JPS5835185A - ３−メチルフラボン−８−カルボン酸エステル類 - Google Patents

３−メチルフラボン−８−カルボン酸エステル類

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JPS5835185A
JPS5835185A JP57123732A JP12373282A JPS5835185A JP S5835185 A JPS5835185 A JP S5835185A JP 57123732 A JP57123732 A JP 57123732A JP 12373282 A JP12373282 A JP 12373282A JP S5835185 A JPS5835185 A JP S5835185A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は３−メチルフラボン−８−カルボン酸エステル
類、その薬理的に、許容される塩類、これらの製造方法
、及びこれらを含有する薬理組成物に関する。
３−メチルフラボン−８−カルボン酸のある種のエステ
ル類が、良好な鎮痙活性を有することは知られている〔
米国特許第２９２１０７０号明細書参照〕。しかしなが
ら、その作用は生理的ｐＨでの安定性を増加させること
によって改良されるかもしれない。
本発明は、一般式 〔式中ＺはＮ−メチルピペリジル基、トロピル基又はキ
ヌクリジル基或いは式 （式中ｎはＯ又は１、Ｒは水素原子、炭素数１〜４のア
ルキル基又はフェニル基、Ｒ１は水素原子又は炭素数１
〜４のアルキル基及びＲ２は水素原子又はヒト０キシル
基を示すか又はＲ，Ｒ＋及びＲ２はこれらが結合する炭
Ｉ　Ｒ２ ６のシクロアルキル基を示す。Ｒ３は水素原子又は炭素
数１〜４のアルキル基を示す。）で示される基を示す。
〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸エス
テル類及びその薬理的に許容される塩を提供するもので
ある。
本発明の化合物は、強力で円滑な筋肉弛緩作用、カルシ
ウム遮断作用、局所麻酔作用、及び抗炎症作用を有する
ことが見出された。これらは生理的ｐＨにおいてかなり
安定であり、医薬の半減期が非常に遅延されている。更
に、本発明の新規なエステル類は、公知の化合物に比し
てより活性が高い一方島性が減少されているか又はほぼ
不変である。
更に本発明は上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製
造方法をも提供するものである。この方法は、一般式 〔式中Ｘはハロゲン原子を示す〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸ハラ
イドと、一般式 〔式中７は上記に同じ〕 で表わされるアミノアルコールとを綜合反応させること
により実施される。
３−メチルフラボン−８−カルボン酸ハライドは、好ま
しくは３−メチルフラボン−８−カルボン酸クロライド
（■、Ｘ＝ＣＩ　）であり、これは公知である〔米国特
許第２９２１０７０号参照〕。
この化合物は対応する酸と塩化チオニル又は燐酸トリク
ロライドとを反応させることにより、容易に製造できる
。また上記酸はフラボン類の製造の通常の方法に従い製
造できる。
本発明の綜合反応は、溶媒の存在下又は不存在下に実施
される。溶媒の不存在下に反応を行なう場合、反応試薬
を１４０℃〜２００℃の温度で混合加熱し、且つ３−メ
チルフラボン−８−カルボン酸の過剰量を用いればよい
。溶媒の存在下に反応を行なう場合、反応試薬は通常等
モル量で用いられ、反応温度はＯ℃〜溶媒の還流温度と
される。
酸−結合試薬（ハロゲン化水素受容体）を必要に応じて
添加することができる。適当な溶媒と１では、各種の不
活性無機溶媒、及び特にジメチルホルムアミド、エーテ
ル類、ハロゲン化炭化水素類を使用できる。特に反応を
還流温度で行なう場合は、例えばベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素類前も使用することができる。酸−結
合試薬としては、この種縮合反応に慣用されるもの、例
えばトリエチルアミン等の有−塩基やアルカリ金属の水
酸化物、炭酸塩等の無機塩基を例示することができる。
