FI74004C - FRAME FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ANIMAL PRODUCTS PIPERAZINYLPYRIDO / 2,3-B / -CH - / 3,4-B / PYRAZINE DERIVATIVES. - Google Patents
FRAME FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ANIMAL PRODUCTS PIPERAZINYLPYRIDO / 2,3-B / -CH - / 3,4-B / PYRAZINE DERIVATIVES. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74004C FI74004C FI853274A FI853274A FI74004C FI 74004 C FI74004 C FI 74004C FI 853274 A FI853274 A FI 853274A FI 853274 A FI853274 A FI 853274A FI 74004 C FI74004 C FI 74004C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- preparation
- piperazinylpyrido
- compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 740041 74004
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyyli-pyrido£2,3-b7- ja -£3/4-fe7pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 831790Process for the preparation of therapeutically useful piperazinyl-pyrido ε-2,3-b7 and β-4-fe7pyrazine derivatives 5 Separated from patent application 831790
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten piperatsinyylipyrido/~2,3-l£7- ja -£3,4-b7-pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava IThe present invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful piperazinylpyrido [2,3-b] 7- and β-3,4-b7-pyrazine derivatives of formula I
10 "^>-Χ-(<:Η2>3-Ν^Ν-^βΑν Xr2 111 15 jossa A:sta ja B:stä toinen on N ja toinen on CH; ja R£ merkitsevät vetyä, metyyliä tai etyyliä tai 20 R^ ja R2 merkitsevät yhdessä tetrametyleeniä; ja X on -CO- tai -O-; ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.10 "^> - Χ - (<: Η2> 3-Ν ^ Ν- ^ βΑν Xr2 111 15 wherein one of A and B is N and the other is CH; and R £ represents hydrogen, methyl or ethyl or R 1 and R 2 together represent tetramethylene, and X is -CO- or -O-, and to prepare their acid addition salts.
F on sopivimmin para-asemassa X-osaan nähden. Sopiva X on -O-, mutta sopivammin X on -CO-. R^ ja R2 ovat ensi-25 sijaisesti samoja.F is preferably in the para position with respect to the X moiety. A suitable X is -O-, but more preferably X is -CO-. R 1 and R 2 are primarily the same.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava IVThe process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that the compound of the formula IV
5 74004 a^V-nh2 ^g>-X-.CH2,3-N_^N-WbJLhh25 74004 a ^ V-nh2 ^ g> -X-.CH2,3-N_ ^ N-WbJLhh2
jossa A, B ja X merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin haluttaessa karbonyyliryhmä on suojattu, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIwherein A, B and X are as defined above, optionally reacting a carbonyl group with a compound of formula VI
10 V 1 (VI) 0 R2 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja sen jälkeen poistetaan mahdollsiesti läsnä oleva karbonyylisuojaryhmä. 15 Menetelmä voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, jota käytetään analogisissa renkaan kondensoinneissa. Menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötilan ollessa rajoissa 40-160°, ensisijaisesti välillä 60-120°. Sopivia liuottimia ovat metanoli, tetrahydrofuraani, dioksaani, 20 tolueeni tai n-propanoli.10 V 1 (VI) 0 R 2 wherein and R 2 are as defined above and then the carbonyl protecting group which may be present is removed. The process can be carried out in the usual manner used in analog ring condensations. The process is expediently carried out at a temperature in the range 40-160 °, preferably in the range 60-120 °. Suitable solvents are methanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene or n-propanol.
