CS235542B2 - Method of benzoylphenylpiperidine new derivatives as well as their additive salts with acids production - Google Patents
Method of benzoylphenylpiperidine new derivatives as well as their additive salts with acids production Download PDFInfo
- Publication number
- CS235542B2 CS235542B2 CS824905A CS490582A CS235542B2 CS 235542 B2 CS235542 B2 CS 235542B2 CS 824905 A CS824905 A CS 824905A CS 490582 A CS490582 A CS 490582A CS 235542 B2 CS235542 B2 CS 235542B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- acid
- reacted
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- PLDZBWIWZXXVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl-(1-phenylpiperidin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 PLDZBWIWZXXVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 101100022176 Mus musculus Gstz1 gene Proteins 0.000 claims 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 4
- 238000002389 environmental scanning electron microscopy Methods 0.000 claims 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N Tepraloxydim Chemical group C1C(=O)C(C(=N/OC\C=C\Cl)/CC)=C(O)CC1C1CCOCC1 IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- AYMIERIHYPLRIR-UHFFFAOYSA-N phenyl-(2-piperidin-1-ylphenyl)methanone Chemical class C=1C=CC=C(N2CCCCC2)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AYMIERIHYPLRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical class N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- -1 ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butyloxy, isobutoxy Chemical group 0.000 description 2
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000031361 Hiccup Diseases 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 235000009074 Phytolacca americana Nutrition 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- RTHJIPJVGHYRMG-UHFFFAOYSA-N [5-amino-2-(4-methylpiperidin-1-yl)phenyl]-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound C1CC(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RTHJIPJVGHYRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;phenol Chemical compound O=C.OC1=CC=CC=C1 SLGWESQGEUXWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových derivátů benzoylfenylpiperidinu jakož i jejich adičních solí s kyselinami
Vynález se týká způsobu·výroby nových derivátů náležejících do skupiny benzzylfetnyLpiperidinů, tj. derivátů 2-piperidnnobenzofenonu dále uvedeného obecného vzorce I, kterých je možno použít v lékařství, zejména jako imiuu>otimulačních a imiun>adjuvačních látek.
Některé deriváty benzzylfenllpiperijinu ' (které neodppoídají dále uvedenému obecnému. vzorci I) byly již popsány. Zejména je znám £2-(1-piρeгijinyl)-í‘enll]-(-jmino-5-ctlorfenyl) methanon z francouzských patentových spisů δ. 1 375 300 a 1 403 939 jakožto meziprodukt při syntéze benzdiazepinů, dále £2-шиinn-5-L(-ρipeerdjnyl)fenllJ-(en]lll)-methjnon a[2-nitro-5-(1-pip^i^idin^^l)f^€^nyJ]-(^l^nyi^^Lmettain^o^n z francouzského patentového spisu δ. 1 350 325 jakožto meziprodukty při syntéze benzdiazepinů, rovněž £3-aminz-4-( 1-pipeгidinlι)-fenlll]-(:enlrl]-mettanon a [3-nitro-4-11-piperijinll]fenyllLf(fnyyl)-ettennon z francouzských patentových spisů δ. 2 338 480 (74-25070) a 2 238 483 (74-25735), kde se doporu^u! jakožto inhibitory mikrzsomního jeterního enzymu a jakožto antipyretika, a konečně [3,5-jínitro-2-(1-piperijinll)-í‘enll]- -(:enryil]m^(tU^ř^n^on z článku Loudona a kzl., uveřejněného v časopisu J. Chem. Soo., 19J^-4, str. 1 134 - 1 137. .
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že nové·deriváty benzzylfenflpiperijinl, jejichž struktura se liší od struktury obdobných dosavadních známých sloučenin, jsou obvzláště výhodné pro pouužtí v lékařství vzhledem ke svým imimz logickým účinkům.
Způsobem podle vynálezu se vyrobí nové deriváty 2-piperidioobenzofenonu, které lze znázornit obecným vzorcem 1
ve kterém
2 3 každý ze symbolů R1, R aRJ, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, trifUorrmethylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uihLíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
R. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a
R6 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich adiční soli s farmekologicky vhodnými kyselinami.