本発明はまた、一般式（Ｉ）中７が式（ＩＦ）で表わさ
れ、該式中ｎが１、Ｒ及びＲ１が共に水素原子及びＲ２
がヒドロキシル基である基を示す化合物の製造法をも提
供するものである。この方法は一般式 〔式中Ｒ３は上記に同じ〕 で表わされる化合物と、２．３−エポキシプロビル　３
−メチフレフラボン−８−カルボキシレートとを、触媒
の存在下に反応させることにより行なわれる。２．３−
エポキシプロビル　３−メチルフラボン−８−カルボキ
シレートは、新規な化合物である。これは３−メチルフ
ラボン−８−カルボン酸ハライド（好ましくはクロライ
ド）と２゜３−エポキシ−１−プロパツールとを縮合反
応させることにより製造される。この反応はアセトニト
リル等のニトリル、又は前述の各種有機溶媒等の存在下
に行なわれる。触媒としてはトリエチルアミン等の有機
塩基を使用できる。
各試薬は通常等モル量で用いられる。反応温度としては
２０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃本発明の塩は、
上記した方法により得られる工ｌ、　７　、）、Ｌ′ｍ
　Ｋ　−１、にす・通常０方沫・例えば適当な溶媒に溶
解した遊離ベースに酸を加える方法に従い収得できる。
適当な酸としては、ハロゲン化水素酸、燐酸、硝酸、ア
ルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、七ノー又はジ
−カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、。１２，５−ナ
フタレンジスルホン酸等を使用することができる。単離
及び精製は通常の方法に従って行なうことができる。
本発明はまた上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物及び
その薬理的に許容される塩から選ばれた少なくとも１種
を、薬理担体乃−至−釈剤と共に含有づる薬理組成物を
提供するものである。
本発明の有効成分は、強力で円滑な筋肉弛緩作用及びカ
ルシウム遮断作用を有している。これらはまた良好な麻
酔作用及び抗炎症作用をも有している。上記した通り本
発明化合物の生理的ｐ　ｔ−ｔでの安定性は、同様のフ
ラボン誘導体と；比較すれば殊に興味のある要素である
。該安定性を、擬似胃液（Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸ　、１１０
５．１９８０）中及び燐酸塩緩衝液（ｐ　Ｈ−７，４）
中、３７℃で、最終的に加水分解された３−メチルフラ
ボン−８−カルボン酸のスペクトル濃度測定（ｓｐｅｃ
ｔｒｏ　−ｄｅｎｓｉｏｍｅｔｒｉｃ　　ｄｅｔｅｒｍ
ｉｎａｔｉｏｎ　）により研究した。
比較化合物として２−ピペリジノ−エチル　３−メチル
フラボン−８−カルボン酸塩酸塩（フラボキサート、Ｆ
　Ｉａｖｏｘａｔｅ）を選んだ。該化合物は本発明者ら
による米国特許第２９２１０７０号に記載のエステル類
の内で最も優れたものの一つである。
結果を下記第１表に示す。該表及び引続く８表において
、有効成分化合物に附せられた番号は、後記する実施例
における各化合物のそれらと同じである。
第１表 安定性試験、ｐＨ＝７．４ 瓦５１１３　＊　９　（ｅ　ａ　ｍ−一一一一二口Ｉ１
１　　　３１１１ｉ１１　　　　　　　　　１００　　
　１００２　　　　　　　　　　ｉｏｏ　　　　ｉｏ。
３　　　　　　　　　　４０　　　　３０４　　　　　
　　　　　６８　　　　３４５　　　　　　　　　　９
６　　　　９ｉ６　　　　　　　　　１００　　　１０
０７　　　　　　　　　　４４　　　　２５８　　　　
　　　　　　８５　　　　７０９　　　　　　　　　　
８８　　　　８７１０　　　　　　　　　１００　　　
１００１１　　　　　　　　　１００　　　１００１２
　　　　　　　　　１００　　　１００１３　　　　　
　　　　１００　　　１００フラボキサート　　　　　
２２　　　１０本発明の新規なエステル類のマウスにお
ける腹腔内及び軽口投与でのＬＤｓｏを、ウニイル（Ｃ
。
Ｓ、Ｗｅｉｌ　）による方法（Ｂｉｏｉｅｔｒｉｃｓ　
、　８　　。
２４９　．１９５２）に従って決定ルだ。結果を下記第
２表に示す。
第２表 ＬＤｓｏ　　　ＩＭ／ＫＩＪ １皇１ｊ月１，４１−−−−−腹１ヱＬ　　　　５ｉｐ
−１０，５６１，８６ ２０，１６０，６９ ３０゜５　　　０．８５ ７　　　　　　　０．５８　　３．１０８　　　　　　
　　　−−　　２．１６９　　　　　　　０．１９　　
１．０８１０　　　　　　　０．１５　　０．８５１１
　　　　　　　　０．３６　　０．７７・１２　　　　
　　　０．４２　　０．９５１３　　　　　　　０．１
２　　０．５０７ラボキサート　　　０．９０　　１．
８９カルシウム遮断活性を、結腸紐を脱分極したモルモ
ットを用いて、フエラリー（Ｆ　ｅｒｒａｒｉ　）及び
カーベネドー（Ｃａｒｐｅｎｅｄｏ　）の方法に従い試
験した（Ａ　ｒｃｈ、　Ｉ　ｎｔ、　Ｐｈａｒｉａｃｏ
ｄｙｎ、、１７４．２２２　。
１９６８）。モルモットの結胤紐は、ＣａＯを含まない
タイロード中で安定化させ、次いで硫酸ナトリウム−リ
ンゲル溶液で洗浄し、硝酸カリウム−リンゲルに拡散さ
せた。試験すべき化合物を存在させるか又は存在させな
い有機浴（ｏｒｇａｎｂａｔｈ）中に塩化カルシウムを
累加的濃度で添加した。得られた結果を下記第３表に示
す。
第３表 カルシウム遮断活性 五１遣９！ｌ−−−−−−−−より　　　（Ｍ−１２４ ２１６ ３１９ ５８，６ ６７，５ 有効酸分化合物　　　　　　　ＥＤｓｏ（Ｍ８　　　　
　　　　　　　　　７．３ ９　　　　　　　　　　　　２６ フラボキサート　　　　　　　２５ マグヌス沫（Ｍ　ａＯｎｕｓ　Ｍｅｔｈｏｄ）に従い鎮
痙活性を測定した（　ｐ　ｆｌｕｇｅｒｓ　Ａ　ｒｃｈ
、Ｇ　ｅｎ、Ｐ　ｈｙｓｉｏｌ、。
１０２　．１２３　．１９０４）。リンゲル液中３０℃
に保持し、カルボジエン（Ｃａｒｂｏｏｅｎ　）を通気
したモルモットの回腸に、１〜４Ｘ１０−’の範囲の濃
度で、二つの等しい濃度の３ａ　Ｃ１２を誘導した。
供試化合物を投与し１分後等濃度のＢａ　Ｃ１２を投与
した。収縮の抑制を観察した。結果を下記第４表に示す
。
第４表 有効成分イ合物　　　　　　　ＥＤｏ（Ｍ）４ ２　　　　　　　　　　　　　６．２ 有効酸分ヒ合物　　　　　　　ＥＤｓｏ（μＭ）３　　
　　　　　　　　　　　９．７ ４　　　　　　　　　　　　　６．７ ５　　　　　　　　　　　　　２．４ ６　　　　　　　　　　　　　３．４ ８　　　　　　　　　　　　　２．７ ４ １２　　　　　　　　　　　　　　４．３１３　　　　
　　　　　　　　　　２．１１４　　　　　　　　　　
　　　　７．７フラボキサート　　　　　　　　　５．
６本発明の新規な３−メチルフラボン−８−カルボン酸
誘導体の円滑な筋肉弛緩作用を、また尿管を隔離したモ
ルモットの自発運動性試験により研究した。試験はテレ
ンデレムバーグ（Ｔ　ｒｅｎｄｅｌｅｉｂｕｒｇ）法（
Ａ　ｒｃｈ、　Ｅ　ｘｐ、　Ｐ　ａｔｈ、　Ｐ　ｈａｒ
ｉａｋ、、旦」−９５５，１９１７）に従い行なわれた
。尿管をその上部を閉じ、内部を圧変換器（ｐｒｅｓｓ
ｕｒｅ　　ｔｒａ−ｎｓ−ｄｕｃｅｒ　）に連結して、
タイロード溶液中で☆定化させた。供試化合物を累積的
方法で投与し、尿管の円周及び縦方向の自発的収縮を測
定した。得られた結果を下記第５表に示す。
第５表 隔１１１１家管での鎮痙活性（ＥＤ５ｏ、μＭ）　　　
□円周方向　　　縦方向 九員羞ｅ（ｅｏｌ　　　　　　（７）０劃−７７）ＩＩ
組１　　　　　　　　８．５　　　６．９５　　　　　
　　１２　　　　　２．８６　　　　　　　　５．３　
　　２．５８　　　　　　　　５　　　　　２、５１２
　　　　　　　２０　　　　　９ 以下本発明の実施例を挙げる。
−３−（２−メチルピペリジノ〉−プロパツール７．８
６９、無水ジメチルホルムアミド４０１及び無水炭酸カ
リウム１０．５ｏからなる混合物に、３−メチルフラボ
ン−８−カル−ボン酸？０ライド１４．９ｇを添加した
。混合物を撹拌下に６０℃で８時間加熱し、次いで氷水
５００ｍ１中に注いだ。
生成する沈澱をジエチルエーテルで抽出し、水洗し、乾
燥した。溶媒を留去し、茶色油状残漬としての化合物に
、塩酸のイソプロパツール溶液を加えて対応する塩酸塩
（１）とした。
チルピペリジノ）−プロピル　３−メチルフラボン−８
−カルボン酸塩酸塩は、１８５〜１８７℃で融解した。
