FI74004C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74004C FI74004C FI853274A FI853274A FI74004C FI 74004 C FI74004 C FI 74004C FI 853274 A FI853274 A FI 853274A FI 853274 A FI853274 A FI 853274A FI 74004 C FI74004 C FI 74004C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- preparation
- piperazinylpyrido
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical class C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDLFZGXYXOVFH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-piperazin-1-ylbutan-1-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCNCC1 WLDLFZGXYXOVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAQZLSBLEGJXDU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5,6-diaminopyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound N1=C(N)C(N)=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 DAQZLSBLEGJXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYXJWNSQZUJHEP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-amino-5-nitropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC(N2CCN(CCCC(=O)C=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1 BYXJWNSQZUJHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027373 Melanin-concentrating hormone receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710089759 Melanin-concentrating hormone receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- -1 pyrazin-6-yl Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 74004
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyyli-pyrido£2,3-b7- ja -£3/4-fe7pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 831790
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyylipyrido/~2,3-l£7- ja -£3,4-b7-pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 "^>-Χ-(<:Η2>3-Ν^Ν-^βΑν Xr2 111 15 jossa A:sta ja B:stä toinen on N ja toinen on CH; ja R£ merkitsevät vetyä, metyyliä tai etyyliä tai 20 R^ ja R2 merkitsevät yhdessä tetrametyleeniä; ja X on -CO- tai -O-; ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
F on sopivimmin para-asemassa X-osaan nähden. Sopiva X on -O-, mutta sopivammin X on -CO-. R^ ja R2 ovat ensi-25 sijaisesti samoja.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava IV
5 74004 a^V-nh2 ^g>-X-.CH2,3-N_^N-WbJLhh2
jossa A, B ja X merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin haluttaessa karbonyyliryhmä on suojattu, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI
10 V 1 (VI) 0 R2 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja sen jälkeen poistetaan mahdollsiesti läsnä oleva karbonyylisuojaryhmä. 15 Menetelmä voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, jota käytetään analogisissa renkaan kondensoinneissa. Menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötilan ollessa rajoissa 40-160°, ensisijaisesti välillä 60-120°. Sopivia liuottimia ovat metanoli, tetrahydrofuraani, dioksaani, 20 tolueeni tai n-propanoli.
Kun X on muodostuvassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä -CO-, on tarkoitukenmukaista käyttää karbonyylisuoja-ryhmää, esim. dialkyyliketaaliryhmää, kuten dimetyyli- tai dietyyliketaaliryhmää tai alkyleeniketaaliryhmää, kuten 25 etyleeni- tai n-propyleeniketaaliryhmää. Sellaisen ryhmän poistaminen voidaan suorittaa tunnetulla tavalla.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan esim. saada seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 74004 3 ÄNO, R,-NH A N02
x I T
6 Rf*^NH2 + F _
10 ^MCH2)3-0H
-Οθζ I CH3 20 l
IV
Rg = bromi tai erityisesti kloori.
25 Jokainen karbonyylin suojaryhmä voidaan poistaa tunnetulla tavalla joko ennen kondensointia kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa tai myöhemmin.
Sikäli kuin lähtöaineiden valmistusta ei ole erityisesti selostettu, nämä yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä 30 voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä tai tässä selostetuin menetelmin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happo-additiosuoloikseen tavalliseen tapaan ja päinvastoin. Sopivia happoja ovat esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivety-35 happo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.
4 74004
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja ne ovat korjaamattomia.
Taulukossa on käytetty seuraavia lyhenteitä: 1) oksalaatti 5 2) bis-maleaatti 3) hydrokloridi 4) dihydrokloridi 5) hajaantuu
Esimerkki 1 1 0 4-/¾ - (2,3-dimetyyli-pyrido/"2,3-k>/pyratsin-6-yyli) - 1-piperatsinyyli7-1-(4—fluorifenyyli)-1-butanoni (yhdiste I)
Seosta, jossa on 9 g 4 —/*4 — (2,3-diamino-pyridin-6-yyli)-1-piperatsinyyli7-1-(4 —fluorifenyyli)-1-butanonia ja 2,6 g butaani-2,3-dionia 250 ml:ssa metanolia, sekoitetaan 15 kiehuttaen tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan pois. Jäännös liuotetaan kuumaan etyyliasetaattiin ja käsitellään aktiivihiilen kanssa, suodatetaan ja jäähdytetään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 155-156°.