Příkladem alkylových skupin a alkoxyskupin, jak jsou výše uvedeny, jsou mettylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová a . terč, butylová skupina a mmthooqystaipina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butyloxyskupina, isobutoxyskupina a terč, butoxyskupina.
Atolem halogenu se zde rozumí atom chloru, atom bromu nebo atom fluoru.
AdiCními solemi s kyselinami se zde rozumějí ediční soli vzniklé reakcí volné zásady obecného vzorce 1 s nebo organickou kyselinou. Z tyselin, které jsou vhodné pro tento účel, je možno uvést zejména kyselinu chlorovodíkovou, bromovvdíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, filmařovou, maleinovou, ělavelovou, citrónovou, vinnou, mléčnou, jablečnou, benzoovou, jantarovou, fenyloctovou, methhusulfonovou, ethansulfonovou a p-toluensulfonovou.
Ze sloučenin obecného vzorce I, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu, jsou výhodné ty, u nichž alespoň jeden ze symbolů R1, RO, R3, R0 a Rf má jiný význam než vodík, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
Bylo pokusně zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I nim^a:í nežádoucí cytotoxické účinky.
Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno připravvt o sobě známou metodou aplikací známých reakčníeh postupů.
Předmětem vynálezu je způsob výroby těchto sloučenin, vyznaaující se tím, že se 2-hlldgen-5-nitrobenzofendn obecného vzorce 1I ve kterém
3
R', R. a R. maj výše uvedený význam a (II),
X znamená atom halogenu, в výhodou chloru nebo fluoru pro dosažení vyšších výtěžků, nechá reagovat s popřípadě substituovaným piperidinem obecného vzorce I1X
(III), vé kterém a výge uvedený význam, a takto vzniklá aitrosloučenina obecného vzorce IQ
se podrobí reakci к redukci nitroskupiny v aminoskupinu v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede působením farmakologieky vhodné kyseliny v adiční sůl.
Reakce 2-halogen-5-nitrobenzofenonu obecného vzorce II s piperidinem obecného vzorce III se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, jako jsou například uhlovodíky, zejména aromatické uhlovodíky, ethery nebo alkoholy, v přítomnosti minerální nebo organické zásady. Při provádění této reakce v praxi se nechá reagovat 1 mol sloučeniny obecného vzorce II s alespoň 1,1 molu sloučeniny obecného vzorce III při teplotě od 15 °C do teploty varu reakčního prostředí.
Redukce nitroskupiny se provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v ethanolu, v přítomnosti práškového železa a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 N až 12 N HC1) při teplotě od 15 °C do teploty varu rozpouštědla.
V dále zařazené tabulce I je uveden určitý počet sloučenin obecného vzorce I, které byly připraveny výše popsanými postupy.
Sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je možno použít jakožto imunostimulační a imunoadjuvační složky v léčebných prostředcích, které se vyznačují tím, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její netoxickou adiční sůl s kyselinou ve směsi s fyziologicky vhodným nosičem.
Vynález se blíže objasněn dále uvedenými příklady, které však rozsah vynálezu nijak neomezují.
Příprava [^2-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-raminofenyl]-(4-chlorfenyl)-methanon (kódové označení 442)
a) £2-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-nitrofenylJ -(4-chlorfenyl)-methanon (kódové označení 399)(příklad 1)
Směs 20,7 g (0,07 molu) 2,4'-dlchlor-5-nitrobenzofenonu, 11,4 ml (0,1) molu) 4-mmtčlpiperidinu a 10 g uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého ethanolu se zahřívá 3 hrdiny prd zpětiým chladičem. Po ochlazení reakčního prostředí se vzniklá sraženina odfiltruje, promyje vodou, vysuší a překrystalizuje z ethanolu. Tím se získá 18 g (výtěžek 71,7 %) v záhlaví uvedené sloučeni^ o iepLoiě tání 136 °C.
o) (2-(4-meihУL 1”pip®ridiryL))“5lminofenyl] 44-ch0УгfθУyl)-mttalnюn (^^íkL^ad 2)
Směs 7,2 g (0,02 molu) sloučeniny získané podle odstavce a), 11,2 g (0,2 molu) práškového železa v 80 mL smmsl ethanolu s vodou (90 : 10 obO./oOj.) i 4 m 10 N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ' ' ochlazení se reakční směs sflitru je, k filtrátu se přidá 10 N kyselina chlorovodíková, rozpouštědlo se odpíOří a takto vzniklý tuhý produkt se promuje ethylacetátem, načež se suspenduje v ethylacetátu.