Kun X on muodostuvassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä -CO-, on tarkoitukenmukaista käyttää karbonyylisuoja-ryhmää, esim. dialkyyliketaaliryhmää, kuten dimetyyli- tai dietyyliketaaliryhmää tai alkyleeniketaaliryhmää, kuten 25 etyleeni- tai n-propyleeniketaaliryhmää. Sellaisen ryhmän poistaminen voidaan suorittaa tunnetulla tavalla.When X is -CO- in the resulting compound of formula I, it is convenient to use a carbonyl protecting group, e.g. a dialkyl ketal group such as dimethyl or diethyl ketal group or an alkylene ketal group such as ethylene or n-propylene ketal group. Removal of such a group can be performed in a known manner.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan esim. saada seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 74004 3 ÄNO, R,-NH A N02For example, compounds of formula IV can be obtained according to the following reaction scheme: 74004 3 ÄNO, R, -NH A NO 2
x I Tx I T
6 Rf*^NH2 + F _6 Rf * ^ NH2 + F _
10 ^MCH2)3-0H10 ^ MCH2) 3-OH
-Οθζ I CH3 20 l-Οθζ I CH3 20 l
IVIV
Rg = bromi tai erityisesti kloori.Rg = bromine or especially chlorine.
25 Jokainen karbonyylin suojaryhmä voidaan poistaa tunnetulla tavalla joko ennen kondensointia kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa tai myöhemmin.Each carbonyl protecting group can be removed in a known manner either before or after condensation with a compound of formula VI.
Sikäli kuin lähtöaineiden valmistusta ei ole erityisesti selostettu, nämä yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä 30 voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä tai tässä selostetuin menetelmin.Insofar as the preparation of the starting materials is not specifically described, these compounds are known or can be prepared in the same manner as the known compounds or by the methods described herein.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happo-additiosuoloikseen tavalliseen tapaan ja päinvastoin. Sopivia happoja ovat esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivety-35 happo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.The compounds of formula I can be converted into their acid addition salts in the customary manner and vice versa. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, succinic acid, maleic acid or fumaric acid.
4 740044 74004
Seuraavissa esimerkeissä kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina ja ne ovat korjaamattomia.In the following examples, all temperatures are reported in degrees Celsius and are uncorrected.
Taulukossa on käytetty seuraavia lyhenteitä: 1) oksalaatti 5 2) bis-maleaatti 3) hydrokloridi 4) dihydrokloridi 5) hajaantuuThe following abbreviations are used in the table: 1) oxalate 5 2) bis-maleate 3) hydrochloride 4) dihydrochloride 5) decomposes
Esimerkki 1 1 0 4-/¾ - (2,3-dimetyyli-pyrido/"2,3-k>/pyratsin-6-yyli) - 1-piperatsinyyli7-1-(4—fluorifenyyli)-1-butanoni (yhdiste I)Example 1 10- [4- (2,3-Dimethyl-pyrido [2,3-d] pyrazin-6-yl) -1-piperazinyl] -1- (4-fluorophenyl) -1-butanone (Compound I)
Seosta, jossa on 9 g 4 —/*4 — (2,3-diamino-pyridin-6-yyli)-1-piperatsinyyli7-1-(4 —fluorifenyyli)-1-butanonia ja 2,6 g butaani-2,3-dionia 250 ml:ssa metanolia, sekoitetaan 15 kiehuttaen tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan pois. Jäännös liuotetaan kuumaan etyyliasetaattiin ja käsitellään aktiivihiilen kanssa, suodatetaan ja jäähdytetään, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, sp. 155-156°.A mixture of 9 g of 4- [4- (2,3-diaminopyridin-6-yl) -1-piperazinyl] -1- (4-fluorophenyl) -1-butanone and 2.6 g of butane-2, 3-dione in 250 ml of methanol, stirred at reflux for 15 hours. The solvent is evaporated off. The residue is dissolved in hot ethyl acetate and treated with activated carbon, filtered and cooled to give the title compound, m.p. 155-156 °.