Lähtöainetta voidaan saada seuraavasti: 20 Seosta, jossa on 6 g 2-amino-6-kloori-3-nitropyri- diiniä, 12,6 g 1 -(4—fluorifenyyli)-4-(1-piperatsinyyli)-1-butanoni-dihydrokloridia ja 20 g kaliumkarbonaattia 120 ml:ssa n-propanolia, sekoitetaan kiehuttaen 21/2 tuntia. Sitten seosta käsitellään 400 ml:n kanssa vettä, sekoite-25 taan vielä 10 minuuttia ja jäähdytetään jäähauteessa. Saatu sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä, liuotetaan me-tyleenikloridiin, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu 1-(4-fluorifenyyli)-4-/4-(2-amino-3-nitro-pyridin-6-yyli)-1-piperatsinyyli7-1-butanoni, sp.
30 128-130°, liuotetaan enempää puhdistamatta 400 ml:aan me tanolia. Liuokseen lisätään 3 g puuhiilellä olevaa palladiumia (5 %) ja seosta hydrataan normaaliolosuhteissa. Katalyytti suodatetaan pois ja liuotin tislataan pois, jolloin saadaan 1-(4-fluorifenyyli)-4-^4-(2,3-diaminopyridin-35 6-yyli)-1-piperatsinyyli7~1-butanonia, jota käytetään enempää puhdistamatta.
5 74004
Esimerkki 2
Analogisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 1, valmistetaan seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety: 5
Esim. A B R-| R2 X Sp.
a CH N H H CO 4-F 130-131 b CH N C2H5 C2H5 CO 4-F 99-100 10 c N CH CH3 CH3 CO 4-F 138-139 d N CH H H CO 4-F 124-126 e N CH C2H5 C2H5 CO 4-F 118-121 f N CH - (CH2)4 - CO 4-F 138-140 15 g N CH H H O 4-F 98-100
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologinen vaikutus ja sen vuoksi niitä osoitetaan käytettäviksi far-20 maseuttisina aineina, esim. hoitotarkoituksiin. Erityisesti yhdisteillä on jännitystä laukaiseva vaikutus, mikä on osoitettu standardinmukaisin kokein, esim. niiden estäessä hiirien liikkumista. Tässä kokeessa kolmen uroshiiren ryhmille (18-24 g, OF-1, Sandoz Basle) annettiin 3,2, 10, 32, 25 100 ja 320 mg kokeiltavaa rohdosta suun kautta. Tunnin ku luttua rohdoksen antamisesta hiiret tutkittiin yksilöllisesti ja niiden liikkumista verrattiin kontrollieläinten liikkumiseen.
Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet sitoutuvat aivo-30 jen ^H-spiperoni-sitoutumiskohtiin /j. Leysen'in ym:n modifioitu menetelmä, Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)
Koe suoritettiin seuraavasti: tuoretta vasikan aivojuovio-kudosta homogenisoitiin 25-kertaiseen tilavuusmäärään Tris-puskuria (pH 7,4, 50 mmol, 120 mmol natriumkloridia) ja 35 sentrifugoitiin. Rakeet suspendoitiin 22-kertaiseen tilavuusmäärään Tris-puskuria, haudottiin 15 minuuttia 6 74004 37°C:ssa ja sentrifugoitiin. Rakeet suspendoitiin 300-ker-taiseen tilavuusmäärään Tris-puskuria, haudottiin 15 minuuttia 37°C:ssa ja sentrifugoitiin. RAkeet suspendoitiin 300-kertaiseen tilavuusmäärään Tris-puskuria. Koeseosten 5 koostumus oli seuraava: 45 mmoolia Tris-puskuria pH 7,7, 108 mmoolia natriumkloridia, kalvoja, jotka vastasivat 6 mg alkuperäisen kudoksen painoa, 0,1 nanomoolia ^H-spiperonea, -7 5 x 10 moolia cinaserin'ia 5-HT2-reseptorien myötävaikutuksen eliminoimiseksi ja 1 /umoolia merkitsemätöntä spipe- 3 10 ronia epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseksi. H-spi-peronin spesifisen sitoutumisen estymisen määrittämiseksi koerohdoksia lisättiin siten, että saatiin 5-9 erilaista, välillä 1 nanomooli - 10 ^umoolia olevaa konsentraatiota, kutakin kahtena koe-eränä. 40 minuutin hautomisen jälkeen 15 huoneen lämpötilassa koeseokset suodatettiin nopeasti
Whatman GF/B-suodattimen läpi, suodattimet pestiin kahdesti 5 ml:11a jääkylmää Tris-puskuria ja laskenta suoritettiin tuikelaskimella.