K této suspenzi se přidá čadrLállčitan sodný a vzniklá organická fáze se promyje vodou, načež se vysuší a odpdl. Tím se získá 3,9 g tuhé látky, která po pře krystalování z hexanu skýtá 2,9 g (výtěžek 44 %) v záhlaví uvedené sl^oučeniny o toplotž tání 89 °C.
Analýza:
V nukleárním meanetickém yesrelečeím spektru produktu z odstavce O)., získaném při
MHz v CDClj, . jsou patrné tyto posuny (vyjádřené v ppm):
0,70 (intenzita = 5), 1,37 (intenzita =3),
2,50 a 2,80.(intenzita = 4), 3,58 (intenzita = 2),
6,80 (intenzita = 3), 7,35 a 7,70 (intenzita = 4).
Postupem, obdobným postupu popsanému v „Přípravě”, Oyly získány daaší sloučeniny рЬосného vzorce I, sestavené v dále zařazené Tabulce I.
Г. R1
| Příklad č. | Kódové označení | R1 | r2 | R3 | r5 | r6 | Teplota |
| 1 | 442 | 4-C1 | H | H | 4-CH3 | H | 89 |
| 2 | - | 3-C1 | H | H | 4-CH3 | H | - |
| 3 | 747 | 2-C1 | H | H | 4-CH3 | H | 94 |
| 4 | 697 | 3-och3 | 4-OCH3 | H | 4-CH3 | H | 132 |
| 5 | - | 3'OCH3 | 4-OH | H | 4-CH3 | H | - |
| 6 | - | 3-OCH3 | 4-OCH3 | 5-OCH3 | 4-CH3 | H | - |
| 7 | 635 | 4-C1 | H | H | H | H | 96 |
| 8 | - | 4-OH | H | H | 4-CH3 | H | - |
| 9 | 695 | 4-C1 | H | H | 3-CH3 | H | 50 |
| 10 | 655 | 4-CHj | H | H | 4-CH3 | H | 78 |
| 11 | 659 | 2-CH3 | 4-CH3 | H | 4~CH3 | H | 90 |
| Tabulka I — pokračování | ||||
| Příklad Kódové R1 R2 č. označení | r3 | r5 | r6 | Teplota tání °C |
| 12 | 660 | 4-P | H | H | 4-CHg | H | 116 |
| 13 | - | 4-CFg | H | H | 4-CHg | H | - |
| 14 | 637 | 4-C1 | H | H | 3-ch3 | 5-CHg | 103 |
| 15 | 647 | 4-C1 | a | H | 2“CHg | H | 92 |
| 16 | 746 | 4-OCHg | H | H | 4-CHg | H | 64 |
| 17 | 592 | H | H | H | 4-CHg | H | 108 |
| 18 | 698 | 3-C1 | 4-C1 | H | 4-CHg | H | 94 |
| 19 | 727 | 3“ CHg | 4-CHg | 5—CHg | 4-CHg | H | 127 |
| 20 | 736 | 4-Br | H | H | 4-CHg | H | 105 |
| 21 | 757 | 4-C1 | H | H | 4-C(CH3)g | H | 109 |
| 22 | - | 4-C1 | H | H | 4-C2H5 | H | 92 |
| 23 | - | 4-C1 | H | H | 4-n-C4H9 | H | 103 |
| 24 | - | 4-C1 | H | H | 4-CH2C6H5 | H | 109 |
| 25 | - | 4-C1 | H | H | 4-C6H5 | H | 144 |
| 26 | - | 4-C1 | H | H | 4-OH | H | 71 |
| 27 | - . | 2-C1 | 4-C1 | H | 4-CHg | H | 117 |
Sloučeniny obecného vzorce 1, vyrobené způsobem podle vyná.ezu, jsou použitelné v lékařství jako imiun>8tifiQ.a&ií a imunoaájuveční látky. Jsou indikovány zejména (i) při iounotherapii rakoviny, (ii) jakožto stimu.átory odoonooti proti virůta a pirotti infekcím, e (iii) při léčení autoimuních chorob (zejména poyarrrrtid způsobených revmatismem).