Lähtöainetta voidaan saada seuraavasti: 20 Seosta, jossa on 6 g 2-amino-6-kloori-3-nitropyri- diiniä, 12,6 g 1 -(4—fluorifenyyli)-4-(1-piperatsinyyli)-1-butanoni-dihydrokloridia ja 20 g kaliumkarbonaattia 120 ml:ssa n-propanolia, sekoitetaan kiehuttaen 21/2 tuntia. Sitten seosta käsitellään 400 ml:n kanssa vettä, sekoite-25 taan vielä 10 minuuttia ja jäähdytetään jäähauteessa. Saatu sakka suodatetaan erilleen, pestään vedellä, liuotetaan me-tyleenikloridiin, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu 1-(4-fluorifenyyli)-4-/4-(2-amino-3-nitro-pyridin-6-yyli)-1-piperatsinyyli7-1-butanoni, sp.The starting material can be obtained as follows: A mixture of 6 g of 2-amino-6-chloro-3-nitropyridine, 12.6 g of 1- (4-fluorophenyl) -4- (1-piperazinyl) -1-butanone- dihydrochloride and 20 g of potassium carbonate in 120 ml of n-propanol, stirred at reflux for 21/2 hours. The mixture is then treated with 400 ml of water, stirred for a further 10 minutes and cooled in an ice bath. The precipitate obtained is filtered off, washed with water, dissolved in methylene chloride, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Obtained 1- (4-fluorophenyl) -4- [4- (2-amino-3-nitropyridin-6-yl) -1-piperazinyl] -1-butanone, m.p.
30 128-130°, liuotetaan enempää puhdistamatta 400 ml:aan me tanolia. Liuokseen lisätään 3 g puuhiilellä olevaa palladiumia (5 %) ja seosta hydrataan normaaliolosuhteissa. Katalyytti suodatetaan pois ja liuotin tislataan pois, jolloin saadaan 1-(4-fluorifenyyli)-4-^4-(2,3-diaminopyridin-35 6-yyli)-1-piperatsinyyli7~1-butanonia, jota käytetään enempää puhdistamatta.128-130 °, dissolved without further purification in 400 ml of methanol. To the solution is added 3 g of palladium on charcoal (5%) and the mixture is hydrogenated under normal conditions. The catalyst is filtered off and the solvent is distilled off to give 1- (4-fluorophenyl) -4- [4- (2,3-diaminopyridin-35-yl) -1-piperazinyl] -1-butanone, which is used without further purification.
5 740045 74004
Esimerkki 2Example 2
Analogisesti samalla tavalla kuin esimerkissä 1, valmistetaan seuraavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety: 5In analogy to Example 1, the following compounds of formula I with hydrogen are prepared:
Esim. A B R-| R2 X Sp.Eg A B R- | R2 X Sp.
a CH N H H CO 4-F 130-131 b CH N C2H5 C2H5 CO 4-F 99-100 10 c N CH CH3 CH3 CO 4-F 138-139 d N CH H H CO 4-F 124-126 e N CH C2H5 C2H5 CO 4-F 118-121 f N CH - (CH2)4 - CO 4-F 138-140 15 g N CH H H O 4-F 98-100a CH NHH CO 4-F 130-131 b CH N C2H5 C2H5 CO 4-F 99-100 10 c N CH CH3 CH3 CO 4-F 138-139 d N CH HH CO 4-F 124-126 e N CH C2H5 C2H5 CO 4-F 118-121 f N CH - (CH2) 4 - CO 4-F 138-140 15 g N CH HHO 4-F 98-100
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on farmakologinen vaikutus ja sen vuoksi niitä osoitetaan käytettäviksi far-20 maseuttisina aineina, esim. hoitotarkoituksiin. Erityisesti yhdisteillä on jännitystä laukaiseva vaikutus, mikä on osoitettu standardinmukaisin kokein, esim. niiden estäessä hiirien liikkumista. Tässä kokeessa kolmen uroshiiren ryhmille (18-24 g, OF-1, Sandoz Basle) annettiin 3,2, 10, 32, 25 100 ja 320 mg kokeiltavaa rohdosta suun kautta. Tunnin ku luttua rohdoksen antamisesta hiiret tutkittiin yksilöllisesti ja niiden liikkumista verrattiin kontrollieläinten liikkumiseen.The compounds of the formula I have a pharmacological effect and are therefore indicated for use as pharmaceuticals, e.g. for therapeutic purposes. In particular, the compounds have a tension-triggering effect, which has been demonstrated by standard experiments, e.g., by inhibiting the movement of mice. In this experiment, groups of three male mice (18-24 g, OF-1, Sandoz Basle) were orally administered 3.2, 10, 32, 25, 100, and 320 mg of the test herb. One hour after drug administration, mice were examined individually and their movements were compared to those of control animals.
Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet sitoutuvat aivo-30 jen ^H-spiperoni-sitoutumiskohtiin /j. Leysen'in ym:n modifioitu menetelmä, Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)In addition, the compounds of formula I bind to the 1 H-spiperone binding sites of the brain. Modified method of Leysen et al., Biochem. Pharmac. 27, 307 (1978)
Koe suoritettiin seuraavasti: tuoretta vasikan aivojuovio-kudosta homogenisoitiin 25-kertaiseen tilavuusmäärään Tris-puskuria (pH 7,4, 50 mmol, 120 mmol natriumkloridia) ja 35 sentrifugoitiin. Rakeet suspendoitiin 22-kertaiseen tilavuusmäärään Tris-puskuria, haudottiin 15 minuuttia 6 74004 37°C:ssa ja sentrifugoitiin. Rakeet suspendoitiin 300-ker-taiseen tilavuusmäärään Tris-puskuria, haudottiin 15 minuuttia 37°C:ssa ja sentrifugoitiin. RAkeet suspendoitiin 300-kertaiseen tilavuusmäärään Tris-puskuria. Koeseosten 5 koostumus oli seuraava: 45 mmoolia Tris-puskuria pH 7,7, 108 mmoolia natriumkloridia, kalvoja, jotka vastasivat 6 mg alkuperäisen kudoksen painoa, 0,1 nanomoolia ^H-spiperonea, -7 5 x 10 moolia cinaserin'ia 5-HT2-reseptorien myötävaikutuksen eliminoimiseksi ja 1 /umoolia merkitsemätöntä spipe- 3 10 ronia epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseksi. H-spi-peronin spesifisen sitoutumisen estymisen määrittämiseksi koerohdoksia lisättiin siten, että saatiin 5-9 erilaista, välillä 1 nanomooli - 10 ^umoolia olevaa konsentraatiota, kutakin kahtena koe-eränä. 40 minuutin hautomisen jälkeen 15 huoneen lämpötilassa koeseokset suodatettiin nopeastiThe experiment was performed as follows: fresh calf striated tissue was homogenized in 25-fold volume of Tris buffer (pH 7.4, 50 mmol, 120 mmol sodium chloride) and centrifuged. The granules were suspended in 22-fold volume of Tris buffer, incubated for 15 minutes at 6 74004 at 37 ° C and centrifuged. The granules were suspended in 300-fold volume of Tris buffer, incubated for 15 minutes at 37 ° C and centrifuged. The granules were suspended in 300-fold volume of Tris buffer. The composition of the test mixtures 5 was as follows: 45 mmol Tris buffer pH 7.7, 108 mmol sodium chloride, membranes corresponding to 6 mg weight of the original tissue, 0.1 nanomole H 2 -spiperone, -7 5 x 10 moles cinaserin 5- To eliminate the contribution of HT2 receptors and 1 .mu.mol of unlabeled spipe to determine non-specific binding. To determine the inhibition of specific binding of H-spiperone, test plants were added to give 5-9 different concentrations, ranging from 1 nanomolar to 10 μmol, in two experimental batches. After incubation for 40 minutes at 15 room temperature, the test mixtures were rapidly filtered
Whatman GF/B-suodattimen läpi, suodattimet pestiin kahdesti 5 ml:11a jääkylmää Tris-puskuria ja laskenta suoritettiin tuikelaskimella.Through a Whatman GF / B filter, the filters were washed twice with 5 ml of ice-cold Tris buffer and counted on a scintillation counter.
