FI74004C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat. - Google Patents

Description

1 74004

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyyli-pyrido£2,3-b7- ja -£3/4-fe7pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 831790

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyylipyrido/~2,3-l£7- ja -£3,4-b7-pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

10 "^>-Χ-(<:Η2>3-Ν^Ν-^βΑν Xr2 111 15 jossa A:sta ja B:stä toinen on N ja toinen on CH; ja R£ merkitsevät vetyä, metyyliä tai etyyliä tai 20 R^ ja R2 merkitsevät yhdessä tetrametyleeniä; ja X on -CO- tai -O-; ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

F on sopivimmin para-asemassa X-osaan nähden. Sopiva X on -O-, mutta sopivammin X on -CO-. R^ ja R2 ovat ensi-25 sijaisesti samoja.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava IV

5 74004 a^V-nh2 ^g>-X-.CH2,3-N_^N-WbJLhh2

jossa A, B ja X merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin haluttaessa karbonyyliryhmä on suojattu, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI

10 V 1 (VI) 0 R2 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja sen jälkeen poistetaan mahdollsiesti läsnä oleva karbonyylisuojaryhmä. 15 Menetelmä voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, jota käytetään analogisissa renkaan kondensoinneissa. Menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötilan ollessa rajoissa 40-160°, ensisijaisesti välillä 60-120°. Sopivia liuottimia ovat metanoli, tetrahydrofuraani, dioksaani, 20 tolueeni tai n-propanoli.

Kun X on muodostuvassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä -CO-, on tarkoitukenmukaista käyttää karbonyylisuoja-ryhmää, esim. dialkyyliketaaliryhmää, kuten dimetyyli- tai dietyyliketaaliryhmää tai alkyleeniketaaliryhmää, kuten 25 etyleeni- tai n-propyleeniketaaliryhmää. Sellaisen ryhmän poistaminen voidaan suorittaa tunnetulla tavalla.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan esim. saada seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 74004 3 ÄNO, R,-NH A N02

x I T

6 Rf*^NH2 + F _

10 ^MCH2)3-0H

-Οθζ I CH3 20 l

IV

Rg = bromi tai erityisesti kloori.

25 Jokainen karbonyylin suojaryhmä voidaan poistaa tunnetulla tavalla joko ennen kondensointia kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa tai myöhemmin.

Sikäli kuin lähtöaineiden valmistusta ei ole erityisesti selostettu, nämä yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä 30 voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä tai tässä selostetuin menetelmin.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happo-additiosuoloikseen tavalliseen tapaan ja päinvastoin. Sopivia happoja ovat esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivety-35 happo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.

4 74004

Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja ne ovat korjaamattomia.

Taulukossa on käytetty seuraavia lyhenteitä: 1) oksalaatti 5 2) bis-maleaatti 3) hydrokloridi 4) dihydrokloridi 5) hajaantuu

Esimerkki 1 1 0 4-/¾ - (2,3-dimetyyli-pyrido/"2,3-k>/pyratsin-6-yyli) - 1-piperatsinyyli7-1-(4—fluorifenyyli)-1-butanoni (yhdiste I)

Seosta, jossa on 9 g 4 —/*4 — (2,3-diamino-pyridin-6-yyli)-1-piperatsinyyli7-1-(4 —fluorifenyyli)-1-butanonia ja 2,6 g butaani-2,3-dionia 250 ml:ssa metanolia, sekoitetaan 15 kiehuttaen tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan pois. Jäännös liuotetaan kuumaan etyyliasetaattiin ja käsitellään aktiivihiilen kanssa, suodatetaan ja jäähdytetään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 155-156°.

Lähtöainetta voidaan saada seuraavasti: 20 Seosta, jossa on 6 g 2-amino-6-kloori-3-nitropyri- diiniä, 12,6 g 1 -(4—fluorifenyyli)-4-(1-piperatsinyyli)-1-butanoni-dihydrokloridia ja 20 g kaliumkarbonaattia 120 ml:ssa n-propanolia, sekoitetaan kiehuttaen 21/2 tuntia. Sitten seosta käsitellään 400 ml:n kanssa vettä, sekoite-25 taan vielä 10 minuuttia ja jäähdytetään jäähauteessa. Saatu sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä, liuotetaan me-tyleenikloridiin, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu 1-(4-fluorifenyyli)-4-/4-(2-amino-3-nitro-pyridin-6-yyli)-1-piperatsinyyli7-1-butanoni, sp.

