DE602004007125T2

DE602004007125T2 - Prozess zur synthese von 5-chloro-1-aryl-4-(4,5-dicyano-1h-imidazol-2-yl)-3-alkyl-1h-pyrazol derivaten

Info

Publication number: DE602004007125T2
Application number: DE602004007125T
Authority: DE
Inventors: Alessandro Mazzola; Giovanni Sanso'
Original assignee: Evultis SA
Current assignee: Evultis SA
Priority date: 2003-04-17
Filing date: 2004-04-09
Publication date: 2008-02-28
Anticipated expiration: 2024-04-10
Also published as: BRPI0409411A; CN100376568C; WO2004092159A1; ATE365164T1; CA2522596A1; ZA200508468B; FR2853902B1; DE602004007125D1; FR2853902A1; JP2006523677A; EP1618104B1; EP1618104A1; MXPA05011169A; CN1774436A; US7678923B2; AU2004230326A1; ES2289506T3; AU2004230326B2; JP4637826B2; US20070155811A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Syntheseverfahren für 1-Aryl-4-(imidazol-2-yl)-3-alkyl-1H-pyrazol-Derivate ausgehend von 1-Aryl-3-alkyl-1H-pyrazolin-5-on-Derivaten.
Sie betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Synthese von 5-Chlor-1-aryl-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-alkyl-1H-pyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I):
wobei in der Formel:

– R₁ bis R₅, die gleich oder verschieden sind, eine Gruppe darstellen, die ausgewählt ist aus: * einem Wasserstoffatom, * einem Halogenatom, * einem Rest, der der Formel –(X)_n-R₇ gehorcht, wobei X eine Gruppe darstellt, die aus Sauerstoff, Schwefel, einem Sulfinylrest und einem Sulfonylrest ausgewählt ist, n 0 oder 1 entspricht und R₇ einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, die gleich oder verschieden sind, substituiert ist, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome einschließt.
– R₆ einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest darstellt, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfasst, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, die gleich oder verschieden sind, substituiert ist.

Es ist bekannt, dass die 1-Arylpyrazol-Verbindungen eine Aktivität gegen eine sehr große Anzahl von Parasiten in Bereichen aufweisen, die ebenso breit wie verschieden sind, wie Landwirtschaft, Gesundheitswesen und Veterinärmedizin. Die Patentschriften EP-0 234 119 , EP-0 295 117 und US-5,232,940 beschreiben eine Klasse von Insektiziden und Parasitiziden, die sich von N-Phenylpyrazolen ableiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden bereits in der europäischen Patentanmeldung EP-0 412 849 auf Grund ihrer Pestiziden und insektiziden Aktivität beschrieben, insbesondere um im Bereich der Veterinärmedizin und der Viehzucht parasitäre interne oder externe Arthropoden und Helminthen der Vertebraten zu bekämpfen. Sie sind insbesondere geeignet, um diese Parasiten auf warmblütigen Vertebraten, Menschen und Tieren, wie Schafe, Rinder, Pferde, Schweine, Hunde und Katzen, zu bekämpfen.
Gemäß der europäischen Patentanmeldung EP-0 412 849 werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach dem in 1 dargestellten Schema ausgehend von 1-Aryl-3-alkyl-1H-pyrazolin-5-on-Derivaten hergestellt, die selbst auf klassische Weise ausgehend von Arylhydrazin und dem entsprechenden Ethyl-3-alkyl-3-oxopropanoat erhalten werden.
Figur 1
Nach dem Stand-der-Technik-Verfahren wird das Pyrazolin-Derivat der Wirkung des Vilsmeier-Reagens', um eine Formulierungsreaktion auszulösen und um den entsprechenden 5-Chlor-4-carboxaldehyd, der der allgemeinen Formel (IV) gehorcht, zugänglich zu machen, der Isolierung und der Reinigung des entsprechenden 4-[(Dimethylamino)methyliden]-Derivats, das der allgemeinen Formel (III) gehorcht, unterzogen.
Die Umwandlung des Pyrazolin-5-on-Derivats (II) in das 5-Chlor-4-carboxaldehyd-Derivat (IV) erfolgt in zwei Stufen, die eine intermediäre Reinigung und eine Reinigung des Endprodukts durch Kieselgel-Säulenchromatographie notwendig machen.
Die Umwandlung des Aldehyds (IV) in das Derivat der allgemeinen Formel (I) wird über das intermediäre 4-[(2-Amino-1,2-dicyanoethenylimino)methyl] vorgeschlagen, das der allgemeinen Formel (V) gehorcht, das durch Kondensation des Aldehyds (IV) mit Diaminomaleonitril erhalten wird. Das Imin (V) führt über eine oxidierende Zyklisierung, die mittels des Paares N-Chlorsuccinimid/Nikotinamid oder statt dessen unter Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon erfolgt, zu dem Derivat gemäß der allgemeinen Formel (I).
Die vorliegende Anmeldung betrifft ein neues Verfahren zur Umwandlung der Produkte, die der allgemeinen Formel (II) gehorchen, in Produkte der allgemeinen Formel (I), wobei in den Formeln die Variablen R₁ bis R₆ die gleiche Bedeutung wie vorstehend besitzen, dieses Verfahren eine Anzahl von Schritten aufweist, die bezüglich der Stand-der-Technik-Verfahren reduziert ist, und das Zurückgreifen auf reduzierte Reinigungen erfordert. Ferner ist das Verfahren mit besseren Ausbeuten ausgestattet.
Das durch die 2 nachstehend erläuterte erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass:

(a) in einem ersten Schritt das Pyrazolin-5-on-Derivat (II) in das 1-Aryl-3-alkyl-4-carboxaldehyd-5-chlorpyrazol-Derivat der Formel (IV) in einem Schritt durch Vilsmeier-Behandlung in Gegenwart von POCl₃ und DMF übergeführt wird,
(b) in einem zweiten Schritt der Aldehyd (IV) in 1-Aryl-3-alkyl-4-[(2-amino-1,2-dicyanoethenylimino)methyl]-5-chlorpyrazol, das der allgemeinen Formel (V) gehorcht, durch Kondensation des Aldehyds (IV) mit dem Diaminomaleonitril übergeführt wird,
(c) in einem dritten Schritt das Imin (V) durch oxidierende Zyklisierung, die durch Behandlung mit einem Hypochlorit erfolgt, das Derivat der allgemeinen Formel (I) ergibt.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Derivate, die der Formel (I) gehorchen, wobei n=0 gilt.
Zweckmäßigerweise sind eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllt:

– R₁ bis R₅, die gleich oder verschieden sind, stellen eine Gruppe dar, die ausgewählt ist aus: * einem Wasserstoffatom, * einem Halogenatom, * einem linearen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten R₇-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, die gleich oder verschieden sind, wobei dieser Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst.
– R₆ stellt einen linearen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten Alkylrest dar, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst.

Vorzugsweise sind zudem eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllt:

– R₁ bis R, die gleich oder verschieden sind, stellen eine Gruppe dar, die ausgewählt ist aus: * einem Wasserstoffatom, * einem Chloratom, * einem linearen oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten R₇-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, wobei dieser Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst.
– R₆ stellt einen Rest dar, der aus Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Isopropyl ausgewählt ist.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung trifft dies auf die Herstellung eines Produkts zu, das ausgewählt ist aus:
5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-[4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-methyl-1H-pyrazol,
5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-isopropyl-1H-pyrazol,
5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-ethyl-1H-pyrazol,
5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-tert.-butyl-1H-pyrazol.
Der Stand der Technik informiert über die Existenz einiger allgemeiner Verfahren zum Einbau einer 4,5-Dicyano-1H-imidazol-2-yl-Gruppe in eine aliphatische oder heterozyklische Struktur ausgehend von Diaminomaleonitril. Gemäß R.W. Begland, J. Org. Chem. 39 (16), 2341, 1974, ist es möglich, Orthoester oder Orthoamide zur intermediären Herstellung der Monokondensationsderivate von Diaminomaleonitril mit Säurechloriden oder Säureanhydriden zu verwenden oder die Bildung einer Schiff-Monobase und anschließende oxidierende Zyklisierung zu durchlaufen.
Das erfindungsgemäße Verfahren schlägt Reaktionsbedingungen vor, durch die sich die Isolierung und die Reinigung der Zwischenstufe (III) vermeiden lassen. Diese Reaktionsbedingungen umfassen ein glatteres und leichter dem großtechnischen Maßstab anpassbares oxidierendes Zyklisierungsverfahren für den letzten Schritt.
Gemäß einer bevorzugten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Umwandlung der Pyrazolone, die der allgemeinen Formel (II) gehorchen, in die Derivate der allgemeinen Formel (I) möglich, indem ausschließlich der intermediäre Aldehyd (IV) isoliert und gereinigt wird, d.h. in nur zwei Stufen, unter Bedingungen, die für die industrielle Anwendung besonders geeignet sind, und mit äußerst wettbewerbsfähigen Ausbeuten.
Die Verbesserungen und Modifikationen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, die in 2 schematisch dargestellt sind, sind im Einzelnen wie folgt:
Figur 2
Die Schritte (a₁) und (a₂) gemäß 1 werden zweckmäßigerweise durch einen einzigen Schritt (a), wie in 2 erläutert, ersetzt.
Die Vilsmeier-Reagenzien, die gewöhnlich zum Einbau einer Carboxaldehydfunktion in eine heterozyklische Einheit eingesetzt werden, werden im Allgemeinen über die Umsetzung eines N,N-Dialkylamids, wie N,N-Dimethylformamid, mit einem Kondensationsreagens und (oder) Dehydrierungsreagens hergestellt. Die bevorzugten Reagenzien sind beispielsweise Oxalylchlorid, Phosgen, Phosphorylchlorid, die in Lösungsmitteln des nicht erotischen Typs und insbesondere in chlorierten Lösungsmitteln verwendet werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Schritt (a) durch Behandlung der Verbindung der Formel (II) in DMF in Gegenwart von 20 bis 40 Moläquivalenten POCl₃, vorzugsweise 25 bis 35 Moläquivalenten POCl₃, noch stärker bevorzugt 30 Moläquivalenten POCl₃ durchgeführt.
Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Verhältnisses (II)/DMF von 1 bis 2, noch zweckmäßiger von 1 bis 1,5 und vorzugsweise von 1 bis 1,2.
Diese Reaktionsbedingungen erlauben folgendes:

– Zugang zu Produkt (IV) ohne intermediäre Isolierung und Reinigung des Produktes der Formel (III);
– Begrenzung des Volumens der Abfälle und demnach verminderte Umweltauflagen;
– Erhalt des Produktes (IV) mit einer Ausbeute von 85 % nach Reinigung über Kieselgel-Säulenchromatographie, obwohl das bisherige Verfahren nur 50 % Ausbeute über diese Schritte ergibt und es den Einsatz von etwa 250 Moläquivalenten POCl₃ notwendig machte ( EP-0 412 489 ).

Der Schritt (b) gemäß 2 ist bezüglich Schritt (b) gemäß 1, wie in der europäischen Anmeldung EP-0 412 849 erwähnt, verbessert. Die Bildung des Imins gemäß der allgemeinen Formel (V) wird üblicherweise in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt, wie aromatische Lösungsmittel und genauer gesagt Benzol oder Toluol, in chlorierten Lösungsmittelmedien oder aliphatischen Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von 0 bis einschließlich 70 °C durchgeführt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Umsetzung vorzugsweise in methanolischem Medium mit einer Säure-Katalyse durchgeführt. Unter den Säuren, die zur Verwendung geeignet sind, können genannt werden: Essigsäure, Paratoluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Umsetzung durch Trifluoressigsäure katalysiert und gestattet den Erhalt einer quasi quantitativen Ausbeute in Schritt (b).
Der Schritt (c), wie in 2 erläutert, wird durch Behandlung der Verbindung, die der allgemeinen Formel (V) gehorcht, mit einem Hypochlorit, wie Alkali- oder Erdalkalimetallhypochlorit oder ein Alkylhypochlorit, durchgeführt. Beispielsweise können unter den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geeigneten Hypochloriten genannt werden: tert.-Butylhypochlorit, Natriumhypochlorit, Calciumhypochlorit, Lithiumhypochlorit. Im Allgemeinen wird die Umsetzung in einem hydroxylierten aliphatischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -5 bis einschließlich 25 °C, vorzugsweise zwischen 0 °C und 5 °C durchgeführt.
Zweckmäßigerweise werden 1 bis 5 Moläquivalente Hypochlorit bezüglich Produkt (V), noch stärker bevorzugt 2 bis 3 Moläquivalente verwendet. Unter den für die Durchführung dieses Schrittes geeigneten Lösungsmitteln können genannt werden: Methanol, Ethanol, Propanol.
Nach den Stand-der-Technik-Verfahren ( EP-0 412 849 ) erfolgt die oxidierende Zyklisierung des Imins der Formel (V) durch Behandlung mit dem Paar N-Chlorsuccinimid/Nikotinamid, wobei das Nikotinamid ein Verstärker der Oxidationsaktivität des NCS ist (cf. MORIYA O. und Koll., Synthésis, (1984), 12, S. 1057-58).
Von den gleichen Autoren ist die schwache Reaktivität von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon und Diiminosuccinonitril bekannt, oxidierende Reagenzien, die Reaktionszeiten unter Rückfluss in Acetonitril notwendig machen, die von 17 h bis 4 Tagen reichen können, zur oxidierenden Zyklisierung eben dieser Schiff-Basen. Unter den von O. Moriya empfohlenen Bedingungen wird die Umwandlung eines Produkts (V) in ein Produkt der allgemeinen Formel (I) mit einer auf 56 % begrenzten Ausbeute nach Kieselgel-Chromatographie durchgeführt. Die Verwendung eines solchen Paares macht in der Tat eine vorsichtige Reinigung notwendig, da das resultierende Rohprodukt 3 Stickstoffheterozyklen von nahe beieinander liegender Polarität enthält.
Nach der gleichen europäischen Patentanmeldung EP-0 412 849 kann die Zyklisierung auch mit DDQ oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon durchgeführt werden, ein Reagens, dessen großtechnische Verwendung begrenzt ist. Andererseits ist das gebildete Nebenprodukt, d.h. das entsprechende 1,4-Dihydroxybenzol, nicht ohne Toxizität und macht eine beträchtliche Behandlung der wässrigen Abfälle notwendig. Es ist andererseits bekannt, dass dieses Reagens im Allgemeinen keinen nennenswerten Umwandlungsgrad bietet, eine deutliche Färbung des resultierenden Produkts zur Folge hat, eine lange Reaktionsdauer und die Wahl einer erhöhten Reaktionstemperatur notwendig macht, beispielsweise Rückflusskochen des Acetonitrils. Diese Beobachtungen und Merkmale finden sich insbesondere in der US-Patentschrift 5,380,865 für eine vergleichbare Reaktion, die dieses Oxidationsmittel und 1-Amino-2-(2,6-dichlor-4-trifluormethylbenzylidenamino)-1,2-dicyanoethylen verwendet und zu dem entsprechenden 2-Aryl-4,5-dicyanoimidazol in der Form eines braunen Feststoffs mit einer Ausbeute von 42,5% führt.
Der Stand-der-Technik gibt zahlreiche Reagenzien an, die anders sind als diejenigen, die vorstehend erwähnt wurden, die zur oxidierenden Zyklisierung der entsprechenden Schiff-Base (Produkt (V)) vorgeschlagen wurden. Die US-Patentschrift 5,380,656 schlägt allgemein zum Erhalt von 2-Aryl-4,5-dicyanoimidazol-Derivaten den Einsatz der Kombinationen Iod-Natriumacetat oder Brom-Natriumacetat in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dimethylformamid, vor. Der Einsatz von Bleitetraacetat wird für die gleiche Umwandlung von Sicher T. et Coll., Tetrahedron Lett., (1980), 21, 3751-54 und in der US-Patentschrift Nr. 4,220,466 empfohlen, um 2-Isopropyl-4,5-dicyanoimidazol bzw. 2-tert.-Butyl-4,5-dicyanoimidazol zu erhalten.
Die Verwendung von Diiminosuccinonitril wird für die Herstellung von 2-tert.-Butyl-4,5-dicyanoimidazol in Acetonitril-Medium unter Rückfluss mit einer Ausbeute von 57 % von R. W. Begland et Coll., Chem. (1974), 39, S. 2341-2350 erwähnt.
Von J. P. Ferris, J. Org. Chem., 52(12), 2355-61, 1987) wird berichtet, dass tert.-Butylhypochlorit in Ethylacetat-Medium und unter relativ milden Bedingungen die Umwandlung eines acylischen Ribosederivats, das einen Iminoaminomaleonitril-Rest einschließt, in ein 2-substituiertes 4,5-Dicyanoimidazol-Derivat, in einer Ausbeute von 66 %, unterstützt. Die Verwendung des N-Bromsuccinimids in Ethylacetat-Medium und bei einer moderaten Temperatur wurde in dem gleichen Dokument eindeutig für eine analoge Umwandlung und eine gleiche Ausbeute erwähnt.
Im Gegensatz zu den Informationen dieses letzten Dokuments ergibt jedoch der Einsatz des Hypochlorits zur Durchführung des Schrittes (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens sehr viel bessere Ergebnisse hinsichtlich Ausbeute im Verhältnis zu dem Einsatz von N-Halogensuccinimid (Vergleichsbeispiel 5-2). Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Umwandlungsgrad der Verbindungen der Formel (V) in Verbindungen der Formel (I) erhalten, der weitaus besser ist als derjenige, den die zuvor zitierte Veröffentlichung hoffen lässt.
Der Einsatz eines Hypochlorits für diesen Schritt weist zahlreiche Vorteile auf. Die Hypochlorite sind in der Industrie in Bezug auf die meisten der auf dem Fachgebiet erwähnten Reagenzien wirklich breit verteilt. Diese Hypochlorite sind zudem von eindeutig attraktiveren Kosten als die Stand-der-Technik-Reagenzien.
Das erfindungsgemäß besonders bevorzugte Reagens für Schritt (c)/2 ist Natriumhypochlorit. Genauer gesagt wird die Verwendung eines Natriumhydrochlorits, das einen Gehalt an aktivem Chlor nahe 150 g/l (wie von der Fa. Solvay Elektrolyse im Handel) aufweist, oder die Verwendung eines Produkts mit einem garantierten Gehalt an aktivem Chlor von 315 g/l (wie dasjenige, das von der Fa. Atofina, Abteilung Chlorchemie im Handel ist) gewählt. Zum Unterschied zu den für diese Umwandlung auf dem Stand der Technik zuvor genannten Reagenzien reagieren die Hypochlorite unter milderen Temperaturbedingungen und mit einer schnelleren Kinetik. Zur Erinnerung können die beiden Beispiele, die zuvor in der Patentschrift EP-0 412 849 sowie in der Veröffentlichung Synthesis, (1984), 12, S. 1057-58 genannt wurden, mit einer Umwandlung des Imins unter Rückfluss und mindestens 12 bzw. 17 h zitiert werden.
Die Verwendung des Natriumhypochlorits, das den zuvor erwähnten Merkmalen gehorcht, gestattet die Einschränkung der Umwandlungsdauer auf 0,5 h und durch überlegte Wahl des Lösungsmittelsvolumen, insbesondere von Methanol, die quasi ausschließliche Begünstigung der Eliminierung von Chlorwasserstoffsäure aus dem intermediären Chloramin auf Kosten der Regenerierung des Ausgangsaldehyds.
Nach dieser Variante der Erfindung wird das Produkt der allgemeinen Formel (V) behandelt:

– in Methanol,
– bei einer molaren Konzentration von (V) von 0,005 M bis 0,1 M, zweckmäßigerweise von 0,01 M bis 0,08 M, noch stärker bevorzugt von 0,02 M bis 0,06 M,
– mit einem Hypochlorit in einer Menge von 1 bis 5 Moläquivalenten, vorzugsweise von 2 bis 3 Moläquivalenten bezüglich Produkt (V), wobei dieses Hypochlorit sich in wässriger Lösung einer Konzentration von 1 bis 5 M. vorzugsweise von 2 bis 5 M befindet.

Im Gegensatz zu den Reagenzien vom Stand-der-Technik, ziehen andererseits die Hypochlorite unter den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausführungsbedingungen nicht die Bildung von aromatischen und/oder heterozyklischen Nebenprodukten nach sich, deren Entfernung zeit- und kostenaufwändig ist.
Gemäß einer besonders attraktiven Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 1-Aryl-3-alkyl-1H-pyrazolin-5-on gemäß der allgemeinen Formel (II) in ein Produkt, das der allgemeinen Formel (I) gehorcht, unter Befolgung einer auf zwei Schritte begrenzten Reaktionsabfolge übergeführt, wobei die einzige isolierte und gereinigte Zwischenstufe der Aldehyd ist, der der allgemeinen Formel (IV) gehorcht.
Das Reaktionsschema ist in 3 dargestellt:
Figur 3
Nach diesem Schema ist Schritt (a) mit demjenigen identisch, der in 2 dargestellt und vorstehend ausgeführt ist. Schritt (d) umfasst gemäß dem gleichen in 3 erläuterten Schema keinen Reinigungsschritt des intermediären Imins, das der allgemeinen Formel (V) gehorcht, und nimmt demnach den Platz der Schritte (b) und (c) gemäß 2 ein. Diese verminderte Anzahl von Schritten wird durch die Festlegung und die Wahl eines einphasigen Reaktionssystems zur direkten Begünstigung der kontinuierlichen Bildung des Imins und der oxidierenden Zyklisierung ermöglicht, wobei das bevorzugt gewählte Oxidationsmittel Natriumhypochlorit ist.
Gemäß diesem Schema wird:

(a) in einem ersten Schritt das Derivat Pyrazolin-5-on (II) in einem Schritt durch Vilsmeier-Behandlung in Gegenwart von POCl₃ und DMF in das Derivat 1-Aryl-3-alkyl-4-carboxaldehyd-5-chlorpyrazol der Formel (IV) übergeführt,
(b) in einem zweiten Schritt durch successive Behandlung der Verbindung der Formel (IV) mit Diaminomaleonitril und anschließend mit einem Hypochlorit.

Diese Variante gestattet den Erhalt von Ausbeuten, die bis über 85 % in Schritt (d) reichen.
Eine der besonders bevorzugten Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht demnach in der direkten Umwandlung des 1-Aryl-3-alkyl-1H-pyrazolin-5-ons gemäß der allgemeinen Formel (I) durch den durch Schritt (a)/2 oder 3 schematisch dargestellten Vorgang, so wie vorstehend ausführlich erläutert, und in der anschließenden Reinigung des erhaltenen Rohprodukts durch Flashchromatographie über Kieselgel, in der Umwandlung des Aldehyds gemäß der entsprechenden allgemeinen Formel (IV) zu dem Produkt gemäß der allgemeinen Formel (I) nach Schritt (d)/3. Diese Umwandlung erfolgt in einem aliphatischen hydroxylierten Lösungsmittelmedium, vorzugsweise in Methanol, mit, zunächst für die Bildung des Imins mit Diaminomaleonitril, einer molaren Konzentration an Substrat von 0,15 bis einschließlich 0,2 M, vorzugsweise 0,18 M, mit einer Säure-Katalyse, die vorzugsweise durch Trifluoressigsäure gewährleistet ist, die in Anteilen von 0,02 bis einschließlich 0,2 Moläquivalenten, vorzugsweise zu 0,1 Moläquivalent vorhanden ist, anschließend, als Zweites, für die oxidierende Zyklisierung und die Bildung des Imidazolylzyklus, die Verdünnung auf eine molare Konzentration an Substrat von 0,01 bis einschließlich 0,08 M. vorzugsweise von 0,04 M, und die Verwendung von 2 bis 3 Moläquivalenten Natriumhypochlorit einer Konzentration von 2 M bis 5 M, vorzugsweise von 2 Moläquivalenten des technischen 2,3-M-Produkts.
Die Beispiele erläutern die Merkmale und Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne dessen Umfang einzuschränken.
BEISPIEL 1: Herstellung von 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazolin-5-on (IIa)
Bei Umgebungstemperatur werden 5,27 g Ethylacetoacetat (40,5 mmol) einer Lösung von 9,8 g 2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenylhydrazin (40 mmol) in 50 ml Eisessig zugetropft und während 3 h ohne Rühren unter Rückfluss erhitzt. Das Rühren wird während der Rückkehr auf Umgebungstemperatur beibehalten, bevor das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird in 80 ml Hexan aufgenommen, um so das Titelprodukt mit einer Ausbeute von 85 % zu erhalten, wobei das Produkt die folgenden Merkmale aufweist:

– Schmelzpunkt: 169-170 °C
– ¹H-NMR (CDCl₃): 2,02 (s, 3H) H₆; 3,25 (s, 2H) H₄; 7,5 (s, 2H) H₉ H_9'. ¹³C-NMR: 18,0 (C₆); 41,5 (C₄); 123,0 (q, J_C-F=273,4 Hz, C₁₁); 126,6 (q, J_C-F=3,6 Hz, C₉, C_9'); 133,8 (q, J_C-F=34,4 Hz, C₁₀); 136,6 (C₇); 137,1 (C₈, C₈); 158,6 (C₃); 171,9 (C₅), ¹⁹F-NMR: -63,7.

Zum besseren Verständnis der vorstehend und in den folgenden Beispielen gesammelten Angaben wurde eine Atom-Nummerierung beibehalten, die in der in 4 gezeigten Struktur gefunden werden kann.
BEISPIEL 2: Herstellung von 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd (IVa), gemäß Gleichung A/2
In einem 500-ml-Kolben, ausgestattet mit einem Kühler und einem Tropftrichter, werden 100 ml POCl₃ (1,09 mol) vorgelegt. Die Temperatur wird zwischen 0 und 5 °C gehalten, um langsam 2,8 ml N,N-Dimethylformamid (36,3 mmol) zuzutropfen. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur während 10 bis 15 min werden 11,3 g (36,3 mmol) von Pyrazolon (IIa) zugegeben. Nach dem Auflösen wird das Ganze 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun langsam auf 1,5 l Eisessig gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert.
Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration gewonnen. Es erfolgt nun eine Reinigung durch Flashchromatographie über Kieselgel, Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat/Pentan (5/95), um 11,2 g des Titelprodukts mit einer Ausbeute von 86 % zu erhalten, wobei das Produkt die folgenden Merkmale aufweist:

– Schmelzpunkt: 76 °C
– ¹H-NMR (CDCl₃): 2,55 (s, 3H) H₆; 7,80 (s, 2H) H₉, H₉'; 10,0 (s, 1H) H₁₂. ¹³C-NMR: 14,8 (C₆); 117,7 (C₅); 122,8 (q, J_C-F=274,2 Hz, C₁₁); 126,7 (q, J_C-F=4,0 Hz, C₉, C_9'); 135,2 (q, J_C-F=34,4 Hz, C₁₀); 136,7 (C₇); 137,2 (C₈, C_8'); 154,1 (C₃); 184,0 (C₁₂). ¹⁹F-NMR: -63,7.

VERGLEICHSBEISPIEL 2: Herstellung von 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd (IVa), gemäß Gleichungen a₁ und a₂/1
In einem 500-ml-Kolben, ausgestattet mit einem Kühler und einem Tropftrichter, werden 127 ml POCl₃ (1,39 mol) vorgelegt, die Temperatur wird zwischen 0 und 5 °C gehalten, um langsam 3,09 g (42,2 mmol) N,N-Dimethylformamid zuzutropfen. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur während 10 bis 15 min werden 11,3 g (36,3 mmol) von Pyrazolon (IIa) zugesetzt. Das Ganze wird 30 min unter Rückfluss erhitzt, der POCl₃-Überschuss unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Nach Neutralisation mit Natriumcarbonat und Extraktion mit Ether wird der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel gereinigt, Elution mit dem Gemisch von Methanol/Methylenchlorid (2/98). Somit werden 7,85 g der Zwischenstufe (IIIa) erhalten, d.h. 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-methyl-4-((dimethylamino)methyliden)-1H-pyrazolin-5-on.
Die 7,85 g dieser Zwischenstufe (21,4 mmol) werden für eine Behandlung unter Rückfluss während 2 h in 240 ml POCl₃ (4,59 mmol) aufgenommen, und anschließend unter Halten bei Umgebungstemperatur 18 h gerührt. Der POCl₃-Überschuss wird unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Nach Neutralisation mit Natriumcarbonat und Extraktion mit Ether wird der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel gereinigt, Elution mit dem Gemisch von Ethylacetat/Pentan (5/95), um 6,6 g des Titelprodukts zu ergeben, d.h. mit einer Gesamtausbeute von etwa 51 %.
Merkmale der Zwischenstufe (IIIa):

– Schmelzpunkt: 201 °C
– ¹H-NMR (CDCl₃): 2,20 (s, 3H) H₆; 3,31 (s, 3H) und 3,85 (s, 3H) für die zwei Methylreste (N-CH₃); 7,18 (s, 1H) H₁₂; 7,65 (s, 2H) H₉, H_9'. ¹³C-NMR: 4,5 (C₆); 44,2 und 48,8 für die zwei Methylreste (N-CH₃); 98,1 (C₄); 123,6 (q, J_C-F=273,4 Hz, C₁₁); 126,4 (q, J_C-F=3,6 Hz, C₉, C_9'); 133,8 (q, J_C-F=34,4 Hz, C₁₀); 137,6 (C₇); 138,7 (C₈, C_8'); 152,7 (C₃); 153,4 (C₁₂); 163,1 (C₅). ¹⁹F-NMR: -63,7.

BEISPIEL 3: Herstellung von 4-((2-Amino-1,2-dicyanoethenylimino)methyl)-5-chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol (Va), gemäß Gleichung b/2
In einem 500-ml-Kolben, ausgestattet mit einem Kühler, wird eine Lösung von 16,1 g Aldehyd (IVa) (45 mmol) und 5 g Diaminomaleonitril (46,3 mmol) in 200 ml Methanol hergestellt. Dieser Lösung werden unter Rühren 0,35 ml Trifluoressigsäure, d.h. 10 Mol-%, zugesetzt. Das Rühren wird 30 min bei Umgebungstemperatur, anschließend 1 h unter Rückflusserhitzen fortgesetzt, vor dem Abkühlen und Beseitigen der Lösungsmittel unter reduziertem Druck.
Das Rohprodukt wird gewonnen und getrocknet. Somit werden 19,7 g des Titelprodukts mit einer Ausbeute von etwa 98 % erhalten. Dieses Produkt gehorcht den nachstehend aufgeführten physikalischen Merkmalen:

– Schmelzpunkt: 199 °C
– ¹H-NMR (CDCl₃): 2,55 (s, 3H) H₆; 5,30 (s, 2H) H₁₅; 7,80 (s, 2H) H₉, H_9'; 8,40 (s, 1H) H₁₂. ¹³C-NMR: 15,8 (C₆); 109,2, 112,8, 114,3 (C₁₄, C₁₅ oder C_15'); 115,5 (C₅); 122,8 (q, J_C-F=273,6 Hz, C₁₁); 125,1 (C_14'); 126,7 (q, J_C-F=4,0 Hz, C₉, C_9'); 133,9 (C₄); 135,1 (q, J_C-F=34,4 Hz, C₁₀); 136,7 (C₇); 137,2 (C₈, C_8'); 150,2 (C₁₂); 152,9 (C₃). ¹⁹F-NMR: -63,7.

