CS235542B2 - Method of benzoylphenylpiperidine new derivatives as well as their additive salts with acids production - Google Patents

Method of benzoylphenylpiperidine new derivatives as well as their additive salts with acids production Download PDF

Info

Publication number
CS235542B2
CS235542B2 CS824905A CS490582A CS235542B2 CS 235542 B2 CS235542 B2 CS 235542B2 CS 824905 A CS824905 A CS 824905A CS 490582 A CS490582 A CS 490582A CS 235542 B2 CS235542 B2 CS 235542B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
group
acid
reacted
Prior art date
Application number
CS824905A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Majoie
Francois Bellamy
Pierre Dodey
Jacques Robin
Original Assignee
Rech Ind S O R I Fr Soc D
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rech Ind S O R I Fr Soc D filed Critical Rech Ind S O R I Fr Soc D
Publication of CS235542B2 publication Critical patent/CS235542B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů benzoylfenylpiperidinu jakož i jejich adičních solí s kyselinami
Vynález se týká způsobu·výroby nových derivátů náležejících do skupiny benzzylfetnyLpiperidinů, tj. derivátů 2-piperidnnobenzofenonu dále uvedeného obecného vzorce I, kterých je možno použít v lékařství, zejména jako imiuu>otimulačních a imiun>adjuvačních látek.
Některé deriváty benzzylfenllpiperijinu ' (které neodppoídají dále uvedenému obecnému. vzorci I) byly již popsány. Zejména je znám £2-(1-piρeгijinyl)-í‘enll]-(-jmino-5-ctlorfenyl) methanon z francouzských patentových spisů δ. 1 375 300 a 1 403 939 jakožto meziprodukt při syntéze benzdiazepinů, dále £2-шиinn-5-L(-ρipeerdjnyl)fenllJ-(en]lll)-methjnon a[2-nitro-5-(1-pip^i^idin^^l)f^€^nyJ]-(^l^nyi^^Lmettain^o^n z francouzského patentového spisu δ. 1 350 325 jakožto meziprodukty při syntéze benzdiazepinů, rovněž £3-aminz-4-( 1-pipeгidinlι)-fenlll]-(:enlrl]-mettanon a [3-nitro-4-11-piperijinll]fenyllLf(fnyyl)-ettennon z francouzských patentových spisů δ. 2 338 480 (74-25070) a 2 238 483 (74-25735), kde se doporu^u! jakožto inhibitory mikrzsomního jeterního enzymu a jakožto antipyretika, a konečně [3,5-jínitro-2-(1-piperijinll)-í‘enll]- -(:enryil]m^(tU^ř^n^on z článku Loudona a kzl., uveřejněného v časopisu J. Chem. Soo., 19J^-4, str. 1 134 - 1 137. .
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že nové·deriváty benzzylfenflpiperijinl, jejichž struktura se liší od struktury obdobných dosavadních známých sloučenin, jsou obvzláště výhodné pro pouužtí v lékařství vzhledem ke svým imimz logickým účinkům.
Způsobem podle vynálezu se vyrobí nové deriváty 2-piperidioobenzofenonu, které lze znázornit obecným vzorcem 1
ve kterém
2 3 každý ze symbolů R1, R aRJ, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, trifUorrmethylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uihLíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
R. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a
R6 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich adiční soli s farmekologicky vhodnými kyselinami.
Příkladem alkylových skupin a alkoxyskupin, jak jsou výše uvedeny, jsou mettylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová a . terč, butylová skupina a mmthooqystaipina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butyloxyskupina, isobutoxyskupina a terč, butoxyskupina.
Atolem halogenu se zde rozumí atom chloru, atom bromu nebo atom fluoru.
AdiCními solemi s kyselinami se zde rozumějí ediční soli vzniklé reakcí volné zásady obecného vzorce 1 s nebo organickou kyselinou. Z tyselin, které jsou vhodné pro tento účel, je možno uvést zejména kyselinu chlorovodíkovou, bromovvdíkovou, sírovou, fosforečnou, octovou, filmařovou, maleinovou, ělavelovou, citrónovou, vinnou, mléčnou, jablečnou, benzoovou, jantarovou, fenyloctovou, methhusulfonovou, ethansulfonovou a p-toluensulfonovou.