Yhdisteitä osoitetaan sen vuoksi käytettäviksi jän-20 nitystä laukaisevina aineina. Tähän käyttöön osoitettu päivittäinen annostus on noin 25 - noin 600 mg yhdisteitä, jotka annetaan tarkoituksenmukaisesti jaettuina annoksina 2-4 kertaa päivässä annosyksikön muodossa, joka sisältää niitä noin 6 - noin 300 mg tai pitkän ajan kuluessa vapau-25 tuvassa muodossa.The compounds are therefore indicated for use as stress-triggers. The daily dosage indicated for this use is from about 25 to about 600 mg of the compounds, administered in appropriately divided doses 2-4 times a day in unit dosage form containing from about 6 to about 300 mg or in sustained release form.
Edelleen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on liika-paineisuuden vastainen vaikutus, mikä on osoitettu standar- 3 din mukaisin kokein, esimerkiksi H-pratsosin'in sitoutu-mismäärityksenä 0^-reseptorien osalta /P. Greengrass'in ym. 30 modifioitu menetelmä, Eur. J. Pharmac. 55, 323-326 (1979),7. Koe suoritettiin seuraavasti:Furthermore, the compounds of the formula I have an antihypertensive effect, which has been demonstrated by standard experiments, for example as a binding assay for H-prazosin for O 2 receptors / P. Modified method of Greengrass et al., 30 Eur. J. Pharmac. 55, 323-326 (1979), 7. The experiment was performed as follows:
Tuoretta vasikan aivokuorikudosta homogenisoidaan 20-kertaiseen tilavuusmäärään Tris-HCl-puskuria (50 mmol, pH 7,7) käyttämällä Polytron PT 20:tä ja sentrifugoimalla 35 30 000 x g:ssä 25 minuutin ajan. Rakeet suspendoidaan uu delleen 13-kertaiseen tilavuusmäärään samaa puskuria, 7 74004 haudotaan 15 minuuttia 37°C:ssa ja sentrifugoidaan 50 000x g:ssä 11 minuutin ajan. Tämän sentrifugoinnin rakeet pakastetaan -20°C:ssa ja suspendoidaan uudelleen 60-kertaiseen tilavuusmäärään samaa puskuria kuin edellä ennen kuin nii-5 tä käytetään sitoutumiskokeessa. Koeseosten (kokonaistilavuus = 2 ml) koostumus on seuraava: 50 mmoolia Tris-HCl-puskuria pH 7,7, kalvoja, jotka vastaavat 30 mg alkuperäi- 3 sen kudoksen painoa ja 0,3 nanomoolia H-pratsosin'ia. Epäspesifisen sitoutumisen määrittämiseen tarkoitetut koenäyt-10 teet sisältävät lisäksi fentoliamiinia konsentraationa 10 /Umoolia. Rohdosten tehon määrittämiseksi ehkäistä spe- 3 sifistä H-pratsosin'in sitoutumista (kokonaissitoutumisen ja epäspesifisen sitoutumisen välinen ero), koeyhdisteitä lisätään siten, että saadaan 5-9 erilaista konsentraatiota 15 välillä 1 nanomooli - 10 ^umoolia, kutakin kahtena koe- eränä. 40 minuutin hautomisen jälkeen huoneen lämpötilassa koeseokset suodatetaan nopeasti Whatman GF/B-suodattimien läpi ja pestään kahdesti 5 ml:11a jääkylmää Tris-puskuria. Suodattimien radioaktiivisuus arvioidaan laskemalla tuike-20 laskimella.Fresh calf cortical tissue is homogenized in 20 volumes of Tris-HCl buffer (50 mmol, pH 7.7) using a Polytron PT 20 and centrifuged at 35,000,000 x g for 25 minutes. The granules are resuspended in 13 times the volume of the same buffer, incubated for 7 minutes at 37 ° C and centrifuged at 50,000 x g for 11 minutes. The granules from this centrifugation are frozen at -20 ° C and resuspended in 60 times the volume of the same buffer as above before being used in the binding assay. The composition of the test mixtures (total volume = 2 ml) is as follows: 50 mmol Tris-HCl buffer pH 7.7, membranes corresponding to 30 mg of original tissue weight and 0.3 nanomoles of H-prazosin. Test samples for the determination of non-specific binding further contain phentolamine at a concentration of 10 .mu.mol. To determine the efficacy of the herbs to prevent specific binding of H-prazosin (difference between total binding and non-specific binding), test compounds are added to give 5-9 different concentrations between 1 nanomolar and 10 μmol, in two test portions. After 40 minutes of incubation at room temperature, the test mixtures are rapidly filtered through Whatman GF / B filters and washed twice with 5 ml of ice-cold Tris buffer. The radioactivity of the filters is estimated by counting with a scintillation-20 counter.
Yhdisteitä osoitetaan sen vuoksi käytettäviksi lii-kapaineisuutta ehkäisevinä aineina. Tähän käyttöön osoitettava päivittäinen annostus on noin 5 - noin 100 mg yhdisteitä, jotka annetaan tarkoituksenmukaisesti jaettuina an-25 noksina 2-4 kertaa päivässä annosyksikön muodossa, joka sisältää niitä noin 1 - noin 50 mg tai pitkän ajan kuluessa vapautuvassa muodossa.The compounds are therefore indicated for use as antihypertensive agents. The daily dosage to be administered for this use is from about 5 to about 100 mg of the compounds, administered in appropriately divided doses 2 to 4 times a day in unit dosage form containing from about 1 to about 50 mg or in sustained release form.
Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sykintää 30 hidastava vaikutus, kuten standardinmukaisin kokein on osoitettu. Esimerkiksi marsun eteisessä in vitro /R.P. Hof' in ja G. Scholtysik'in menetelmä, J. of Carciovascular Pharmacology 5, 176-183 (1983)^ spontaanisesti sykkivän sydämen iskunopeuden alentumista on havaittu kylvyn kon-35 sentraation ollessa välillä noin 1 - noin 100 ^umoolia.In addition, the compounds of formula I have an anti-pulse effect, as shown by standard experiments. For example, in a guinea pig atrium in vitro /R.P. The method of Hof and G. Scholtysik, J. of Carciovascular Pharmacology 5, 176-183 (1983), a decrease in spontaneously pulsating heart rate has been observed at a bath concentration of between about 1 and about 100 .mu.mol.
8 740048 74004
Yhdisteitä osoitetaan sen vuoksi käytettäviksi sy-kintää hidastavina aineina. Tähän käyttöön osoitettava päivittäinen annos on noin 10-100 mg yhdisteitä annettuina tarkoituksenmukaisesti 2-4 kertaa päivässä jaettujen an-5 nosyksikköjen muodossa, jotka sisältävät niitä noin 2 - noin 50 mg tai pitkän ajan kuluessa vapautuvassa muodossa.The compounds are therefore indicated for use as antipruritics. The daily dose to be administered for this use is about 10 to 100 mg of the compounds, suitably administered 2 to 4 times a day in the form of divided dosage units containing about 2 to about 50 mg or in a sustained-release form.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa. Sellaisten happoadditiosuolojen vaikutus on samaa suuruus-10 luokkaa kuin vapaiden emäsmuotojen. Tällä keksinnöllä varataan myös farmaseuttinen yhdistelmä, joka sisältää kaavojen I ja VII mukaista yhdistettä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen yhteydessä. Sellaiset yhdis-15 telmät voivat olla esimerkiksi liuoksen tai tabletin muodossa.The compounds of formula I may be administered in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt. The effect of such acid addition salts is of the same order of magnitude-10 as that of the free base forms. The present invention also provides a pharmaceutical combination comprising a compound of formulas I and VII, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, in association with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Such combinations may be in the form of, for example, a solution or a tablet.
Jännitystä laukaiseva vaikutus on kaavan I mukaisten yhdisteiden ensisijainen indikaatio.The stress-triggering effect is the primary indication for the compounds of formula I.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH331782 | 1982-05-28 | ||
CH331782 | 1982-05-28 | ||
CH337982 | 1982-06-02 | ||
CH337982 | 1982-06-02 | ||
CH448582 | 1982-07-22 | ||
CH448482 | 1982-07-22 | ||
CH448582 | 1982-07-22 | ||
CH448482 | 1982-07-22 | ||
FI831790A FI73999C (en) | 1982-05-28 | 1983-05-20 | Process for the preparation of therapeutically useful piperazinyl imidazo / 4,5-b / - and - / 4,5-c / pyridines and intermediate useful in the art. |
FI831790 | 1983-05-20 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI853274A0 FI853274A0 (en) | 1985-08-27 |
FI853274L FI853274L (en) | 1985-08-27 |
FI74004B FI74004B (en) | 1987-08-31 |
FI74004C true FI74004C (en) | 1987-12-10 |
Family
ID=27509129
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI853274A FI74004C (en) | 1982-05-28 | 1985-08-27 | FRAME FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ANIMAL PRODUCTS PIPERAZINYLPYRIDO / 2,3-B / -CH - / 3,4-B / PYRAZINE DERIVATIVES. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI74004C (en) |
-
1985
- 1985-08-27 FI FI853274A patent/FI74004C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI853274A0 (en) | 1985-08-27 |
FI853274L (en) | 1985-08-27 |
FI74004B (en) | 1987-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0492485B1 (en) | N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
DE3780263T2 (en) | IMIDAZOPYRIDINE COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION. | |
CA1087205A (en) | 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof | |
KR900006853B1 (en) | Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c) pyridines | |
US4093734A (en) | Amino-benzoic acid amides | |
IE57874B1 (en) | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines | |
CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
GB1603228A (en) | Indole derivatives a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0167901B1 (en) | Active compounds | |
US4080330A (en) | Phenylindolines and process for their production | |
FI73999C (en) | Process for the preparation of therapeutically useful piperazinyl imidazo / 4,5-b / - and - / 4,5-c / pyridines and intermediate useful in the art. | |
FI71936C (en) | FREQUENCY READING OF NEUROLEPTIC ACTIVATED 2-SUBSTITUTES-8-FLUOR-5- (4-FLUORPHENYL) -2,3,4,4A, 5,9B-HEXAHYDRO-4A, 9B-TRANS-1H-PYRIDO / 4,3- B / INDOLDERIVAT. | |
GB2120662A (en) | New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
US5023256A (en) | Pharmacologically active aminoimidazopyridines | |
KR900004148B1 (en) | Pyrrolo (1,2-a)(4,1) benzoxazepine derivatives | |
FI74004C (en) | FRAME FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ANIMAL PRODUCTS PIPERAZINYLPYRIDO / 2,3-B / -CH - / 3,4-B / PYRAZINE DERIVATIVES. | |
US3992544A (en) | Tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives | |
FI77447C (en) | Process for the preparation of new benzoyl-phenyl-piperidine derivatives. | |
JPH037280A (en) | Novel benzothiopyranylamine | |
CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
JPS6137249B2 (en) | ||
DE2361757A1 (en) | Cardioactive imidazopyridines - substd. 2-phenyl 1H(or3H) imidazo (4,5,6) pyridines with positive inotropic and platelet aggregation inhibiting activity | |
JPH01203379A (en) | Further hydrogenated 1-benzooxacycloalkyl pyridine carboxylic acids | |
US4081551A (en) | Oxime ethers having anti-depressive activity | |
EP0001585B1 (en) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepines, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |