JPS5890598A - プレグナン誘導体の製造方法 - Google Patents
プレグナン誘導体の製造方法Info
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- JPS5890598A JPS5890598A JP57190666A JP19066682A JPS5890598A JP S5890598 A JPS5890598 A JP S5890598A JP 57190666 A JP57190666 A JP 57190666A JP 19066682 A JP19066682 A JP 19066682A JP S5890598 A JPS5890598 A JP S5890598A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は17−ヒトロキシー7− (低級フルコキシ)
カルボニル−3−オキソ−17α−プレグネー4−エン
ー21−カルボン酸化合物に関する。
カルボニル−3−オキソ−17α−プレグネー4−エン
ー21−カルボン酸化合物に関する。
更に詳しくは1本発明は一般式(工11)〔式中、2は
水素、アルカリ金属、アルカリ土金属/2.アンモニウ
ムまたはアルキルであり;z′は水素、アルカリ金属ま
たはアルカリ土金属/2であり;点線はΔ1不飽和結合
の随意の存在を示し;波線はαおよびβ配置のいずれか
を示し:そしてXは酸素である〕の新規化合物を提供す
る。
水素、アルカリ金属、アルカリ土金属/2.アンモニウ
ムまたはアルキルであり;z′は水素、アルカリ金属ま
たはアルカリ土金属/2であり;点線はΔ1不飽和結合
の随意の存在を示し;波線はαおよびβ配置のいずれか
を示し:そしてXは酸素である〕の新規化合物を提供す
る。
式(x’b)の好ましい化合物は7−位の置換基が7α
−アルコキシカルざニル基でありそして2′がアルカリ
金属またはアルカリ土金属/2であるものであり、特に
好ましい化合物は更に飽和1゜2−結合を特徴とするも
のである。
−アルコキシカルざニル基でありそして2′がアルカリ
金属またはアルカリ土金属/2であるものであり、特に
好ましい化合物は更に飽和1゜2−結合を特徴とするも
のである。
2およびZ’によって示される好ましいアルカリ金属お
よびアルカリ土金属はカリウム、ナトリウム、リチウム
、マグネシウムおよびナルシクムを包含する。この技術
分野において熟練している者は、1アルカリ出金属/2
”なる語が、アルカリ土金属が2価であり、他方2およ
び2′によって示される他の基が1価であるという事実
によって指示されていることを認めうるであろう:そし
テ、りとえば、式(より)において2がoa / 2を
示しモしてXが酸素であるとき、目的の塩はより都合よ
くは次式。
よびアルカリ土金属はカリウム、ナトリウム、リチウム
、マグネシウムおよびナルシクムを包含する。この技術
分野において熟練している者は、1アルカリ出金属/2
”なる語が、アルカリ土金属が2価であり、他方2およ
び2′によって示される他の基が1価であるという事実
によって指示されていることを認めうるであろう:そし
テ、りとえば、式(より)において2がoa / 2を
示しモしてXが酸素であるとき、目的の塩はより都合よ
くは次式。
のように示される。
2によって示されるアルキル基の中では、低級アルキル
基が好ましく、即ち、メチル、エチル、プロぎル、イン
ゾロfル、エチル、イソエチル。
基が好ましく、即ち、メチル、エチル、プロぎル、イン
ゾロfル、エチル、イソエチル。
Else−エチル、tart−エチル、ペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘゾチル等の次の
実験式 %式% 〔式中、nは8以下の整数を示す〕の飽和、非環式、直
鎖または分枝鎖の炭化水素基である。
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘゾチル等の次の
実験式 %式% 〔式中、nは8以下の整数を示す〕の飽和、非環式、直
鎖または分枝鎖の炭化水素基である。
本発明の目的のため式(工t)の化合物の均等物はそれ
らの溶媒和物であり、それKは生物学的に微々たる量の
溶媒が存在している。
らの溶媒和物であり、それKは生物学的に微々たる量の
溶媒が存在している。
上記化合物はそれらの価値ある生物学的性質の故に有用
である。即ち、たとえば、それらは利尿性である:それ
ら、は尿中ナトリウムおよびカリウムに対するデソキシ
コルチコステロンアセテート(Doム)の効果に反作用
する。それらはまた血圧降下作用を有する。
である。即ち、たとえば、それらは利尿性である:それ
ら、は尿中ナトリウムおよびカリウムに対するデソキシ
コルチコステロンアセテート(Doム)の効果に反作用
する。それらはまた血圧降下作用を有する。
DOAの腎電解質効果に反作用する本化合物の能力は、
ローレンス(DIIR# Laur@nce )および
パシャラツ/% (A*LeBacharach )
Kよる1エパリエエシ目ン・オデ・Yラッグ・アクチ♂
テイズ(mvaluation ofDrug Act
ivities ) :ファルマコメトリックX (P
harmaeom@tric4’) ”の第■巻。
ローレンス(DIIR# Laur@nce )および
パシャラツ/% (A*LeBacharach )
Kよる1エパリエエシ目ン・オデ・Yラッグ・アクチ♂
テイズ(mvaluation ofDrug Act
ivities ) :ファルマコメトリックX (P
harmaeom@tric4’) ”の第■巻。
34章で力がワ(C,M、 Kagava ) Kよっ
て記軟されたのにほぼ従ってネズミに対して行なったこ
の性質のための標準化試験の結果から証明される。
て記軟されたのにほぼ従ってネズミに対して行なったこ
の性質のための標準化試験の結果から証明される。
そのような試験の詳細は米国特許第3.422.096
号KE載されている。加えて、公知の利尿剤、スピロノ
ラクトンのそれとの比較において本発明の代表的化合物
の抗−Doム活性を査定するために同じ一般的試験方法
を使用する6点バイオアッセイ(2医薬×6用量)を使
用した。そのバイオアッセイの詳細は次の通りである: 体重各々150ないし200fIのオスネズ建4匹から
なる群の副腎を副出し、その後約24時間角砂糖と水道
水幇自由に摂取できるように維持した。動物をついで次
のように順次処置した:コーン油0.11L/に溶かし
たデソキシフルチコステロンアセテー)(DOA)12
μgを皮下注射;試験化合物の選択した用量を経口投与
;および0.851壊化す、トリウム水溶液2.5Mを
皮下注射。尿中のナトリウムおよびカリウムを処置直後
から4時間のあいだに採取した尿に検体について標準技
術によって測定した。同じ方法を試験化合物の他の2つ
の選択した用量で処置したネズミの群そしてまた標準ス
ピロノラクトンの3種の用量水準で処置した群に対し併
行して行なった。標準の用量は一般に0.3.0.9お
よび2.7 w /ネズミであり、これに対し試験化合
物の量はそれらが標準のそれとはぼ蝉しい平均生物学的
感応を導くように選択した。この6点バイオアッセイに
基づき、尿中における1og (Na x 10) /
K比率の増加を抗−DOA活性の指標として使用して
、本発明の数種の代表的化合物はスピロノラクトンに比
しより強力であることが決定された。
号KE載されている。加えて、公知の利尿剤、スピロノ
ラクトンのそれとの比較において本発明の代表的化合物
の抗−Doム活性を査定するために同じ一般的試験方法
を使用する6点バイオアッセイ(2医薬×6用量)を使
用した。そのバイオアッセイの詳細は次の通りである: 体重各々150ないし200fIのオスネズ建4匹から
なる群の副腎を副出し、その後約24時間角砂糖と水道
水幇自由に摂取できるように維持した。動物をついで次
のように順次処置した:コーン油0.11L/に溶かし
たデソキシフルチコステロンアセテー)(DOA)12
μgを皮下注射;試験化合物の選択した用量を経口投与
;および0.851壊化す、トリウム水溶液2.5Mを
皮下注射。尿中のナトリウムおよびカリウムを処置直後
から4時間のあいだに採取した尿に検体について標準技
術によって測定した。同じ方法を試験化合物の他の2つ
の選択した用量で処置したネズミの群そしてまた標準ス
ピロノラクトンの3種の用量水準で処置した群に対し併
行して行なった。標準の用量は一般に0.3.0.9お
よび2.7 w /ネズミであり、これに対し試験化合
物の量はそれらが標準のそれとはぼ蝉しい平均生物学的
感応を導くように選択した。この6点バイオアッセイに
基づき、尿中における1og (Na x 10) /
