DE1695931A1 - Verfahren zur Herstellung von Isoxazolo-[5,4-b]pyridinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Isoxazolo-[5,4-b]pyridinen

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DE1695931A1
DE1695931A1 DE19671695931 DE1695931A DE1695931A1 DE 1695931 A1 DE1695931 A1 DE 1695931A1 DE 19671695931 DE19671695931 DE 19671695931 DE 1695931 A DE1695931 A DE 1695931A DE 1695931 A1 DE1695931 A1 DE 1695931A1
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pyridine
methyl
isoxazolo
phenyl
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Markillie John Harlan
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C23G—CLEANING OR DE-GREASING OF METALLIC MATERIAL BY CHEMICAL METHODS OTHER THAN ELECTROLYSIS
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Alfred Hoßppener
Drs,HaföJCo:Jiüi Wolff
Dr. Kans Ciir, Beil 23, Fee
Frankfurt a, M.-Höchst Adeionstraße 58 - TeL 3126 49
Unsere Nr. 13 594
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St".A.
Verfahren zur Herstellung von Isoxazolo-/~5,4-b_7pyri-
dinen
Die Erfinderung betrifft ein Verfahren zur Herstel^nt
allgemeine« neuer Isoxazolo-^ 5,4-b_/-pyridine, der folgenden"'Formel
o"
CH3 4
in der R eine niedere Alkyl-, Phenyl-, niedere Alkylphenyl-, niedere Alkoxyphenyl- oder Haiogenphenylgruppe bedeutet, R1 die gleiche Bedeutung wie R hat oder Wasserstoff ist, und 5,6-Polymethylenisoxazolo-£~5j4-b7-pyridine der folgenden Formel:
R"
— CH3
N 6 ■ Ia
1OÖ8H/210S
in der R" eine Phenyl-, niedere Alkylphenyl-, niedere Alkoxyphenyl- oder Halogenphenylgruppe und η eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeutet sowie deren Säureadditiorissalze,
in der vorliegenden Anmeldung bedeutet der Begriff ■•niedere Alkylgruppe" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe sowie deren isomere Formen. Die • Bezeichnung "Halogenphenylgruppe" bedeutet eine halogensubstituierte Phenylgruppe, wobei das Halogenatom beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor ist. Mit dem Begtiff "niedere Alköxyphenylgruppe" wird eine mit einer oder mehreren Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgrmppe bezeichnet, z.B. eine Methoxyphenyl-, Trimethoxyphenyl-, Äthoxyphenyl-, Propoxyphenyl-, Butoxyphenyl-, oder Dibutoxyphenylgruppe sowie deren isomere Formen. Die Bezeichnung "niedere Alkylphenylgruppe" bedeutet eine mit einem oder mehereren Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, beispielsweise eine Tolyl-, Xylyl-, Trimethylphenyl—, Äthylphenyl-, oder Butylphenylgruppe sowie deren isomere Formen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Isoxazolo-/~5,4-b_7-pyridine der Formeln I und Ia bestehen entweder in der nichtprotonierten Form (freie Base) oder in der protonierten Form (Säureadditionssalz), je nach dem pH-Wert des umgebenden Mediums. Beim Neutralisieren mit geeigneten Säuren, beispielsweise Salzsäure, Brom—wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoesäure, Methansulfonsäure, Cyclohexansulfamidsäure, Pikrinsäure oder Milchsäure bilden sie beständige Protonate, d.h. Säureadditionssalze. Diese Säureadditionssalze eignen sich zur Verbesserung der freien
10-9*19/2185
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Basen. Die freien Basen sind als Säureakzeptoreii geeignet indem sie unerwünschte Azidität neutralisieren oder eine Säure, die sich während einer chemischen Umsetzung bildet, beispielsweise während einer Dehydrohalogenierung, in der Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod aus den "benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt werden, absorbieren.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formeln I und Ia bilden mit Fluorkieselsäure Salze, die als Mottenschutzmittel gemäß den USA—Patentschriften 1 915 334 und 2 075 3 59 geeignet sind. Sie bilden ferner Salze mit Thiozyaftsäure, die mit Formaldehyd unter Bildung harzartiger Stoffe kondensieren und als Beizhemmstoffe gemäß den USA-Patentschriften 2 425 320 und 2 6o6 155 geeignet: sind» Sie bilden außerdem Salze mit Trichloressigsäure, die als Herbizide geeignet sind, beispielsweise gegen Johnson-Gras, Setaria glauca, Setaria νΐατά-dis, Bermuda—Gras und Quecken.
