DD202557A5

DD202557A5 - Verfahren zur herstellung von neuen benzoylphenylpiperidinderivaten

Info

Publication number: DD202557A5
Application number: DD82241202A
Authority: DD
Inventors: Bernhard Majoie; Francois Bellamy; Pierre Dodey; Jacques Robin
Original assignee: Sori Soc Rech Ind
Priority date: 1981-06-29
Filing date: 1982-06-29
Publication date: 1983-09-21
Also published as: CA1187501A; FI822215L; IL66123A0; AU8542982A; KR840000514A; ATE9795T1; ZA824536B; DK152668C; SU1147251A3; IL76287A0; YU141582A; IE53189B1; US4680402A; PT75135B; OA07133A; IL66123A; IE821475L; DK289382A; DK152668B; YU43799B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (Benzoyl-phenyl)-piperidin-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer (Benzoylphenyl)-piperidin-Derivate mit neuer Wirkungsrichtung fuer die Anwendung als Immunstimulantia und Immunadjuvantia. Erfindungsgemaess werden 2-Piperidino-benzophenone der Formel I hergestellt, worin R&ind1!, R&ind2! und R&ind3! jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, CF&ind3!, ein Halogen, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Aloxygruppe bedeuten und untereinander gleich oder verschieden sind; R&ind4! ein Wasserstoffatom, ein Halogen, eine NO&ind2!-Gruppe, eine NR'R"-Gruppe &mit R' und R", die untereinander gleich oder verschieden sind: Wasserstoff, niedrige Alkylgruppe oder COOR-Gruppe (mit R: niedrige Alkylgruppe oder Benzylgruppe) bedeutet; R&ind5! und R&ind6! jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit C&ind1!-C&ind4!, eine /H-Gruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten und untereinander gleich oder verschieden sind; sowie ihre Salze mit Saeuren. Formel I

Description

12 02 0

AP C 07 D / 241 202/0

27. 1. 1983

Verfahren zur Herstellung neuer (Benzoyl-phenyl)-piperidin-Derivate

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer derivate von (Benzyol-phenyl)-piperidinen, und zwar von Derivaten des 2-Piperidino-benzophenons, die therapeutisch brauchbar sind, insbesondere als Immunstimulantia und Immunadjuvantia.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bekanntlich ist eine Reihe von Derivaten des (Benzoyl-phenyl)· piperidins (die nicht der unten angegebenen Formel I entsprechen) bereits beschrieben. Insbesondere sind bekannt: (2-(piperidin-1-yl)-phenyrj-(2-aniino-5-chlor-phen3-l)keton aus den FRr-PS Hr. 1 375 300 und 1 403 939 als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Benzodiazepinen, f2-Ann.no-5-2-Hitro-5-(piperidin-i-yl)-phenyl)-phenylketon aus der FR-PS Hr.

1 350 325 als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Benzodiazepinen, r3-Ainino-4-(piperidin-1-yl)-phenyl)-phenylketon und (3-S"itro-4-(piperidin-1-yl)-phenyl?) -phenylketon aus den FR-SP Ir. 74-25 070 (Veröffentlichung Hr.

2 238 480) und Ir. 74-25 735 (Veröffentlichung Ur.

2 238 483), wo sie als Inhibitoren des mikrosomalen Leberenzyms und als Antipyretika angegeben sind, sowie £3,5-Dinitro-2-(piperidin-1-yl)-phenyl)-phenylketon aus dem Artikel von LOUDOH et al., J. Chem. Soc, 1954, S.. 1134 1137c

Ziel der Erfindung '

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer (Benzoylphenyl)-piperidin-Derivate mit neuer Wirkungsrichtung, insbesondere mit immunologischen Eigenschaften.

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der,Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue (Benzoylphenyl)-piperidin-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Überraschenderweise haben wir gefunden, daß die neuen (Benzoylphenyl)-piperidin-Derivate, die sich von den bereits bekannten strukturell unterscheiden, wegen ihrer immunologischen Eigenschaften besonders interessant sind.

Gemäß der Erfindung definieren wir ein neues (Benzoyl-phenylpiperidin-Derivat als Vertreter der Gesamtheit.

