FI77447C - Foerfarande foer framstaellning av nya bensoyl-fenyl-piperidinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya bensoyl-fenyl-piperidinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI77447C
FI77447C FI822215A FI822215A FI77447C FI 77447 C FI77447 C FI 77447C FI 822215 A FI822215 A FI 822215A FI 822215 A FI822215 A FI 822215A FI 77447 C FI77447 C FI 77447C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
phenyl
process according
preparation
Prior art date
Application number
FI822215A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI822215L (fi
FI77447B (fi
FI822215A0 (fi
Inventor
Bernard Majoie
Francois Bellamy
Pierre Dodey
Jacques Robin
Original Assignee
Fournier Innovation Synergie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Innovation Synergie filed Critical Fournier Innovation Synergie
Publication of FI822215A0 publication Critical patent/FI822215A0/fi
Publication of FI822215L publication Critical patent/FI822215L/fi
Publication of FI77447B publication Critical patent/FI77447B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77447C publication Critical patent/FI77447C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

1 77447
Menetelmä uusien bentsoyyli-fenyyli-piperidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya bensoyl-fenyl-piperidinderivat
Keksintö kohdistuu bentsoyyli-fenyyli-piperidiinien ryhmään kuuluvien uusien johdannaisten, nimittäin jäljempänä esitetyn kaavan I mukaisten 2-piperidino-bentso-fenonin johdannaisten valmistamiseen, jotka 5 ovat terapeuttisesti hyödyllisiä, erityisesti immu- nostimuloivina ja immunoadjuvantteina aineina.
Tiedetään, että jo aikaisemmin on esitetty joukko bentsoyyli-fenyyli-piperidiinien johdannaisia (jotka 10 eivät kuitenkaan vastaa jäljempänä esitettyä kaavaa I). Tunnetaan erityisesti [2-(1-piperidinyyli)-fenyy-if]-( 2-amino-5-klorofenyyli)-metanoni ranskalaisten patenttien 1.375.300 ja 1.403.939 mukaan synteesin välituotteen bentsodiatsepiinin valmistuksessa, [2-15 amino-5-(1-piperidinyyli)-fenyyli]-(fenyyli)-metanoni ranskalaisen patentin no. 1.350.325 mukaan samoin synteesin välituotteena bentsodiatsepiinin valmistuksessa, []3-amino-4- (1-piperidinyyli) -fenyylij - (fenyyli)-metanoni sekä [3-nitro-4-(1-piperidinyyli)-fe-20 nyyli]-(fenyyli)-metanoni ranskalaisten patenttijul kaisujen 74-25070 (2.238.480) ja 74-25735 (2.238.483) mukaan, joissa niitä on suositeltu maksasoluentsyymin inhibiittoreina sekä kuumelääkkeinä. Vielä tunnetaan [3,5-dinitro-2-(2-piperidinyyli)-fenyyli]-(fenyyli)-25 metanoni LOUDON'in et.ai. artikkelista julkaisussa J.Chem.Soc. 1954, sivut 1134-1137.
On yllättäen havaittu, että uudet bentsoyyli-fenyyli-piperidiini johdannaiset , jotka rakenteellisesti poik-30 keavat ennen tunnetuista, ovat erittäin kiinnostavia lääkeaineina niiden immunologisten ominaisuuksien johdosta.
2 77447
Keksinnön mukaan uudelle bentsoyyli-fenyyli-piperi-diinijohdannaiselle on tunnusomaista, että se on valittu ryhmästä, joka koostuu (i) 2-piperidinobentsofenoneista, jotka ovat yleisen 5 kaavan mukaisia
A
15 jossa R^, R2 ja R3/ identtiset tai erilaiset, edustavat kukin vetyatomia, hydroksiryhmää, CF^-ryhmää, halogeenia, alempaa alkyyliryhmää tai alempaa al- 20 koksiryhmää,
Rg ja Rg, identtiset tai erilaiset, edustavat kukin vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, OH-ryhmää, fenyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, jolloin ainakin yksi mainituista radikaaleista 25 R^, R2, R3, R5 ja Rg on muu kuin vety, - R^ edustaa NC^-ryhmää tai Nl^-ryhmää, sekä johdannaisten happoadditiosuolat.
Alemmilla alkyyliryhmillä tai alkoksiryhmillä tarkoi-30 tetaan tässä hiilivetyjäännÖstä, haaroittunutta tai suoraa, joka käsittää 1-4 hiiliatomia, kuten esim. metyyliryhmät, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-bu-tyyli, isobutyyli, tert-butyyli, sekä metoksiryhmät, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-butoksi, isobutyy-35 lioksi ja tert-butyylioksi.
II
. 1 . * 3 77447
Halogeeniatomeista esiintyy klooriatomi, bromiatomi tai fluoriatomi.
Happoadditiosuoloista esiintyvät tässä sellaiset suo-5 lat, jotka on saatu reaktiolla kaavan I mukaisen vapaan perusaineen ja jonkin mineraalisen tai orgaanisen hapon kanssa. Tarkoitukseen edullisesti soveltuvista hapoista voidaan mainita kloorivety-, bromive-ty-, rikki-, fosfori-, etikka-, fumaari-, maleiini-, 10 oksaali-, sitruuna-, viini-, maito-, omena-, bent-soe-, meripihka-, fenyylietikka-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni- ja paratolueenisulfonihappo.
Keksinnön mukaisten, kaavan I esittämien koostumusten 15 joukosta mainittakoon eräinä tärkeimpinä tuotteina jäljempänä esitettyjen kaavojen 1' ja I" mukaiset, joista a) kaavan 1' mukaiset 2-piperidinobentso-fenonit 20
R Ji ^R'4 2WV-C0^K
·: 25 3 ['-'S t1') R5 R6 30 jossa R^, R2 ja R^, jotka voivat olla identtiset tai erilaiset edustavat kukin H, F, Cl, Br, OH, CF^, al-kyylia C1~c4 tai alkoksia R'4 edustaa NH2. R5 ja Rg, identtiset tai erilaiset, edustavat kukin H, alkyylia C^-C^ OH, CgHg tai C6H5CH2, jolloin ainakin 35 yksi mainituista ryhmistä R^ R2, R3, R5 ja Rfi on muu 4 77447 kuin vety, johdannaisten käsittäessä lisäksi niiden happoadditiosuolat, sekä b) kaavan I" mukaiset 2-piperidinobentso-fenonit 5 R. R",
' A
r5 R6 15 jossa R^, R^ ja R^, jotka voivat olla identtisiä tai erilaisia, edustavat kukin H, F, Cl, Br, OH, CF^, al-kyylia C1~C^ tai alkoksia C^C^. R"^ edustaa NC>2. Rg ja Rg, identtiset tai erilaiset, edustavat kukin H, 20 alkyylia C^-C^, OH, CgHg tai CgHgCH2, jolloin ainakin yksi mainituista ryhmistä R^, R2, Rg, Rg ja Rg on muu kuin vety, johdannaisten käsittäessä lisäksi niiden happoadditiosuolat.
25 Edellä mainittujen, kaavan I mukaisten mielenkiintoisten tuotteiden joukossa ovat tärkeimpiä koostumuksia ne, joissa R^ on NH2 (kaava I'). Itse asiassa on havaittu, että mikäli kaavan I (jossa R^ = N02) mukaisten nitrojohdannaisten (kaava I") pienellä an-30 nostuksella saadaan immunostimuloivaa vaikutusta, saadaan vahvemmalla annostuksella epätoivottu solu-myrkyllinen vaikutus. Sen sijaan on todettu kokeellisesti, että kaavan I mukaiset koostumukset, joissa R4 on NH2~ryhmä (kaava I *), eivät omaa tällaista solu-35 myrkyllistä vaikutusta.