K比率の増加を抗−DOA活性の指標として使用して
、本発明の数種の代表的化合物はスピロノラクトンに比
しより強力であることが決定された。
Xが酸素でありモして2がアルキルまたは水素である式
(より)の化合物をそれぞれ1または2当量の適当な塩
基と水性媒質中で井袢喝反応させると、式(より)の対
応するモノ−またはビス−(アルカリ金属)または(ア
ルカリ土金属/2)塩を生成する。もしも所望ならば、
生成した式(より)の塩はプロトン給源に短時間さらす
ことができ、かくして式(より)の対応するモノ−また
はジカルボン酸が生成することができる。即ち、式(1
))の出発物質が7−エステルであるとき、その物質は
1当量の水酸化アルカリ金属またはアルカリ土金属と水
性媒質中で加熱できて、2がアルキルでありそして2′
がアルカリ金属またはアルカリ土金属/2である式(よ
り)の対応の化合物が生成する。
(より)の化合物をそれぞれ1または2当量の適当な塩
基と水性媒質中で井袢喝反応させると、式(より)の対
応するモノ−またはビス−(アルカリ金属)または(ア
ルカリ土金属/2)塩を生成する。もしも所望ならば、
生成した式(より)の塩はプロトン給源に短時間さらす
ことができ、かくして式(より)の対応するモノ−また
はジカルボン酸が生成することができる。即ち、式(1
))の出発物質が7−エステルであるとき、その物質は
1当量の水酸化アルカリ金属またはアルカリ土金属と水
性媒質中で加熱できて、2がアルキルでありそして2′
がアルカリ金属またはアルカリ土金属/2である式(よ
り)の対応の化合物が生成する。
好ましくは、この反応は出発物質の7−アルコキシ基中
に存在するのと同じ数の炭素原子を含有する水性アルカ
ノール中で行なわれ、即ち7−メドキシカルボニル化合
物の塩はメタノール中で製造され、7−ニトキシカルボ
ニル化合物の塩はエタノール中で製造されるなどであっ
て、最終生成物中における出発物質のエステル基の保持
を確実にする。出発物質が酸であるとき、その物質は2
当量の水酸化アルカリ金属またはアルカリ土金属と水性
媒質中で加熱されて、2および2′の両方が共にアルカ
リ金属またはアルカリ土金属/2である式(It))の
対応化合物が生成する。この場合水性アルカノールが溶
媒として好適に用いられる。
に存在するのと同じ数の炭素原子を含有する水性アルカ
ノール中で行なわれ、即ち7−メドキシカルボニル化合
物の塩はメタノール中で製造され、7−ニトキシカルボ
ニル化合物の塩はエタノール中で製造されるなどであっ
て、最終生成物中における出発物質のエステル基の保持
を確実にする。出発物質が酸であるとき、その物質は2
当量の水酸化アルカリ金属またはアルカリ土金属と水性
媒質中で加熱されて、2および2′の両方が共にアルカ
リ金属またはアルカリ土金属/2である式(It))の
対応化合物が生成する。この場合水性アルカノールが溶
媒として好適に用いられる。
引続く塩と鉱酸、たとえば壇酸との非常に希薄な状態に
おける短時間の接触は、対応の21−モノ−および7,
21−ジカルボン酸を生成する。
おける短時間の接触は、対応の21−モノ−および7,
21−ジカルボン酸を生成する。
Xが酸素であり、2が水素またはアルキルでありそして
2′が水素であって、分子が少くとも1個の酸水素を含
有するように2および2′が選択されるものである式(
より)の化合物を1、存在する酸水素の量と等価の量の
適当な塩基と水性媒質中で接触させると% (より)の
対応するモノ−またはビス−(アルカリ金属)または(
アルカリ土金属/2)塩が生成する。即ち、21−位に
酸基を有する式(より)の7−エステルと1当量の適当
な塩基、たとえば水酸化アルカリ金属またはアルカリ土
金属との、水性媒質、好ましくは出発物質の7−アルコ
キシ基中に存在するのと尋しい数の炭素原子を含有する
水性アルカノール中での反応は、所望の7−エステル2
1−塩を生成しうる。同様に、2および2′が両方共ア
ルカリ金属またはアルカリ出金属/2である式(It)
)の化合物は対応の7.21−ジカルボン酸を2当量の
適当な塩基、たとえば水酸化アルカリ金属またはアルカ
リ出金属と水−性媒質た・とえば水性アルカノール中で
加温することによって製造できる。
2′が水素であって、分子が少くとも1個の酸水素を含
有するように2および2′が選択されるものである式(
より)の化合物を1、存在する酸水素の量と等価の量の
適当な塩基と水性媒質中で接触させると% (より)の
対応するモノ−またはビス−(アルカリ金属)または(
アルカリ土金属/2)塩が生成する。即ち、21−位に
酸基を有する式(より)の7−エステルと1当量の適当
な塩基、たとえば水酸化アルカリ金属またはアルカリ土
金属との、水性媒質、好ましくは出発物質の7−アルコ
キシ基中に存在するのと尋しい数の炭素原子を含有する
水性アルカノール中での反応は、所望の7−エステル2
1−塩を生成しうる。同様に、2および2′が両方共ア
ルカリ金属またはアルカリ出金属/2である式(It)
)の化合物は対応の7.21−ジカルボン酸を2当量の
適当な塩基、たとえば水酸化アルカリ金属またはアルカ
リ出金属と水−性媒質た・とえば水性アルカノール中で
加温することによって製造できる。
次の例で本発明を説明する。それらの例において、温度
は摂氏度(度O)で与えてあり、′そして物質の量は容
量部と特に示してないかぎり重量部である。重量部と容
量部の関係はダラムとヨリリットルとのあいだに存在す
る開襟と同じである。
は摂氏度(度O)で与えてあり、′そして物質の量は容
量部と特に示してないかぎり重量部である。重量部と容
量部の関係はダラムとヨリリットルとのあいだに存在す
る開襟と同じである。
比施光度はナトリウムのD線によるものであり、溶媒は
他に指示しないかぎり室温におけるクロ四ホルムである
。
他に指示しないかぎり室温におけるクロ四ホルムである
。
。例 1
17−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4
,6−ジエン−21−カルボン酸r−ツクトン約51部
、シアン化カリウム50部、酢酸エチル72部、メタノ
ール454部および水160部からなる溶液を攪拌しつ
つ還流下に沸点温度で4.5時間加熱し、ついで室温で
1夜放置した。ついで有機溶媒を真空蒸留で除去し、油
状の残渣を水500部で希釈し、そして−を201壇酸
のゆるやかな導入によって7に調節した。シアン化水素
が発生しそして沈澱が生成した。沈澱を炉取し、空気乾
燥し、そして酢酸エチルに取った。酢酸エチル溶液を2
0嗟塩酸で抽出し、そして残留酢酸エチルは窒素を吹き
込むことKより抽出液から除去した。抽出液をついで0
度OK冷却し、そして水酸化す) IJウムで中和した
。生成した黄褐色(tan)の沈澱を炉取し、水でよく
洗滌し、空゛気乾燥しそしてアセトンから再結晶して、
1111点278−283度0の7α、4−アンツメチ
リジン−5−シアノ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−
5β。
,6−ジエン−21−カルボン酸r−ツクトン約51部
、シアン化カリウム50部、酢酸エチル72部、メタノ
ール454部および水160部からなる溶液を攪拌しつ
つ還流下に沸点温度で4.5時間加熱し、ついで室温で
1夜放置した。ついで有機溶媒を真空蒸留で除去し、油
状の残渣を水500部で希釈し、そして−を201壇酸
のゆるやかな導入によって7に調節した。シアン化水素
が発生しそして沈澱が生成した。沈澱を炉取し、空気乾
燥し、そして酢酸エチルに取った。酢酸エチル溶液を2
0嗟塩酸で抽出し、そして残留酢酸エチルは窒素を吹き
込むことKより抽出液から除去した。抽出液をついで0
度OK冷却し、そして水酸化す) IJウムで中和した
。生成した黄褐色(tan)の沈澱を炉取し、水でよく
洗滌し、空゛気乾燥しそしてアセトンから再結晶して、
1111点278−283度0の7α、4−アンツメチ
リジン−5−シアノ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−
5β。
17α−プレグナン−21−カルざン酸r−ラクトンを
得た。
得た。
31G塩酸350部中の7α、4−ア建ツメチリジンー
5−シアノ−17−とYロキシ−3−オキソ−5β、1
7α−ゾレダナンー21−カルボン酸γ−ラクト/約2
1部の泥状物を時々攪拌しながら90−95度Oで4.
5時間加熱し、ついで冷却した。不溶性固体を濾過によ
り分離し、水で中性まで洗滌し、空気乾燥しモして2−
プロパツールから再結晶して融点284−289度0の
4α。
5−シアノ−17−とYロキシ−3−オキソ−5β、1
7α−ゾレダナンー21−カルボン酸γ−ラクト/約2
1部の泥状物を時々攪拌しながら90−95度Oで4.
