JPH0127062B2 - - Google Patents

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JPH0127062B2
JPH0127062B2 JP57110936A JP11093682A JPH0127062B2 JP H0127062 B2 JPH0127062 B2 JP H0127062B2 JP 57110936 A JP57110936 A JP 57110936A JP 11093682 A JP11093682 A JP 11093682A JP H0127062 B2 JPH0127062 B2 JP H0127062B2
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JP
Japan
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halogen
hydrogen atom
general formula
lower alkyl
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JP57110936A
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JPS588061A (ja
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Berunaaru Majowae
Furansowa Berami
Pieeru Dodei
Jatsuku Robin
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FURUNIE INOASHON E SHINERUJI
Original Assignee
FURUNIE INOASHON E SHINERUJI
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な工業製品としてのベンゾイル―
フエニル―ピペリジン類に属する誘導体、すなわ
ち後記の一般式で示される２―ピペリジノベン
ゾフエノンの誘導体に関する。本発明はまた該誘
導体の製法および治療における免疫療法剤として
の応用、特に免疫興奮（刺激）薬および免疫アジ
ユバント（抗原補強剤）に関する。若干数のベン
ゾイル―フエニル―ピペリジン誘導体（後記の一
般式と合致しない）がすでに文献に記載された
ことは知られている。 特に、フランス特許第1375300号および第
1403939号明細書にはベンゾジアゼピンの製剤の
合成における中間生成物として〔２―（ピペリジ
ニル）―フエニル〕―（２―アミノ―５―クロロ
フエニル）―メタノンが開示されている。フラン
ス特許第1350325号明細書にはベンゾジアゼピン
の製剤の合成における中間生成物として〔２―ア
ミノ―５―（１―ピペリジニル）―フエニル）―
フエニル〕―（フエニル）―メタノンが開示され
ている。フランス特許第7425070（公表番号
2238480）および第7425735（公表番号2238483）に
は〔３―アミノ―４―（１―ピペリジニル）―フ
エニル〕―（フエニル）―メタノンおよび〔３―
ニトロ―４―（１―ピペリジニル）―フエニル〕
―（フエニル）―メタノンが開示され、それらを
肝臓のミクロソーム酵素阻害剤および解熱剤とし
て推奨している。また、LoudonらによるJ.
Chem.Soc.，1954.P1134―1137の論文には〔３，
５―ジニトロ―２―（１―ピペリジニル）―フエ
ニル〕―（フエニル）―メタノンが開示されてい
る。 さて、この度驚くべきことに、従来の公知生成
物とは構造的に異なる新規なベンゾイル―フエニ
ル―ピペリジン誘導体がそれらの免疫学的な特性
のために治療において特に興味深いことが見い出
された。本発明によれば、 一般式： （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
R4は水素原子、ハロゲン、NO2基、NR′R″基
〔R′とR″は同一または異なり、水素原子、低級ア
ルキル基またはCO2R基（Ｒは低級アルキル基ま
たはベンジル基を表わす）を表わす〕を表わし、
R5とR6は同一または異なり、それぞれ水素原子、
低級アルキル基、OH基、フエニル基またはベン
ジル基を表わす。） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン、およ
び その酸付加塩 から成る群から選択されることを特徴とする、新
規なベンゾイル―フエニル―ピペリジン誘導体が
推奨される。 低級アルキル基および低級アルコキシ基は本明
細書中では１〜４個の炭素原子を含有する分枝鎖
または直鎖の炭化水素基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、
イソブチル、第３級ブチル基、およびメトキシ、
エトキシ、ｎ―プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
―ブトキシ、イソブチロキシ、第３級ブチロキシ
基を意味するものとする。 同じく、ハロゲン原子は塩素、臭素またはフツ
素原子を意味するものとする。 同じく、酸付加塩は一般式の遊離塩基と無機
酸または有機酸との反応によつて得られる付加塩
を意味するものとする。この目的に適合した酸と
しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢
酸、フマル酸、マレイン酸、シユウ酸、クエン
酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、安息香酸、コハク
酸、フエニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、パラトルエンスルホン酸が挙げられ
る。 本発明による一般式の化合物中で、最も有益
な生成物は後記の一般式′および″によつて示
される生成物、すなわち ａ 一般式： （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
それぞれＨ，Ｆ，Cl，Br，OH，CF3，C1〜C4ア
ルキルまたはC1〜C4アルコキシを表わしR′4は
Ｈ，Ｆ，Cl，BrまたはNR′R″〔R′とR″は同一ま
たは異なり、それぞれＨ，C1〜C4アルキルまた
はCO2R（ＲはC1〜C4アルキルまたはベンジル）
を表わす〕を表わし、R5とR6は同一または異な
り、それぞれＨ，C1〜C4アルキル、OH，C6H5
またはC6H5CH2を表わす）で示される２―ピペ
リジノベンゾフエノン、およびその酸付加塩、並
びに ｂ 一般式： （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
それぞれＨ，Ｆ，Cl，Br，OH，CF3，C1〜C4ア
ルキルまたはC1〜C4アルコキシを表わし、R″4は
Ｈ，Ｆ，Cl，Br，NO2またはNR′R″（R′とR″は
上に定義したとおりである）を表わし、R5とR6
は同一または異なり、それぞれＨ，C1〜C4アル
キル、OH，C6H5またはC6H5CH2を表わし、か
つR1，R2，R3，R″4，R5およびR6は次の２つの
条件(A)および(B)、すなわち条件(A)：R1，R2，R3，
R″4，R5およびR6の中の少なくとも１つが水素と
異なる、条件(B)：R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝Ｈのと
きR″4はNO2と異なる、の中の少なくとも１つの
条件に従うような基である） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン、およ
びその酸付加塩である。 上に挙げた一般式の興味深い生成物の中で、
好ましい化合物はR4がNO2と異なり、かつ有利
にはNH2基を表わすときの化合物である。事実、
少ない投与量では一般式（式中、R4＝NO2）
のニトロ誘導体は免疫興奮剤効果を有するが、該
誘導体は多い投与量では望ましくない細胞毒効果
を示すことが観察された。他方、一般式（式
中、R4はNO2とは異なり、有利には特にNH2基
を表わす）の化合物はそのような細胞毒効果を有
しないことが実験で観察された。 一般式の化合物はそれ自体公知の方法に従つ
て通常の反応機構の応用によつて製造され得る。
本発明により推奨される方法は、 一般式： 〔式中、R1，R2およびR3は上に定義されたと
おりであり、Ｘはハロゲン原子（高収量を得るに
は好ましくはClまたはＦ）を表わす〕 で示される２―ハロゲン―５―ニトロ―ベンゾフ
エノンを一般式： （式中、R5とR6は上に定義したとおりである） で示される置換されていてもよいピペリジンと反
応させて一般式： で示される化合物を得る工程から成るか、または
更にこうして得られた一般式0の化合物をニト
ロ基のアミノ基への還元反応に付して一般式
（式中、R4＝NH2）のアミノ誘導体を得、次いで
必要ならば前記の誘導体を脱アミノ、アルキル化
またはアミノ基のハロゲン基への転化反応に付す
工程から成る。 すなわち、本発明によるベンゾイル―フエニル
―ピペラジン誘導体は、 一般式 （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される２―ハロゲン―ニトロ―ベンゾフ２ノ
ンを、一般式 （式中、R5およびR6は同一または異なり、そ
れぞれ水素原子、低級アルキル基、OH基、フエ
ニル基またはベンジル基を表わす） で示される置換されていてもよいピペリジンと反
応させて、一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
したとうりである） で示されるニトロ化合物を得、こうして得られた
化合物をニトロ基のアミノ基への還元反応に付す
ことから成る一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
したとうりである） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン化合物
の製法、または 一般式 （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される２―ハロゲン―５―ニトロ―ベンゾフ
エノンを、一般式 （式中、R5およびR6は同一または異なり、そ
れぞれ水素原子、低級アルキル基、OH基、フエ
ニル基またはベンジル基を表わす） で示される置換されていてもよいピペリジンと反
応させて、一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
したとうりである） で示されるニトロ化合物を得、こうして得られた
化合物をニトロ基のアミノ基への還元反応に付
し、次いで脱アミノ反応に付すことから成る一般
式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
したとうりである） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン化合物
の製法、または 一般式 （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される２―ハロゲン―５―ニトロ―ベンゾフ
エノンを、一般式 （式中、R5およびR6は同一または異なり、そ
れぞれ水素原子、低級アルキル基、OH基、フエ
ニル基またはベンジル基を表わす） で示される置換されていてもよいピペリジンと反
応させて、一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
したとうりである） で示されるニトロ化合物を得、こうして得られた
化合物をニトロ基のアミノ基への還元反応に付
し、次いでアルキル化反応に付することから成る
一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
したとうりであり、R′とR″は同一または異なり、
それぞれ水素原子、低級アルキル基を表わし、か
つR′とR″が同時に水素原子を表わすことはない） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン化合物
の製法、または 一般式 （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される２―ハロゲン―５―ニトロ―ベンゾフ
エノンを、一般式 （式中、R5およびR6は同一または異なり、そ
れぞれ水素原子、低級アルキル基、OH基、フエ
ニル基またはベンジル基を表わす） で示される置換されていてもよいピペリジンと反
応させて、一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
したとうりである） で示されるニトロ化合物を得、こうして得られた
化合物をニトロ基のアミノ基への還元反応に付
し、次いでアルコキシカルボニル化反応に付する
ことから成る一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
したとうりであり、R′とR″は同一または異なり、
それぞれ水素原子、またはCO2R基〔ここでＲは
低級アルキル基またはベンジル基を表わす〕を表
わし、かつR′とR″が同時に水素原子を表わすこ
とはない） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン化合物
の製法、または 一般式 （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される２―ハロゲン―５―ニトロ―ベンゾフ
エノンを、一般式 （式中、R5およびR6は同一または異なり、そ
れぞれ水素原子、低級アルキル基、OH基、フエ
ニル基またはベンジル基を表わす） で示される置換されていてもよいピペリジンと反
応させて、一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
したとうりである） で示されるニトロ化合物を得、こうして得られた
化合物をニトロ基のアミノ基への還元反応に付
し、次いでアミノ基のハロゲン基への転化反応に
付することから成る一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
したとうりであり、X′はハロゲン原子を表わす）
で示される２―ピペリジノベンゾフエノン化合物
の製法、によつて得られる。 ２―ハロゲノ―５―＝ニトロ―ベンゾフエノン
とピペリジンとの反応は好ましくは有機溶
媒、例えば炭化水素（特に芳香族炭化水素）、エ
ーテルおよびアルコール中で、無機塩基または有
機塩基の存在下で行なわれる。実際に、の１モ
ルはの少なくとも1.1モルと、15℃と反応媒体
の還流温度との間の温度で反応せしめられる。 ニトロ基の還元は有機溶媒、好ましくはエタノ
ール中で鉄および濃塩酸（HCl，5N〜12N）の
存在下、かつ15℃と溶媒の沸点との間の温度で行
なわれる。 脱アミノ化はアミノ基のジアゾ化、次いで銅の
存在下、−20℃と＋20℃の間の温度、好ましくは
０℃でのジアゾニウム基の水素原子による置換に
よつて達成される。 ジアゾニウム基はまたサンドマイヤー
（Sandmeyer）反応の条件下で塩素または臭素原
子によつて置換されてもよい。 アミノ基のアミド化（amidification）は有機
溶媒、好ましくは芳香族炭化水素、例えばトルエ
ン中で、無機塩基、例えばK2CO3の存在下で、
０℃と溶媒の沸点との間の温度、好ましくは室温
（15〜20℃）での一般式（）（式中、R4＝NH2）
の化合物とアルキルまたはベンジルクロロホルミ
エートとの反応によつて達成される。 アミノ基のアルキル化はハロゲン化アルキルと
の反応またはメチル化の場合におけるエシユバイ
ラークラーク（Eschveiler―Clark）反応によつ
て達成され得る。 後記の表は非限定的な例として上述した方法
に従つて製造された一般式で示される若干数の
化合物を示すものである。 最後に、本発明は生理学的に受容できる賦形剤
と共に、免疫興奮薬および免疫アジユバント（抗
原補強剤）活性成分として一般式で示される化
合物の少なくとも１つまたはその無毒性酸付加塩
の少なくとも１つを含有することを特徴とする治
療用組成物に関する。 本発明の他の利点および特徴は、限定のためで
はなく例示のために記載された次の製造例を読む
ことによつてさらに容易に理解されるであろう。 製造例 〔２―（４―メチル―１―ピペリジニル）―５
―ニトロフエニル〕―（４―クロロフエニル）
―メタノン （例１、コード番号399） ２，4′―ジクロロ―５―ニトロベンゾフエノン
0.07モル（20.7ｇ）、４―メチル―ピペリジン0.1
モル（11.4ml）およびK2CO310ｇの混合物を無水
エタノール100ml中で還流しながら３時間加熱す
る。反応媒体を冷却した後、得られる沈殿を濾過
し、水で洗浄し、乾燥し、次いでエタノールから
再結晶する。このようにして所望生成物18ｇ（収
率＝71.7％）が得られる。融点136℃。 製造例 〔２―（４―メチル―１―ピペリジニル）―５
―アミノフエニル〕―（４―クロロフエニル）
―メタノン （例２、コード番号442） 上の製造例に従つて得られた生成物0.02モル
（7.2ｇ）、鉄粉0.2モル（11.2ｇ）、（90：10）Ｖ／
Ｖエタノール―水混合物80mlおよび10N塩酸４ml
の混合物を２時間還流に付す。冷却後、反応媒体
を濾過し、濾液を10N塩酸で処理し、溶媒を蒸発
させ、このようにして得られる固体生成物を酢酸
エチルで洗い、次いで酢酸エチル中で懸濁液とす
る。この懸濁液を重炭酸ナトリウムで処理し、有
機相を水で洗い、次いで乾燥、蒸発させる。固体
生成物3.9ｇが得られ、これはヘキサンから再結
晶した後、所望生成物2.9ｇ（収率＝44％）を与
える。融点89℃。 分 析 CDCl3中で80MHzで行なわれた例２の生成物の
NMRスペクトルにおいて、次の化学的変位
（chemical displacement）が観察された（ppm
で表示）。 0.70（強度＝５）、1.37（強度＝３）、2.50および
2.80（強度＝４）、3.58（強度＝２）、6.80（強度＝
３）、7.35および7.70（強度＝４）。 製造例 〔２―（４―メチル―１―ピペリジニル）―５
―（Ｎ―エトキシカルボニル―アミノ）―フエ
ニル〕―（４―クロロフエニル）―メタノン （例３、コード番号610） 他の命名法：エチル〔３―（４―クロロベンゾ
イル）―４―（４―メチル―１―ピペリジニル）
―フエニル〕―カルバメート 窒素雰囲気下で、製造例に従つて得られた生
成物0.01モル（3.3ｇ）、K2CO31.4ｇおよびクロル
蟻酸エチル0.1モル（10.8ｇ）の混合物をトルエ
ン中で室温で15時間撹拌する。次いで反応媒体を
水で希釈する。水性相を酢酸エチルで抽出し、次
いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。次いで溶媒
を蒸発させた後、ヘキサンから再結晶し、所望生
成物2.9ｇ（収率＝72％）を得る。融点132℃。 製造例 〔２―（４―メチル―１―ピペリジニル）―フ
エニル〕―フエニル―メタノン （例４、コード番号611） 〔２―（４―メチル―１―ピペリジニル）―５
―アミノフエニル〕―フエニル―メタノン（例27
の生成物、コード番号592）0.01モル（３ｇ）を
エタノールに溶かす。この混合物を０℃に冷却
し、次いで硫酸10mlおよび亜硝酸ナトリウム0.02
モル（1.4ｇ）を連続的に添加する。この混合物
を０℃で１時間撹拌し、次いで室温（15〜20℃）
に戻す。次いで活性化された銅0.65ｇを添加し、
反応媒体を50℃に１時間加熱する。加水分解およ
び中和した後、塩化メチレンで抽出し、次いで水
で洗う。それを乾燥し、次いで溶媒を蒸発させ
る。エタノールから再結晶することにより、所望
生成物１ｇ（収率＝37％）が得られる。融点82
℃。 製造例 〔２―（４―メチル―１―ピペリジニル）―５
―メチルアミノ―フエニル〕―（４―クロロフ
エニル）―メタノン （例６、コード番号613） 製造例（例26）の方法に従つて得られた生成
物0.01モル（4.8ｇ）と塩酸（5NHCl）含有エタ
ノールとの混合物を５時間還流する。エタノール
を蒸発させ、得られた生成物を酢酸エチルで洗
い、次いで加水分解する。水酸化ナトリウムで処
理した後、酢酸エチルで抽出を行う。これを乾燥
し、次いで溶媒を蒸発させる。得られた生成物を
シリカカラム（溶離剤：ヘキサン―アセトン）上
で精製する。所望生成物2.5ｇ（収率＝70％）が
得られる。融点177℃。 製造例 〔２―（４―メチル―１―ピペリジニル―５―
クロロフエニル〕―（４―クロロフエニル）―
メタノン （例22、コード番号633） 例２の生成物のジアゾニウムのテトラフルオロ
ホウ酸塩（上の製造例の方法に従つてテトラフ
ルオロホウ酸中で亜硝酸ナトリウムと０℃で反応
させることによつて製造される。）を得る。次い
でこのジアゾニウム0.02モル（8.6ｇ）を一滴ず
つ、塩化第二銅2.75ｇをDMSOに溶かした溶液に
加える。この混合物を30分間撹拌し、濾過し、次
いで酢酸エチルで抽出する。それを乾燥させ、溶
媒を蒸発させる。〔所望生成物と共に、例21の生
成物が生成する（コード番号634、融点69℃）〕。
蒸発残渣をシリカカラム（溶離剤：ベンゼン）上
で精製した後、所望生成物３ｇ（収率＝40％）が
得られる。融点109℃。 製造例 〔２―（４―メチル―１―ピペリジニル）―５
―（Ｎ―ベンジロキシカルボニル―アミノ）―
フエニル〕―（４―クロロフエニル）―メタノ
ン（例25） 他の命名法：ベンジル〔３―（４―クロロベン
ゾイル）―４―（４―メチル―１―ピペリジニ
ル）―フエニル〕―カルバメート 製造例において上記した方法によつて、例２
の生成物（製造例に従つて得られる）0.02モル
（6.6ｇ）およびクロル蟻酸ベンジル17ｇから所望
生成物6.6ｇ（収率＝71％）が得られる。 製造例 〔２―（４―メチル―１―ピペリジニル）―５
―Ｎ―ベンジロキシカルボニル―Ｎ―メチル―
アミノ）―フエニル〕―（４―クロロフエニル
―メタノン（例26） 他の命名法：ベンジル〔３―（４―クロロベン
ゾイル）―４―（４―メチル―１―ピペリジニ
ル）―フエニル〕―Ｎ―メチル―カルバメート 窒素雰囲気下、かつ０℃で、水素化ナトリウム
0.012モル（0.3ｇ）および例25の生成物（製造例
の方法に従つて得られる）0.012モル（5.5ｇ）
をTHF中で30分間撹拌する。次いでTHFに溶か
したヨウ化メチル0.18モル（2.6ｇ）を一滴ずつ
添加する。これを放置して周囲温度（15〜20℃）
に戻し、15時間撹拌しつづける。反応媒体を加水
分解した後、生成物を酢酸エチルで抽出し、次い
で有機相を水で洗う。乾燥後、溶媒を蒸発させ、
所望生成物５ｇ（収率＝85％）を得る。 本発明による一般式の生成物は免疫興奮薬お
よび免疫アジユバント（抗原補強剤）として治療
に有用である。該生成物は特に(i)癌の免疫治療に
おいて、(ii)抗ウイルス性および抗感染性の耐性に
対する興奮薬として、および(iii)自己免疫疾患（特
にリウマチ様の多発性関節炎）の治療において有
用である。 本発明による生成物に関して行なわれた試験
は、特に、(A)マウスのリンパ球の刺激および(B)毒
性に関して以下に要約されている。 (A) マウスのリンパ球の刺激 近親交配マウス（DBA／２）の脾臓から抽出
したリンパ球（５×105細胞／測定）を下記成分
を含有する培地（RPMI1640）中でCO25％を含
む酸素雰囲気下、37℃で36時間培養する。 Γ 子うし（foetal calf）の血清10wt％
（100μl／測定） Γ フイトヘムアグルチニン（PHA）5μｇ／ml
およびボウクウイードマイトジユン（PWM）
40μｇ／mlの割合のレクチンの溶液10μl Γ 試験すべき物質 活性は、対照培地に関して、三重水素でマーク
したチミジン2μci（すなわち7.4×104ベクレル）
を24時間かけて取込むことによつて得られる放射
能を測定することにより評価される。 得られた結果を下記の表に示す。表中、生成
物の最適濃度をμｇ／mlで示す。符号＋，＋＋お
よび＋＋＋は次の意味を表わす。 ＋ ：０〜50％の刺激 ＋＋ ：50〜100％の刺激 ＋＋＋：100％より大きい刺激 (B) 毒性（LD―50およびLD―０）はJ.Pharm.
Exp.Ther.96，99（1949）に記載されたS.T.
Litchfieldの方法に従つてマウスに腹腔内投与
することによつて測定された。得られた結果を
下の表に示す。 さらに、例２の生成物（コード番号442）は、
P.H.LagrangeらによりJ.Exp.Med.139，1529―
1539（1974）に記載された方法を模範とする遅延
型過敏症試験に従つて研究された。感作の３日前
にマウスに経口的に投与された５mg／Kgの１回投
与量（single dose）で、例２の生成物は遅延型
過敏症を半分だけ減少させることが観察された。 本発明による生成物に対する人間の治療に推奨
される投薬量は、一般式の生成物0.05〜１mg／
Kgの１日投与量を経口投与によつて７日間〜３ケ
月間投与する量である。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (i) 一般式： （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
    それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
    級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
    R4は水素原子、ハロゲン、NO2基、NR′R″基
    〔R′とR″は同一または異なり、それぞれ水素原
    子、低級アルキル基またはCO2R基（Ｒは低級ア
    ルキル基またはベンジル基を表わす）を表わす〕
    を表わし、R5とR6は同一または異なり、それぞ
    れ水素原子、低級アルキル基、OH基、フエニル
    基またはベンジル基を表わす） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン、およ
    び その酸付加塩 から成る群から選択されるベンゾイル―フエニル
    ―ピペリジン誘導体。 ２ 生理学的に受容できる賦形剤と共に、製薬的
    に有効な量の一般式 （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
    それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
    級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
    R4は水素原子、ハロゲン、NO2基、NR′R″基
    〔R′とR″は同一または異なり、それぞれ水素原
    子、低級アルキル基またはCO2R基（Ｒは低級ア
    ルキル基またはベンジル基を表わす）を表わす〕
    を表わし、R5とR6は同一または異なり、それぞ
    れ水素原子、低級アルキル基、OH基、フエニル
    基またはベンジル基を表わす） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン、また
    はその無毒性酸付加塩を含有する免疫療法剤。 ３ 一般式 （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
    それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
    級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
    Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される２―ハロゲン―５―ニトロ―ベンゾフ
    エノンを、一般式 （式中、R5およびR6は同一または異なり、そ
    れぞれ水素原子、低級アルキル基、OH基、フエ
    ニル基またはベンジル基を表わす） で示される置換されていてもよいピペリジンと反
    応させて、一般式は （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
    したとうりである） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン化合物
    の製法。 ４ 一般式 （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
    それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
    級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
    Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される２―ハロゲン―５―ニトロ―ベンゾフ
    エノンを、一般式 （式中、R5およびR6は同一または異なり、そ
    れぞれ水素原子、低級アルキル基、OH基、フエ
    ニル基またはベンジル基を表わす） で示される置換されていてもよいピペリジンと反
    応させて、一般式は （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
    したとうりである） で示されるニトロ化合物を得、こうして得られた
    化合物をニトロ基のアミノ基への還元反応に付す
    ことから成る一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
    したとうりである） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン化合物
    の製法。 ５ 一般式 （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
    それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
    級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
    Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される２―ハロゲン―５―ニトロ―ベンゾフ
    エノンを、一般式 （式中、R5およびR6は同一または異なり、そ
    れぞれ水素原子、低級アルキル基、OH基、フエ
    ニル基またはベンジル基を表わす） で示される置換されていてもよいピペリジンと反
    応させて、一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
    したとうりである） で示されるニトロ化合物を得、こうして得られた
    化合物をニトロ基のアミノ基への還元反応に付
    し、次いで脱アミノ化反応に付すことから成る一
    般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
    したとうりである） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン化合物
    の製法。 ６ 一般式 （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
    それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
    級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
    Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される２―ハロゲン―５―ニトロ―ベンゾフ
    エノンを、一般式 （式中、R5およびR6は同一または異なり、そ
    れぞれ水素原子、低級アルキル基、OH基、フエ
    ニル基またはベンジル基を表わす） で示される置換されていてもよいピペリジンと反
    応させて、一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
    したとうりである） で示されるニトロ化合物を得、こうして得られた
    化合物をニトロ基のアミノ基への還元反応に付
    し、次いでアルキル化反応に付することから成る
    一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
    したとうりであり、R′とR″は同一または異なり、
    それぞれ水素原子、低級アルキル基を表わし、か
    つR′とR″が同時に水素原子を表わすことはない） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン化合物
    の製法。 ７ 一般式 （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
    それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
    級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
    Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される２―ハロゲン―５―ニトロ―ベンゾフ
    エノンを、一般式 （式中、R5およびR6は同一または異なり、そ
    れぞれ水素原子、低級アルキル基、OH基、フエ
    ニル基またはベンジル基を表わす） で示される置換されていてもよいピペリジンと反
    応させて、一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
    したとうりである） で示されるニトロ化合物を得、こうして得られた
    化合物をニトロ基のアミノ基への還元反応に付
    し、次いでアルコキシルカルボニル化反応に付す
    ることから成る一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
    したとうりであり、R′とR″は同一または異なり、
    それぞれ水素原子またはCO2R基〔ここでＲは低
    級アルキル基またはベンジル基を表わす〕を表わ
    し、かつR′とR″が同時に水素原子を表わすこと
    はない） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン化合物
    の製法。 ８ 一般式 （式中、R1，R2およびR3は同一または異なり、
    それぞれ水素原子、水酸基、CF3、ハロゲン、低
    級アルキル基または低級アルコキシ基を表わし、
    Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される２―ハロゲン―５―ニトロ―ベンゾフ
    エノンを、一般式 （式中、R5およびR6は同一または異なり、そ
    れぞれ水素原子、低級アルキル基、OH基、フエ
    ニル基またはベンジル基を表わす） で示される置換されていてもよいピペリジンと反
    応させて、一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
    したとうりである） で示されるニトロ化合物を得、こうして得られた
    化合物をニトロ基のアミノ基への還元反応に付
    し、次いでアミノ基のハロゲン基への転化反応に
    付すことから成る一般式 （式中、R1，R2，R3，R5およびR6は上に定義
    したとうりであり、X′はハロゲン原子を表わす） で示される２―ピペリジノベンゾフエノン化合物
    の製法。
JP57110936A 1981-06-29 1982-06-29 新規なベンゾイル―フェニル―ピペラジン誘導体、該誘導体を含有する免疫療法剤および該誘導体の製法 Granted JPS588061A (ja)

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