Yhdisteitä osoitetaan sen vuoksi käytettäviksi jän-20 nitystä laukaisevina aineina. Tähän käyttöön osoitettu päivittäinen annostus on noin 25 - noin 600 mg yhdisteitä, jotka annetaan tarkoituksenmukaisesti jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä annosyksikön muodossa, joka sisältää niitä noin 6 - noin 300 mg tai pitkän ajan kuluessa vapau-25 tuvassa muodossa.
Edelleen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on liika-paineisuuden vastainen vaikutus, mikä on osoitettu standar- 3 din mukaisin kokein, esimerkiksi H-pratsosin'in sitoutu-mismäärityksenä 0^-reseptorien osalta /P. Greengrass'in ym. 30 modifioitu menetelmä, Eur. J. Pharmac. 55, 323-326 (1979),7. Koe suoritettiin seuraavasti:
Tuoretta vasikan aivokuorikudosta homogenisoidaan 20-kertaiseen tilavuusmäärään Tris-HCl-puskuria (50 mmol, pH 7,7) käyttämällä Polytron PT 20:tä ja sentrifugoimalla 35 30 000 x g:ssä 25 minuutin ajan. Rakeet suspendoidaan uu delleen 13-kertaiseen tilavuusmäärään samaa puskuria, 7 74004 haudotaan 15 minuuttia 37°C:ssa ja sentrifugoidaan 50 000x g:ssä 11 minuutin ajan. Tämän sentrifugoinnin rakeet pakastetaan -20°C:ssa ja suspendoidaan uudelleen 60-kertaiseen tilavuusmäärään samaa puskuria kuin edellä ennen kuin nii-5 tä käytetään sitoutumiskokeessa. Koeseosten (kokonaistilavuus = 2 ml) koostumus on seuraava: 50 mmoolia Tris-HCl-puskuria pH 7,7, kalvoja, jotka vastaavat 30 mg alkuperäi- 3 sen kudoksen painoa ja 0,3 nanomoolia H-pratsosin'ia. Epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseen tarkoitetut koenäyt-10 teet sisältävät lisäksi fentoliamiinia konsentraationa 10 /Umoolia. Rohdosten tehon määrittämiseksi ehkäistä spe- 3 sifistä H-pratsosin'in sitoutumista (kokonaissitoutumisen ja epäspesifisen sitoutumisen välinen ero), koeyhdisteitä lisätään siten, että saadaan 5-9 erilaista konsentraatiota 15 välillä 1 nanomooli - 10 ^umoolia, kutakin kahtena koe- eränä. 40 minuutin hautomisen jälkeen huoneen lämpötilassa koeseokset suodatetaan nopeasti Whatman GF/B-suodattimien läpi ja pestään kahdesti 5 ml:11a jääkylmää Tris-puskuria. Suodattimien radioaktiivisuus arvioidaan laskemalla tuike-20 laskimella.
Yhdisteitä osoitetaan sen vuoksi käytettäviksi lii-kapaineisuutta ehkäisevinä aineina. Tähän käyttöön osoitettava päivittäinen annostus on noin 5 - noin 100 mg yhdisteitä, jotka annetaan tarkoituksenmukaisesti jaettuina an-25 noksina 2-4 kertaa päivässä annosyksikön muodossa, joka sisältää niitä noin 1 - noin 50 mg tai pitkän ajan kuluessa vapautuvassa muodossa.
Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sykintää 30 hidastava vaikutus, kuten standardinmukaisin kokein on osoitettu. Esimerkiksi marsun eteisessä in vitro /R.P. Hof' in ja G. Scholtysik'in menetelmä, J. of Carciovascular Pharmacology 5, 176-183 (1983)^ spontaanisesti sykkivän sydämen iskunopeuden alentumista on havaittu kylvyn kon-35 sentraation ollessa välillä noin 1 - noin 100 ^umoolia.