Die Isoxazolo£~5t4-b_7-pyridine der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man das bekannte 5—Amino-3—methylisoxazol der Formel
VN__* %
CH3
H_N __5 Ti II
mit einem entsprechenden Diketon der Formel
0 R1 0
11 f It .-■■ . . - . :- : . ■ -
^. , .. III
in der R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Säurekatalysators behandelt.
5-Amino~3-*-methylisoxazol (II) ist in der Technik bekannt. Bs läßt sich durch Umsetzen von 3-Iminobutyronitril mit Hydroxylamin sowie nach dem in Ann,, Bd. 624, 3. 22 (1959) beschriebenen Verfahren herstellen.
Die Dike tone der Formel III sind in der Technik gut be-* kannt, und eine große Vielzahl derselben wurden nach bekannten Verfahren hergestellt, z.B. gemäß Organic Syntheses, Bd. 20, S. 32 (1940) und Band VIII, S. 133 von "Organic Reactions", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1954. Zu den bekannten Diketonen, die sich bei dem erfindungsgemäöen Verfahren verwenden lassen, gehören 1,3— Diphenyl-1,3-propandion; 1 , 3-di-(p-Tolyl) 1 ,3-pr>opandion; 1,3-di-(m-Chlorphenyl)-1,3-propandion; 1,3-di-{p-Chlorphenyl)-1,3-propandion; 1,3-di-(p-Methoxyphenyl)—1,3-propandion; 1,3-di-(p-Bromphenyl)-1,3-propandion; 2,4-Pentandion; 3-Methyl-2,4-pentandion; 3-Äthyl-2,4-pentandion; 3-Butyl-2,4-pentandion; 3-Phenyl-2,4-pentandioni 3-Isopropyl-2,4-pentandion, oder-3-Isobutyl-2,4-pentandion. .
Zu den geeigneten Katalysatoren gehören beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorpentoxyd, Phosphorpen tachlorid oder Polyphosphorsäure, wobei die letztere am meisten bevorzugt wird.
Bei der Durchführung der Umsetzung zwischen 5-Amino-3-methylisoxazol (II) und dem Diketon der Formel III, werden die beiden Reaktionsteilnehmer mit dem Säurekatalysator gemischt und das Gemisch erhitzt, z.B. auf etwa 50 C bis etwa 175°C, vorzugsweise zwischen etwa 100 C und
etwa 140 C. Inerte Lösungsmittel sind nicht erforderlich, können jedoch gegebenenfalls verwendet werden. Das Mol— verhältnis der Verbindungen der Formel II und Formel III kann schwanken, jedoch erwiesen sich äquimolare Mengen d.h* im Verhältnis von etwa 1:1 zufriedenstellend. Die Umsetzungszeit hängt von Faktoren, wie beispielsweise der Umsetzungstemperatur, den jeweils verwendeten Reak— tionsteilnehmern, der relativen Menge der Reaktionsteilnehmer, sorgfältiges Mischen u. dgl. ab. Die optimale Umsetzungszeit ist deshalb für jede Gruppe von Reaktions— bedingungen verschieden. Gewöhnlich sind Umsetzungszeiten von etwa 10 Minuten bis etwa 1 Stunde geeignet. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit einer Base (z.B. Ammoniumhydroxyd) neutralisieret. Das auf diese Weise erhaltene Isoxazolo- ^"S^-b^-pyridin der Formel I wird in Form seiner freien Base aus dem Reaktionsgemisch isoliert, wobei Übliche Verfahren angewandt werden, wie z.B. Filtration, Lösungsmittelverdampfung, Lösungsmittelextraktion, Chromatographie oder Kristallisation oder eine Kombination dieser Verfahren. Jede der so erhaltenen freien Basen kann beispielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittel^paar gereinigt werden. Die freie Base kann in jedes gewünschte Säureadditionssalz durch Neutralisation mit einer Säure, z.B. einer der vorstehend aufgeführten, übergeführt werden. Die 5,6-Polymethylenisoxazolo-^_ 5»4-b_7~pyridine der Formel Ia werden dadurch hergestellt, daß man
5-Amino-3-methylisoxazol
II
mit einem entsprechenden 2-Benzoylcycloalkanon der Formel
1 0 9 8 1 ή / 7 1 8 S.