Ze sloučenin obecného vzorce I, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu, jsou výhodné ty, u nichž alespoň jeden ze symbolů R1, RO, R3, R0 a Rf má jiný význam než vodík, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
Bylo pokusně zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I nim^a:í nežádoucí cytotoxické účinky.
Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno připravvt o sobě známou metodou aplikací známých reakčníeh postupů.
Předmětem vynálezu je způsob výroby těchto sloučenin, vyznaaující se tím, že se 2-hlldgen-5-nitrobenzofendn obecného vzorce 1I ve kterém
3
R', R. a R. maj výše uvedený význam a (II),
X znamená atom halogenu, в výhodou chloru nebo fluoru pro dosažení vyšších výtěžků, nechá reagovat s popřípadě substituovaným piperidinem obecného vzorce I1X
(III), vé kterém a výge uvedený význam, a takto vzniklá aitrosloučenina obecného vzorce IQ
se podrobí reakci к redukci nitroskupiny v aminoskupinu v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede působením farmakologieky vhodné kyseliny v adiční sůl.
Reakce 2-halogen-5-nitrobenzofenonu obecného vzorce II s piperidinem obecného vzorce III se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, jako jsou například uhlovodíky, zejména aromatické uhlovodíky, ethery nebo alkoholy, v přítomnosti minerální nebo organické zásady. Při provádění této reakce v praxi se nechá reagovat 1 mol sloučeniny obecného vzorce II s alespoň 1,1 molu sloučeniny obecného vzorce III při teplotě od 15 °C do teploty varu reakčního prostředí.
Redukce nitroskupiny se provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v ethanolu, v přítomnosti práškového železa a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 N až 12 N HC1) při teplotě od 15 °C do teploty varu rozpouštědla.
V dále zařazené tabulce I je uveden určitý počet sloučenin obecného vzorce I, které byly připraveny výše popsanými postupy.
Sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je možno použít jakožto imunostimulační a imunoadjuvační složky v léčebných prostředcích, které se vyznačují tím, že obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její netoxickou adiční sůl s kyselinou ve směsi s fyziologicky vhodným nosičem.
Vynález se blíže objasněn dále uvedenými příklady, které však rozsah vynálezu nijak neomezují.
Příprava [^2-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-raminofenyl]-(4-chlorfenyl)-methanon (kódové označení 442)
a) £2-(4-methyl-1-piperidinyl)-5-nitrofenylJ -(4-chlorfenyl)-methanon (kódové označení 399)(příklad 1)
Směs 20,7 g (0,07 molu) 2,4'-dlchlor-5-nitrobenzofenonu, 11,4 ml (0,1) molu) 4-mmtčlpiperidinu a 10 g uhličitanu draselného ve 100 ml bezvodého ethanolu se zahřívá 3 hrdiny prd zpětiým chladičem. Po ochlazení reakčního prostředí se vzniklá sraženina odfiltruje, promyje vodou, vysuší a překrystalizuje z ethanolu. Tím se získá 18 g (výtěžek 71,7 %) v záhlaví uvedené sloučeni^ o iepLoiě tání 136 °C.
o) (2-(4-meihУL 1”pip®ridiryL))“5lminofenyl] 44-ch0УгfθУyl)-mttalnюn (^^íkL^ad 2)
Směs 7,2 g (0,02 molu) sloučeniny získané podle odstavce a), 11,2 g (0,2 molu) práškového železa v 80 mL smmsl ethanolu s vodou (90 : 10 obO./oOj.) i 4 m 10 N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ' ' ochlazení se reakční směs sflitru je, k filtrátu se přidá 10 N kyselina chlorovodíková, rozpouštědlo se odpíOří a takto vzniklý tuhý produkt se promuje ethylacetátem, načež se suspenduje v ethylacetátu.
K této suspenzi se přidá čadrLállčitan sodný a vzniklá organická fáze se promyje vodou, načež se vysuší a odpdl. Tím se získá 3,9 g tuhé látky, která po pře krystalování z hexanu skýtá 2,9 g (výtěžek 44 %) v záhlaví uvedené sl^oučeniny o toplotž tání 89 °C.
Analýza:
V nukleárním meanetickém yesrelečeím spektru produktu z odstavce O)., získaném při
MHz v CDClj, . jsou patrné tyto posuny (vyjádřené v ppm):
0,70 (intenzita = 5), 1,37 (intenzita =3),
2,50 a 2,80.(intenzita = 4), 3,58 (intenzita = 2),
6,80 (intenzita = 3), 7,35 a 7,70 (intenzita = 4).
Postupem, obdobným postupu popsanému v „Přípravě”, Oyly získány daaší sloučeniny рЬосného vzorce I, sestavené v dále zařazené Tabulce I.
Г. R1
Příklad č. Kódové označení R1 r2 R3 r5 r6 Teplota
1 442 4-C1 H H 4-CH3 H 89
2 - 3-C1 H H 4-CH3 H -
3 747 2-C1 H H 4-CH3 H 94
4 697 3-och3 4-OCH3 H 4-CH3 H 132
5 - 3'OCH3 4-OH H 4-CH3 H -
6 - 3-OCH3 4-OCH3 5-OCH3 4-CH3 H -
7 635 4-C1 H H H H 96
8 - 4-OH H H 4-CH3 H -
9 695 4-C1 H H 3-CH3 H 50
10 655 4-CHj H H 4-CH3 H 78
11 659 2-CH3 4-CH3 H 4~CH3 H 90
Tabulka I — pokračování
Příklad Kódové R1 R2 č. označení r3 r5 r6 Teplota tání °C
12 660 4-P H H 4-CHg H 116
13 - 4-CFg H H 4-CHg H -
14 637 4-C1 H H 3-ch3 5-CHg 103
15 647 4-C1 a H 2“CHg H 92
16 746 4-OCHg H H 4-CHg H 64
17 592 H H H 4-CHg H 108
18 698 3-C1 4-C1 H 4-CHg H 94
19 727 3“ CHg 4-CHg 5—CHg 4-CHg H 127
20 736 4-Br H H 4-CHg H 105
21 757 4-C1 H H 4-C(CH3)g H 109
22 - 4-C1 H H 4-C2H5 H 92
23 - 4-C1 H H 4-n-C4H9 H 103
24 - 4-C1 H H 4-CH2C6H5 H 109
25 - 4-C1 H H 4-C6H5 H 144
26 - 4-C1 H H 4-OH H 71
27 - . 2-C1 4-C1 H 4-CHg H 117
Sloučeniny obecného vzorce 1, vyrobené způsobem podle vyná.ezu, jsou použitelné v lékařství jako imiun>8tifiQ.a&ií a imunoaájuveční látky. Jsou indikovány zejména (i) při iounotherapii rakoviny, (ii) jakožto stimu.átory odoonooti proti virůta a pirotti infekcím, e (iii) při léčení autoimuních chorob (zejména poyarrrrtid způsobených revmatismem).
V dalSíf jsou popsány pokusy, které byly provedeny se sloučeninami vyrobenými způsobem podle vyn£Lezu a které se týkaly zejména (A) stimulace lymfocytů mrš i - a (B) toxicity.
A - Stimulace lymfocytů m^i
Lymfocyty (v mní^ví 5x10 - btrnék), extrahované ze sleziny po otci . příbuzných mrší (DEBA22, se inkubují po dobu 36 hodin při teplotě 30 °C v atmosféře kyslíku obseTujjcí 5 % kysličníku uhličitého v kultivačním prostředí (RPMI 1640) zahrnujícím:
- 10 % séra z telecího zárodku (100 дй),
- 10 já roztoku lectinů v onnžisví 5 jug^fl fytoUefsr>lutiiiiu (PHA) a 40 /цд/fl Pokeweed MLtogenu (PMÍ), a
- testovanou sloučeninu.
Účinnost se tytodnot.í měřením radioaktovity, získal přidáním 2 /uCi (tj. 7,4 x bee<q»erelů) . rrit0ivшnéUo thymidinu během 24 hodin, v porovnání s )опПго1п1 kulturou.
Získané výsledky jsou shrnutý v dále uvedené tabulce II, kde je uvedena optimální koncentrace testovaných látek v yug/fl a kde sy^cily +, ++ a +++ z^jM^onnaí:
+ : stimulace 0 až 50 Sní ++ : stimulace 50 až 100 Sní +++ : stimulace vyšší než 100 Sní.