1. der 2-Piperidino-benzophenone der allgemeinen Formel

^R1 _R

co

worin

PL, Kp und Eo jeweils ein-Wasserstoffatom, eine Eydroxygruppe, CF₀, ein Halogen, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeuten und untereinander gleich oder verschieden sind;

R^ ein Wasserstoffatom, ein Halogen,, eine UO^-Gruppe, eine HR¹E"-Gruppe (mit R^f und R", die untereinander gleich oder verschieden sind: Wasserstoff, niedrige Alkoxygruppe oder COOR-Gruppe (mit R: niedrige Alkylgruppe oder Benzylgruppejj bedeutet;

R₁- und R^ jeweils ein Wasserstoff atom oder eine niedrige Alkylgruppe, eine OH-Gruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeuten und untereinander gleich oder verschieden sind; sowie

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2. ihrer Salze mit Säuren.

Unter niedrigen Alkyl- und Alkoxygruppen werden hier verzweigte oder lineare Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl sowie die Gruppen Methoxy, Bthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und tert-Butoxy.

Unter Halogenatomen werden hier Chlor-, Brom- oder Fluoratome verstanden.

Unter Salzen mit Säuren werden hier die Salze verstanden, die durch Reaktion einer freien Base der Formel I mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure erhalten werden. Als dafür geeignete Säuren sind besondere zu erwähnen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Phenylessigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluensulfonsäure.

Unter den Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung sind am interessantesten die Verbindungen der nachfolgenden Por-· mein I¹ und I", nämlich:

i ZU2 O

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a) · 2-Piperidino-benzophenone der Pormel

•(I·),

worin R

R₂ und R₃ jeweils H, P, Cl, Br, OH, CP^, Alkyl mit C,-C- oder Alkoxy mit C..-C. bedeuten und untereinander gleich oder verschieden sein können; R% H, P, Cl, Br oder IR'R" mit R¹ und R", die untereinander verschieden oder gleich sein können: H, Alkyl mit C--C, oder COOR (mit R: Alkyl mit C.-C^ oder Benzyl) bedeutet; R₁- und Rg jeweils H, Alkyl mit C..-C., OH, CgHj- oder CH₂CgH₅ bedeuten und untereinander gleich oder verschieden sein können, sowie ihre Salze mit Säuren;

b) 2--'3?iperidino-benzophenone der Pormel

worin R^,

₂ und Fu jeweils H, P, Cl, Br, OH, CP^, Alkyl mit G«-C^ oder Alkoxy mit CL bis C, bedeuten und untereinander gleich oder verschieden sein können; R", H, P, Cl, Br, IiO2 oder IJR¹R" bedeutet (wobei R' und R" wie

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oben definiert sind); R₁- und R^ jeweils H, Alkyl mit Cj-C., OH, CgH,- oder CH₂CgH₁- bedeuten und untereinander gleich oder verschieden sein können;und worin R^, Rp, Ro R¹V, Rc gen A und B gehorchen:

und Rg einer der beiden nachfolgenden BedingunA) Wenigstens eine der Gruppen R-, Rp, Ro» £%» ^c und R₁ ist von H verschieden.

B) R"_Λ ist von KO₉ verschieden, wenn R₁=F^₉=Ro=Rr=Rr=H; sowie ihre Salze mit Säuren·

unter den im folgenden angeführten Produkten der Pormel I sind besonders diejenigen interessant, bei denen R- von NOp verschieden ist, insbesondere diejenigen, bei denen es HMIp ist. Tatsächlich hat man beobachtet, daß die Hitroderivate der Pormel I (mit R^=NO₂) in niedrigen Dosen immunstimulierende Wirkung haben, jedoch in höheren Dosen unerwünschte zytotozische Wirkung aufweisen. Dagegen wurde experimentell festgestellt, daß die Verbindungen der Pormel I, in denen R_A von HO₂ verschieden und im günstigsten Palle gleich IiH₂ ist, diese zytotoxischen Wirkungen nicht aufweisen.

Die Verbindungen der\ Pormel I können nach einer an sich bekannten Methode unter Anwendung klassischer Reaktionsmechanismen dargestellt werden. Das gemäß der Erfindung vorgesehene Verfahren ist gekennzeichnet durch

1. Umsetzung eines 2-Halogen-5-nitro-benzophenons

(II),

ιIU2 O

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R^, H₂ und Fu wie oben definiert sind und Σ ein Halogenatom bedeutet Izur Erzielung hoher Ausbeuten vorzugsweise Cl oder P)) mit einem eventuell substituierten Piperidin der Formel

(III),

(worin R^ und Eg wie oben definiert sind) zu einer Kitroverbindung der Pormel

R E.

< — _v K₃

2. erforderlichsnfalls eine Reduktion der Hitrogruppe der so erhaltenen Verbindung I zu einer Aminoverbindung der Pormel I mit R, = !EU und anschließend gegebenenfalls eine Desaminierung oder Alkylierung des erhaltenen Aminoderivats oder Ersatz der Aminogruppe durch ein Halogen.

Die Reaktion des 2-Halogen-5-nitro-benzophenons II mit dem Piperidin III wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffen (insbesondere aromatischen Kohlenwasserstoffen), Ethern und Alkoholen in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt. In der Praxis setzt man 1 Mol II mit mindestens 1,1 Hol III bei einer I'emperatur zwischen 15 ⁰C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels um.

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Die Reduktion der Hitrogruppe wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Bthanol in Gegenwart von Eisen und konzentrierter Salzsäure (5-12 η HCl) bei einer Temperatur zwischen 15 ⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.

Die Desaminierung wird durch Diazotierung der Aminogruppe und anschließende Substitution der Diazoniumgruppe durch. Wasserstoff in Gegenwart von ,Kupfer bei einer Temperatur zwischen -20 ⁰C und +20 ⁰C, vorzugsweise bei 0 ⁰G durchgeführt.

Die Diazoniumgruppe kann auch durch ein Chlor- oder Brornatom unter den Bedingungen der Sandmeyer-Reaktion ersetzt werden.

Sine Arnidierung der Aminogruppe wird durch Reaktion einer Verbindung der Formel I mit R^=IH₂ ^"^ einem Chlorameisensäurealkyl- oder -benzylester in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. E. Toluen, in einer anorganischen Base, wie z. B. K₂CO-, bei einer Temperatur zwischen 0 ⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (15 bis 20 ⁰C), erreicht.

Die Alkylierung der Aminogruppe kann durch Reaktion mit einem Alky!halogenid oder durch Bschweiler-Clark-Methylierung erfolgen.

In der nachfolgenden Tabelle I ist eine nicht abgeschlossene Anzahl'von Verbindungen der Formel I, die unter den oben angegebenen Arbeitsbedingungen dargestellt wurden, angegeben.

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Gemäß der Erfindung wird schließlich, eine therapeutische Komposition angegeben, die dadurch charakterisiert ist, daß sie neben einem physiologisch verträglichen Vermittler mindestens eine nicht toxische Verbindung der Formel I oder eines ihrer Salze mit Säuren als immunstimulierendes oder iminunadjuvierendes aktives Prinzip enthält«

Ausf ührungsbei Si'-ii el

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher Γ erläutert, die keineswegs abgrenzend, sondern lediglich illustrierend zusammengestellt sind.

Darstellung I

-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-5-nitro-pheny£j-(4-chlor-

(Beispiel 1; Code-Ivr. 399)

Ein Gemisch von 0,07 Mol (20,7 g) 2,4'-Dichlor-5-nitro-benzophenon, 0,1 Mol (11,4 g) 4-Meth,yl-piperidin und 10 g K₂CO-, in 100 ml wasserfreiem Ethanol wird 3 h unter Rückfluß erhitzt. Hach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der erhaltene niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet ( und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 18 g (Ausbeute 71,7 /o) des erwarteten Produkts. P. 136 ⁰C.

Darstellung II

(2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-5-amino-phenyi) -(4-chlor- £^S£li2~^i2Sl -.