OO it ■ ■ Ii ·
C-CH-CR"
UIa
in der R" und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Säurekatalysators behandelt.
Die 2-Benzoylcycloalkanone der Formel IHa, in der R" eine Benzoyl- oder substituierte Benzoylgruppe ist, von denen viele bekannt sind, können nach den in Ann., Bd. 650, S. 133 - 156 (1961); J.Amer.Chem. Soc., Bd. 82, S. 2389 - 2392 (i960)? J.Org.Chem., Bd. 28, S. 379 383 (1963) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
-yi
Zu den bekannten 2—Benzocycloalkanonen, die bei dem neuen Verfahren verwendbar sind, gehören 2-(p-Methylbenzoyl)-cyclopentanon, 2-(p-Methpxybenzoyl)-cyclopentanon, 2-(p-Jodbenzoyl)-cyclopentanon, 2—Benzoylcyclohexanon, 2-(m-Chlorbenzoyl)-cyclohexanon, 2-(p-Fluorbenzoyl)-cyclohexanon, 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon, 2-Benzoylcycloheptanon oder 2-Benzoylcyclooctanon.
Zu den geeigneten Säurekatalysatoren gehören die gleichen, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendbar sind und vorstehend aufgeführt sind.
Zur Herstellung der 5,6-Polyraethyl eni soxazol ο—[_ 5,4-pyridine der Formel Ia und ihrer Säureadditionssalze durch Behandlung von 5-Amino-3-methylisoxazol (II) mit einem entsprechenden 2—Benzoyl-cycloalRanon (lila) in Gegenwart eines Säurekatalysators werden die gleichen Verfahren unter den gleichen Bedingungen wie bei der Synthese der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I angewendet..Der einzige Unterschied besteht darin, daß- anstelle der Diketone der" Formel III 2—Benzoyl-
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cycloalkanone (HIa) verwendet werden«
Die verfahrensgemäß herstellbaren ¥erbindungen der Formel I und Ia in Form ihrer freien Base sowie ihrer Säure" additionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, Slykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure,-Milchsäure, Methansulfonsäure und Cyclohexansulfamidsäure «eisen eine biologische Wirksamkeit auf» Die Verbindungen der Formel I besitzen fungizide Eigenschaften. Sie hemmen beispielsweise das Wachstum des Stammes Trichophyton rubrura und lassen sieh zur Behandlung von Infektionen, die dieser Mikroorganismus bei Mensehen, Säugetieren und Tieren, z.B. Katzen und Hunden, hervorruft, verwenden«. Diese Verbindungen sind ferner als Herbizide wirksam und können bei der Bekämpfung von lluthirse, Quecken, Ackerwinden, Bogenamarant sowie Sängefuß verwendet werden. Die Verbindungen der Formel Ia besitzen eine entzündungshemmende Wirkung; sie könnön ^ei der Behandlung von Entzündungserscheinungen der Haut, der Augen sowie der Atemwege von Säugetieren und Tieren, z-.B» Mäusen, Ratten und Vpgeln, verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung,
Beispiel 1