V dalSíf jsou popsány pokusy, které byly provedeny se sloučeninami vyrobenými způsobem podle vyn£Lezu a které se týkaly zejména (A) stimulace lymfocytů mrš i - a (B) toxicity.
A - Stimulace lymfocytů m^i
Lymfocyty (v mní^ví 5x10 - btrnék), extrahované ze sleziny po otci . příbuzných mrší (DEBA22, se inkubují po dobu 36 hodin při teplotě 30 °C v atmosféře kyslíku obseTujjcí 5 % kysličníku uhličitého v kultivačním prostředí (RPMI 1640) zahrnujícím:
- 10 % séra z telecího zárodku (100 дй),
- 10 já roztoku lectinů v onnžisví 5 jug^fl fytoUefsr>lutiiiiu (PHA) a 40 /цд/fl Pokeweed MLtogenu (PMÍ), a
- testovanou sloučeninu.
Účinnost se tytodnot.í měřením radioaktovity, získal přidáním 2 /uCi (tj. 7,4 x bee<q»erelů) . rrit0ivшnéUo thymidinu během 24 hodin, v porovnání s )опПго1п1 kulturou.
Získané výsledky jsou shrnutý v dále uvedené tabulce II, kde je uvedena optimální koncentrace testovaných látek v yug/fl a kde sy^cily +, ++ a +++ z^jM^onnaí:
+ : stimulace 0 až 50 Sní ++ : stimulace 50 až 100 Sní +++ : stimulace vyšší než 100 Sní.
Β - Toxicita
Tooicita (DL^q a DLq) bala stanovena intraperitoneálně na myH metodou S.T- L.tchfiel^da, popsanou v časopisu J. Pharm. Exp. Thhe., 96. str. 99 (1949>. Získané·výsledky jsou shrnuty v dále uvedené tabulce III.
Produkt z příkladu 2 (kódové označení 442) byl rovněž zkoušen při testu zpožděné hyperse^^b^ty podle pracovního postupu, popsaného Ρ. H. · Langrangem a kol. v časopisu J. Exp. Med·, 139. str. 1529 až 1539 (1947). Bylo zjištěno, že při jednotkové·dávce 5 m/kS, aplikované perorálně вдИ 3 dny před sensibblizacc, vyvolá produkt z příkladu 2 snížení zpožděné hlpeersenibbiitl o polovinu.
Dávkování sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, které se doporučuje v humánním lékařství, spočívá v orální aplikaci denní dávky sloučeniny obecného vzorce I v mnnžžtví 0,05 mg/kg až 1 mg kg po dobu 7 dnů až 3 měsíců.