Beispiel 2; Code-Ir. 442)

Ein Gemisch von 0,02 Hol (7,2 g) des nach der obigen Darstellung I erhaltenen Produkts, 0,2 Mol (11,2 g) Eisenpulver in 80 ml eines Ethanol-Yvasser-Gemisches (90 : 10 Vol.) und 4 ml 10 η HCl wird 2 h unter Rückfluß erhitzt, liach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Piltrat mit 10 η HCl versetzt, das Lösungsmittel abgedampft und der so erhaltene

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.Peststoff mit ässigester gewaschen und anschließend in Essigester suspendiert. Diese Suspension wird mit Eatriumhydrogencarbonat versetzt, die organische Phase mit Y/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3,9 g Peststoff, der nach Ümkristallisation aus Plexan 2,9 g (Ausbeute 44 %) des erwarteten Produkts liefert. P. 89 ⁰C.

Analyse

Im MvIR-Spektrum des Produkts von Beispiel 2, aufgenommen bei 80 MIz in CDCIo, werden folgende chemische Verschiebungen (in ppm) beobachtet:

0,70.(Intensität 5); 1,37 (Intensität 3); 2,50 und 2,80 (Intensität 4); 3,58 (Intensität 2); 6,80 (Intensität 3); 7,35 und 7,70 (Intensität 4).

Darstellung III

-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-5-ethoxycarbonylamino-phenyll-

(Beispiel-3; .Code-Hr. 610)

^ä££Sü-.S§S^i. |3-(4-Chlor-Benzoyl)-4-(4-methyl-piperidin-

1-yl)-phenyl}-carbamidsäureethylester

unter einer Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch von 0^01 Mol (3,3 g) des Produkts der Darstellung I, 1,4 g K^CO^ und 0,1 Mol (10,8 g) Chlorameisensäureethylester in ¹TοIuen 15 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Mach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Hexan erhält man 2,9 g (Ausbeute 72 %) des erwarteten Produkts. F.· 132 ⁰C.

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Darstellung IV

(Beispiel 4; Code-Iir. 611)

0,01 Mol (3 g) (2-(4-IvIethyl-piperidin-1-5rl)-5-amino-ph.enyij phenylketon (Produkt von Beispiel 27, CoUe-ITr₀ 592) wird in Ethanol gelöst. Man kühlt auf 0 ⁰C ab und gibt nacheinander 10 ml Schwefelsäure und 0,02 Mol (1,4 g) Natriumnitrat zu· Man rührt 1 h bei 0 ⁰C und läßt dann auf Zimmertemperatur C (15 bis 20 C) erwärmen. Dann werden 0,65 g aktives Kupfer zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h auf 50 ⁰C erwärmt

lach Hydrolyse und Neutralisation wird mit MethylenChlorid extrahiert und mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, liach Umkristallisation aus Ethanol erhält man 1 g (Ausbeute 37 %) des erwarteten Produkts. P. 82 ⁰C.

Darstellung V 2-(4-Methyl-piperidin-1-yl)-5-methylamino-phenyl) -(4-chlor-

(Beispiel 6; Code-Iir. 613)

0,01 Hol des Produkts aus der Darstellung VIII (Beispiel 26) in'ethanolischer Salzsäure (5 η HCl) werden 5 h unter Rückfluß gekocht. Das Ethanol wird abgedampft, das erhaltene Produkt mit Escigester gewaschen und ε-nschließend hydrolysiert. liach Versetzen mit Natriumcarbonat extrahiert man mit Essigester, Man trocknet und verdampft dann das lösungsmittel. Das erhaltene Produkt wird über eine ICieselgelsäule gereinigt (Elutioncmittel Hexan-Aceton). Man erhält 2,5 g. (Ausbeute des erwarteten Produkts. I^!i. 177 C_c

Darstellung VI

12- ('4-Me thy 1-pip eridin-1 -yl) - 5- chi or-phenyl) - (4- chi or-

OhenyjO-keton „ _;

Beispiel 22; Code-Ur« 633)

j z U 2

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Aus dem Produkt des Beispiels 2 (dargestellt nach obiger Darstellung II) stellt man durch Reaktion mit iiatriumnitrit in 'lexrafluoroborsäure bei 0 ⁰G das Diazonium-tetrafluoroborat dar. Dann werden 0,02 Mol (8,6 g) dieses Diazoniumsalzes tropfenweise zu einer Lösung von 2,75 g Kupfer(II)-chlorid in DIISO zugegeben. Han rührt 30 min, filtriert und extrahiert mit Essigester, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. leben dem erwarteten Produkt bildet sich das Produkt des Beispiels 21 (Code-iir. 634, i¹. 69 ⁰C)₀ lach Reinigung über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel Benzen) erhält man aus dem Verdampfungsrückstand· 3 g (Ausbeute 40 νί) des erwarteten Produkts₀ P. 109 ⁰

⁰C

Darstellung VII

(2-(4-Methy!-piperidin-1-yl)-5-benzyloxy carbonylamino-(Beispiel 25)

Anderer iJame: (J3- (4-Chlor-Benzoyl )-4- (4-methyl-piperidin-1-yl)-phenylJ-carbamidsäurebenzylester

0,012 Mol (0,3 g) Hatriumhydrid und 0,012 Mol (5,5 g) des Produkts von Beispiel 25 (erhalten nach dem Verfahren von Darstellung VII) in THP werden bei 0 ⁰C unter einer Stickstoff atmosphäre 30 min gerührt. Danach gibt man tropfenweise 0,18 Mol (2,6 g) Methyliodid in IHF zu. Man läßt auf Zimmertemperatur (15 bis 20 ⁰C) erwärmen und rührt weitere 15 h. lach Hydrolyse des Reaktionsgemisches extrahiert man mit "üssigester und wäscht die organischen Phasen mit v/asser. lach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 5 g (Ausbeute 85 %) des erwarteten Produkts_o

Die Produkte der Formel I gemäß der Erfindung als Therapeutika sind sowohl als Immunstimulantia als auch als Immunadrjuvantia verwendbar. Sie sind insbesondere angezeigt (i) in der Krebs-Immuntherapie, (ii) als Stimulantia der

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antiviralen und antiinfektiösen Resistenz und (III) bei der Behandlung autoimmuner Erkrankungen (speziell rheumatoide Polyarthritis)»

Im folgenden werden die Ergebnisse der Versuche mit den Produkten gemäß der Erfindung, und zwar

A) bezüglich der Stimulierung von Mäuselymphozyten und

B) bezüglich der 'I'oxizität wiedergegeben.

V A. Stimulierung von Mauselymphozyten

Aus der Milz von Mäusen mit gleichem Vater (DBA/2) extrahierte Lumphozyten (5 ^ 10 Zellen je.Meßgefäß werden 36 h bei 37 ⁰C unter einer Sauerstoffatmosphäre mit 5 % CO₂ in einem Kulturmedium SPlPMI I640) inkubiert, welches enthält:

10 % (Gew.) Rinderfoetenserum (10 μΐ je Meßgefäß) 10 /il einer Lösung von Lactinen im Verhältnis von

5 fig/ml Phytohämaglutinin (PrIA) und 40yig/ml

Pokeweed IiL tog en (PWH) und die zu testende Substanz.

Die Aktivität wird berechnet als Haß der Radioaktivität, Γ die durch Aufnahme von 2 ^u Ci (d. h. 7,4 x 10 becqerel) tritiiertem Thymidin innerhalb von 24 h gegenüber einer Vergleichskultur erreicht wird.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nächfolgenden Tabelle II zusammengefaßt, worin die optimale Konzentration der Produkte in jo.ß/ml sowie die Symbole +, ++ und +++ mit folgender Bedeutung angegeben sind:

+ Stimulierung von 0 bis 50 % ++ Stimulierung von 50 bis 100% -H-+ Stimulierung über 100 >"a.

12 02 0

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a>* Toxizität

Die Toxizität (DL-50 und DL-O) wurde bei Mäusen i. p. nach der Technik von S. T. Lichtfield, beschrieben in J. Pharm. Exp. Ther. 9_6_, 99 (1949)» bestimmt« Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III zusammengefaßt.

Andererseits wurde das Produkt vom Beispiel 2 (Code-Kr· 442) dem retardierten Hypersensibilitätstest gemäß dem Arbeitsprotokoll von Pc H.'Lagränge et al., -J. Ssp. Med. 139» 1529 - 1539 (1974) unterworfen. Es wurde gefunden, daß bei einer einmaligen Dosis von 5 mg/kg per os, die Musen 3 Tage vor der Sensibilisierung verabreicht wurde, das Produkt von Beispiel 2 zu einer Verminderung der retardierten Hypersensibilität urn die Hälfte führt.

Die für die Humantherapie vorgeschlagene Anwendung für die Produkte gemäß der Erfindung besteht in der oralen Verabreichung einer Tagesdosis von 0,05 mg/kg bis 1 mg/kg eines Produkts der Formel- I über einen Zeitraum .von 7 Tagen bis 3 Monaten.

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	^R1	R₂	H	T a b e 1 1 "e	I	(2. Portsetzun	S)	^R6	P (⁰C)	I
	4-Cl	H			R₅	H	92	CT. I
Bei- Code spiel Mr.	4-01	H	E₃	^R4	4-C₂H₅	H	103
32	4-01	H	H	HH₂		II	109
33.	4-Cl	H	H	MH₂	4-CH₂C₆H₅	II	144
34	4-01	4-01	H	MH₂	4-C₆H_r	II	71
35	2-Cl		H	MH₂	4-OH	H	117
36			II	NH₂	4-CH₃
37	1,5950	H	HH₂
Pußnote:
(a): Öl, η<~° =

V.O fcj

c: rs:

I k λ I O 2 Ö

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I¹ a belle II

	Stimulierung	von Mäuselymphozyten in vitro

Beispiel	Code-lr.	zentration°ⁿ" Stimulierung
1	399	0,2 ++
2	442	1 +++
3	610	0,2 ++
c;	612	0,2 +
6	613	0,2 +
8	747	0,2 +
9	697	0,4 +
12	635	0,2 +
14	695	1 ++
15	655	5 ++
16	659 *	1 ++
17	660	1 +
19	637	1 ++
20	647	1 +++
22	633	1 +
23	746	1 ++
24	704	0,2 +
27	592	' 5 +
28	698	1,25 ++
29	727	2,5 +

ι υ 2 O

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Tabelle III Toxizität

Beispiel	Code-i\ir.	DL-O	7 800
1	399	DL-50	=1300
CVl	442	DL-O	7 800
3	610	DL-O	7 800
4	611	DL-O	7 800
VJI	612	DL-O	7 800
6	613	DL-O	7 800
8	747	. DL-O	> 800
9'	697	DL-O	7 800
12	635	DL-O	7 800
15	655	DL-50	= 750
16	659	DL-O	> 800
17	660	DL-O	7 800
19	637	DL-O	7 800
20	647	DL-50	= 1800
21	634	DL-50	= 1800
22	633	DL-O	7 800
23	746	DL-O	7 800
24	704	DL-O	γ 800
27	592	DL-O	7 800
28	698	DL-O	7 800
29 .	727	DL-O	•y 800
30	736	DL-O	7 800
31	757

Maus

Claims

Erfindungsanspruch Vi or in - R^, R2 und Rn gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, CPo, ein Halogen, eine niedere Alkylgruppe oder niedere Alkoxygruppe darstellen; - R. ein Wasserstoff atom, ein Halogen, eine l\iO2-Gruppe, eine HR1R''-Gruppe darstellt (wobei R1 und Rf', gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine C02R-Gruppe darstellen) (wobei R eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt); - Rr- und Rz- gleich oder verschieden, jeweils ein V/asserst ommatom, eine niedere Alkylgruppe, eine OH-Gruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe und ihre Säureadditionssalse darstellen, gekennzeichnet dadurch, daß man (I) ein 2-Halogen-5-nitro-benzophenon der Pormel:

1-(P^E₂RoCgE₂-CO) -2 (R₁-,Eg- Piperidinosubstitution)-5-HO₂-C₆H₃ (IV)

erzielt wird,

(II) wenn erforderlich, die so erhaltene Verbindung (IV) einer Reduktionsreaktion der Eitrogruppe in der Aminogruppe ausgesetzt wird, um eine Aminoverbindung der Formel (I) zu erhalten, wobei R. .= IsTHo ist, anschließend wenn erforderlich - das Aminoderivat einer Desamidierungsreaktion, einer Alkylierung oder einer Umwandlung der Aminogruppe in eine Ealogengruppe ausgesetzt wird,

1- (R₁R₂R₃C₆H₂-CO) -2-x- 5-HO₂C₆H₃ (II)

IkMZl O

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worin E^, R₂ und R^ wie oben definiert sind und χ ein

Halogenatom (vorzugsweise Cl und P) darstellen, mit einem Piperidin der Formel:

(Rr, Rg- substituiertes)- Piperidin (III)

H-lf -K ⁵ (III),

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Pie ak ti on der Stufe (I) in einem inerten, organischen Lösungsmittel abläuft, d. ii. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, Dther oder Alkohol, eine Base anwesend ist und das Verhältnis von 1 üol von II zu 1,1 Mol von III eund eine Temperatur zwischen 15 ⁰C und der Rücklauftemperatur der Reaktionsumgebung erforderlich sindo

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AP C 07 DV 241 202/0 - 21 - 27. 1. 1983

3» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktionsreaktion der iTitrogruppe der Stufe II in einem inerten, organischen Lösungsmittel in Anwesenheit von Bisen und einer Säure bei einer 'Temperatur zwischen 15 ⁰C und der Icückflußtemperatur der S.eaktionsumgebung realisiert wird, d. h. in einem Lösungsmittel, das aus der Gesamtheit der Alkohole und den Alk ohol-Y/ass er-Gemischen ausgewählt wird.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Desarnidierungsreaktion der Aminogruppe der Stufe (II) durch Diazotierung der besagten Aminogruppe bei ca. 0 ⁰C mittels Natrium- oder Kaliumnitrat realisiert wird und anschließend die Substitution der Diazoniumgruppe, die durch ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine CPo-Gruppe gebildet wird, gemäß eines bekannten Verfahrens erfolgt.

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß -F.-·, Hp und R3 gleich oder verschieden, jeweils-H, P, Cl, Br, OH, CPo, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder ,Alkoxy mit 1-4 C-Atomen darstellen,

- Pi, E, Cl, Er, P oder IiE'R^{1 f} darstellt (wobei R^f und R¹¹ gleich oder verschieden, jeweils H, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine COpR-Gruppe darstellen) (wobei R eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine Benzylgruppe ist);

- R- und Rg gleich oder verschieden, jeweils H, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine OE-Gruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ·

- R-, R₂ und Ro gleich oder verschieden, jeweils H, P, Cl, Br, OH, CPo, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen darstellen;

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AP C 07 D / 241 202/0 - 22 - 27. 1. 1983

R₄ H, Cl, ür, P, HO₂ oder IR'R" darstellt (wobei R¹ und R^{f f}, gleich oder verschieden, jeweils H, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine COpR-Gruppe darstellen (wobei R eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder Benzyl ist);

Rc und Rr gleich oder verschieden, jeweils H, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine OH-Gruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzy!gruppe darstellen, wobei die Gruppen R₁, R₉, Pu, R,, R^ und Rg so gestaltet sind, daß wenigstens eine der beiden folgenden Bedingungen (a) und (b) erfüllt ist:

(a) wenigstens eine der Gruppen R-, Rp, Ro, R/_, Rr und Rg ist nicht H und

(b) R, ist nicht IJO₂, wenn E₁ = R₂ = R- = R₅ = Rg = E bedeutet.

⁶
wobei Rc und itg wie oben definiert sind, damit eine Uitro-

verbinäung der formel:

7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 2, gekennzeichnet dadurch, daß R- = 4-Cl, R, = IJO₂, Rr- = 4-CHo und

R₂ = R = Rg rs H bedeuten.

8. Verfahren nach einem der Punkte 1 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß R₁ = 4-Cl, R₄ = Wn₂ , R₅ = 4-CHo und

E₂ = Ro = Rg = H darstellen.

9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bzw. 3, gekennzeichnet dadurch, daß R₁ = 4-Cl, R, = HE₂, R₅ = 2-CHo und

E₂ = R = Rg = η darstellen.