8 74004
Yhdisteitä osoitetaan sen vuoksi käytettäviksi sy-kintää hidastavina aineina. Tähän käyttöön osoitettava päivittäinen annos on noin 10-100 mg yhdisteitä annettuina tarkoituksenmukaisesti 2-4 kertaa päivässä jaettujen an-5 nosyksikköjen muodossa, jotka sisältävät niitä noin 2 - noin 50 mg tai pitkän ajan kuluessa vapautuvassa muodossa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa. Sellaisten happoadditiosuolojen vaikutus on samaa suuruus-10 luokkaa kuin vapaiden emäsmuotojen. Tällä keksinnöllä varataan myös farmaseuttinen yhdistelmä, joka sisältää kaavojen I ja VII mukaista yhdistettä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen yhteydessä. Sellaiset yhdis-15 telmät voivat olla esimerkiksi liuoksen tai tabletin muodossa.
Jännitystä laukaiseva vaikutus on kaavan I mukaisten yhdisteiden ensisijainen indikaatio.
Claims (1)
- 74004 9 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperat-sinyylipyrido/^/3-fe7- ja -£3,4-fe7pyratsiinijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joilla on kaava I jossa A:sta ja B:stä toinen on N ja toinen on CH; R^ ja R2 merkitsevät vetyä, metyyliä tai etyyliä tai 15 R^ ja R2 merkitsevät yhdessä tetrametyleeniä; ja X on -CO- tai -O-; ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että yhdiste, jolla on kaava IV 20 <J^-(CH2>3-{3^bXh2 <IV) 25 jossa A, B ja X merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin haluttaessa karbonyyliryhmä on suojattu, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI °Y*1 (VI, 30 r2 jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen poistetaan mahdollisesti läsnä oleva karbonyylisuojaryhmä ja kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen vapaana emäs-35 muotona tai happoadditiosuolan muodossa.
Applications Claiming Priority (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH331782 | 1982-05-28 | ||
| CH331782 | 1982-05-28 | ||
| CH337982 | 1982-06-02 | ||
| CH337982 | 1982-06-02 | ||
| CH448482 | 1982-07-22 | ||
| CH448482 | 1982-07-22 | ||
| CH448582 | 1982-07-22 | ||
| CH448582 | 1982-07-22 | ||
| FI831790A FI73999C (fi) | 1982-05-28 | 1983-05-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinyl-imidazo/4,5-b/- och -/4,5-c/ pyridiner samt mellanprodukt anvaendbar vid det. |
| FI831790 | 1983-05-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853274L FI853274L (fi) | 1985-08-27 |
| FI853274A0 FI853274A0 (fi) | 1985-08-27 |
| FI74004B FI74004B (fi) | 1987-08-31 |
| FI74004C true FI74004C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=27509129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853274A FI74004C (fi) | 1982-05-28 | 1985-08-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI74004C (fi) |
-
1985
- 1985-08-27 FI FI853274A patent/FI74004C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI74004B (fi) | 1987-08-31 |
| FI853274L (fi) | 1985-08-27 |
| FI853274A0 (fi) | 1985-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0492485B1 (en) | N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| DE3780263T2 (de) | Imidazopyridinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| KR900006853B1 (ko) | 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법 | |
| US4093734A (en) | Amino-benzoic acid amides | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| GB1603228A (en) | Indole derivatives a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0167901B1 (en) | Active compounds | |
| US4080330A (en) | Phenylindolines and process for their production | |
| FI73999C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinyl-imidazo/4,5-b/- och -/4,5-c/ pyridiner samt mellanprodukt anvaendbar vid det. | |
| FI71936C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat. | |
| GB2120662A (en) | New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5023256A (en) | Pharmacologically active aminoimidazopyridines | |
| KR900004148B1 (ko) | 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체 | |
| FI74004C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat. | |
| US3992544A (en) | Tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives | |
| FI77447C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bensoyl-fenyl-piperidinderivat. | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| DE2361757A1 (de) | Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine | |
| JPH01203379A (ja) | さらに水素化された１―ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸類 | |
| US4081551A (en) | Oxime ethers having anti-depressive activity | |
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| US3505452A (en) | Methods of inhibiting gastric secretion with benzo(c)phenothiazines | |
| JPH0717647B2 (ja) | テトラヒドロピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |