合物を窒素下に４０度Ｃで
２時間攪拌した。生成した混合物から真空蒸留によって
溶媒を除去し、そして残渣を熱酢酸エチルで泥状化した
。ｒ通によって単離された不溶性固体はカルシウム曾ス
〔２１−カル＆−？シー１７−ヒドロキシ−３−オキソ
−１７α−ゾレグネー４−エンー７α−カルがキシレー
トγ−ラクトン〕であった。

ＩＲ（ＫＢｒ　）　：、　１７７９．１６６８．１５８
０ｃｍ−”。

例２１ 例９の方法において尚量の７α−エトキシカルがニル−
１フーヒＹロキシー６−オキソー１７α−プレグネー４
−エンー２１−カルざン酸γ−ラクトンの置換は、７α
−エトキシカルボニル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ
−１７α−ｆｖｆす−１、４−１’エン−２１−カルボ
ン酸γ−ラクトンを生成した。融点１９６〜１９８度Ｃ
０同様に、１７−ヒトロキシー７α−インプロポキシカ
ルボニル−６一オ等ソー１７α−ゾレグネー４−エン−
２１−カルボン酸γ−ラクトンｉ＝　ラ１７−ヒトロキ
シー７α−インプロポキシカルボニル−３−オキシ−１
７α−プレグナ−１，４−ジエンー２１−カルボン酸γ
−ラクトン鱒１遺された。

融点２２６〜２６５度Ｃ：比旋光度＝−１００（濃度＝
ＣＨＣｈ中０．６９２）Ｓ石スペクトル（ＭｅＯＨ）λ
ｍａｗ　：　２４４　ｍμ（１＝１６，１２０）例２２ ２−プロパツール約７８５部中の１７−ヒトロキシー７
α−インゾロポキシカルポニルー３−オキソ−１７α−
ゾレグネー４−エンー２１−カル″ボン酸γ−ラクトン
４３部および０．７３　Ｎ水酸イヒカリウム水溶液１３
０容量部の溶液を室温で１夜放置し、ついで蒸気浴上５
０−５５度Ｃで２０分間加温した。反応混合物を冷却し
、真空中で濃縮し、そしてエチルエーテルで洗滌して、
カリウム１７−ヒトロキシー７α−イソプロポキシカル
ボニルー３−４−＋ソー１７α−ゾレグネー４−エン−
２１−カルボキシレートが淡黄色固体として生成した。

石スペクトル（ＭｅＯＨ）λｍａｘ　：　２４４　ｍ／
’　（’　＝１５．４１０　）　：　ＩＲスペクトル（
ＫＢｒ　）　：　１７３０．１６６０．１５８０ｃｍ−
”。

出発物質として７α−エトキシカルボニル−１７−ヒド
ロキシ−３−オキソ−１７α−プレグキー４−エン−２
１−カルざン酸γ−ラクトンを、そして反応溶媒として
エタノールを使用して上記方法を繰返した。粗生成物を
酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗滌して、カリウム
７α−エトキシカルボニル−１７−ヒドロキシ−３−オ
キソ−１７α嗜プレグネー４−エン−２１−カルボキシ
レート１水和物が生成した。その生成物は水中＋　４．
８９度の比旋光度によって特徴づけられる・同様ニ％７
α−エトキシカルボニル−１７−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−１７α−ゾレグナー１゜４−ジエン−２１−カルボ
ン酸γ−ラクトン、１７−ヒトロキシー７α−メトキシ
カルボニル−３＝オキソ−１７α−プレグナ−１，４−
ジエｙ−２１−カルボン酸γ−ラクトンおよび１７−ヒ
ド四キシ−７α−イソ声ロボキシヵルポニル−６−オキ
ソ−１７α−プレグナ−１，４−ジエンー２１−カルボ
ン酸γ−ラクトン・から、カリウム７α−エトキシカル
ボニル−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１フα−ゾレ
グナ−１，４−ジエン−２１−カルボキシレート〔石ス
ペクトル（ＭｅＯＨ）λｍａｘ：　２４１ｍμ：比旋光
度＝＋　４．８９　〕、〕カリウム１７−ヒトロキシー
７αメトキシカルボニル−３−オキソ−１フα−ゾレグ
ナー１，４−ジエン−２１−カルがキシレート（ＸＲ（
ＫＢｒ　）：１７４２．１６７５．１５８ｏ儒−１〕、
およびカリウム１７−ヒトロキシー７α−イソプロポキ
シカルボニル−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４
−ジエン−２１−カルボキシレートＣＩＲ（ＫＢｒ　）
：　１７４５．１６８０．１５６０ｃＩｒＬ−１）がそ
れぞれ製造された。

例２３ 乾燥メタノール約２４０部中の４α、７α−カルボニル
−５−シアノ−１７−ヒドロキシ−３−オキノー５β、
１フα−プレグナン−２１−カルがン酸γ−ラクトン１
０．０部および水酸化カリウム５．４部の溶液を２９時
間還流した。ついで反応混合物からメタノールを真空中
で除去し、そして粘稠な黄色残渣を水に溶かした。かく
得られた水溶液を２Ｎ塩酸で酸性にし、そして形成した
イム状沈澱を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で抽出し、ついで硫酸マグネシウム
および襞酸゛ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを真空
中で除去した。生成した黄色イムをメタノール６００部
中の５％水酸化カリウム水溶液２００容量部と還流温度
で１８時間加熱した。

ついでメタノールを真空中で除去した。残留した水溶液
を１容量のアセトンで希釈し、２Ｎ塩酸で酸性圧し、つ
いで室温で２０分間放置した。アセトンをついで真空中
で除去して、イム状混合物が生成し、それを酢酸エチル
で２回抽”出した。有機相を５％重炭酸カリウム水溶液
で数回抽出した。

その塩基性溶液の酸性化、引続く生成した沈澱のｆ過お
よび乾燥は例４において得られたと同じ水利１７−ヒド
ロキシ−３−オキソ−１７α−プレグオー４−エンーフ
α、２１−シカルギン酸γ−ラクトンを生成した。

融点２６６〜２７０度ｃ０ 本発明は特許請求の範囲に記載の方法であるが、次の実
施態様を包含する。

（１）塩基が水酸化カリウムである特許請求の範囲第１
項記載の方法。

（２１相ｒする７α−アルコキシカルボニル−１７−ヒ
ドロキシ−３−オキソ−１７α−プレクキ−４−二ンー
２１−カルボン酸γ−ラクトンを水性媒質中の１当量の
水酸化カリウムと接触させることにより、アルコキシ基
がエトキシ、メトキシまたはインプロポキシである、カ
リウム７α−アルコキシカルポニルー１７−ヒＰロキシ
ー６−オキソー１７α−ゾレグネー４−エンー２１−カ
ルボキシレートを製造する特許請求の範囲第１項に従う
方法。

代理人　浅　村　　　皓 外名

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（より） Ｈ ｚ 〔式中、２は水素、アルカリ金属、アルカリ土金属／２
   、アンモニウムまたはアルキルであり；２′は水素、ア
   ルカリ金属またはアルカリ土金属／２であり；点線はΔ
   １不飽和結１合の随意の存在を示し；波−はαまたはβ
   配置のいずれかを示し；そしてＸは酸素である〕の化合
   物の製造方法において： Ｘが酸素でありモして２がアルキルまたは水素である式
   （工１１Ｉ）の化合物を水性媒質中で１または２当量の
   適当な塩基とそれぞれ接触させてイ式（より）の対応す
   るモノ−またはビス−（アルカリ金属）または（アルカ
   リ土金属／２）塩を生成させ；ついで、所望ならば、プ
   ロトン供給源に短時間さらして、式（より）の対応する
   七ノーまたはジカルボン酸を生成させることを特徴とす
   る方法。
2. （２）一般式（より） Ｈ ｚ 〔式中、２は水素、アルカリ金属、アルカリ土類属／２
   、アンモニウムまたはアルキルであり；２′は水素、ア
   ルカリ金属またはアルカリ土金属／２であり；点線はΔ
   ｌ不自和結合の随意の存在動水し；波線はαまたはβ配
   置のいずれかを示し；そしてＸは酸素である〕の化合物
   の製造方法において： Ｘが酸素であり、２が水素またはアルキルでありそして
   ２′が水素であり１分子が少なくとも１個の酸水素を含
   有するようＫＺと２′とが選択される式（Ｉｎ）の化合
   物を水性媒質中で、存在する酸水素の量と醇価の量の適
   当な塩基と接触させて、式（より）の対応するモノ−ま
   たはＶスー（アルカリ金属）または（アルカリ土金属／
   ２）塩を生成させることを特徴とする方法。