Il 77447
Kaavan I mukaiset koostumukset voivat olla valmistetut tunnetulla tavalla käyttäen tunnettuja reaktio-laitteita. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että 5 (i) oheisen kaavan II mukainen 2-halogeno-5-nitro- bentsofenoni 15 [jossa R^, R2 ja R^ on määritelty kuten edellä X:n 20 edustaessa halogeeniatomia (edullisimmin Cl tai F paremman tuoton saavuttamiseksi O saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen piperidiinin kanssa -cc, 30 (jossa R^ ja Rg on määritelty edellä esitetyn mukaisesti), kaavan (Io) mukaisen nitroyhdisteen saamiseksi 6 77447
-V
ρ, 3 ^ (ii) tarpeen vaatiessa saatetaan koostumus I nitro-ryhmän pelkistysreaktioon aminoryhmäksi, kaavan I mukaisen aminoyhdisteen saamiseksi, jossa = NH2*
Kaavan II mukaisen 2-halogeno-5-nitro-bentsofenonin reaktio kaavan III mukaisen piperidiinin kanssa suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten hiilivedyssä (erityisesti aromaattisessa hiilivedyssä), eetterissä ja alkoholissa, mineraalisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa. Käytännössä annetaan 20 yhden moolin yhdistettä II reagoida 1,1 moolin kanssa yhdistettä III lämpötilassa, joka on n. 15°C ja reak-tioväliaineen palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
Nitroryhmän pelkistys suoritetaan orgaanisessa liuot-25 timessa, edullisimmin etanolissa, raudan ja väkevän kloorivetyhapon (HCl 5N-12N) läsnäollessa sekä lämpötilassa, joka on 15°C ja liuottimen kiehumapisteen välillä.
20 Jäljempänä olevassa taulukossa I esitetään esimerkinomaisesti keksintöä niihin rajoittamatta eräitä kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka on valmistettu edellä esitettyjen toimintaperiaatteiden mukaan.
Il 7 77447
Keksinnön mukaan suositellaan lopuksi terapeuttista yhdistettä, jolle on tunnusomaista se, että se käsittää yhtyneenä fysiologisesti hyväksyttävään lääkeai-neperustaan ainakin yhden kaavan I mukaisen yhdisteen 5 tai yhden sen ei-myrkyllisen happoadditiosuolan, omaten periaatteessa erittäin aktiivisen, tautien vastustuskykyä lisäävän ja parantavan vaikutuksen.
Keksinnön muita etuja ja tunnusomaisia piirteitä kä-10 sitellään lähemmin seuraavassa selostuksessa, jossa tarkastellaan eräitä havainnollisia esimerkkejä valmistusmenetelmistä niihin kuitenkaan rajoittumatta.
Valmiste I
15 [2-(4-metyyli-l-piperidinyyli)-5-nitrofenyylij-(4-klorofenyyli)-metanoni (Esimerkki 1, koodi n:o 399) 20
Seosta, jossa on 0,07 moolia (20,7 g) 2,4'-dikloori- 5-nitrobentsofenonia, 0,1 moolia (11,4 ml) 4-metyyli-piperidiiniä ja 10 g K2C03 *00 ml:ssa vedetöntä etanolia lämmitetään palautusjäähdytyksessä 3 h ajan. 25 Reaktioväliaineen jäähdytyksen jälkeen saatu saos suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja uudelleen-kiteytetään etanolissa. Tällöin saadaan 18 g (saanto = 71,7%) tarkoitettua tuotetta. F = 136°C.
Valmiste II
8 77447 [2-(4-metyyli-l-piperidinyyli)-5-aminofenyyli]-(4-klorofenyyli)-metanoni 5 (Esimerkki 2, koodi n:o 442)
Seosta, jossa on 0,02 moolia (7,2 g) edellä olevan valmiste 1 mukaista tuotetta, 0,2 moolia (11,2 g) rautajauhetta 80 ml:ssa etanolin ja veden seosta (90:10) v/v sekä 4 ml happoa HCl 10N, lämmitetään palautus jäähdytyksessä 2 h. Seoksen jäähdyttyä reaktio-väliaine suodatetaan, suodos käsitellään hapolla HCl 10N, liuotin haihdutetaan ja saatu kiinteä tuote pes-tään etyyliasetaatissa, minkä jälkeen suspendoidaan etyyliasetaattiin. Tämä suspensio käsitellään natriumbikarbonaatissa ja orgaaninen faasi pestään vedessä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 3,9 g kiinteätä tuotetta, josta heksaanissa suoritetun uudel-2Q leenkiteytyksen jälkeen saadaan 2,9 g (saanto = 44%) tarkoitettua tuotetta. F = 89°C.
Analyysi 25 Esimerkin 2 tuotteen NMR-spektrissä, joka saatiin 80 MHz taajuudella CDCl-^ssa, havaittiin seuraavat kemialliset siirtymät (ilmaistuna ppm): 0,70 (intensiteetti = 5), 1,37 (intensiteetti = 3) 30 2,50 ja 2,80 (intensiteetti = 4), 3,58 (intensiteetti =2), 6,80 (intensiteetti = 3), 35 7,35 ja 7,70 (intensiteetti = 4)
II
9 77447 Jäljempänä selostetaan keksinnön mukaisilla tuotteilla suoritettuja kokeita, erityisesti kohdistuen (A) hiirien imusolujen stimulointi (B) myrkyllisyys 5 A - Hiirien imusolujen stimulointi
Samaa veriheimolaisuutta (DBA/2) olevien hiirien per- 5 nasta uutetut lymfosyytit (5 x 10 solua mittausta 10 kohti) pannaan viljelyyn 36 h 37°C:ssa happiatmosfäärissä, 5% CO2» viljelyväliaineen (RPMI 1640) käsittäessä: - 10 paino-% vasikansikiön seerumia 15 (100 μΐ mittausta kohti) - 10 μΐ lektiiniliuosta suhteessa 5 μς/π\1 fytohemaglutiniiniä (PHA) ja 40 μ9/ιη1 Pokeweed Mitogenia (PWM) sekä 20 - testiainetta
Aktiivisuus määrätään mittaamalla radioaktiivisuus, 4 joka saadaan lisätystä 2 μ Ci:n (s.o. 7,4 x 10 25 becquerelin) tritioidusta tymidiinistä 24 h aikana, suhteessa vertailuviljelmään.
Saadut tulokset on ryhmitelty jäljempänä olevaan taulukkoon II, jossa on ilmoitettu tuotteen optimikon-30 sentraatio pg/ml:na ja jossa merkinnät +, ++ ja +++ tarkoittavat: + : stimulaatio 0 - 50% ++ : stimulaatio 50 - 100% 35 +++ : stimulaatio yli 100% 10 77447 B - Myrkyllisyys
Myrkyllisyys (DL-50 ja DL-0) on määritetty vatsakalvon sisäisesti annettuna hiiristä menetelmällä, jota ^ S. T. LITCHFIELD on selostanut julkaisussa J. Pharm. Exp. Ther. 9(5, 99 (1949). Saadut tulokset on koottu jäljempänä olevaan taulukkoon III.
Toisaalta, esimerkin 2 tuotetta (koodi n:o 442) on tutkittu viivästyneen yliherkkyyden kokeella, jonka suoritustapaa on selostanut P. H. LAGRANDE et ai. julkaisussa J. Exp. Med. 139, 1529-1539 (1974). On havaittu, että yhdellä 5 mg/kg suun kautta annetulla annoksella, joka on annettu hiirelle kolme päivää en-nen herkistymistä, esimerkin 2 tuote johtaa viivästyneen yliherkkyyden vähenemiseen puolella.
Keksinnön mukaisten tuotteiden suositeltava terapeuttinen annostelu ihmiselle on seuraava: kaavan I mu-2Q kaisen tuotteen suun kautta annettu päivittäin 0,05 mg/kg - 1 mg/kg suuruinen annos 7 vrk:sta 3 kk reen pituisena aikana.
n 11 77447 ?
Γ0 CTi Tj< f\| VO O 00 O VO
1-t 00 I (Ti ro I I T I h Λ H
&4 I-H Ή
05° ®KWKKKKSCK®K«K
ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro of 9999999 9 9 9 9 9
^T\| ^CN
ro ° s « cp * οΓ κκκκκκιήκιΒκκκκ
D
D „ ro ro < K K ro K04 ΚΒΚΚν^'ί'ΚΚΒΚΊ'Κ ¥ V 9 9 ? ? ? v 9 V 9" 9" t
O
»· c ^ <τ rs r~ r" inuouoero ^ <τ <? I Tj· <t I i ro i ct m uo vo ro ^ r~ vo vo vo vo vo vo E iHrNr^oorroi-HiNro^invor'
H rH rH r-H r—i Γ-Η ι—| rH i—I
U_J_I_ 12 77447 u
O
^ focN^oo^r^maiCNjfook^rHr^ I 0(Τι^Οθσ^(ΝΟΟ(Τ»ΟΟ^Γ^ιΗ Ή ιΗ Η Η Η Η Η Η Ή ΓΟ 9
os Kir»K«a3®®a®KKa®WK
rn m — σι ffi n ® vo Öin vr u m jr 999999999 9*? 9 ¥”9 9 ^ ^ <Ν(Ν(Ν(Ν(Ν(ΝΓΜ(ΝΓ\1(Ν(Ν(Μ(ΝΙΝ •rv M (V) 9
Q OS KKKKKKmKKKKKKKK
tt
X
D
* H öT rl
Dm VV V
4 OS KKKKK^^KOSKKK»»·^
EH
OS •'ί' h*·
O
·· c r^r^vofMoor^vor^ M ΐΓ*·)Η}<^>σνσΐΓΜΓοιηιιιιιι vovor-'inior'-r^t''
•H
ä E oo<TiOror^ooa\OHCNrn^*in>x)r^ •H rHrHfNCMfNCNCNrOrororororonro a ___
II
TAULUKKO II
77447
Hiirten lymfosyyttien stimulaatio in vitro
Esimerkki koodi n:o Optimiväkevyys Stimulaatio (pg/ml) 1 399 0,2 ++ 2 442 1 +++ 8 747 0,2 + 9 697 0,4 + 12 635 0,2 + 14 695 1 ++ 15 655 5 ++ 16 659 1 ++ 17 660 1 + 19 637 1 ++ 20 647 1 +++ 22 633 1 + 23 746 1 ++ 27 592 5 + 28 698 1,25 ++ 29 727 2,5 + 77447 14 TAULUKKO III Myrkyllisyys
Esimerkki koodi n:o Myrkkymäärä hiirissä (mg/kg) 1 399 DL-0 > 800 2 442 DL-50 = 1300 8 747 DL-0 > 800 9 697 DL-0 > 800 12 635 DL-0 > 800 15 655 DL-0 > 800 16 659 DL-50 = 750 17 660 DL-0 > 800 19 637 DL-0 > 800 20 647 DL-0 > 800 23 746 DL-0 > 800 27 592 DL-0 > 800 28 698 DL-0 > 800 29 727 DL-0 > 800 30 736 DL-0 > 800 31 757 DL-0 > 800 li

Claims (5)

15 77447 Patenttivaatimukset;
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti hyödyllisten, erityisesti immunostimuloivina ja immunoadjuvantteina aineina käyttökelpoisten bentsoyyli-fenyyli-piperi-diinien johdannaisten valmistamiseksi, jotka on va-5 littu 2-piperidinobentsofenoneiden ryhmästä, jota edustaa yleinen kaava R, R 10 _/R4 ^ R, 20 jossa R^, ja Ry identtiset tai erilaiset, edustavat kukin vetyatomia, hydroksiryhmää, CF^-ryhmää, halogeenia, alempaa alkyyliryhmää tai alempaa alkok-siryhmää,
25. Rj ja Rg, identtiset tai erilaiset, edustavat ku kin vetoatomia, alempaa alkyyliryhmää, OH-ryhmää, fenyyliryhmää tai bentsyyliryhmää, jolloin ainakin yksi mainituista radikaaleista , R2, R^, R5 ja Rg on muu kuin vety,
30. R^ edustaa N02-ryhmää tai NH2~ryhmää, sekä johdannaisten happoadditiosuolat, menetelmän ollessa tunnettu siitä, että i6 77447 (i) oheisen kaavan II mukainen 2-halogeno-5-nitro-bentsofenoni R1 /°2 10 jossa R1, R2 ja R^ on määritelty kuten edellä X:n edustaessa halogeeniatomia (edullisesti Cl ja F), saatetaan reagoimaan mahdollisesti substituoidun pi-peridiinin kanssa, jolla on kaava 15 r~vRs H-N > (III) v_A R6 jossa R^ ja R^ on määritelty kuten edellä, oheisen 20 kaavan (IQ) mukaisen nitroyhdisteen saamiseksi: R5 30 (ii) ja mikäli tarpeellista, saatu yhdiste (IQ) saatetaan pelkistysreaktioon nitroryhmän muuttamiseksi aminoryhmäksi kaavan (I) mukaisen aminoyhdisteen saamiseksi, jossa R4 = NH2· II i7 77447
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu kainen tuote, jossa R^ on NC^.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 5. e t t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu kainen tuote, jossa on NI^.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^=4-C1, R2=R2=Rg=H, Rc=4-CH, ja R.=N0_.
5. J 4 2
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^=4-C1, R2=R2=Rg=H, Rc=4-CH0 ja R.=NH„.
5. J 4 2 ie 7 7447
FI822215A 1981-06-29 1982-06-21 Foerfarande foer framstaellning av nya bensoyl-fenyl-piperidinderivat. FI77447C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8112745 1981-06-29
FR8112745A FR2508445A1 (fr) 1981-06-29 1981-06-29 Nouveaux derives de benzoyl-phenyl-piperidine, leur procede de preparation et leur application, notamment en therapeutique

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822215A0 FI822215A0 (fi) 1982-06-21
FI822215L FI822215L (fi) 1982-12-30
FI77447B FI77447B (fi) 1988-11-30
FI77447C true FI77447C (fi) 1989-03-10

Family

ID=9259970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822215A FI77447C (fi) 1981-06-29 1982-06-21 Foerfarande foer framstaellning av nya bensoyl-fenyl-piperidinderivat.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4528294A (fi)
EP (1) EP0069012B1 (fi)
JP (1) JPS588061A (fi)
KR (1) KR880001298B1 (fi)
AR (1) AR230048A1 (fi)
AT (1) ATE9795T1 (fi)
AU (1) AU550320B2 (fi)
CA (1) CA1187501A (fi)
CS (1) CS235542B2 (fi)
DD (1) DD202557A5 (fi)
DE (1) DE3260949D1 (fi)
DK (1) DK152668C (fi)
ES (1) ES513565A0 (fi)
FI (1) FI77447C (fi)
FR (1) FR2508445A1 (fi)
GR (1) GR76401B (fi)
HU (1) HU189150B (fi)
IE (1) IE53189B1 (fi)
IL (2) IL66123A (fi)
NO (1) NO160136C (fi)
OA (1) OA07133A (fi)
PH (1) PH17368A (fi)
PT (1) PT75135B (fi)
SU (1) SU1147251A3 (fi)
YU (1) YU43799B (fi)
ZA (1) ZA824536B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL82573A0 (en) * 1986-05-30 1987-11-30 Sori Soc Rech Ind Preparation of benzoylphenyl-piperidine derivatives
FR2620027A1 (fr) * 1987-09-09 1989-03-10 Fournier Innovation Synergie Nouvelle utilisation de la (5-amino-2-(4-methyl-1-piperidinyl)phenyl)-(4-chlorophenyl)-methanone
AU4971600A (en) 1999-05-21 2000-12-12 Eli Lilly And Company Immunopotentiator agents
JP2003528830A (ja) * 2000-03-10 2003-09-30 ファルマシア・コーポレーション テトラヒドロベンゾチエピン類の製造方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3202655A (en) * 1962-04-27 1965-08-24 Yvon G Perron 6-[alpha-substituted-alpha-(2-or 3-heterocyclic) acetamido] penicillanic acid and nontoxic salts thereof
NL124621C (fi) * 1962-11-13
FR1375300A (fr) * 1962-11-13 1964-10-16 Hoffmann La Roche Dérivés de benzophénone et leur préparation
FR1403939A (fr) * 1963-06-07 1965-06-25 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépine
US3668199A (en) * 1966-06-13 1972-06-06 Upjohn Co 1,3-aminoalcohols
FR1526708A (fr) * 1966-06-13 1968-05-24 Upjohn Co 1.3-amino-alcools, leurs intermédiaires et dérivés et leur procédé de préparation
FR1530393A (fr) * 1966-07-11 1968-06-21 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de dérivés de pipéridine
IE34545B1 (en) * 1969-10-01 1975-06-11 Continental Pharma Amino-alcohols,their salts and process for preparing the same
HU167949B (fi) * 1973-07-26 1976-01-28
US4064121A (en) * 1973-07-26 1977-12-20 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Substituted nitrobenzophenone derivatives and a process for the preparation thereof
HU167950B (fi) * 1973-07-26 1976-01-28
US4021563A (en) * 1975-02-06 1977-05-03 Sven Eric Harry Hernestam Method of treating cardiac arrhythmia with γ-piperidino-butyrophenones
IE49998B1 (en) * 1979-08-06 1986-01-22 Merrell Dow Pharma 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO822185L (no) 1982-12-30
CA1187501A (en) 1985-05-21
SU1147251A3 (ru) 1985-03-23
IL66123A (en) 1986-02-28
JPH0127062B2 (fi) 1989-05-26
PH17368A (en) 1984-08-06
IE821475L (en) 1982-12-29
US4528294A (en) 1985-07-09
FI822215L (fi) 1982-12-30
PT75135A (fr) 1982-07-01
AR230048A1 (es) 1984-02-29
FI77447B (fi) 1988-11-30
IE53189B1 (en) 1988-08-17
YU141582A (en) 1985-03-20
AU550320B2 (en) 1986-03-20
ATE9795T1 (de) 1984-10-15
GR76401B (fi) 1984-08-10
JPS588061A (ja) 1983-01-18
DK152668B (da) 1988-04-11
FR2508445B1 (fi) 1984-02-10
AU8542982A (en) 1983-01-06
ES8304936A1 (es) 1983-03-16
KR880001298B1 (ko) 1988-07-22
EP0069012B1 (fr) 1984-10-10
PT75135B (fr) 1984-05-25
DK152668C (da) 1988-09-19
ZA824536B (en) 1983-04-27
FR2508445A1 (fr) 1982-12-31
DD202557A5 (de) 1983-09-21
IL76287A0 (en) 1986-01-31
YU43799B (en) 1989-12-31
CS235542B2 (en) 1985-05-15
NO160136C (no) 1989-03-15
NO160136B (no) 1988-12-05
HU189150B (en) 1986-06-30
IL66123A0 (en) 1982-09-30
DE3260949D1 (en) 1984-11-15
ES513565A0 (es) 1983-03-16
US4680402A (en) 1987-07-14
DK289382A (da) 1982-12-30
EP0069012A1 (fr) 1983-01-05
OA07133A (fr) 1984-03-31
KR840000514A (ko) 1984-02-22
FI822215A0 (fi) 1982-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0399569B1 (en) Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient
PT1543002E (pt) Preparação de intermediários 1h-imidazo ( 4,5-c )quinolin-4-aminas via 1h- imidazo (4,5-c ) quinolina-4-ftalimida
FI100530B (fi) Menetelmä substituoitujen diaminoftaali-imidien ja niiden analogien va lmistamiseksi
JPH02138238A (ja) ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体およびその製法
JPH0369910B2 (fi)
JPS5915911B2 (ja) インドリン化合物の製造法
FI77447C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya bensoyl-fenyl-piperidinderivat.
IE46484B1 (en) Pyridinyl aminoalkyl ehers useful for treating cardiac arrhythmias
FI71936C (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat.
GB2120670A (en) Piperazine derivatives
PL125663B1 (en) Process for preparing novel derivatives of n-(trimethoxybenzyl)-piperazine
US2830008A (en) Amines
JPH01193264A (ja) 精神分裂病の治療に有効な１−（（５−（（４−置換−１−ピペラジニル）メチル）−ピロール−２−イル又はフラン−２−イル）メチル−２−ピペリジノン類
CA1094070A (en) 1-phenyl-piperazine derivatives
FI86637C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2a/ pyrimidinderivat.
FI74004C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat.
US5071849A (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives
EP0089426B1 (en) 2-amino-6-biphenylacetic acids
JPS63154663A (ja) ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体
AU714805B2 (en) New bisimide compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US3185705A (en) 2-phenyl-5, 5-di-esters and di-amides of 2-pyrroline and the corresponding pyrrolidines
DE2514084A1 (de) Neue indolverbindungen
JPH01221364A (ja) Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤および抗腫瘍剤
US3632604A (en) 2-substituted-4-phenyl and substituted phenyl-1-pyrrolines
Śladowska et al. Investigations on the synthesis and pharmacological properties of amides of 7-methyl-3-phenyl-1-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperazinyl) propyl]-2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetra-hydropyrido [2, 3-d] pyrimidine-5-carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: FOURNIER INNOVATION ET SYNERGIE