3,4,6-Trimethylisoxazol-^5,4-b_7-pyridin (I), Ein Gemisch aus 98 g (1 Mol) S-Amino-S-methylisoxazol (II) und 110 cem (1,07 Mol) Acetylaceton (auch 2,4-Pentandion genannt) in etwa 150 ecm Polyphosphorsäure wurde auf 30 C erwärmt und dann schnell in einem Eisbad gekühlt. Die Temperatur des Reaktionsgemischs stieg trotz äußeren Kühlens schnell auf 140°G» Is wurde bei dieser Temperatur etwa, 15 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt., Anschließend wurden unter Kühlen 500 ecm Wasser und konzentriertes Ammoniumhydr©xpj so lange zugegeben, bis der pH-Wert gleich 8 war. Das 0emseli wurde auf f5OC gekühlt und filtriert. Der Feststoff
— ο —
wurde aus 800 ecm eines Gemischs aus gleichen Teilen Isopropanol und Wasser umkristallisiert und ergab 105 g (65%-ige Ausbeute) 3,4,6-TrimethylisOxazolo-/~5,4-b_7-pyridin (i). Schmelzpunkt: 92 bis 93°C
Analyse r
Berechnet für C9H10N2O; C » 66,65; H - 6,22; N - 17,27. Gefunden: 1= C = 66,62;H » 6,26; N =17,26.
Infrarot- und kernmagnetisches Resonanzspektrum bestätigten die Struktur der so erhaltenen Verbindung.
Durch Zugabe einer Diäthylätherlösung von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salyzilsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Cyclohexansulfamidsäure, Thiocyansäure oder Trichloressigsäure zu einer Äthanollösung von 3,4T6-Trimethylisoxazolo-/~5,4-b__7-pyridin und anschließende Zugabe von etwa 4 Volumen-Teilen Diäthyläther erhält man das entsprechende Säureadditionssalz.
Beispiel 2
3,4,6-Trimethyl-5-phenylisoxazolo-/f*5,4-b_7~pyridin (I). Ein Gemisch aus 9,8 g (0,1 Mol) 5-Amino-3-methylisoxazol (II) und 20 g (0,11 Mol) 3-Phenyl-2,4-pentandion in etwa 25 ecm Polyphosphorsäure wurde langsam auf etwa 1000C erwärmt, wobei an diesem Punkt ein plötzlicher Temperaturanstieg auf etwa 155 C erfolgte. Das Reaktionsgemisch wurde eine halbe Stunde lang auf I40 bis 16O0C erhitzt und dann gekühlt. Anschließend wurden 200 ecm Wasser und konzentriertes Ammoniumhydroxyd zugegeben, bis das Reaktionsgemisch neutral war. Der braune Feststoff wurde abfiltriert, zweimal aus Äthanol umkristallisiert und zum Entfärben mit Holzkohle behandelt. Man erhielt 12,5 g=(53%ige Ausbeute) 3,4,6-Trimethyl-5-phenylisoxazolo-/~5»4-b__7-pyrldin (i). Schmelzpunkt: 208,5 bis 210°C.
Analyse: für C15H12 N9O: C=* 75, 60; H = 5f 92; N « 11 ,76
Berechnet C - 75, 76; H = 5, 93; N - 11 ,84
Gefunden;
Infrarot- und kernmagnetisches Resonanzspektrum bedie Struktur.
Durch Zugabe einer Diäthylätherlösung von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure,. Salizylsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Cyclohexansulfamidsäure, ^
Thiocyansäure oder Trichloressigsäure zu einer Ätha- w
nollösung von 3,4,6-Trimethyl-5—phenylisöxazolo- ^~5,4~b>_7-pyridin und anschließende Zugabe von etwa Volumen—Teilen Diäthyläther erhält man das entsprechende Säureadditxonssalz.
