JPS6354363A - キノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なキノリン誘導体、更に詳細には医薬品と
して有用なキノリン誘導体に関する。

〔従来の技術及びその問題点〕

従来多くのキノリン誘導体が知られており。

薬理作用を有する二置換キノリン誘導体としては、鎮痛
、消炎作用を有するキノフェン、局所麻酔作用を有する
塩酸ゾブカイン、抗マラリャ剤としてのリン酸ペンタキ
ン、リン酸クロロキン、キニーネ、抗不整脈剤としての
キニジン等が知られている。しかしなから５゜８−二置
換キノリン誘導体の薬理作用については知られていない
。

〔問題を解決するための手段〕

本発明者は、種々の５．８−二置換キノリン誌導体を合
成し、その薬理作用を検索したところ、後述のＣＩ）式
で表わ逼れる新規化合物が強い強心作用、抗不整脈作用
、抗炎症作用、鎮痛作用等金有し、心疾患、関節炎、腰
痛、歯痛等の諸疾想に対し有用なものであること全見出
し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、Ｉ　　Ｒ２ （式中、Ｒ’は水素原子％　Ｒ２は置換基金有すること
のある低級アルキル基を示すかＳまたはＲ１とＲ２が一
緒になって、隣接する窒素原子と共に他の窒素原子、酸
素原子も１．＜は硫黄原子全台んでもよく、また置換基
金有し２てもよい環全形成する。Ｒ３はニトロ基、アミ
ン基又はアシルアミノ基金示す〕 で表わされるキノリン誘導体全提供するものである。

（Ｉ）式中％　Ｒ２で表わ式れる低級アルキル基の置換
基としては、例えば３，４−ジアルコキシフェニル基、
アシルアミノ基等が挙ケラれるＯＲ１とＲ２が一緒にな
って形成する環としてｔｌ′ｉ、例えばピロリシン、ピ
ペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられ、
これらは置換基で置換式れていてもよい。特にＲ１とＲ
２が一緒になって形成するビペラゾン環としては次のも
のが挙げられる。

（式中％　Ｒ’は置換基金有していてもよい低級アルキ
ル基、アラルキル基、アリール基、アシル基、ホルミル
基、アロイル基、ヘテロアｏイル基、ヒリシル基又は了
り−ルスルホニル基を示す） 本発明化合物（Ｉ）は、例えば次に示す何れかの方法に
よって製造きれる。

Ｎｏｗ　　　　　　　　　　　　Ｎ０２（１ｕ） 叫　　　　　　　　　　　　（Ｉａ） （式中、ｘＶｉハロゲン原子を示し％　Ｒ”　＊　Ｒ２
は前記と同じ） ５−ハロゲノ−８−ニトロキノリン川）にアミノ化合物
（１）を反応させてキノリン誘導体（Ｉａ）を製造する
。

本反応は、０Ｉ）１モルに対し呻を２〜８モル使用し、
室温ないし使用溶媒の還流温度にて１〜２０時間攪拌す
るか、又は封管中敷時間加温することによって実施され
る。溶媒としてはメタノール、エタノール、エトキシエ
タノール、メトキシエタノール、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド等が挙げられる。反応終了後、本発明化合
物（１ａ）を収得するＫは溶媒を留去し、クロロホルム
等の溶媒で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーあるいは再結晶等によって精製する。

方法２： （Ｉａ’）　　　　　　　　　　　　（Ｉａ″）（式中
、Ｙは脱離基全示し　Ｒ５は置換基を有していてもよい
低級アルキル基、アラルキル基、アシル基、ホルミル基
、アロイル基、ヘテロアロイル基、ビリゾル基又はアリ
ールスルホニル基を示す） ５−ピペラジノ−８−ニトロキノリン（Ｉｆ）に化合物
■を反応させてキノリン誘導体（Ｉａつを製造する。

本反応は、（Ｉａ’）１モルに対シ（５）を１〜３モル
使用し、室温ないし７０℃で、０．５〜２４時間、塩基
の存在下反応させることによって実施さする。溶媒と［
２てはクロロホルム、塩化メチレン等が好ましい。塩基
としては、トリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン
、ビリシン、４−ジメチルアミノビリジン寺が使用でき
る。また塩基を溶媒として使用してもよい。反応終了後
反応液を水洗し、溶媒留去後、残渣を適当な溶媒で洗浄
するかシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製ある
いは再結晶することにより目的物（Ｉａ”）　ｋ純粋に
得ることができる。

以下余白 方法３： （Ｉａ）　　　　　　　　（Ｉｂ）　　　　　　　（Ｉ
ｃ）（式中、Ｒ６は低級アルキル基を、Ｚは脱離基を示
し、Ｒ１、Ｒ２け前記と同じ） ５−置換−８−ニトロキノリン（Ｉａ）を還元して５−
置換−８−アミノキノリン（Ｉｂ）となし、次いでこれ
にアシル化剤ＣＶ）を反応させてキノリン誘導体（Ｉｃ
）？製造する。

還元は、接触還元あるいは金属と酸による還元等によっ
て行われる。接触還元はアルコール等の溶媒中、触媒の
存在下水素雰囲気中、至温で攪拌することによって行わ
れる。触媒としてはノ♀ラゾウム炭素、ノ９ラゾウム黒
、白金黒等が使用できる。金属と酸による還元は、金属
として鉄、亜鉛、スズ、塩化第一スズ等を用い、塩酸等
の酸の存在下、至温ないし１００℃で％１〜５時間反応
させることによって行われる。反応終了後、アルカリで
中和し、酢酸エチル等で抽出すると（Ｉｂ）が得られる
。

次いで（Ｉｂ）をビリシン等の塩基に溶解し、アシルハ
ライド、酸無水物等のアシルダン凹と室温下、１０〜３
０時間反応させれば（Ｉｃ）が得られる。

斯くして得られた本発明のキノリン誘導体（Ｉ）は、更
に必賛に応じて常法によシ塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩等の無機酸塩又は酢酸塩、クエン酸塩、修酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、メタンス
ルホン酸塩等の有機酸塩とすることができる。

〔作用及び発明の効果〕

斯くの如くして得られた本発明化合物の薬理作用につい
て試験した結果を示す。なお化合物番号は実施例に示し
た。

（１）抗炎症作用 ６週令のウィスター系雄性ラットヲー群、５匹とし１８
時間絶食した後、被検化合物を０５％カルボキシメチル
セルロースナトＩＪ　ラム（ＣＭＣ−Ｎａ　）溶液に溶
解又は懸濁し、経口投与した○被検化合物投与６０分後
に１％カラゲニン生理食塩水溶液０．ｌｄｋ右足塩皮下
に注入し、３時間後に定容積（Ａ）を測定し、カラ１０
０）を算出した。

別に１％カラゲニン生理食塩水Ｍ液０．１コを右足前皮
下に注入した対照群の浮種率も同様に求め、それぞれの
検体の浮腫抑制率を次式により算出した。

この結果を第１表に示す。

第　　１　　表 以上の結果から明らかな如く本発明化合物（Ｉ）は強い
抗炎症作用を有し、抗炎症薬として有用なものである。

（２）　　強心作用 体Ｍ４００〜６００ｙのハートレイ系雄性モルモットの
心臓を取り出し、タレガスービカーボネート液中で右心
室乳頭筋を摘出し標本とした。乳頭筋基部をセルフイン
で固定し、９５％０２＋５％Ｃｏｇ混合ガスを通気した
３２℃クレブスガスカーゴ不−ト液を含む２０ｍ浴槽中
に０．５１の静止張力で懸垂した。標本は経壁を気刺ｆ
ＩＩＬ（刺激条件：閾値電圧の２倍。

０、５　Ｈｚ、　３　ｍ５ｅｃ）　Ｌ、収縮力を測定し
た。

標本安定後、被検化合物を少量の１、ＯＮ塩酸で溶解後
、生理食塩液で希釈し１０−’？／ゴを投与した。投与
前値に対する被検化合物投与後の最大変化率（Ａ％）を
求め、収縮力増大作用を強心作用の指標とした。

この結果を第２表に示す。

第　　２　　表 斜上の如く、本発明化合物（１）は優れた抗炎症作用、
強心作用等ｅＮＬ、医架品として有用である。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１ ５−クロル−８−ニトロキノリン２．５０ｆ。

ビペラゾン５．１６ｆを２−エトキシエタノール５０ｆ
ｆｌ／に溶解し、５時間還流した。溶媒を留去し、残渣
に氷水を加え、クロロホルムで抽出し、水洗後無水＠ｃ
酸ナトリウムで乾燥した。

クロロホルムを留去し、残渣全クロロホルム−メタノー
ル（９５：５）を展開溶媒に用い、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーでＮ表し、得られた結晶をクロロホル
ム−エーテルで再結晶し、８−ニトロ−５−ピペラジノ
−キノリン（化合物番号７）ｅ２．７ｏｒ（収率８５俤
〕得た。

実施例２ ８−ニトロ−５−ピペラジノキノリン（化合物番号７）
％　Ｑ、３９．トリエチルアミン０１４？を無水塩化メ
チレン１０ｒｎｌに溶解し、攪拌下これＶｃｐ−ニトロ
ベンゾイルクロリド０．２６ｆの５ｒｎｌ塩化メチレン
溶液を部下した０２時間室温で攪拌し、反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム、次いで水で洗浄し、無水＆ｅ　ＩＲ
ナトリウムで乾燥した。溶ａを留去し、残渣をクロロホ
ルム−エーテルよ’）　Ａ　Ｆａ　晶Ｌ　、８−ニドｏ
−５−（４−（ｐ−二トロベンゾイル）ピペラジ゛ノ〕
キノリン（化合物番号２８）を０．４１１（収率９８％
）得た。

実施例３ ５−モルホリノ−８−ニトロキノリン（化合物番号６）
０．６ｏｒを水５づ、濃塩酸５ゴに溶解し、塩化第一ス
ズ・２水和物１．５’ｌｉ加え、水浴上１時間加熱攪拌
した。今後炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留
去し、残渣をビリジ／３ゴ、無水酢酸６ｍｌに溶解し、
室温で２０時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、エー
テルで洗浄し、８−アセトアミノ−５−モルホリノキノ
リン（化合物番号ａ８）Ｔｈｏ、５２ｒ（収率６７％）
得た。

実施例４ 実施例１．２又は３と同様にして第３表に示す化合物を
得た。なふ−表甲には実施例１．２及び３で得た化合物
も併せて示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｒ＾２は置換基を有するこ
   とのある低級アルキル基を示すか、またはＲ＾１とＲ＾
   ２が一緒になって、隣接する窒素原子と共に他の窒素原
   子、酸素原子もしくは硫黄原子を含んでもよく、また置
   換基を有してもよい環を形成する。Ｒ＾３はニトロ基、
   アミノ基又はアシルアミノ基を示す） で表わされるキノリン誘導体。