Β - Toxicita
Tooicita (DL^q a DLq) bala stanovena intraperitoneálně na myH metodou S.T- L.tchfiel^da, popsanou v časopisu J. Pharm. Exp. Thhe., 96. str. 99 (1949>. Získané·výsledky jsou shrnuty v dále uvedené tabulce III.
Produkt z příkladu 2 (kódové označení 442) byl rovněž zkoušen při testu zpožděné hyperse^^b^ty podle pracovního postupu, popsaného Ρ. H. · Langrangem a kol. v časopisu J. Exp. Med·, 139. str. 1529 až 1539 (1947). Bylo zjištěno, že při jednotkové·dávce 5 m/kS, aplikované perorálně вдИ 3 dny před sensibblizacc, vyvolá produkt z příkladu 2 snížení zpožděné hlpeersenibbiitl o polovinu.
Dávkování sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, které se doporučuje v humánním lékařství, spočívá v orální aplikaci denní dávky sloučeniny obecného vzorce I v mnnžžtví 0,05 mg/kg až 1 mg kg po dobu 7 dnů až 3 měsíců.
Tabulka II
Stimulace lymfocytů щЩ in vitro
Příklad č. Kódové označení Úptimální koncentrace (ju/ml) Stimulace
1 442 1 +++
3 747 0,2 +
4 697 0,4 +
7 635 0,2 +
9 695 1 ‘ ++
10 655 5 ++
1 1 659 1 ++
12 660 1 +
14 637 1 ++
15 647 1 +++
16 746 1 ++
17 592 5 +
18 698 1,25 ++
19 727 2,5 4·
Příklad Kódové Toxicita
č. označení (interperitoneálně na myši mg/kg)
Tabulka III
Toxicita
1 442 DL-50 = 1 300
3 747 DL-0 > 800
4 697 DL-0 > 800
7 635 DL-0 > 800
10 655 DL-0 > 800
11 659 DL-50 = 750
12 660 DL-0 > 800
14 637 DL-0 > 800
15 647 DL-0 > 800
16 746 DL-0 > 800
17 592 DL-0 > 800
18 698 DL-0 > 800
19 727 DL-0 > 800
20 736 DL-0 > 800
21 757 DL-0 > 800
PŘEDMĚT V Y N Á L E Z

Claims (9)

1. Způsob výroby derivátů 2-piperidinobenzofenonu obecného vzorce I (I), ve kterém
1 2 3 každý ze symbolů R , R a R , které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a r6 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich adičních solí s kyselinami β
vyznačujíci sa tím, že ee
2-halogen-5-nítrobenzofenon obecného vzorce II ve kterém (II),
12 3
R', R* a RJ maaí výše uvedený význam a
X znamená atom halogenu, β výhodou chloru nebo fluoru, nechá reagovat a popřípadě eubatiuuovinýFm piperidinem obecného vzorce III
CHI), ve kterém
R5 a R6 maaí výše uvedený význam, a takto vzxn.klá nitro složenina obecného vzorce Iq ve kterém
Ci0>, r1 , r2 r3, r3 a r6 maaí výše uvedený význam, podrobí reakci k redukci nitroskupiny v aminostapinu v inertním organickém rozpouštědle se v příoomnooti práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která ae pak popřípadě převede působením farmOrologicky vhodné kyseliny v sůl.
2. Způsob podle bodu 1, - k výrobě sl^ouU^inLn obecného vzorce I, ve kterém R 1, 2 a R3 maaí význam uvedený v bodu 1, R® znamená atom vodíku neto alkylovou skupinu β 1 - až 4 atomy. rtiHku v přínrém nebo rozv^veném řetezci a R znarnená atom vodíku neto mettylovou skupinu, jakož L jejich ' adiUních sooi s kyselinami, vyznaauuící se tím, že.se.S-halogen-S-ni trobenzofenon otocného vzorce II, ve kterém R\ r2 a r3 maaí výše uvedený význam a χ znamená atom halogenu s výhodou chLoru nebo fluoru, nechá reagovat s popřípadě substituoviným piperL^^Ln^im otocróto vzorce III I ve kterém r3 a R maaí výše uvedený význam, a takto vzxn.klá nitro sooi^entea otocného vzorce 1^ ve kterém r1, r2, r3 , r3 a R® maaí výše uvedený význa^ se podrobí reakci k redukci nitroskupiny v aminoskupinu v inertním organickém rozpouštědle v přítomnoosi práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede působením farmakologicky vhodné kyseliny v sůl.
3* Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyzn^^ící se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III provádí v inertním organickém rozpouut&dle, zejména v aromatickém uhlovodíku, etheru nebo alkoholu, v přítomnosi zásady při teplotě od 15 °C do teploty varu reakčního prostředí, přičemž na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II připadá alespoň 1,1 molu sloučeniny obecného vzorce III·
9 235542
4. ZpAsoO podle bodu 1 nebo 2, vyzna^ujcí se tím, že se reakce k redukci nitroskupiny provádí v inertním organickém rozpouštědle, zejména v alkoholu nebo smmsi alkoholu s vodou, v přítomno oti práškového železa a kyзeliey při toplotž od 15 °C do teploty varu reakčníto prostředí.
< 1 2
5. Způsob ^^<^2Le bodu 2, k přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R , R , r\ RR i R- maní význam uvedený v bodu 2, vyznaaujjcl se tím, že se sloučenina·obecného vzor12 3 ce II, ve kterém R’, R·, RJ a X maj význam uvedený v bodu 2, nechá reagovat se sloučenina obecného vzorce III, ve kterém r5 a r6 mmaí význam uvedený - v todu 2, a vznikrá stou^eiel obecného vzorce IQ, kde R1, R^ R\ r5 a r6 mají výše uvedený . význam se podrobí reakci k redukci nitroskupiny v aminoskupinu v inertním organickém- rozpouštědle v přítomno a- , ti práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede působením farmakologicky vhodné kyseliny v sůl.
1 2 3
6. podle bodu 2, k přípravě sloučeniny obecného · vzorce I, ve kterém R , R . , R- , r5 a R6 maáí význam uvedený v bodu 2, vyznalující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R - , R-, RJ a X mmáí ·význam uvedený v - bodu 2, · nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém RR a R 6 mmaí význam uvedený v bodu 2, přičemž alespoň jeden ze symbolů r1, R^, r\ RR a r5 má jiný význam než vodík, načež se vzniklá eitrosloučeeiea obecného vzorce ve kterém r1, r^ r\ r5 a r5 mm^í význam výše uvedený> podrobí reakci k redukci nit^r^c^í^kupi^ny v aminoskupinu v · inertním organickém rozpouutědle v přítomnosti práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede působením farmakoOsgicky vhodné kyseliny v sůl.
7. Způsob podle todu 2 к přípravě složeniny roecnéhr vzorce 2 ve kterém r1 zna^(ená atom chloru vázaný v poloze 4, každý ze symboli! R^ r5 a r5 znamená atom v^íto a R- znamená methylovou skupinu vázanou v poloze.4, vyznaa^u^! se tím, že se sloučenina obec12 3 ného vzorce II, ve kterém R1, R a R- mmaí výše uvedený význam a X · znamená atom halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém R5 a R- mmaí výše uvedený význam, a takto vzniklá eityssloučeeiel obecného vzorce I_, ve * 9 -ъ c zr O .
kterém R-, R·, RJ, R3 a mmaí výše uvedený význam, se podrobí reakci k redukci·eitystkupiny v aminoskupinu v inertním organickém rozpouštědle v přítomюsti práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce·I, která. se pak popřípadě převede působením · farmmakoogicky vhodné kyseliny v sůl.
8. Způsob podle bodu 2, k přípravě slsučeeiey otocn^o vzorce 2 ve které r1 znamená atom chloru vázaný v poloze 4, každý ze symbol R^ r5 a r& znamená atom vodíku a r5 znamená methylovou skupinu vázanou v poloze 3*, vyznaa^^! se tím, že se sloučenina obecné-
12 3 ho vzorce II, ve kteyém R , R a R- maj výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, s výtod^ chloru neto flusyu, nechá reagovat, se tL^ouueni^esu o^cné^ vzorce 1И, ve kterém r5 a r& mmaí výše uvedený výzeam, a t^to vzniklá slou^n^a rOeceélo vzorce I_, ve kterém r1, R, R , r5 a Rč mmaí výše uvedený význam, se podrobí reakci k redukci eitroskupiey v aminoskupinu v inertním organickém rozpouštědle v přítomnoti práškového železa a kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede působením farmakolsgicky vhodné kyseliny v sůl.
9. ^ůso0 podle ь^ц 2 k popravě s^^eniny oOeceéhr vzorce 2 ve kterém r1 . znamená atom c^oru vázaný v poloze 4 R^ r5 a r& zeammneaí vod^ a R R znamená mmičlovou s^^nu vdanou v ploze 2*, vyznalutoí se t.ím, že se tlsučeeiel oOeceélr vzorce I2 ve kterém r1,
2 3
R a R- maaí výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, s výhodou chloru nebo fluoru, nechá reagovat se slo^en^ou obecného vzorce ΠΙ, ve kterém r5 a r5 maj výše uvedený význam, a t^to vznikrá eitystlouueeiel rbecnélr vzorce 1^ ve kterém r1 , R^ r3, r5 i r® mmj výše uvedený význam, se podrobí reakci k redukci nitroskuρiey v aminoskupinu v inertním organickém rozpouštědle v přítsmnesti práškového železa i kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede působením furmakologicky vhodné kyseliny v sůl.
CS824905A 1981-06-29 1982-06-29 Method of benzoylphenylpiperidine new derivatives as well as their additive salts with acids production CS235542B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8112745A FR2508445A1 (fr) 1981-06-29 1981-06-29 Nouveaux derives de benzoyl-phenyl-piperidine, leur procede de preparation et leur application, notamment en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235542B2 true CS235542B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=9259970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS824905A CS235542B2 (en) 1981-06-29 1982-06-29 Method of benzoylphenylpiperidine new derivatives as well as their additive salts with acids production

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4528294A (cs)
EP (1) EP0069012B1 (cs)
JP (1) JPS588061A (cs)
KR (1) KR880001298B1 (cs)
AR (1) AR230048A1 (cs)
AT (1) ATE9795T1 (cs)
AU (1) AU550320B2 (cs)
CA (1) CA1187501A (cs)
CS (1) CS235542B2 (cs)
DD (1) DD202557A5 (cs)
DE (1) DE3260949D1 (cs)
DK (1) DK152668C (cs)
ES (1) ES8304936A1 (cs)
FI (1) FI77447C (cs)
FR (1) FR2508445A1 (cs)
GR (1) GR76401B (cs)
HU (1) HU189150B (cs)
IE (1) IE53189B1 (cs)
IL (2) IL66123A (cs)
NO (1) NO160136C (cs)
OA (1) OA07133A (cs)
PH (1) PH17368A (cs)
PT (1) PT75135B (cs)
SU (1) SU1147251A3 (cs)
YU (1) YU43799B (cs)
ZA (1) ZA824536B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL82573A0 (en) * 1986-05-30 1987-11-30 Sori Soc Rech Ind Preparation of benzoylphenyl-piperidine derivatives
FR2620027A1 (fr) * 1987-09-09 1989-03-10 Fournier Innovation Synergie Nouvelle utilisation de la (5-amino-2-(4-methyl-1-piperidinyl)phenyl)-(4-chlorophenyl)-methanone
AU4971600A (en) * 1999-05-21 2000-12-12 Eli Lilly And Company Immunopotentiator agents
US6794544B2 (en) * 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3202655A (en) * 1962-04-27 1965-08-24 Yvon G Perron 6-[alpha-substituted-alpha-(2-or 3-heterocyclic) acetamido] penicillanic acid and nontoxic salts thereof
NL298186A (cs) * 1962-11-13
FR1375300A (fr) * 1962-11-13 1964-10-16 Hoffmann La Roche Dérivés de benzophénone et leur préparation
FR1403939A (fr) * 1963-06-07 1965-06-25 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine
US3668199A (en) * 1966-06-13 1972-06-06 Upjohn Co 1,3-aminoalcohols
FR1526708A (fr) * 1966-06-13 1968-05-24 Upjohn Co 1.3-amino-alcools, leurs intermédiaires et dérivés et leur procédé de préparation
FR1530393A (fr) * 1966-07-11 1968-06-21 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de dérivés de pipéridine
IE34545B1 (en) * 1969-10-01 1975-06-11 Continental Pharma Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same
HU167950B (cs) * 1973-07-26 1976-01-28
US4064121A (en) * 1973-07-26 1977-12-20 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Substituted nitrobenzophenone derivatives and a process for the preparation thereof
HU167949B (cs) * 1973-07-26 1976-01-28
US4021563A (en) * 1975-02-06 1977-05-03 Sven Eric Harry Hernestam Method of treating cardiac arrhythmia with γ-piperidino-butyrophenones
IE49998B1 (en) * 1979-08-06 1986-01-22 Merrell Dow Pharma 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA1187501A (en) 1985-05-21
FI822215L (fi) 1982-12-30
IL66123A0 (en) 1982-09-30
AU8542982A (en) 1983-01-06
KR840000514A (ko) 1984-02-22
ATE9795T1 (de) 1984-10-15
ZA824536B (en) 1983-04-27
DK152668C (da) 1988-09-19
SU1147251A3 (ru) 1985-03-23
IL76287A0 (en) 1986-01-31
YU141582A (en) 1985-03-20
IE53189B1 (en) 1988-08-17
US4680402A (en) 1987-07-14
PT75135B (fr) 1984-05-25
OA07133A (fr) 1984-03-31
IL66123A (en) 1986-02-28
IE821475L (en) 1982-12-29
DK289382A (da) 1982-12-30
DK152668B (da) 1988-04-11
YU43799B (en) 1989-12-31
FR2508445B1 (cs) 1984-02-10
GR76401B (cs) 1984-08-10
AU550320B2 (en) 1986-03-20
NO822185L (no) 1982-12-30
PH17368A (en) 1984-08-06
NO160136B (no) 1988-12-05
KR880001298B1 (ko) 1988-07-22
JPS588061A (ja) 1983-01-18
EP0069012B1 (fr) 1984-10-10
US4528294A (en) 1985-07-09
HU189150B (en) 1986-06-30
JPH0127062B2 (cs) 1989-05-26
DE3260949D1 (en) 1984-11-15
ES513565A0 (es) 1983-03-16
FI77447B (fi) 1988-11-30
NO160136C (no) 1989-03-15
AR230048A1 (es) 1984-02-29
FR2508445A1 (fr) 1982-12-31
DD202557A5 (de) 1983-09-21
FI822215A0 (fi) 1982-06-21
PT75135A (fr) 1982-07-01
EP0069012A1 (fr) 1983-01-05
FI77447C (fi) 1989-03-10
ES8304936A1 (es) 1983-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2270194C2 (ru) Бензофеноны как ингибиторы il-1бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения
CA2473026C (en) 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
EP1727817B1 (en) Azabicyclooctan-3-one derivatives and use thereof
KR100674160B1 (ko) 악성 종양의 치료용 약제
JPH02117664A (ja) ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体
TW200524932A (en) Purine derivatives, pharmaceutical composition for the treatment of a condition mediated by SYK kinase comprising the same and process for the preparation thereof
PL199781B1 (pl) Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
JPS638935B2 (cs)
CN111410661A (zh) 帽依赖性内切核酸酶抑制剂及其用途
JPH01230516A (ja) ３−アミノプロポキシアリール誘導体を含有する薬剤
EP0007206B1 (en) Phenethanolamines, their formulations, preparation and use
JPS61148150A (ja) アミノフエノ−ル誘導体
FI77021C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-imino-pyrrolidiner.
CS235542B2 (en) Method of benzoylphenylpiperidine new derivatives as well as their additive salts with acids production
JP2019521193A (ja) 抗癌剤としての４−アニリノ−キノリン化合物
JPH0153266B2 (cs)
JP7229482B2 (ja) 新規アミド系化合物、並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患の治療剤及び癌の治療剤
CZ266991A3 (en) DERIVATIVES OF 6-|X-(2-HYDROXYETHYL)AMINOALKYL¨-5,11-DIOXO-5,6-DIHYDRO-11H-INDENO(1,2 -c)-ISOQUINOLINE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
JPH0141616B2 (cs)
US3746703A (en) 2,6-dichlorobenzylidenehydrazides
CS229692B2 (en) Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline
RU2075477C1 (ru) 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
FI60863C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt
US3849438A (en) 2-substituted-3-disubstituted-4,5,6,7-substituted or unsubstituted phthalimidines
JPS62167744A (ja) 弗素化ジアミノアルキン誘導体