実施例２ ３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンの５．７５９及
び無水炭酸カリウム１０．４ｇをジメチルホルムアミド
５０−１に懸濁させた撹拌懸濁液に、３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸クロライド１４．９Ｇを添加した。
混合物を室温で２０時間撹拌し、氷水中に注ぎ、生成す
る沈澱を酢酸エチルで抽出した。抽出物に水を加えて中
性とし、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をイソプロパツ
ールに溶解した。冷却後塩酸のイソプロパツール溶液を
加えた。塩酸塩（１１）をジエチルエーテルで洗浄し、
イソプロパツールから結晶化した。目的のＮ−メチル−
３−ピペリジル　３−メチルフラボン−８−カルボン酸
塩酸塩は、２−２８〜２２９℃で融解した。遊離ベース
をヘキサンから結晶化させた。融点９０〜９３℃。
実施例３ ３−ヒドロキシキヌクリジン１２．８ｏ、ジメチルホル
ムアミド２４０ｍ１及びトリエチルアミン２０ｏからな
り、１０〜１５℃に冷却した撹拌混合液に、３−メチル
フラボン−８−カルボン酸クロライド“２９．８ｇを３
０〜４０分を要して添加した。温度を２０〜２５℃に至
らせ、混合物を４時間撹拌し、次いで氷水中に注いだ。
生成する流出物を炭酸ブトリウム水溶液で洗浄し、次い
で水洗、−乾燥した。残漬を酢酸エチル：メタノール（
７：３容渥）及びクロロホルム：メタノール（８７：１
３容量）を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマドグ
ラフィに付した。目的化合物の１１．２５０を得た。融
点１８０〜１８１℃。遊離ベースを塩酸のエタノール溶
液を加えることにより対応する塩酸塩（１３）に変換し
た。３−キヌクリジン　３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸塩酸塩をエタノールから結晶化させた。
融点３０２〜３０５℃。
実施例４ シス−２−ピペリジノ−シクロヘキサノール４．６ｇを
無水ベンゼン１００１１に溶解した溶液に、撹拌下２０
〜２５℃に保持しつつ３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸クロライド７．５ｇを１５分を要して添加した。混
合物を１８時間遠流し、次いで室温にまで冷却した。生
成物を濾取し、酢酸エチルそ洗浄し、乾燥し、エタノー
ルから結晶化した。シス−２−ビペリジノーシク６ヘキ
シル　３−メチルフラボン−８−カルボン酸塩酸塩（８
）は、２５８〜２５９℃で融解した。
トランス−２−ピペリジノ−シクロヘキサノールを原料
として、同様にしてトランス体（１４）を得た。その塩
酸塩は２２２〜２２５℃で融解した。
シス−２−ピペリジノ−シクロヘキサノールに代え１，
１−ジメチル−２−ピペリジノ−エタノールを用いて１
．１−ジメチル−２−ピペリジノ−エチル　３−メチル
フラボン−８−カルボキシレートを得た。この化合物は
塩酸塩（５）の形態で直接単離され、融点２０３〜２０
７℃であった。
この塩から遊離ベースを分離した。融点１０３〜１０５
℃。
更に下記塩類を製造した。
硝酸塩　　　　　　　融点１７９℃（分解）硫酸塩　　
　　　　　融点２０８℃（分解）燐酸塩　　　　　　　
融点１７５〜１７６℃（分解） マレイン酸塩　　　　融点１４４〜１４８℃ｐ−トルエ
ン スルホン酸塩　　　　融点１４９〜１５２℃シス−２−
ピペリジノ−シクロヘキサノールに代え、１５，１−ジ
メチル−２−（２−メチルピペリジノ）−エタノールを
用いて同様にして、１゜１−ジメチル−２−（２−メチ
ルピペリジノ）−エチル　３−メチルフラボン−８−カ
ルボキシレート（６）を得た。この化合物は、塩酸塩の
形態で融点１９４〜１９５℃であった。
この塩より遊離ベースを分離した。。これは融点７８〜
８０℃であった。下記各塩を同様にして製造した。
臭化水素酸塩　　　　融点２０９℃ 硝酸塩　　　　　　　融点１７０℃（分解）硫酸塩　　
　　　　　融点１８４〜１８８℃マレインＳ！塩　　　
　融点１４７〜１４９℃ｐ−トルエン スルホン酸塩　　　　融点１５７〜１５９℃実施例５ トロピン塩酸塩８．９ｇ及び３−メチルフラボン−８−
カルボン酸クロライド２２．５ｇの混合物を窒素雰囲気
下に１７０〜１７５℃で４時間加熱した。反応終了後フ
ラボン誘導体７．５ｇを更に添加し、混合物を再度同温
度で１１時間加熱した。冷却後生成物を粉砕し、水に懸
濁し６時間撹拌した。全体を濾過し濾液に水酸化ナトリ
ウムの稀薄水溶液を加えた。沈澱を遠心分離し、水洗、
乾燥した。目的化合物である３−メチルフラボン−８−
カルボン酸トロピルを、塩酸のエタノ・−ル溶液で処理
して対応する塩酸塩（１２）を得た。
融点２７６〜２７８℃。′ 実施例６ ２．３−エポキシ−１−プロパツール５．５５ｇ及びト
リエチルアミン８．３４０を無水ベンゼン１６５１に溶
かした液に、３−メチルフラボン−８−カルボン酸クロ
ライド２１．３０を２０℃下、４時間を要して徐々に添
加した。２０〜２５℃で混合物を２０時間放置し、次い
で水６０１を加えた。全体を１５分間撹拌し層分離を行
なった。
有機層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去して２．３−−エポ
キシプロピル　３−メチルフラボン−８−力ルボキシレ
ート１８．９５０を得た。融点１０３〜１０５℃。
２．３−エポキシプロピル　３−メチルフラボン−８−
カルボキシレート１６．８ｇ、アセトニトリル１００１
、ピペリジン５．５１及びトリエチルアミン７１からな
る混合物を６０℃で１２時間加熱した。溶媒を留去し、
茶色油状残渣をベンゼン７５１で２度洗浄した。かくし
て生成する２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−プロピル
　３−メチルフラボン−８−カルボキシレートを対応す
る塩酸塩（７）に変換した。融点１８７〜１８９℃。
実施例７ 適当な出発原料を用い、実施例２と同様にして下記各３
−メチルフラボン−８−カルボン酸のエステル類を得た
。
（２）　　１−メチル−３−ピペリジノ−プロビルエス
テル、塩酸塩１／２水和物とし て分離、融点１６１〜１６８℃。
（１０）　　１−メチル−２−ピペリジルエステル融点
１０３’−１０５℃。
（３）　　１−メチル−２−ピペリジノ−エチルエステ
ル、塩酸塩１水和物として分離、（４）　　　１−−フ
ェニル−２−ごペリジノーエチルエステル（塩酸塩）、
融点２１９〜 ２２１℃。
（９）　　２−ピペリジノメチル　シクロヘキシルエス
テル、塩酸塩として融点２３６ ５・２３７℃。
（以　上） １頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
（Ｃ０７Ｄ　４０５／１２ １１１００ ３１１１００　） ０発　明　者　アルベルト・タジャナ イタリー国ミラノ・ヴイア・オ ムボニ３ ０発　明　者　レンジ・ペニーニ イタリー国ミラノ・ヴイア・リ シアレリ８ ０発　明　者　ビニトロ・カズラーニ イタリー国力ザール・プステル レンゴーヴイア拳エフ・カバ口 ツテイ１１２ ０発　明　者　ガブリニレ・グラツイアニイタリー国ア
レーセ・ヴイア・ ディ・プラタニ８ ０発　明　者　シルバノ・カサデイオ イタリー国ミラノ・ヴイア・タ ンターデイニ１５ −７５壮

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中ＺはＮ−メチルピペリジル基、トロピル基又はキ
    ヌクリジル基或いは式 （式中ｎはＯ又は１、Ｒは水素原子、脚本数１−〜４の
    アルキル基又はフェニル基、Ｒ１は水素原子又は炭素数
    １〜４のアルキル基及びＲ２は水素原子又はヒドロキシ
    ル基を示すか又はＲ，Ｒ＋及びＲ２はこ゛れらが結合す
    る炭素原子と共に、炭素数４〜６のシクロアルキル基を
    示１゜Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜４のアルギル基を
    示す。）で示される藻を示す。〕 で表わされることを特徴とする３−メチルフラボン−８
    −カルボン酸エステル類及びその薬理的に許容される塩
    。 ２．３−（２−メチルピペリジノ）−プロピル３−メチ
    ルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。 ３、　Ｎ−メチル−３−ピペリジル　３−メチルフラボ
    ン−８−カルボキシレートである特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。 ４．３−キヌクリジル　３−メチルフラボン−８−カル
    ボキシレートである特許請求の範囲第１墳に記載の化合
    物。 ５、シス−２−ピペリジノ−シクロｌ−キシル　３−メ
    チルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。 ６、トランス−２−ビペリジノーシク０ヘキシル３−メ
    チルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。 ７．１．１−−ジメチル−２−ピペリジノ−エチル３−
    メチル−フラボン−８−カルボキシレートである特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 ８．１．１−ジメ千ルー２−（２−メチルピペリジノ）
    −エチ肛　３−メチルフラボン−８−力ルボキシレート
    である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９、トロピル　３−メチルフラボン−８−カルボキシレ
    ートである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０．２−ヒドロキシ−３−ピペリジノ−プロビル３−
    メチルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。 １１．１−メチル−３−ピベリジノープ０ビル　３−メ
    チルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。 １２．１−メチル−４−ごベリジル　３−メチルフラボ
    ン−８−カルボキシレートである特許請求の範囲第１−
    に記載の化合物。 １３．１−メチル−２−ピペリジ、ノーエチル　３−メ
    チルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。 １４、ｉ−−フェニル−２−ピペリジノ−エチル　３−
    メチルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。 １５．２−ピペリジノメチル−シクロヘキシル　３−メ
    チルフラボン−８−カルボキシレートである特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。 １６、一般式 〔式中Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸ハラ
    イドと一般式 〔式中Ｚ　Ｇ、ｔＮ−メチルピペリジル基、トロピル基
    又はキヌクリジル基或いは式 （式中ｎはＯ又は１、Ｒは水素原子、炭素、数１〜４の
    アルキル基又はフェニル基、Ｒ１は水素原子又は炭素数
    １〜４のアルキル基及びＲ２は水素原子又はヒドロキシ
    ル基を示すか又はＲ，Ｒ＋及びＲ２はこれらが結合する
    炭素原子と共に炭素数４〜６のシフ０アルキル基を示す
    。Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す
    。）で表わされる基を示す。〕 で表わされるアミノアルコールとを綜合反応させること
    を特徴とする一般式 〔式中２は上記に同じ〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸エス
    テル類及びその薬理的に許容される塩の製造法。 １７、Ｘが塩素原子を示す特許請求の範囲第１６項に記
    載の方法。 １８、溶媒の不存在下、１４０’Ｃ〜２００”Ｃ下で、
    アミノアルコールと過剰のフラボン誘導体とを加熱する
    特許請求の範囲第１６項又は第１７項に記載の方法。 ９、溶媒の存在下、０℃〜溶媒の還流温度で、アミノア
    ルコールと等モル量のフラボン誘導体とを反応させる特
    許請求の範囲第１６項又は第１７項に記載の方法。 ２０、酸−結合試薬の存在下に実施される特許請求の範
    囲第１９項に記載の方法。 ２１、一般式 〔式中Ｒ３は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル
    基を示す。〕 で表わされるピペリジン誘導体と２，３−エポキシプロ
    ビル　３−メチルフラボン−８−カルーボキシレートと
    を触媒の存在下に反応させることを特徴とする一般式 〔式中７は式 （式中ｎは１、Ｒ及びＲ１は共に水素原子、Ｒ２はヒト
    ０キシル基を示す。Ｒ３は上記に同じ。）で示される基
    を示す。〕 で表わさ−れる３−メチルフラボン−８−′カルボン酸
    エステル類及びその薬理的に許容される塩の製造法。 ２２、触媒がトリエチルアミンである特許請求の範囲第
    ２１項に記載の方法。 ２３、溶媒中、２０℃〜８０℃下に、箸モル量のフラボ
    ン誘導体及びピペリジン誘導体を用いて行なわれる特許
    請求の範囲第２２項に記載の方法。 ２４、一般式 〔式中ｌはＮ−メチルピペリジル基、トロピル基又はキ
    ヌクリジル基或いは式 （式中ｎはＯ又は１、Ｒは水素原子、炭素数１〜４のア
    ルキル基又はフェニル基、Ｒ１は水素原子又は炭素数１
    〜４のアルキル基及びＲ２は水素原子又はヒドロキシル
    基を示すか又はＲ，Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する炭
    素原子と共に、炭素数４〜６のシクロアルキル基を示す
    。Ｒ３は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示す
    。）で示される基を示す。〕 で表わされる３−メチルフラボン−８−カルボン酸エス
    テル類及びその薬理的に許容される塩から選ばれた少な
    くとも１種の化合物を薬理担体と共に含有することを特
    徴とする筋肉弛緩、カルシウム遮断、局所麻酔及び抗炎
    症作用剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58225083A (ja) * 1982-06-23 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd メチルフラボン誘導体
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
IT1229856B (it) * 1989-04-20 1991-09-13 Recordati Chem Pharm Compresse a rilascio controllato contenenti flavossato.
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
SG65570A1 (en) 1992-02-25 1999-06-22 Recordati Chem Pharm Heterobicyclic compounds
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
US6087366A (en) * 1996-03-07 2000-07-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of flavopiridol or a pharmaceutically acceptable salt thereof for inhibiting cell damage or cell death
AU2002347553A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4217351A (en) * 1976-08-04 1980-08-12 Abbott Laboratories Benzopyrano quinuclidines useful as antiglaucoma agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid

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