'Beispiel 3
3-Methyl-4,6-diphenylisoxazolo-/^5,4-b_7~pyridin (I). Ein Gemisch aus 9,8 g (0,1 Mol) 5-Amino-3-methylisoxazol (II) und 22,5 g (0,1 Mol) 1,3-Diphenyl-1,3-propandion in etwa 2 5 ecm Polyphosphorsäure wurde langsam auf 140°G erhitzt. Danach stieg die Temperatur schnell auf 16O°C. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur Jk 20 Minuten lang gehalten, gekühlt, und eine große Menge Wasser wurde zugegeben. Anschließend wurde konzentriertes Ammoniumhydroxyd zugegeben, bis das Reafctionsgemisch neutral war. Der Feststoff wurde abfiltüert und verworfen. Das Filtrat wurde mit Äther extrahiert, die Ätherschicht getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus' 250 ecm Isopropanol umkristallisiert und ergab 2,7 g (10 %ige Ausbeute) 3-Methyl-4,6,-diphenylisoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin (I)· Schmelzpunkts 157 bis 158,5°C.
1Q9819/718S
Analyse für C1 9H1 4N20« C - 79, 70; H - 4, 93; N - 9, 78
Berechnet C - 79, 59; H -4, 72; N = 9, 83
Gefunden:
Infrarot- und kernmagnetisches Resonanzspektrum bestätigten die Struktur. ,
Nach den Verfahren der Beispiele 1,2 und 3 und den allgemeinen Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I, jedoch unter Verwendung nachfolgender Diketone:
3-Methyl-2,4-pentandion, 3-Äthyl-2,4-pentandion, 3—Buty1-2,4-pentandion, 3-Isopropyl-2,4-pentandion, 3-Isobutyl-2,4-pentandion, 1,3-di(p-Tolyl)-1,3-propandion, .
ΐ ,3-di-(m-Chlorphenyl)-1,3-propandion, 1,3-di-(p-Chlorphenyl)-1,3-propandion, 1,3-di-(p-Bromphenyl)-1,3-propandion, 1,3-di-(p-Methoxyphenyl)-1,3-propandion, 3,5-Heptandion,
4,6-Nonandion,
2,6-Dimethyl-3,5-heptandion; 5,7-Undecandion, 2,8-Dimethyl-4,6-nonandion, 2,2,6,6-Tetramethyl-3,5-heptandion, 4-Methyl-3,5-heptandion, 5-Äthyl-4,6-nonandion,
2-Äthyl-1,3-diphenyl-1,3-propandion, 1,2,3-Triphenyl-I,3-propandion, 1,3-Diphenyl-2-(p-tolyl)-1,3-propandion, 1,3-di-(p-Fluorpheliyl)-1,3-propandion, 1,3-di-(\Iodphenyl)-1,3-propandion, 1,3-Dimesityl-1,3-propandion, 1,3-di-(2,4-Dimethoxyphenyl)-1,3-propandion und 1,3-di- (2,4^rTrichlorphenyl)-1,3-propandion
- 11 -
erhält man entsprechend
3,4,5,6-Tetramethylisoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin, ■ 3,4,6-Trimethylisoxazolo-/~5,4-b^J/r-pyridin, 3,4,6-Trxmethyl-5-putylisoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin, 3,4,6-Trimethyl-5-isopropylisoxazolo-/~5,4-t>_7-pyridin, 3,4,6-Trimethyl-5-isobutylisoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin, 3-Methyl-4,6-d±-(p-tolyl)-isoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin, 3-Methyl-4,6-di-(m-chlorphenyl)-isoxazolo-£"5,4-b_J-pyridin,
3-Methyl~4,6-di-(p-chlorphenyl )-isoxazolo-^""5 > 4-b_J-pyridin,
3—Methyl—4,6—di— (b-bromphenyl)— isoxazolo—[_ 5>k~b_J-pyridin,
3-Methyl-4,6-di—(p-methoxyphenyl)-isoxazolo-/^ 5,4-b_7-
pyridin, .
S-Methyl^jo-diäthylisoxazolo-/ 5,4-b_7-pyridin, 3-Methyl-4,6-dipropylxsoxazolo-/~5,4k-b_y-pyridin, 3-Methyl-4,6-diisopropylisoxazolo-/ 5,4-b__7-pyridin, 3-Methyl-4,6-dxbutylisoxazolo-/^~5,4-b_7~pyridin, 3-Methyl-4,6-diisobutylisßfoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin, 3-Methyl-4,6-di-t-butylisoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin, 3,5-Dimethyl-4,6-Diäthylisoxazolo-/~ 5,4-b_7-pyridin, 3—Methyl-4,6-dipropyl-5-äthylisoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin, 3-Methyl-4,6-diphenyl-5-äthylisoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin, 3-Methyl-4y5T6-triphenylisoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin, 3-Methyl-4,6-diphenyl-5-(p-tolyl)-isoxazolo-/~5ι^-b_7-pyridin,
3-Me thyl-4,6-di- (p-f luorphenyl) -isoxazolo-/^" 5 tk-b_J-pyridin,
3-Methyl-4,6-di-(p-jodphenyl)-isiioxazolo-/~5|4-b_7-pyridin,
3—Methyl—4,6-dimesitylisoxazolo-^ 5,4-b_7-pyridin,
/~5,4-b_7-pyridin und
3-Methyl-4,6-di-(2,4,6-trichlorphenyl)-isoxazolojT~5,4-b_7-pyridin-r
1 0 9Ö-1 ä / ? 1 SS
Durch Zugabe einer Diäthylätherlösung von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Cyclohexansulfamidsäure, Thiocyansäure oder Trichloressigsäure zu einer Äthanollösung eines im vorstehenden Abschnitt beschriebenen Isoxazolo-^~5,4-b__7-pyridin und anschließende Zugabe von etwa 4 Volumen-Teilen Diäthyläther erhält man das entsprechende Säureadditionssalz.
Beispiel 4
4-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-5,6-tetramethylenisoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin (Ia).
Ein Gemisch aus 9,8 g (θ,1 Mol) S-Amino-S-methylisoxazol (II) und 23,2 g (0,1 Mol) 2-(p-Methoxybenzoyl)-eyclohexanon in etwa 2 5 ecm Polyphoshorsäure wurde auf etwa 70 C erhitzt, wobei an diesem Punkt ein rascher Temperaturanstieg erfolgte. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, wiederum auf etwa 120 C erhitzt, wobei die Temperatur erneut schnell anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, dann eine halbe Stunde lang auf 130° bis 1500G erhitzt, wieder gekühlt, und anschließend wurden 2 50 ecm Wasser und konzentriertes Ammoniumhydroxyd so lange zugegeben, bis es leicht alkalisch war. Es wurde 1 Liter Wasser zugegeben und dann dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal aus Isopropanol umkristallisiert (Behandlung mit Holzkohle zum Entfärben) und ergab 6,5 g (22 %±gs Ausbeute) weißes 4-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-5,6-tetramethylenisoxazolo-^~5,4-b_/-pyridin (la). Schmelzpunkt: 160,5 bis 162,50C.
Analyse;
Berechnet für C18H18N2O2: C - 73,45? H - 6,16} N- 9,52.
Gefunden: ' C - 73,44; H - 6,49j N - 9,39.
109819/2185
Infrarot- und kernmagnetisches Resonanzspektrum bestätigten die Struktur.·
Nach den Verfahren des Beispiels 4 sowie den allgemeinen Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel Ia, jedoch unter Verwendung nachfolgender 2-Benzoylcycloalkanone: 2-Benzoylcyclopctanon, 2—(p-Äthylbenzoyl)-cyclooctanon, 2—(m—Isopropylbenzoyl)-cyclooctanon,
2-(o-Butylbenzoyl)-cyclooctanon, fP
2-(p-Äthoxybenzoyl)-cyclooctanon, 2-(m-Isobutoxybenzoyl)-cyclooctanon, 2-(o-Fluorbenzoyl)-cyclooctanon, 2-(m-Jodbenzoyl)-cyclooctanon, 2-Benzoylcycloheptanon, 2—(o-Methylbenzoyl)-cycloheptanon, 2-(m-Propylbenzöyl)-cycloheptanon, 2-(p-Isobutylbenzoyl)-cycloheptanon, 2-(p-Methoxybenzoyl)-cycloheptanon, 2-(o-Butoxybenzoyl)-cycloheptanon, 2-(m-Chlorbenzoyl)-cycloheptanon,
2-(p-Brombenzoyl)-cycloheptanon, A
2-Benzoylcyclohexanon, 2-(p-Methylbenzoyl)-cyclohexanon, 2-(m-Propylbenzoyl)-cyclohexanon, 2-(p-IsobutyIbenzoyl)-cyclohexanon, 2-(m-Äthoxybenzoyl)-cyclohexanon, 2-(p-Propoxybenzoyl)-cyclohexanon, 2-(p-Chlorbenzoyl)-cyclohexanon, 2-(m-Brombenzoyl)-cyclohexanon, 2-Benzoylcyclopentanon, 2_(p-Äthylbenzoyl)-cyclopentanon, 2- (flv-Isopr-opylbenzoyl) -cyclopentanon,
109819/7185
1β95931
2-(o-Butylbenzoyl)-cyclopentanon, 2-(m-Methoxybenzoyl)-cyclopentanon, 2-(p-Isobutoxybenzoyl)-cyclopentanon, 2-(o-Chlorbenzoyl)-cyclopentanon und 2-(p-Jodbenzoyl)-cyclopentanon, erhält man entsprechend
4-Phenyl-3-methyl-5,6-hexamethylisoxazolo-^~5,4-b__7-pyridin,
4-(p-Äthylphenyl)-3-methyl-5,6-hexamethylenisoxazolo-/~5f4-b_7-pyridin, 4-(m-Isopropylphenyl)-3-methyl-5,6-hexamethylenisoxazolo-^~"514-b_7~pyridin, 4-(o-Butylphenyl)-3-methyl-5,^-hexamethylenisoxazolo-
4-(p-Äthoxyphenyl)-3-methyl-5 f^6-hexamethylenisoxazolo- £~5,4-b_7-pyridin, 4-(m-Isobutoxyphenyl)-3-methyl-5,6-hexamethylenisoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin, 4-(o-Fluorphenyl)-3-methyl-5,6-hexamethylenisoxaz2)lo- £~5f4-b_7-pyridin, 4-(m-Jodphenyl)-3-methyl-5,6-hexamethylenisoxazolo-/~ 514-b_7-pyridin, 4-Phenyl-3-methyl-5,6-pentamethylenisoxazolo-^ 5,k-b_J-pyridin,
4-(o-Tolyl)-3-methyl-5,6-pentarnethylenisoxazolo- £"5,4-b__7-pyridin, 4-(m-Propylphenyl)-3-methyl-5,6-pentamethylenisoxazolo-/>~5,4-b_7-pyridin, 4-(p-Isobutylphenyl)-3-methyl-5,6-pentamethylenisoxazolo- £~ 5,4-b_7~pyridin, 4-(p-Methoxyphenyl)-3-methyl-5,6-pentamethylenisoxazolo- £"5 ?4-b_7-pyridin, 4-(o-Butoxyphenyl)-3-methyl-5,6-pentamethylenisoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin,' 4-(m-Chlorphenyl)-3-methyl-5,6-pentamethylenisoxazolo- £~5,4-b_7~pyridin,
1098 19/7 185 -
4-(p-Bromphenyl)-3-methyl-5,6-pentamethylenisoxazolo-C5,4-b_7-pyridin, 4-Phenyl-3-methyl-5, o-tetramethylenisoxazolo-/^ > ^-^°J-pyridin,
4-(p-Tolyl)-3-methyl-5,6-tetramethylenisoxazolo- ^"5,4-b_7-pyridin, 4-(m-Propylphenyl)-3-methyl-5,6-tetramethyleni soxazolo-/~ 5,4-b_7-pyridin, 4-(p-Isobutylphenyl)-3—methyl-Sjo-tetramethylenisoxazolo-
4-(m-Äthoxyphenyl)-3-methyl-5,6-tetramethylenisoxazolo- fP
£~ 5,4-b_7-pyridin, 4-(p-Propoxyphenyl)-3-methyl-5,6-tetramethylenisoxazolo- £~5,4-b_7-pyridin, 4-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-5,6-tetramethylenisoxazolo-
/~5,4-b_7-pyridin, ·
4-(m-Bromphenyl)-3-methyl-5,o-tetramethylenisoxazolo-Z~5,4-b_7-pyridin, 4-^Phenyl-3-methyl-5,6—trimethylenisoxazolo-^ 5 > 4—b_/-pyridin,
4-(p-Äthylphenyl)-3-methyl-5,6-trimethylenisoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin, 4-(m-Isopropylphenyl)-3—methyl-5,6-trimethylenisoxazplo- M £~ 5,4-b_7~pyridin, 4-(o-Butylphenyl)-3-methyl-5,6-trimethylenisoxazolo-/_" 5,4-b_7-pyridin, 4-(m-Methoxyphenyl)-3-methyl-5,6-trimethylenisoxazolo-/~5,4-b_7-pyridin, 4-(p-Isobutoxyphenyl)-3-methyl-5,6-trimethylenisoxazolo-
4-(o-Chlorphenyl)-3-methyl-5,6-trimethylenisoxazolo- £ 5,4-b_7-pyridin void 4-(p-Jodphenyl)-3-methyl-5,6-trimethylenisoxazolo-/~5,4-b_7~pyridin.
109819/7185
■ , . 169593Ί
wm 1 O ■■■
Durch Zugabe einer Diäthylätherlösung von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Cyclohexansulfamidsäure, Thiocyansäure oder Trichloressigsäure zu einer Äthanollösung eines im vorstehenden Abschnitt beschriebenen 5f6-Polymethylenisoxazolo-/^ 5»4-b_y~pyridins und anschließende Zugabe von etwa 4 Volumen-Teilen Diäthyläther erhält man das entsprechende Säureadditionssalz.
10981977185

Claims (1)

  1. Patentanspruch;
    Verfahren zur Herstellung von Isoxazol j__ 5»4-b_7-pyridinen der allgemeinen Formel
    R1 ■. N I 0 I N CH3 R I
    in der R eine niedere Alkyl-, Phenyl-, niedere Alkyl— phenyl-, niedere Alkoxyphenyl- oder Halogenphenylgruppe bedeutet und R1 die gleiche Bedeutung wie R hat oder Wasserstoff ist, oder der allgemeinen Formel
    R"
    CH3
    <CH 2>n ^ '
    N 0
    in der R" eine Phenyl-, niedere Alkylphenyl-, niedere Alkoxyphenyl- oder Halogenphenylgruppe und η eine ganze Zahl von 3 bis 6 bedeuten sowie1deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-3-methylisoxazol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    0 R1 0
    Il I Il
    Re-CH-CR
    109819/7185
    in der R und R1 obenstehende Bedeutung haben, oder mit einem 2-Benzoylcycloalkanon der allgemeinen Formel: 0 0
    If M C-CH-CR"
    in der R" obenstehende Bedeutung hat in Gegenwart eines Säurekatalysators umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in ihre Saureaddxtionssalze überführt.
    Für: The üpjoMn Company
    Recht
    *W\
    109819/7185
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