5時間加熱し、ついで冷却した。不溶性固体を濾過によ
り分離し、水で中性まで洗滌し、空気乾燥しモして2−
プロパツールから再結晶して融点284−289度0の
4α。
7α−カルざエル−5−シアノ−17−ヒYロキシー3
−オキソ−5β、17α−プレグナン−21−カルボン
酸γ−ラクトンを得た。
−オキソ−5β、17α−プレグナン−21−カルボン
酸γ−ラクトンを得た。
金属ナトリウム185部に還流が維持されるような速度
でメタノール4.200部を加えた。添加が完了したと
き、還流を外部加熱によって3時間継続し、ついでメタ
ノール14.200部ついで4α、7α−カルボニル−
5−シアノ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−5β、1
7α−プレグナン−21−カルボン酸γ−ラクトン19
7部を導入した。生成した溶液を窒素雰囲気中攪拌しつ
つ還流下に沸点温度で22時間加熱し、ついで溶媒を真
空蒸留によって除去した。油状の残渣を水4.000部
−中に取った。水溶液をアセトン4,000部で希釈し
、ついで1096塩酸で酸性化した。
でメタノール4.200部を加えた。添加が完了したと
き、還流を外部加熱によって3時間継続し、ついでメタ
ノール14.200部ついで4α、7α−カルボニル−
5−シアノ−17−ヒドロキシ−3−オキソ−5β、1
7α−プレグナン−21−カルボン酸γ−ラクトン19
7部を導入した。生成した溶液を窒素雰囲気中攪拌しつ
つ還流下に沸点温度で22時間加熱し、ついで溶媒を真
空蒸留によって除去した。油状の残渣を水4.000部
−中に取った。水溶液をアセトン4,000部で希釈し
、ついで1096塩酸で酸性化した。
30分後に、アセトンを真空蒸留によって除去し;そし
て残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水性5憾重炭
酸カリウムついで水でよく洗滌し、ついで硫酸マグネシ
ウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして最後に溶媒
を真空蒸留によって除去した。残留油を最小量のメタノ
ールに溶かした。
て残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水性5憾重炭
酸カリウムついで水でよく洗滌し、ついで硫酸マグネシ
ウムおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、そして最後に溶媒
を真空蒸留によって除去した。残留油を最小量のメタノ
ールに溶かした。
無色の17−ヒrpキシ−7α−メトキシカルボニル−
3−オキソ−17α−ゾレグネー4−二ンー21−カル
ざン酸γ−ラクトンがメタノール溶液から結晶化し、そ
れを涙過によって単離しそして空気乾燥した。それは1
90−192度Cで熔融する・ 母液はシリカゲル上ベンゼンおよびそれと増加する量の
酢酸エチルとの混合物を展開溶媒として用いてクロマト
グラフィした。ベンゼン中15チ酢酸エチルからなる溶
出液から、溶媒の蒸発およびメタノールからの再結晶に
より、融点258 、++240度Cの17−ヒrロキ
シ−7β−メトキシカルボニル−3−オキソ−17α−
ゾレグネー4−エンー21−カルざン酸r−ラクトンが
得られた。
3−オキソ−17α−ゾレグネー4−二ンー21−カル
ざン酸γ−ラクトンがメタノール溶液から結晶化し、そ
れを涙過によって単離しそして空気乾燥した。それは1
90−192度Cで熔融する・ 母液はシリカゲル上ベンゼンおよびそれと増加する量の
酢酸エチルとの混合物を展開溶媒として用いてクロマト
グラフィした。ベンゼン中15チ酢酸エチルからなる溶
出液から、溶媒の蒸発およびメタノールからの再結晶に
より、融点258 、++240度Cの17−ヒrロキ
シ−7β−メトキシカルボニル−3−オキソ−17α−
ゾレグネー4−エンー21−カルざン酸r−ラクトンが
得られた。
例 2
メタノニル2.000部中の17−ヒトロキシー7α−
メトキシカルざニル−3−オキソ−17α−ソレグネー
4−エン−21−カルボン酸r−ラクトン43部および
水性4憾水酸化力リウム135部の溶液を窒素雰囲気で
保護し、40度(!に54間加温し、その後室温で1夜
攪拌した。溶液をついで還流下沸点温度で2時間加熱し
、その点で溶媒を真空蓋l!lKよって除去し、そして
残留溶液を水5.000部で希釈した。かく得られた溶
液を酢酸エチルでよく洗滌し、ついで蒸留してイム状残
渣が残留し、それを最小量のエタノールに取った。
メトキシカルざニル−3−オキソ−17α−ソレグネー
4−エン−21−カルボン酸r−ラクトン43部および
水性4憾水酸化力リウム135部の溶液を窒素雰囲気で
保護し、40度(!に54間加温し、その後室温で1夜
攪拌した。溶液をついで還流下沸点温度で2時間加熱し
、その点で溶媒を真空蓋l!lKよって除去し、そして
残留溶液を水5.000部で希釈した。かく得られた溶
液を酢酸エチルでよく洗滌し、ついで蒸留してイム状残
渣が残留し、それを最小量のエタノールに取った。
充分な酢酸エチルを加えてカリウム17−ヒr四キシ−
7α−メトキシカルボニル−3−オキソ−17α−プレ
グホー4−エン−21−カルボキシレートを白色の毛状
固体として沈澱させた。
7α−メトキシカルボニル−3−オキソ−17α−プレ
グホー4−エン−21−カルボキシレートを白色の毛状
固体として沈澱させた。
UV スペ・クトル(MeOH)λmax : 245
mal(g14,510):工Rスペクトル(KBr
) : 1752゜1680、 1580cIIi−1
゜ 例 3 水70部中のカリウム17−ヒrロキシー7α−メトキ
シカルボニル−3−オキソ−17α−ゾレグネー4−エ
ンー21−カルポキシレー)11iSの溶液に5嘔塩酸
20部を加えた。生成した沈澱をPiし、水洗し、そし
て空気乾燥した。かく単離された物質は17−ヒVロキ
シー7α−メトキシカルボニル−3−オキソ−17α−
デレグネー4−二ンー21−カルボン酸テアった。
mal(g14,510):工Rスペクトル(KBr
) : 1752゜1680、 1580cIIi−1
゜ 例 3 水70部中のカリウム17−ヒrロキシー7α−メトキ
シカルボニル−3−オキソ−17α−ゾレグネー4−エ
ンー21−カルポキシレー)11iSの溶液に5嘔塩酸
20部を加えた。生成した沈澱をPiし、水洗し、そし
て空気乾燥した。かく単離された物質は17−ヒVロキ
シー7α−メトキシカルボニル−3−オキソ−17α−
デレグネー4−二ンー21−カルボン酸テアった。
UVスペクトル(MeOH)λmax : 243 m
μ。
μ。
例 4
メタノール8部中の17−とYロキシ−7α−メトキシ
カルボニル−3−オキソ−1フα−デレグネー4−二ン
ー21−カルメン酸r−ラクトン約1部および水性5チ
水酸化力リクム12部の溶液を窒素雰囲気中還流下に沸
点温度まで6時間加熱し、ついでメタノールを真空蒸留
によって除去し、そして水性残渣をアセトン25部で希
釈した。
カルボニル−3−オキソ−1フα−デレグネー4−二ン
ー21−カルメン酸r−ラクトン約1部および水性5チ
水酸化力リクム12部の溶液を窒素雰囲気中還流下に沸
点温度まで6時間加熱し、ついでメタノールを真空蒸留
によって除去し、そして水性残渣をアセトン25部で希
釈した。
生成した混合物を3参塩酸で酸性化し、室温で20分間
放置し、ついで真空蒸留によりb容量まで濃縮した。不
溶性固体を炉取しそして酢酸エチル50部中に取った。
放置し、ついで真空蒸留によりb容量まで濃縮した。不
溶性固体を炉取しそして酢酸エチル50部中に取った。
真空蒸留による酢酸エチル溶液の号容量への濃縮は水和
17−?−Paキシー3−オキソー17α−ゾレグネー
4−エン−7α。
17−?−Paキシー3−オキソー17α−ゾレグネー
4−エン−7α。
21−ジカルボン酸r−ラクトンの沈澱を生成L1それ
を濾過によって単離した。ろ液を水性5嘔重炭酸カリウ
ムで抽出し、抽出液を3憾塩酸で酸性KL、再び真空蒸
留により生成物の沈澱が生ずるまで濃縮しそして枦゛過
することによつ℃追加生成物が単離された。結晶化の水
はかく製造された水和物から真空中約80度OKおける
加熱によって除去され、融点266−270度0の無水
物を生成した。
を濾過によって単離した。ろ液を水性5嘔重炭酸カリウ
ムで抽出し、抽出液を3憾塩酸で酸性KL、再び真空蒸
留により生成物の沈澱が生ずるまで濃縮しそして枦゛過
することによつ℃追加生成物が単離された。結晶化の水
はかく製造された水和物から真空中約80度OKおける
加熱によって除去され、融点266−270度0の無水
物を生成した。
例 5
メタノール7.90DilSと水12.0 D C1部
の混合物中の17−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−
ゾレグネー4−エンー7α、21−ジカル?ン酸r−ラ
クトン1水和物412部および重炭酸カリウム100部
の溶液を窒素下室温で1夜攪拌し。
の混合物中の17−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−
ゾレグネー4−エンー7α、21−ジカル?ン酸r−ラ
クトン1水和物412部および重炭酸カリウム100部
の溶液を窒素下室温で1夜攪拌し。
ついで4020で60分間加熱した。ついで液体のほば
全部を真空蒸留によって除去して黄色油が残留し、それ
はエタノールをそれから蒸留することによって共沸的に
除去した。乾燥した油と酢酸エチルとの研和はカリウム
21−力heキシー17−ヒトロキシー6−オキソー1
7α−ゾレグネー4−エンー7α−カルボキシレートγ
−ラクトンを無色の固体として生成し、それを濾過によ
って単離しそして空気乾燥した。
全部を真空蒸留によって除去して黄色油が残留し、それ
はエタノールをそれから蒸留することによって共沸的に
除去した。乾燥した油と酢酸エチルとの研和はカリウム
21−力heキシー17−ヒトロキシー6−オキソー1
7α−ゾレグネー4−エンー7α−カルボキシレートγ
−ラクトンを無色の固体として生成し、それを濾過によ
って単離しそして空気乾燥した。
trvスペクトル(Msou)λwax : 246
mμCM 10.800 )。
mμCM 10.800 )。
上記方法において重炭酸ナトリウム84部の置換はナト
リウム21−カルボキシ−17−ヒrロキシー3−オキ
ソ−17α−プレグネー4−二ンー7α−カルボキシレ
ートr−ラクトンを生成した。
リウム21−カルボキシ−17−ヒrロキシー3−オキ
ソ−17α−プレグネー4−二ンー7α−カルボキシレ
ートr−ラクトンを生成した。
例 6
水性4嗟水酸化力リウム760部中の17−ヒドpキシ
−6−オキソ−17α−ゾレグネー4−エンー7α、2
1−ジカルボン酸γ−ラクトン1水和物106部の溶液
を水2容量で希釈した。生成した溶液を90−95度C
で30分間加熱し、ついで真空蒸留によって水を除去し
た。残渣な2−プロパツールで抽出した。プロパツール
溶液を濾過し、ついで溶媒を真空蒸留によって除去して
黄色粉末が残留し、それを真空中65度Cで24時間乾
燥し、ついで熱、2−プロパツール10.000部に再
溶解した。この溶液をF遇しそしてF液を真空蒸留によ
ってイ容量まで濃縮した。濃縮物を冷却して生じた沈澱
はジカリウム17−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−
デレグネー4−エンー7α、21−ジカルボキシレート
2水和物であり。
−6−オキソ−17α−ゾレグネー4−エンー7α、2
1−ジカルボン酸γ−ラクトン1水和物106部の溶液
を水2容量で希釈した。生成した溶液を90−95度C
で30分間加熱し、ついで真空蒸留によって水を除去し
た。残渣な2−プロパツールで抽出した。プロパツール
溶液を濾過し、ついで溶媒を真空蒸留によって除去して
黄色粉末が残留し、それを真空中65度Cで24時間乾
燥し、ついで熱、2−プロパツール10.000部に再
溶解した。この溶液をF遇しそしてF液を真空蒸留によ
ってイ容量まで濃縮した。濃縮物を冷却して生じた沈澱
はジカリウム17−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−
デレグネー4−エンー7α、21−ジカルボキシレート
2水和物であり。
それを炉遇しそして空気乾燥した。結晶化の水は2水和
物から真空中約80度Cでの加熱によっ【除去された。
物から真空中約80度Cでの加熱によっ【除去された。
かぐ−
例 7
水80部中のジカリウム17−ヒトロキシー6−オキソ
ー17α−ゾレグネー4−工y−7α。
ー17α−ゾレグネー4−工y−7α。
21−ジカルボキシレート2水和物2部の溶液に5%塩
酸10部を加えた。生成した無色の沈澱を戸数し、水洗
し、そして空気乾燥した。かく単離すした生成物は17
−ヒトロキシー6−オキソー17α−ゾレグネー4−エ
ンー7α、21−ジカルボン酸であった。
酸10部を加えた。生成した無色の沈澱を戸数し、水洗
し、そして空気乾燥した。かく単離すした生成物は17
−ヒトロキシー6−オキソー17α−ゾレグネー4−エ
ンー7α、21−ジカルボン酸であった。
trvxベクトル(MeOH)λmax : 241
mμ。
mμ。
例 8
0度Cに維持されたトリエチルアミン約15部およびク
ロロホルム15C1中の17−ヒPロキシー3−オキソ
−17α−プレグオー4−エンーフα、21−ジカルボ
ン酸γ−ラクトン1水和物6部の溶液にクロロギ酸エチ
ル約7部を加えた。
ロロホルム15C1中の17−ヒPロキシー3−オキソ
−17α−プレグオー4−エンーフα、21−ジカルボ
ン酸γ−ラクトン1水和物6部の溶液にクロロギ酸エチ
ル約7部を加えた。
生成した溶液を室温まで加温し、そして1夜攪拌し、つ
いで溶媒を真空蒸留によって除去し友。褐色のイム状残
渣をトリエチルアミン約4部とクロロホルム150部の
混合物に再溶解した。この溶液にエタンチオール5部を
加えた。生成した溶液を室温で1夜攪拌した。ついで溶
媒を真空蒸留によって再び除去し、そして残渣をりセロ
ホルム中に取った。クロロホルム溶液を約6%塩酸つい
で水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてクロロ
ホルムを真空蒸留によって除去した。残渣を乾燥シリカ
ゲル上、ベンゼン中の12%酢酸エチルを展開溶媒とし
て用いてクロマトグラフィし九。
いで溶媒を真空蒸留によって除去し友。褐色のイム状残
渣をトリエチルアミン約4部とクロロホルム150部の
混合物に再溶解した。この溶液にエタンチオール5部を
加えた。生成した溶液を室温で1夜攪拌した。ついで溶
媒を真空蒸留によって再び除去し、そして残渣をりセロ
ホルム中に取った。クロロホルム溶液を約6%塩酸つい
で水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてクロロ
ホルムを真空蒸留によって除去した。残渣を乾燥シリカ
ゲル上、ベンゼン中の12%酢酸エチルを展開溶媒とし
て用いてクロマトグラフィし九。
溶媒の蒸発によって、融点202−204度Cの7α−
エチルチオカルざニル−17−ヒドロキシ−3−オキソ
−17α−プレグネー4−エンー21−カルボン酸γ−
ラクトンが得られた。
エチルチオカルざニル−17−ヒドロキシ−3−オキソ
−17α−プレグネー4−エンー21−カルボン酸γ−
ラクトンが得られた。
例 9
ベンゼン1,800部中の17−ヒトロキシー7α−メ
トキシカルボニル−6、−オキソ−17α−フレ/’$
−4−二ンー2f−カル$y酸r−9クトン14部およ
び2,6−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベン
ゾキ2フ11部の溶液を、窒素雰囲気中、攪拌しつつ還
流下に沸点温度で20時間加熱し、ついでエーテル約1
,000部で希釈しそして濾過した。F液を水性2%亜
硫酸ナトリウムで洗液が無色となるまで洗滌し、ついで
水洗し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして溶媒を真空蒸留によって除去した。残留黄色
油を乾燥シリカゲル上、ベンゼン中の12%酢酸エチル
を展開溶媒として用いてクロマトグラフィした。溶媒の
蒸発およびエーテルからの残渣の再結晶によって、融点
217−222度Cの17−ヒトロキシー7α−メトキ
シカルボニル−6−オキソ−17α−プレグナ−1,4
−ジエンー21−カルボン酸γ−ラクトy /4水和物
が得られた。結晶化の水のV4モルは真空中約80度C
で加熱することにより除去できる。
トキシカルボニル−6、−オキソ−17α−フレ/’$
−4−二ンー2f−カル$y酸r−9クトン14部およ
び2,6−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベン
ゾキ2フ11部の溶液を、窒素雰囲気中、攪拌しつつ還
流下に沸点温度で20時間加熱し、ついでエーテル約1
,000部で希釈しそして濾過した。F液を水性2%亜
硫酸ナトリウムで洗液が無色となるまで洗滌し、ついで
水洗し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして溶媒を真空蒸留によって除去した。残留黄色
油を乾燥シリカゲル上、ベンゼン中の12%酢酸エチル
を展開溶媒として用いてクロマトグラフィした。溶媒の
蒸発およびエーテルからの残渣の再結晶によって、融点
217−222度Cの17−ヒトロキシー7α−メトキ
シカルボニル−6−オキソ−17α−プレグナ−1,4
−ジエンー21−カルボン酸γ−ラクトy /4水和物
が得られた。結晶化の水のV4モルは真空中約80度C
で加熱することにより除去できる。
例10
メタノール20部中の17−ヒPロキシ−7α−メトキ
シカルポニル−3−オキソ−1フα−プレグナ−1,4
−ジエン−21−カルボキシレートr−ラクトン14水
和物1部および水性5%水酸化カリウム12部の溶液を
還流下沸点温度で6時間加熱した。ついでメタノールを
真空蒸留によつて除去し;そして水性残渣をアセトン2
5部で希釈し、3%塩酸でpH4に調節し、そして室温
で20分間放置した。ついで沈澱をもたらすのに充分な
量の液体を真空蒸留によって除去した。沈澱t−炉戸数
、そして酢酸エチル中に取った。酢酸エチル溶液を水性
5%重炭酸カリウムで抽出した。
シカルポニル−3−オキソ−1フα−プレグナ−1,4
−ジエン−21−カルボキシレートr−ラクトン14水
和物1部および水性5%水酸化カリウム12部の溶液を
還流下沸点温度で6時間加熱した。ついでメタノールを
真空蒸留によつて除去し;そして水性残渣をアセトン2
5部で希釈し、3%塩酸でpH4に調節し、そして室温
で20分間放置した。ついで沈澱をもたらすのに充分な
量の液体を真空蒸留によって除去した。沈澱t−炉戸数
、そして酢酸エチル中に取った。酢酸エチル溶液を水性
5%重炭酸カリウムで抽出した。
重炭酸塩抽出液を酸性にし、ついで真空蒸留によって初
期沈澱の点まで濃縮した。放置によシ形成した無色の沈
澱t−F取しそして空気乾燥した。がく単離された生成
物は17−ヒトロキシー6−オキソー17α−プレグナ
−1,4−ジエン−7α。
期沈澱の点まで濃縮した。放置によシ形成した無色の沈
澱t−F取しそして空気乾燥した。がく単離された生成
物は17−ヒトロキシー6−オキソー17α−プレグナ
−1,4−ジエン−7α。
21−ジカルボン酸γ−ラクトンであった。
例11
メタノール4,000部中の17−ヒトロキシー6−オ
キソー17α−プレグナ−1,4−ジエン−7α、21
−ジカルボン酸γ−ラクトン100部および水性4%水
酸化カリウム744部の溶液を還流下沸点温度で2時間
加熱した。液体のほぼ全部を生成した溶液から真空蒸留
によって除去し、そして黄色のがム状残渣を、それから
エタノールの蒸留によって更に共沸的に除去した。かく
得られた無色の残渣を酢酸エチルから再結晶して、ジカ
リウム17−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグ
ナ−1,4−ジエン−7α、21−ジカルボキシレート
を得た。
キソー17α−プレグナ−1,4−ジエン−7α、21
−ジカルボン酸γ−ラクトン100部および水性4%水
酸化カリウム744部の溶液を還流下沸点温度で2時間
加熱した。液体のほぼ全部を生成した溶液から真空蒸留
によって除去し、そして黄色のがム状残渣を、それから
エタノールの蒸留によって更に共沸的に除去した。かく
得られた無色の残渣を酢酸エチルから再結晶して、ジカ
リウム17−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグ
ナ−1,4−ジエン−7α、21−ジカルボキシレート
を得た。
UVスペクトル(MeOH)λmax: 241 mμ
。
。
例12
例7の方法において、ジカリウム17−ヒドロキシ−3
−オキソ−17α−プレグナ−1,4−シエy −7α
、21−ジカルボキシレート2部の置換は、17−ヒP
ロキシー6−オキソー17α−プレグナ−1,4−ジエ
ン、7α、21−ジカルボン酸を生成した。
−オキソ−17α−プレグナ−1,4−シエy −7α
、21−ジカルボキシレート2部の置換は、17−ヒP
ロキシー6−オキソー17α−プレグナ−1,4−ジエ
ン、7α、21−ジカルボン酸を生成した。
■スペクトル(MeOH)λmax : 241 mμ
。
。
例16
金属ナトリウム18部に無水エタノール840部を急速
な還流が維持されるような速度で加えた。
な還流が維持されるような速度で加えた。
添加が完了したとき、還流を外部加熱によって3時間継
続し、ついでエタノール14,000部MSついで4α
、7α−カルボニル−5−シアノ−17−ヒトロキシー
6−オキソー5β、17α−プレグナン−21−カルボ
ン酸γ−ラクトン約20部を導入した。生成した溶液を
窒素雰囲気中、攪拌しつつ還流下沸点温度で21時間加
熱し、ついで冷却し、そして水10容量で希釈した。溶
媒を真空蒸留によって除去した。等容量のアセトンを残
渣に加え、ついで酸性を誘導するのに充分な量の3%塩
酸を加えた。生成した混合物から真空蒸留によってアセ
トンを除去し、そして残留した水性がムをジクロロメタ
ンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウム
および硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで溶媒を真空中
で留去し、そして残留した黄色泡状物を乾燥シリカゲル
上、ベンゼン中の10%酢酸エチルを展開溶媒として用
いてクロマトグラフィした。溶媒の蒸発および沸点範囲
95−127度Cの石油系溶媒からの残渣の再結晶によ
って、融点143−145度C゛の7α−エトキシカル
がニル−1フーヒPロキシー3−オキソ−17,α−ゾ
レグネー4−エンー2.1−カルボン酸T−ラクトンが
得られた。
続し、ついでエタノール14,000部MSついで4α
、7α−カルボニル−5−シアノ−17−ヒトロキシー
6−オキソー5β、17α−プレグナン−21−カルボ
ン酸γ−ラクトン約20部を導入した。生成した溶液を
窒素雰囲気中、攪拌しつつ還流下沸点温度で21時間加
熱し、ついで冷却し、そして水10容量で希釈した。溶
媒を真空蒸留によって除去した。等容量のアセトンを残
渣に加え、ついで酸性を誘導するのに充分な量の3%塩
酸を加えた。生成した混合物から真空蒸留によってアセ
トンを除去し、そして残留した水性がムをジクロロメタ
ンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を硫酸ナトリウム
および硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで溶媒を真空中
で留去し、そして残留した黄色泡状物を乾燥シリカゲル
上、ベンゼン中の10%酢酸エチルを展開溶媒として用
いてクロマトグラフィした。溶媒の蒸発および沸点範囲
95−127度Cの石油系溶媒からの残渣の再結晶によ
って、融点143−145度C゛の7α−エトキシカル
がニル−1フーヒPロキシー3−オキソ−17,α−ゾ
レグネー4−エンー2.1−カルボン酸T−ラクトンが
得られた。
母液をシリカゲル上、ベンゼンおよびそれと増加する量
の酢酸エチルとの混合物を展開溶媒として用いてクロマ
トグラフィし友。ベンゼン中の15%酢酸エチルからな
る溶出液から、溶媒の蒸発によって、7β−エトキシカ
ルボニル−17−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プ
レクネー4−エン!21−カルボン酸r−ラクトンが残
渣として得られた。
の酢酸エチルとの混合物を展開溶媒として用いてクロマ
トグラフィし友。ベンゼン中の15%酢酸エチルからな
る溶出液から、溶媒の蒸発によって、7β−エトキシカ
ルボニル−17−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プ
レクネー4−エン!21−カルボン酸r−ラクトンが残
渣として得られた。
例14
窒素下−15度Cにおけるテトラヒドロフラン600部
中の17−ヒドロキシ−3−オキソ−1フα−ゾレグネ
ー4−エン−7α、21−ジカルボン酸γ−ラクトン1
水和物80部および4−メチルモルホリン20部の溶液
に、攪拌しつつクロロイ酸イソデチル28部を加えた。
中の17−ヒドロキシ−3−オキソ−1フα−ゾレグネ
ー4−エン−7α、21−ジカルボン酸γ−ラクトン1
水和物80部および4−メチルモルホリン20部の溶液
に、攪拌しつつクロロイ酸イソデチル28部を加えた。
白色沈澱が生じた。5分後に、2−プロパツール640
部f導入し;そして生成した混合物を窒素雰囲気中で濾
過した。P液から溶媒を真空蒸留によって除去し、そし
て油状の褐色残渣を2−プロパツール1.560部に取
った。この溶液を還流下沸点温度で6時間加熱し、つい
でイミダゾール1部を導入した。還流下の沸騰を更に1
8時間続け、その点で水2,000部を導入した。生成
した混合物を還流下に65時間沸騰し、ついで真空蒸留
によって溶媒を除去した。イム状残渣を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水性5%重炭酸カリウムついで水で充
分に洗滌し、硫酸す) IJウムおよび硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして溶媒を真空蒸留によって除去した。
部f導入し;そして生成した混合物を窒素雰囲気中で濾
過した。P液から溶媒を真空蒸留によって除去し、そし
て油状の褐色残渣を2−プロパツール1.560部に取
った。この溶液を還流下沸点温度で6時間加熱し、つい
でイミダゾール1部を導入した。還流下の沸騰を更に1
8時間続け、その点で水2,000部を導入した。生成
した混合物を還流下に65時間沸騰し、ついで真空蒸留
によって溶媒を除去した。イム状残渣を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水性5%重炭酸カリウムついで水で充
分に洗滌し、硫酸す) IJウムおよび硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして溶媒を真空蒸留によって除去した。
残留褐色油゛を乾燥シリカゲル上、クロロホルム中の1
%エタノールを展開溶媒として。
%エタノールを展開溶媒として。
用いてクロマトグラフィした。溶媒の蒸発およびエーテ
ルからの残渣の再結晶によって、融点181−183度
Cの、そして比旋光度+j <5.12度によって更に
特徴づけられる17−ヒrロキシー7α−イソゾロポキ
シカルポニルー3−オキソ−17α−fVI’ネ−4−
エン−21−カルボン酸r−?クトンが得られた。
ルからの残渣の再結晶によって、融点181−183度
Cの、そして比旋光度+j <5.12度によって更に
特徴づけられる17−ヒrロキシー7α−イソゾロポキ
シカルポニルー3−オキソ−17α−fVI’ネ−4−
エン−21−カルボン酸r−?クトンが得られた。
例15
窒素下−10度Cにおけるテトラヒドロアラン2.25
0部中の17−ヒトロキクー3−オキソ−17α−ゾレ
グネー4−エンー7α、21−ジカルボン酸r−ラクト
ン221部および4−メチルモルホリン50部の溶液に
、攪拌しつつクロロギ酸イソデチル65部を加えた。白
色沈澱がすぐに生じた、攪拌を10分間継続し、ついで
反応混合物を濾過し;そして涙液から溶媒を真空蒸留に
よって除去した。残留黄色油は1夜冷却によって結晶化
した。かく単離された物質は、ヘキサンから再結晶して
融点144−146度Cである17−ヒドロキシ−3−
オキソ−1フα−ゾレグネー4−エン−7α、21−ジ
カルボン酸γ−ラクトンとインデチルギ酸との無水物で
あった。
0部中の17−ヒトロキクー3−オキソ−17α−ゾレ
グネー4−エンー7α、21−ジカルボン酸r−ラクト
ン221部および4−メチルモルホリン50部の溶液に
、攪拌しつつクロロギ酸イソデチル65部を加えた。白
色沈澱がすぐに生じた、攪拌を10分間継続し、ついで
反応混合物を濾過し;そして涙液から溶媒を真空蒸留に
よって除去した。残留黄色油は1夜冷却によって結晶化
した。かく単離された物質は、ヘキサンから再結晶して
融点144−146度Cである17−ヒドロキシ−3−
オキソ−1フα−ゾレグネー4−エン−7α、21−ジ
カルボン酸γ−ラクトンとインデチルギ酸との無水物で
あった。
イソブチルアルコール800部中の17−ヒドロキシ−
5−オキソ−17α−プレグキー4−!ンーフα、21
−ジカルボン酸r−ラクトンとイソエチルイ酸の無水物
49部の溶液を窒素下9゜−95度Cで12時間加熱し
友。溶媒を真空蒸留によって除去し、ついで残渣が結晶
化し念。メタノールからの再結晶は、融点200−20
2度Cおよびクロロホルム中の比旋光度+17.40度
を有する17−ヒトロキシー7α−インブトキシカルが
ニル−6−オキソ−17α−デレグネー4−エンー21
−カルざン酸r−ラクトンを生成した。
5−オキソ−17α−プレグキー4−!ンーフα、21
−ジカルボン酸r−ラクトンとイソエチルイ酸の無水物
49部の溶液を窒素下9゜−95度Cで12時間加熱し
友。溶媒を真空蒸留によって除去し、ついで残渣が結晶
化し念。メタノールからの再結晶は、融点200−20
2度Cおよびクロロホルム中の比旋光度+17.40度
を有する17−ヒトロキシー7α−インブトキシカルが
ニル−6−オキソ−17α−デレグネー4−エンー21
−カルざン酸r−ラクトンを生成した。
上記節の方法において、当量のメタノールまたはエタノ
ールの置換はそれぞれ、融点190−192度Cの17
−ヒトロキシー7α−メトキシカルボニル−3−オキソ
−17α−ゾレグネー4−エンー21−カルボン酸γ−
ラクトン;および融点14!l−145度Cの7α−エ
トキシカルざニル−17−ヒドロキシ−3−オキソ−1
7α−プレグネー4−エン〜21−カルボン酸γ−ラク
トンを生成した。
ールの置換はそれぞれ、融点190−192度Cの17
−ヒトロキシー7α−メトキシカルボニル−3−オキソ
−17α−ゾレグネー4−エンー21−カルボン酸γ−
ラクトン;および融点14!l−145度Cの7α−エ
トキシカルざニル−17−ヒドロキシ−3−オキソ−1
7α−プレグネー4−エン〜21−カルボン酸γ−ラク
トンを生成した。
例16
窒素下−15度Cにおけるテトラヒドロフラン600部
中の17−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグネ
ー4−エンー7α、21−ジカルボン酸r−ラクトン8
0部および4−メチルモルホリン20部の溶液に、攪拌
しつつクロロイ酸エチル28部を加えた。沈澱が生成し
た。攪拌を5分間続け、ついで2−プロパツール640
部を導入した。生成した混合物を窒素下に濾過し、そし
てろ液から溶媒を真空蒸留によって除去した。
中の17−ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグネ
ー4−エンー7α、21−ジカルボン酸r−ラクトン8
0部および4−メチルモルホリン20部の溶液に、攪拌
しつつクロロイ酸エチル28部を加えた。沈澱が生成し
た。攪拌を5分間続け、ついで2−プロパツール640
部を導入した。生成した混合物を窒素下に濾過し、そし
てろ液から溶媒を真空蒸留によって除去した。
残渣t−4−メチル−1−ペンタノール1.560部に
取シ1そしてこの溶液を還流下沸点温度で6時間加熱し
た。本釣2,000部をこの点で加え、そして還流下の
沸騰を更に35時間継続した。ついで溶媒を真空蒸留に
よって除去し、セして残渣を酢酸エチルで抽出し九。酢
酸エチル抽出液を水性5%重炭酸カリウムおよび水で連
続的に洗滌し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして最後に溶媒を真空蒸留によって除去し
た。
取シ1そしてこの溶液を還流下沸点温度で6時間加熱し
た。本釣2,000部をこの点で加え、そして還流下の
沸騰を更に35時間継続した。ついで溶媒を真空蒸留に
よって除去し、セして残渣を酢酸エチルで抽出し九。酢
酸エチル抽出液を水性5%重炭酸カリウムおよび水で連
続的に洗滌し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして最後に溶媒を真空蒸留によって除去し
た。
残渣をシリカゲル上、クロロホルム中の3.5%酢酸エ
チルを展開溶媒として用いてクロマトグラフィした。溶
媒の蒸発およびエーテルからの残渣の再結晶によシ、融
点118−120度Cおよび比旋光度+20.90度を
有する無色結晶性の17−ヒトロキシー7α−イソへキ
シルカルがニル−3−オキソー17α−プレグネー4−
エンー21−カルざン酸r−ラクトンが得られた。
チルを展開溶媒として用いてクロマトグラフィした。溶
媒の蒸発およびエーテルからの残渣の再結晶によシ、融
点118−120度Cおよび比旋光度+20.90度を
有する無色結晶性の17−ヒトロキシー7α−イソへキ
シルカルがニル−3−オキソー17α−プレグネー4−
エンー21−カルざン酸r−ラクトンが得られた。
例17
窒素下メタノール7.000部中の17−ヒトロキシー
7α−メトキシカルビニル−3−オキソ−17α−プレ
グネー4−二ンー21−カル&ylγ−ラクトン200
部の溶液に、攪拌しつつ水性5%水酸化す) IJウム
697部を加え丸。生成した混合物を40度Cで2時間
攪拌し、ついで溶媒を真空蒸留によって除去した。残渣
を酢酸エチルで泥状化することKよって洗滌し、そして
空気乾燥した。かく単離された生成物はナトリウム17
−ヒトロキシー7α−メトキシカルがニル−3−オキソ
ー17α−プレグオー4−エン−21−カルボキシレー
トであった。
7α−メトキシカルビニル−3−オキソ−17α−プレ
グネー4−二ンー21−カル&ylγ−ラクトン200
部の溶液に、攪拌しつつ水性5%水酸化す) IJウム
697部を加え丸。生成した混合物を40度Cで2時間
攪拌し、ついで溶媒を真空蒸留によって除去した。残渣
を酢酸エチルで泥状化することKよって洗滌し、そして
空気乾燥した。かく単離された生成物はナトリウム17
−ヒトロキシー7α−メトキシカルがニル−3−オキソ
ー17α−プレグオー4−エン−21−カルボキシレー
トであった。
UVスペクトル(MeOH)λmax : 240 m
μ。
μ。
例18
17−ヒFpキシ−7α−メトキシカルボニル−3−オ
キソ−17α−ゾレグネー4−・エン−21−カルボン
酸200部、水酸化カルシウム19部およびメタノール
4,000部の混合物を窒素下40度Cで2時間攪拌し
た。溶媒をついで真空蒸留によって除去し、セして残渣
を酢酸エチルから再結晶した。かく単離された生成物は
カルシウムピース〔17−ヒトロキシー7α−メトキシ
カルボニル−3−オキソ−17α−ゾレグネー4−エン
ー21−カルボキシレート〕であった。
キソ−17α−ゾレグネー4−・エン−21−カルボン
酸200部、水酸化カルシウム19部およびメタノール
4,000部の混合物を窒素下40度Cで2時間攪拌し
た。溶媒をついで真空蒸留によって除去し、セして残渣
を酢酸エチルから再結晶した。かく単離された生成物は
カルシウムピース〔17−ヒトロキシー7α−メトキシ
カルボニル−3−オキソ−17α−ゾレグネー4−エン
ー21−カルボキシレート〕であった。
Wスペクトル(MeOH)λmaw : 240 mμ
。
。
例19
アンモニアで飽和した2−プロパツール20部[17−
ヒトロキシー7α−メトキシカルボニル−3−オキソ−
17α−プレグネー4−エンー21−カルボン酸1部を
加えた。生成した混合物を室温で24時間放置し、その
点で溶媒を真空蒸留によって除去した。残渣を酢酸エチ
ルで洗滌し、そして空気乾燥した。かく単離された生成
物はアンモニウム17−ヒトロキシー7α−メトキシカ
ルボニル−3−オキソ−17α−ゾレ/”ネー4−エン
ー21−カルポキ身レートであった。
ヒトロキシー7α−メトキシカルボニル−3−オキソ−
17α−プレグネー4−エンー21−カルボン酸1部を
加えた。生成した混合物を室温で24時間放置し、その
点で溶媒を真空蒸留によって除去した。残渣を酢酸エチ
ルで洗滌し、そして空気乾燥した。かく単離された生成
物はアンモニウム17−ヒトロキシー7α−メトキシカ
ルボニル−3−オキソ−17α−ゾレ/”ネー4−エン
ー21−カルポキ身レートであった。
同様に、17ニヒrロキシー3−オキソ−17α−ゾレ
グネー4−エン〜7α、21−ジカルざン酸γ−ラクト
ン1水和物からアンモニウム21−カルざキシ−17−
ヒドロキシ−3−オキソ−17α−f1/グネ−4−エ
ン−7α−カルボキシレートγ−ラクトンが製造された
。
グネー4−エン〜7α、21−ジカルざン酸γ−ラクト
ン1水和物からアンモニウム21−カルざキシ−17−
ヒドロキシ−3−オキソ−17α−f1/グネ−4−エ
ン−7α−カルボキシレートγ−ラクトンが製造された
。
IR(KBr ) : 1779.1668.1580
c*−1゜例20 17−ヒPロキシー3−オキソ−17α−ゾレグネー4
−工/−7α、21−ジカルボン駿γ−ラクトン1水和
物100部、水酸イヒカルシウム9部、および2−プロ
、fノール5,000部の混合物を窒素下に40度Cで
2時間攪拌した。生成した混合物から真空蒸留によって
溶媒を除去し、そして残渣を熱酢酸エチルで泥状化した
。r通によって単離された不溶性固体はカルシウム曾ス
〔21−カル&−?シー17−ヒドロキシ−3−オキソ
−17α−ゾレグネー4−エンー7α−カルがキシレー
トγ−ラクトン〕であった。
c*−1゜例20 17−ヒPロキシー3−オキソ−17α−ゾレグネー4
−工/−7α、21−ジカルボン駿γ−ラクトン1水和
物100部、水酸イヒカルシウム9部、および2−プロ
、fノール5,000部の混合物を窒素下に40度Cで
2時間攪拌した。生成した混合物から真空蒸留によって
溶媒を除去し、そして残渣を熱酢酸エチルで泥状化した
。r通によって単離された不溶性固体はカルシウム曾ス
〔21−カル&−?シー17−ヒドロキシ−3−オキソ
−17α−ゾレグネー4−エンー7α−カルがキシレー
トγ−ラクトン〕であった。
IR(KBr ) :、 1779.1668.158
0cm−”。
0cm−”。
例21
例9の方法において尚量の7α−エトキシカルがニル−
1フーヒYロキシー6−オキソー17α−プレグネー4
−エンー21−カルざン酸γ−ラクトンの置換は、7α
−エトキシカルボニル−17−ヒドロキシ−3−オキソ
−17α−fvfす−1、4−1’エン−21−カルボ
ン酸γ−ラクトンを生成した。融点196〜198度C
0同様に、17−ヒトロキシー7α−インプロポキシカ
ルボニル−6一オ等ソー17α−ゾレグネー4−エン−
21−カルボン酸γ−ラクトンi= ラ17−ヒトロキ
シー7α−インプロポキシカルボニル−3−オキシ−1
7α−プレグナ−1,4−ジエンー21−カルボン酸γ
−ラクトン鱒1遺された。
1フーヒYロキシー6−オキソー17α−プレグネー4
−エンー21−カルざン酸γ−ラクトンの置換は、7α
−エトキシカルボニル−17−ヒドロキシ−3−オキソ
−17α−fvfす−1、4−1’エン−21−カルボ
ン酸γ−ラクトンを生成した。融点196〜198度C
0同様に、17−ヒトロキシー7α−インプロポキシカ
ルボニル−6一オ等ソー17α−ゾレグネー4−エン−
21−カルボン酸γ−ラクトンi= ラ17−ヒトロキ
シー7α−インプロポキシカルボニル−3−オキシ−1
7α−プレグナ−1,4−ジエンー21−カルボン酸γ
−ラクトン鱒1遺された。
融点226〜265度C:比旋光度=−100(濃度=
CHCh中0.692)S石スペクトル(MeOH)λ
maw : 244 mμ(1=16,120)例22 2−プロパツール約785部中の17−ヒトロキシー7
α−インゾロポキシカルポニルー3−オキソ−17α−
ゾレグネー4−エンー21−カル″ボン酸γ−ラクトン
43部および0.73 N水酸イヒカリウム水溶液13
0容量部の溶液を室温で1夜放置し、ついで蒸気浴上5
0−55度Cで20分間加温した。反応混合物を冷却し
、真空中で濃縮し、そしてエチルエーテルで洗滌して、
カリウム17−ヒトロキシー7α−イソプロポキシカル
ボニルー3−4−+ソー17α−ゾレグネー4−エン−
21−カルボキシレートが淡黄色固体として生成した。
CHCh中0.692)S石スペクトル(MeOH)λ
maw : 244 mμ(1=16,120)例22 2−プロパツール約785部中の17−ヒトロキシー7
α−インゾロポキシカルポニルー3−オキソ−17α−
ゾレグネー4−エンー21−カル″ボン酸γ−ラクトン
43部および0.73 N水酸イヒカリウム水溶液13
0容量部の溶液を室温で1夜放置し、ついで蒸気浴上5
0−55度Cで20分間加温した。反応混合物を冷却し
、真空中で濃縮し、そしてエチルエーテルで洗滌して、
カリウム17−ヒトロキシー7α−イソプロポキシカル
ボニルー3−4−+ソー17α−ゾレグネー4−エン−
21−カルボキシレートが淡黄色固体として生成した。
石スペクトル(MeOH)λmax : 244 m/
’ (’ =15.410 ) : IRスペクトル(
KBr ) : 1730.1660.1580cm−
”。
’ (’ =15.410 ) : IRスペクトル(
KBr ) : 1730.1660.1580cm−
”。
出発物質として7α−エトキシカルボニル−17−ヒド
ロキシ−3−オキソ−17α−プレグキー4−エン−2
1−カルざン酸γ−ラクトンを、そして反応溶媒として
エタノールを使用して上記方法を繰返した。粗生成物を
酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗滌して、カリウム
7α−エトキシカルボニル−17−ヒドロキシ−3−オ
キソ−17α嗜プレグネー4−エン−21−カルボキシ
レート1水和物が生成した。その生成物は水中+ 4.
89度の比旋光度によって特徴づけられる・同様ニ%7
α−エトキシカルボニル−17−ヒドロキシ−3−オキ
ソ−17α−ゾレグナー1゜4−ジエン−21−カルボ
ン酸γ−ラクトン、17−ヒトロキシー7α−メトキシ
カルボニル−3=オキソ−17α−プレグナ−1,4−
ジエy−21−カルボン酸γ−ラクトンおよび17−ヒ
ド四キシ−7α−イソ声ロボキシヵルポニル−6−オキ
ソ−17α−プレグナ−1,4−ジエンー21−カルボ
ン酸γ−ラクトン・から、カリウム7α−エトキシカル
ボニル−17−ヒドロキシ−3−オキソ−1フα−ゾレ
グナ−1,4−ジエン−21−カルボキシレート〔石ス
ペクトル(MeOH)λmax: 241mμ:比旋光
度=+ 4.89 〕、〕カリウム17−ヒトロキシー
7αメトキシカルボニル−3−オキソ−1フα−ゾレグ
ナー1,4−ジエン−21−カルがキシレート(XR(
KBr ):1742.1675.158o儒−1〕、
およびカリウム17−ヒトロキシー7α−イソプロポキ
シカルボニル−3−オキソ−17α−プレグナ−1,4
−ジエン−21−カルボキシレートCIR(KBr )
: 1745.1680.1560cIrL−1)がそ
れぞれ製造された。
ロキシ−3−オキソ−17α−プレグキー4−エン−2
1−カルざン酸γ−ラクトンを、そして反応溶媒として
エタノールを使用して上記方法を繰返した。粗生成物を
酢酸エチルおよびエチルエーテルで洗滌して、カリウム
7α−エトキシカルボニル−17−ヒドロキシ−3−オ
キソ−17α嗜プレグネー4−エン−21−カルボキシ
レート1水和物が生成した。その生成物は水中+ 4.
89度の比旋光度によって特徴づけられる・同様ニ%7
α−エトキシカルボニル−17−ヒドロキシ−3−オキ
ソ−17α−ゾレグナー1゜4−ジエン−21−カルボ
ン酸γ−ラクトン、17−ヒトロキシー7α−メトキシ
カルボニル−3=オキソ−17α−プレグナ−1,4−
ジエy−21−カルボン酸γ−ラクトンおよび17−ヒ
ド四キシ−7α−イソ声ロボキシヵルポニル−6−オキ
ソ−17α−プレグナ−1,4−ジエンー21−カルボ
ン酸γ−ラクトン・から、カリウム7α−エトキシカル
ボニル−17−ヒドロキシ−3−オキソ−1フα−ゾレ
グナ−1,4−ジエン−21−カルボキシレート〔石ス
ペクトル(MeOH)λmax: 241mμ:比旋光
度=+ 4.89 〕、〕カリウム17−ヒトロキシー
7αメトキシカルボニル−3−オキソ−1フα−ゾレグ
ナー1,4−ジエン−21−カルがキシレート(XR(
KBr ):1742.1675.158o儒−1〕、
およびカリウム17−ヒトロキシー7α−イソプロポキ
シカルボニル−3−オキソ−17α−プレグナ−1,4
−ジエン−21−カルボキシレートCIR(KBr )
: 1745.1680.1560cIrL−1)がそ
れぞれ製造された。
例23
乾燥メタノール約240部中の4α、7α−カルボニル
−5−シアノ−17−ヒドロキシ−3−オキノー5β、
1フα−プレグナン−21−カルがン酸γ−ラクトン1
0.0部および水酸化カリウム5.4部の溶液を29時
間還流した。ついで反応混合物からメタノールを真空中
で除去し、そして粘稠な黄色残渣を水に溶かした。かく
得られた水溶液を2N塩酸で酸性にし、そして形成した
イム状沈澱を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で抽出し、ついで硫酸マグネシウム
および襞酸゛ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを真空
中で除去した。生成した黄色イムをメタノール600部
中の5%水酸化カリウム水溶液200容量部と還流温度
で18時間加熱した。
−5−シアノ−17−ヒドロキシ−3−オキノー5β、
1フα−プレグナン−21−カルがン酸γ−ラクトン1
0.0部および水酸化カリウム5.4部の溶液を29時
間還流した。ついで反応混合物からメタノールを真空中
で除去し、そして粘稠な黄色残渣を水に溶かした。かく
得られた水溶液を2N塩酸で酸性にし、そして形成した
イム状沈澱を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で抽出し、ついで硫酸マグネシウム
および襞酸゛ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを真空
中で除去した。生成した黄色イムをメタノール600部
中の5%水酸化カリウム水溶液200容量部と還流温度
で18時間加熱した。
ついでメタノールを真空中で除去した。残留した水溶液
を1容量のアセトンで希釈し、2N塩酸で酸性圧し、つ
いで室温で20分間放置した。アセトンをついで真空中
で除去して、イム状混合物が生成し、それを酢酸エチル
で2回抽”出した。有機相を5%重炭酸カリウム水溶液
で数回抽出した。
を1容量のアセトンで希釈し、2N塩酸で酸性圧し、つ
いで室温で20分間放置した。アセトンをついで真空中
で除去して、イム状混合物が生成し、それを酢酸エチル
で2回抽”出した。有機相を5%重炭酸カリウム水溶液
で数回抽出した。
その塩基性溶液の酸性化、引続く生成した沈澱のf過お
よび乾燥は例4において得られたと同じ水利17−ヒド
ロキシ−3−オキソ−17α−プレグオー4−エンーフ
α、21−シカルギン酸γ−ラクトンを生成した。
よび乾燥は例4において得られたと同じ水利17−ヒド
ロキシ−3−オキソ−17α−プレグオー4−エンーフ
α、21−シカルギン酸γ−ラクトンを生成した。
融点266〜270度c0
本発明は特許請求の範囲に記載の方法であるが、次の実
施態様を包含する。
施態様を包含する。
(1)塩基が水酸化カリウムである特許請求の範囲第1
項記載の方法。
項記載の方法。
(21相rする7α−アルコキシカルボニル−17−ヒ
ドロキシ−3−オキソ−17α−プレクキ−4−二ンー
21−カルボン酸γ−ラクトンを水性媒質中の1当量の
水酸化カリウムと接触させることにより、アルコキシ基
がエトキシ、メトキシまたはインプロポキシである、カ
リウム7α−アルコキシカルポニルー17−ヒPロキシ
ー6−オキソー17α−ゾレグネー4−エンー21−カ
ルボキシレートを製造する特許請求の範囲第1項に従う
方法。
ドロキシ−3−オキソ−17α−プレクキ−4−二ンー
21−カルボン酸γ−ラクトンを水性媒質中の1当量の
水酸化カリウムと接触させることにより、アルコキシ基
がエトキシ、メトキシまたはインプロポキシである、カ
リウム7α−アルコキシカルポニルー17−ヒPロキシ
ー6−オキソー17α−ゾレグネー4−エンー21−カ
ルボキシレートを製造する特許請求の範囲第1項に従う
方法。
代理人 浅 村 皓
外名
Claims (2)
- (1)一般式(より) H z 〔式中、2は水素、アルカリ金属、アルカリ土金属/2
、アンモニウムまたはアルキルであり;2′は水素、ア
ルカリ金属またはアルカリ土金属/2であり;点線はΔ
1不飽和結1合の随意の存在を示し;波−はαまたはβ
配置のいずれかを示し;そしてXは酸素である〕の化合
物の製造方法において: Xが酸素でありモして2がアルキルまたは水素である式
(工11I)の化合物を水性媒質中で1または2当量の
適当な塩基とそれぞれ接触させてイ式(より)の対応す
るモノ−またはビス−(アルカリ金属)または(アルカ
リ土金属/2)塩を生成させ;ついで、所望ならば、プ
ロトン供給源に短時間さらして、式(より)の対応する
七ノーまたはジカルボン酸を生成させることを特徴とす
る方法。 - (2)一般式(より) H z 〔式中、2は水素、アルカリ金属、アルカリ土類属/2
、アンモニウムまたはアルキルであり;2′は水素、ア
ルカリ金属またはアルカリ土金属/2であり;点線はΔ
l不自和結合の随意の存在動水し;波線はαまたはβ配
置のいずれかを示し;そしてXは酸素である〕の化合物
の製造方法において: Xが酸素であり、2が水素またはアルキルでありそして
2′が水素であり1分子が少なくとも1個の酸水素を含
有するようKZと2′とが選択される式(In)の化合
物を水性媒質中で、存在する酸水素の量と醇価の量の適
当な塩基と接触させて、式(より)の対応するモノ−ま
たはVスー(アルカリ金属)または(アルカリ土金属/
2)塩を生成させることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17492271A | 1971-08-25 | 1971-08-25 | |
US174922 | 1971-08-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5890598A true JPS5890598A (ja) | 1983-05-30 |
JPS611080B2 JPS611080B2 (ja) | 1986-01-13 |
Family
ID=22638078
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP47085217A Expired JPS5839840B2 (ja) | 1971-08-25 | 1972-08-25 | プレグナン誘導体の製造方法 |
JP57190666A Granted JPS5890598A (ja) | 1971-08-25 | 1982-10-29 | プレグナン誘導体の製造方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP47085217A Expired JPS5839840B2 (ja) | 1971-08-25 | 1972-08-25 | プレグナン誘導体の製造方法 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS5839840B2 (ja) |
AT (1) | AT323907B (ja) |
AU (1) | AU475957B2 (ja) |
BE (1) | BE787940A (ja) |
CA (1) | CA970361A (ja) |
CH (2) | CH601350A5 (ja) |
DE (1) | DE2241680C2 (ja) |
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