Tabulka II
Stimulace lymfocytů щЩ in vitro
| Příklad č. | Kódové označení | Úptimální koncentrace (ju/ml) | Stimulace |
| 1 | 442 | 1 | +++ |
| 3 | 747 | 0,2 | + |
| 4 | 697 | 0,4 | + |
| 7 | 635 | 0,2 | + |
| 9 | 695 | 1 ‘ | ++ |
| 10 | 655 | 5 | ++ |
| 1 1 | 659 | 1 | ++ |
| 12 | 660 | 1 | + |
| 14 | 637 | 1 | ++ |
| 15 | 647 | 1 | +++ |
| 16 | 746 | 1 | ++ |
| 17 | 592 | 5 | + |
| 18 | 698 | 1,25 | ++ |
| 19 | 727 | 2,5 | 4· |
Příklad Kódové Toxicita
č. označení (interperitoneálně na myši mg/kg)
Tabulka III
Toxicita
| 1 | 442 | DL-50 | = 1 | 300 |
| 3 | 747 | DL-0 | > | 800 |
| 4 | 697 | DL-0 | > | 800 |
| 7 | 635 | DL-0 | > | 800 |
| 10 | 655 | DL-0 | > | 800 |
| 11 | 659 | DL-50 | = | 750 |
| 12 | 660 | DL-0 | > | 800 |
| 14 | 637 | DL-0 | > | 800 |
| 15 | 647 | DL-0 | > | 800 |
| 16 | 746 | DL-0 | > | 800 |
| 17 | 592 | DL-0 | > | 800 |
| 18 | 698 | DL-0 | > | 800 |
| 19 | 727 | DL-0 | > | 800 |
| 20 | 736 | DL-0 | > | 800 |
| 21 | 757 | DL-0 | > | 800 |
| PŘEDMĚT | V Y N | Á L | E Z |
Claims (9)
1. Způsob výroby derivátů 2-piperidinobenzofenonu obecného vzorce I (I), ve kterém
1 2 3 každý ze symbolů R , R a R , které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a r6 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich adičních solí s kyselinami β
vyznačujíci sa tím, že ee
2-halogen-5-nítrobenzofenon obecného vzorce II ve kterém (II),
12 3
R', R* a RJ maaí výše uvedený význam a
X znamená atom halogenu, β výhodou chloru nebo fluoru, nechá reagovat a popřípadě eubatiuuovinýFm piperidinem obecného vzorce III
CHI), ve kterém
R5 a R6 maaí výše uvedený význam, a takto vzxn.klá nitro složenina obecného vzorce Iq ve kterém
Ci0>, r1 , r2 r3, r3 a r6 maaí výše uvedený význam, podrobí reakci k redukci nitroskupiny v aminostapinu v inertním organickém rozpouštědle se v příoomnooti práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která ae pak popřípadě převede působením farmOrologicky vhodné kyseliny v sůl.
2. Způsob podle bodu 1, - k výrobě sl^ouU^inLn obecného vzorce I, ve kterém R 1, 2 a R3 maaí význam uvedený v bodu 1, R® znamená atom vodíku neto alkylovou skupinu β 1 - až 4 atomy. rtiHku v přínrém nebo rozv^veném řetezci a R znarnená atom vodíku neto mettylovou skupinu, jakož L jejich ' adiUních sooi s kyselinami, vyznaauuící se tím, že.se.S-halogen-S-ni trobenzofenon otocného vzorce II, ve kterém R\ r2 a r3 maaí výše uvedený význam a χ znamená atom halogenu s výhodou chLoru nebo fluoru, nechá reagovat s popřípadě substituoviným piperL^^Ln^im otocróto vzorce III I ve kterém r3 a R maaí výše uvedený význam, a takto vzxn.klá nitro sooi^entea otocného vzorce 1^ ve kterém r1, r2, r3 , r3 a R® maaí výše uvedený význa^ se podrobí reakci k redukci nitroskupiny v aminoskupinu v inertním organickém rozpouštědle v přítomnoosi práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede působením farmakologicky vhodné kyseliny v sůl.
3* Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyzn^^ící se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III provádí v inertním organickém rozpouut&dle, zejména v aromatickém uhlovodíku, etheru nebo alkoholu, v přítomnosi zásady při teplotě od 15 °C do teploty varu reakčního prostředí, přičemž na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II připadá alespoň 1,1 molu sloučeniny obecného vzorce III·
9 235542
4. ZpAsoO podle bodu 1 nebo 2, vyzna^ujcí se tím, že se reakce k redukci nitroskupiny provádí v inertním organickém rozpouštědle, zejména v alkoholu nebo smmsi alkoholu s vodou, v přítomno oti práškového železa a kyзeliey při toplotž od 15 °C do teploty varu reakčníto prostředí.