30 128-130°, liuotetaan enempää puhdistamatta 400 ml:aan me tanolia. Liuokseen lisätään 3 g puuhiilellä olevaa palladiumia (5 %) ja seosta hydrataan normaaliolosuhteissa. Katalyytti suodatetaan pois ja liuotin tislataan pois, jolloin saadaan 1-(4-fluorifenyyli)-4-^4-(2,3-diaminopyridin-35 6-yyli)-1-piperatsinyyli7~1-butanonia, jota käytetään enempää puhdistamatta.

5 74004

Esimerkki 2

Analogisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 1, valmistetaan seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety: 5

Esim. A B R-| R2 X Sp.

a CH N H H CO 4-F 130-131 b CH N C2H5 C2H5 CO 4-F 99-100 10 c N CH CH3 CH3 CO 4-F 138-139 d N CH H H CO 4-F 124-126 e N CH C2H5 C2H5 CO 4-F 118-121 f N CH - (CH2)4 - CO 4-F 138-140 15 g N CH H H O 4-F 98-100

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologinen vaikutus ja sen vuoksi niitä osoitetaan käytettäviksi far-20 maseuttisina aineina, esim. hoitotarkoituksiin. Erityisesti yhdisteillä on jännitystä laukaiseva vaikutus, mikä on osoitettu standardinmukaisin kokein, esim. niiden estäessä hiirien liikkumista. Tässä kokeessa kolmen uroshiiren ryhmille (18-24 g, OF-1, Sandoz Basle) annettiin 3,2, 10, 32, 25 100 ja 320 mg kokeiltavaa rohdosta suun kautta. Tunnin ku luttua rohdoksen antamisesta hiiret tutkittiin yksilöllisesti ja niiden liikkumista verrattiin kontrollieläinten liikkumiseen.

Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet sitoutuvat aivo-30 jen ^H-spiperoni-sitoutumiskohtiin /j. Leysen'in ym:n modifioitu menetelmä, Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)

Koe suoritettiin seuraavasti: tuoretta vasikan aivojuovio-kudosta homogenisoitiin 25-kertaiseen tilavuusmäärään Tris-puskuria (pH 7,4, 50 mmol, 120 mmol natriumkloridia) ja 35 sentrifugoitiin. Rakeet suspendoitiin 22-kertaiseen tilavuusmäärään Tris-puskuria, haudottiin 15 minuuttia 6 74004 37°C:ssa ja sentrifugoitiin. Rakeet suspendoitiin 300-ker-taiseen tilavuusmäärään Tris-puskuria, haudottiin 15 minuuttia 37°C:ssa ja sentrifugoitiin. RAkeet suspendoitiin 300-kertaiseen tilavuusmäärään Tris-puskuria. Koeseosten 5 koostumus oli seuraava: 45 mmoolia Tris-puskuria pH 7,7, 108 mmoolia natriumkloridia, kalvoja, jotka vastasivat 6 mg alkuperäisen kudoksen painoa, 0,1 nanomoolia ^H-spiperonea, -7 5 x 10 moolia cinaserin'ia 5-HT2-reseptorien myötävaikutuksen eliminoimiseksi ja 1 /umoolia merkitsemätöntä spipe- 3 10 ronia epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseksi. H-spi-peronin spesifisen sitoutumisen estymisen määrittämiseksi koerohdoksia lisättiin siten, että saatiin 5-9 erilaista, välillä 1 nanomooli - 10 ^umoolia olevaa konsentraatiota, kutakin kahtena koe-eränä. 40 minuutin hautomisen jälkeen 15 huoneen lämpötilassa koeseokset suodatettiin nopeasti

Whatman GF/B-suodattimen läpi, suodattimet pestiin kahdesti 5 ml:11a jääkylmää Tris-puskuria ja laskenta suoritettiin tuikelaskimella.

Yhdisteitä osoitetaan sen vuoksi käytettäviksi jän-20 nitystä laukaisevina aineina. Tähän käyttöön osoitettu päivittäinen annostus on noin 25 - noin 600 mg yhdisteitä, jotka annetaan tarkoituksenmukaisesti jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä annosyksikön muodossa, joka sisältää niitä noin 6 - noin 300 mg tai pitkän ajan kuluessa vapau-25 tuvassa muodossa.

Edelleen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on liika-paineisuuden vastainen vaikutus, mikä on osoitettu standar- 3 din mukaisin kokein, esimerkiksi H-pratsosin'in sitoutu-mismäärityksenä 0^-reseptorien osalta /P. Greengrass'in ym. 30 modifioitu menetelmä, Eur. J. Pharmac. 55, 323-326 (1979),7. Koe suoritettiin seuraavasti:

Tuoretta vasikan aivokuorikudosta homogenisoidaan 20-kertaiseen tilavuusmäärään Tris-HCl-puskuria (50 mmol, pH 7,7) käyttämällä Polytron PT 20:tä ja sentrifugoimalla 35 30 000 x g:ssä 25 minuutin ajan. Rakeet suspendoidaan uu delleen 13-kertaiseen tilavuusmäärään samaa puskuria, 7 74004 haudotaan 15 minuuttia 37°C:ssa ja sentrifugoidaan 50 000x g:ssä 11 minuutin ajan. Tämän sentrifugoinnin rakeet pakastetaan -20°C:ssa ja suspendoidaan uudelleen 60-kertaiseen tilavuusmäärään samaa puskuria kuin edellä ennen kuin nii-5 tä käytetään sitoutumiskokeessa. Koeseosten (kokonaistilavuus = 2 ml) koostumus on seuraava: 50 mmoolia Tris-HCl-puskuria pH 7,7, kalvoja, jotka vastaavat 30 mg alkuperäi- 3 sen kudoksen painoa ja 0,3 nanomoolia H-pratsosin'ia. Epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseen tarkoitetut koenäyt-10 teet sisältävät lisäksi fentoliamiinia konsentraationa 10 /Umoolia. Rohdosten tehon määrittämiseksi ehkäistä spe- 3 sifistä H-pratsosin'in sitoutumista (kokonaissitoutumisen ja epäspesifisen sitoutumisen välinen ero), koeyhdisteitä lisätään siten, että saadaan 5-9 erilaista konsentraatiota 15 välillä 1 nanomooli - 10 ^umoolia, kutakin kahtena koe- eränä. 40 minuutin hautomisen jälkeen huoneen lämpötilassa koeseokset suodatetaan nopeasti Whatman GF/B-suodattimien läpi ja pestään kahdesti 5 ml:11a jääkylmää Tris-puskuria. Suodattimien radioaktiivisuus arvioidaan laskemalla tuike-20 laskimella.

Yhdisteitä osoitetaan sen vuoksi käytettäviksi lii-kapaineisuutta ehkäisevinä aineina. Tähän käyttöön osoitettava päivittäinen annostus on noin 5 - noin 100 mg yhdisteitä, jotka annetaan tarkoituksenmukaisesti jaettuina an-25 noksina 2-4 kertaa päivässä annosyksikön muodossa, joka sisältää niitä noin 1 - noin 50 mg tai pitkän ajan kuluessa vapautuvassa muodossa.

Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sykintää 30 hidastava vaikutus, kuten standardinmukaisin kokein on osoitettu. Esimerkiksi marsun eteisessä in vitro /R.P. Hof' in ja G. Scholtysik'in menetelmä, J. of Carciovascular Pharmacology 5, 176-183 (1983)^ spontaanisesti sykkivän sydämen iskunopeuden alentumista on havaittu kylvyn kon-35 sentraation ollessa välillä noin 1 - noin 100 ^umoolia.

8 74004

Yhdisteitä osoitetaan sen vuoksi käytettäviksi sy-kintää hidastavina aineina. Tähän käyttöön osoitettava päivittäinen annos on noin 10-100 mg yhdisteitä annettuina tarkoituksenmukaisesti 2-4 kertaa päivässä jaettujen an-5 nosyksikköjen muodossa, jotka sisältävät niitä noin 2 - noin 50 mg tai pitkän ajan kuluessa vapautuvassa muodossa.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa. Sellaisten happoadditiosuolojen vaikutus on samaa suuruus-10 luokkaa kuin vapaiden emäsmuotojen. Tällä keksinnöllä varataan myös farmaseuttinen yhdistelmä, joka sisältää kaavojen I ja VII mukaista yhdistettä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen yhteydessä. Sellaiset yhdis-15 telmät voivat olla esimerkiksi liuoksen tai tabletin muodossa.

Jännitystä laukaiseva vaikutus on kaavan I mukaisten yhdisteiden ensisijainen indikaatio.

Claims (1)

1. 74004 9 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperat-sinyylipyrido/^/3-fe7- ja -£3,4-fe7pyratsiinijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on kaava I jossa A:sta ja B:stä toinen on N ja toinen on CH; R^ ja R2 merkitsevät vetyä, metyyliä tai etyyliä tai 15 R^ ja R2 merkitsevät yhdessä tetrametyleeniä; ja X on -CO- tai -O-; ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että yhdiste, jolla on kaava IV 20 <J^-(CH2>3-{3^bXh2 <IV) 25 jossa A, B ja X merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin haluttaessa karbonyyliryhmä on suojattu, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI °Y*1 (VI, 30 r2 jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen poistetaan mahdollisesti läsnä oleva karbonyylisuojaryhmä ja kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen vapaana emäs-35 muotona tai happoadditiosuolan muodossa.