< 1 2
5. Způsob ^^<^2Le bodu 2, k přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R , R , r\ RR i R- maní význam uvedený v bodu 2, vyznaaujjcl se tím, že se sloučenina·obecného vzor12 3 ce II, ve kterém R’, R·, RJ a X maj význam uvedený v bodu 2, nechá reagovat se sloučenina obecného vzorce III, ve kterém r5 a r6 mmaí význam uvedený - v todu 2, a vznikrá stou^eiel obecného vzorce IQ, kde R1, R^ R\ r5 a r6 mají výše uvedený . význam se podrobí reakci k redukci nitroskupiny v aminoskupinu v inertním organickém- rozpouštědle v přítomno a- , ti práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede působením farmakologicky vhodné kyseliny v sůl.
1 2 3
6. podle bodu 2, k přípravě sloučeniny obecného · vzorce I, ve kterém R , R . , R- , r5 a R6 maáí význam uvedený v bodu 2, vyznalující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R - , R-, RJ a X mmáí ·význam uvedený v - bodu 2, · nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém RR a R 6 mmaí význam uvedený v bodu 2, přičemž alespoň jeden ze symbolů r1, R^, r\ RR a r5 má jiný význam než vodík, načež se vzniklá eitrosloučeeiea obecného vzorce ve kterém r1, r^ r\ r5 a r5 mm^í význam výše uvedený> podrobí reakci k redukci nit^r^c^í^kupi^ny v aminoskupinu v · inertním organickém rozpouutědle v přítomnosti práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede působením farmakoOsgicky vhodné kyseliny v sůl.
7. Způsob podle todu 2 к přípravě složeniny roecnéhr vzorce 2 ve kterém r1 zna^(ená atom chloru vázaný v poloze 4, každý ze symboli! R^ r5 a r5 znamená atom v^íto a R- znamená methylovou skupinu vázanou v poloze.4, vyznaa^u^! se tím, že se sloučenina obec12 3 ného vzorce II, ve kterém R1, R a R- mmaí výše uvedený význam a X · znamená atom halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém R5 a R- mmaí výše uvedený význam, a takto vzniklá eityssloučeeiel obecného vzorce I_, ve * 9 -ъ c zr O .
kterém R-, R·, RJ, R3 a mmaí výše uvedený význam, se podrobí reakci k redukci·eitystkupiny v aminoskupinu v inertním organickém rozpouštědle v přítomюsti práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce·I, která. se pak popřípadě převede působením · farmmakoogicky vhodné kyseliny v sůl.
8. Způsob podle bodu 2, k přípravě slsučeeiey otocn^o vzorce 2 ve které r1 znamená atom chloru vázaný v poloze 4, každý ze symbol R^ r5 a r& znamená atom vodíku a r5 znamená methylovou skupinu vázanou v poloze 3*, vyznaa^^! se tím, že se sloučenina obecné-
12 3 ho vzorce II, ve kteyém R , R a R- maj výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, s výtod^ chloru neto flusyu, nechá reagovat, se tL^ouueni^esu o^cné^ vzorce 1И, ve kterém r5 a r& mmaí výše uvedený výzeam, a t^to vzniklá slou^n^a rOeceélo vzorce I_, ve kterém r1, R, R , r5 a Rč mmaí výše uvedený význam, se podrobí reakci k redukci eitroskupiey v aminoskupinu v inertním organickém rozpouštědle v přítomnoti práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede působením farmakolsgicky vhodné kyseliny v sůl.
9. ^ůso0 podle ь^ц 2 k popravě s^^eniny oOeceéhr vzorce 2 ve kterém r1 . znamená atom c^oru vázaný v poloze 4 R^ r5 a r& zeammneaí vod^ a R R znamená mmičlovou s^^nu vdanou v ploze 2*, vyznalutoí se t.ím, že se tlsučeeiel oOeceélr vzorce I2 ve kterém r1,
2 3
R a R- maaí výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, nechá reagovat se slo^en^ou obecného vzorce ΠΙ, ve kterém r5 a r5 maj výše uvedený význam, a t^to vznikrá eitystlouueeiel rbecnélr vzorce 1^ ve kterém r1 , R^ r3, r5 i r® mmj výše uvedený význam, se podrobí reakci k redukci nitroskuρiey v aminoskupinu v inertním organickém rozpouštědle v přítsmnesti práškového železa i kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede působením furmakologicky vhodné kyseliny v sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8112745A FR2508445A1 (fr) | 1981-06-29 | 1981-06-29 | Nouveaux derives de benzoyl-phenyl-piperidine, leur procede de preparation et leur application, notamment en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235542B2 true CS235542B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=9259970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS824905A CS235542B2 (en) | 1981-06-29 | 1982-06-29 | Method of benzoylphenylpiperidine new derivatives as well as their additive salts with acids production |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4528294A (cs) |
| EP (1) | EP0069012B1 (cs) |
| JP (1) | JPS588061A (cs) |
| KR (1) | KR880001298B1 (cs) |
| AR (1) | AR230048A1 (cs) |
| AT (1) | ATE9795T1 (cs) |
| AU (1) | AU550320B2 (cs) |
| CA (1) | CA1187501A (cs) |
| CS (1) | CS235542B2 (cs) |
| DD (1) | DD202557A5 (cs) |
| DE (1) | DE3260949D1 (cs) |
| DK (1) | DK152668C (cs) |
| ES (1) | ES513565A0 (cs) |
| FI (1) | FI77447C (cs) |
| FR (1) | FR2508445A1 (cs) |
| GR (1) | GR76401B (cs) |
| HU (1) | HU189150B (cs) |
| IE (1) | IE53189B1 (cs) |
| IL (2) | IL66123A (cs) |
| NO (1) | NO160136C (cs) |
| OA (1) | OA07133A (cs) |
| PH (1) | PH17368A (cs) |
| PT (1) | PT75135B (cs) |
| SU (1) | SU1147251A3 (cs) |
| YU (1) | YU43799B (cs) |
| ZA (1) | ZA824536B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL82573A0 (en) * | 1986-05-30 | 1987-11-30 | Sori Soc Rech Ind | Preparation of benzoylphenyl-piperidine derivatives |
| FR2620027A1 (fr) * | 1987-09-09 | 1989-03-10 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle utilisation de la (5-amino-2-(4-methyl-1-piperidinyl)phenyl)-(4-chlorophenyl)-methanone |
| US6664271B1 (en) | 1999-05-21 | 2003-12-16 | Eli Lilly And Company | Immunopotentiator agents |
| US6794544B2 (en) * | 2000-03-10 | 2004-09-21 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3202655A (en) * | 1962-04-27 | 1965-08-24 | Yvon G Perron | 6-[alpha-substituted-alpha-(2-or 3-heterocyclic) acetamido] penicillanic acid and nontoxic salts thereof |
| NL298186A (cs) * | 1962-11-13 | |||
| FR1375300A (fr) * | 1962-11-13 | 1964-10-16 | Hoffmann La Roche | Dérivés de benzophénone et leur préparation |
| FR1403939A (fr) * | 1963-06-07 | 1965-06-25 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine |
| US3668199A (en) * | 1966-06-13 | 1972-06-06 | Upjohn Co | 1,3-aminoalcohols |
| FR1526708A (fr) * | 1966-06-13 | 1968-05-24 | Upjohn Co | 1.3-amino-alcools, leurs intermédiaires et dérivés et leur procédé de préparation |
| FR1530393A (fr) * | 1966-07-11 | 1968-06-21 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de dérivés de pipéridine |
| IE34545B1 (en) * | 1969-10-01 | 1975-06-11 | Continental Pharma | Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same |
| HU167949B (cs) * | 1973-07-26 | 1976-01-28 | ||
| HU167950B (cs) * | 1973-07-26 | 1976-01-28 | ||
| US4064121A (en) * | 1973-07-26 | 1977-12-20 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Substituted nitrobenzophenone derivatives and a process for the preparation thereof |
| US4021563A (en) * | 1975-02-06 | 1977-05-03 | Sven Eric Harry Hernestam | Method of treating cardiac arrhythmia with γ-piperidino-butyrophenones |
| IE49998B1 (en) * | 1979-08-06 | 1986-01-22 | Merrell Dow Pharma | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives |
-
1981
- 1981-06-29 FR FR8112745A patent/FR2508445A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-06-21 FI FI822215A patent/FI77447C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-21 GR GR68497A patent/GR76401B/el unknown
- 1982-06-22 IE IE1475/82A patent/IE53189B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-23 DE DE8282401154T patent/DE3260949D1/de not_active Expired
- 1982-06-23 EP EP82401154A patent/EP0069012B1/fr not_active Expired
- 1982-06-23 AT AT82401154T patent/ATE9795T1/de active
- 1982-06-24 IL IL66123A patent/IL66123A/xx unknown
- 1982-06-24 US US06/391,915 patent/US4528294A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-25 ZA ZA824536A patent/ZA824536B/xx unknown
- 1982-06-28 HU HU822088A patent/HU189150B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-06-28 AR AR289803A patent/AR230048A1/es active
- 1982-06-28 PT PT75135A patent/PT75135B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-06-28 DK DK289382A patent/DK152668C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-28 NO NO822185A patent/NO160136C/no unknown
- 1982-06-28 SU SU823456997A patent/SU1147251A3/ru active
- 1982-06-28 ES ES513565A patent/ES513565A0/es active Granted
- 1982-06-29 CA CA000406296A patent/CA1187501A/en not_active Expired
- 1982-06-29 AU AU85429/82A patent/AU550320B2/en not_active Ceased
- 1982-06-29 JP JP57110936A patent/JPS588061A/ja active Granted
- 1982-06-29 CS CS824905A patent/CS235542B2/cs unknown
- 1982-06-29 DD DD82241202A patent/DD202557A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-29 YU YU1415/82A patent/YU43799B/xx unknown
- 1982-06-29 KR KR8202891A patent/KR880001298B1/ko not_active Expired
- 1982-06-29 PH PH27508A patent/PH17368A/en unknown
- 1982-06-29 OA OA57724A patent/OA07133A/xx unknown
-
1985
- 1985-09-04 IL IL8576287A patent/IL76287A0/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-30 US US06/868,443 patent/US4680402A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2270194C2 (ru) | Бензофеноны как ингибиторы il-1бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| KR100597938B1 (ko) | 악성 종양의 치료용 약제 | |
| JPH02117664A (ja) | ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体 | |
| TW200524932A (en) | Purine derivatives, pharmaceutical composition for the treatment of a condition mediated by SYK kinase comprising the same and process for the preparation thereof | |
| PL199781B1 (pl) | Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania | |
| CN111410661A (zh) | 帽依赖性内切核酸酶抑制剂及其用途 | |
| JPS638935B2 (cs) | ||
| EP0007206B1 (en) | Phenethanolamines, their formulations, preparation and use | |
| JPH01230516A (ja) | ３−アミノプロポキシアリール誘導体を含有する薬剤 | |
| EP1727817B1 (en) | Azabicyclooctan-3-one derivatives and use thereof | |
| JP7229482B2 (ja) | 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤 | |
| JP7039579B2 (ja) | 抗癌剤としての４－アニリノ－キノリン化合物 | |
| CS235542B2 (en) | Method of benzoylphenylpiperidine new derivatives as well as their additive salts with acids production | |
| JPH0153266B2 (cs) | ||
| JPH0141616B2 (cs) | ||
| US3746703A (en) | 2,6-dichlorobenzylidenehydrazides | |
| CS229692B2 (en) | Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline | |
| PL97347B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn | |
| RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| FI60863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
| CN105399719B (zh) | 一种伪麻黄碱类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN115974768B (zh) | 一类含双芳基脲结构的荜茇酰胺类衍生物的制备方法及其应用 | |
| JPS62167744A (ja) | 弗素化ジアミノアルキン誘導体 | |
| EP0133934A2 (en) | Pharmacologically active 1,3,4-thiadiazol-(3,2-a)-thieno-(2,3-d)-pyrimidin-5-(H)one derivatives | |
| JPS60202884A (ja) | ２‐アリールイミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類 |