In einem 500-ml-Kolben, ausgestattet mit einem Tropftrichter, und bei einer Temperatur zwischen 0 und einschließlich 5 °C werden 8 g von Imin (Va) (17,9 mmol) eingebracht. Unter Rühren wird eine Lösung von 2,33 g Tertbutylhypochlorit (21,5 mmol) in 180 ml Ethylacetat zugetropft. Die resultierende Lösung wird 90 min bei 0 °C, anschließend 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 80 ml Wasser verdünnt, anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die resultierende organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel gereinigt, Elution mit dem Gemisch von Methanol/Methylenchlorid (2/98), um 6,7 g des Titelprodukts mit einer Ausbeute von 83 % zu ergeben. Dieses Produkt gehorcht den nachstehend aufgeführten physikalischen Merkmalen:

– Schmelzpunkt 98 °C
– ¹H-NMR (CDCl₃): 2,68 (s, 3H) H₆; 7,80 (s, 2H) H₉; 10,80 (s, 1H) H₁₅. ¹³C-NMR: 15,6 (C₆); 108,0 (C₁₆, C_16'); 111,0 (C₁₄, C_14'); 122,6 (q, J_C-F=271,7 Hz, C₁₁); 126,8 (q, J_C-F=3,8 Hz, C₉, C_9'); 129,3 (C₄); 135,3 (q, J_C-F=34,6 Hz, C₁₀); 136,6 (C₇); 137,2 (C₈, C_8'); 144,5 (C₁₂); 153,0 (C₃). ¹⁹F-NMR: -63,7.

BEISPIEL 5: Herstellung von 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-methyl-1H-pyrazol (Ia), gemäß Gleichung c/2 mit NaOCI
In einem 500-ml-Kolben, ausgestattet mit einem Tropftrichter, wird eine Lösung von 8 g von Imin (Va) (17,9 mmol) in 400 ml Methanol hergestellt und auf 0 °C gebracht. Bei der gleichen Temperatur werden 15,7 ml (38,5 mmol) einer 2,3 M Natriumhypochlorit-Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend in 1,3 l Wasser gegossen. Nach wiederholten Extraktionen mit Ethylacetat wird die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel gereinigt, Elution mit dem Gemisch von Methanol/Methylenchlorid (2/98), um 7 g des Titelprodukts mit einer Ausbeute von 88 % zu ergeben.
VERGLEICHSBEISPIEL 5: Herstellung von 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-methyl-1H-pyrazol (Ia), gemäß Gleichung C/1 mit DDQ
In einem 500-ml-Kolben, ausgestattet mit einem Kühler, wird während 18 h eine Lösung von 8 g von Imin (Va) (17,9 mmol) und 5,9 g (26 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in 140 ml Acetonitril unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt, der entsprechende dunkelrote Rückstand wird durch Flashchromatographie über Kieselgel gereinigt, Elution mit dem Gemisch von Methanol/Methylenchlorid (2/98), um 4,3 g des Titelprodukts mit einer Ausbeute von 54 % zu ergeben.
VERGLEICHSBEISPIEL 5-2: Herstellung von 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-methyl-1H-pyrazol (Ia), gemäß Gleichung c/1 mit NCS/Nikotinamid
In einem 250-ml-Kolben wird ein Gemisch von 8 g von Imin (Va) (17,9 mmol), 2,39 g (17,9 mmol) N-Chlorsuccinimid, 2,44 g (20 mmol) Nikotinamid in 45 ml N,N-Dimethylformamid hergestellt. Die resultierende Lösung wird 1 h bei 55 bis 70 °C gerührt, anschließend, nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur, wird diese Lösung auf 150 ml Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird der entsprechende Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel gereinigt, Elution mit dem Gemisch von Methanol/Methylenchlorid (2/98), um 4,5 g des Titelprodukts mit einer Ausbeute von 56 % zu ergeben.
BEISPIEL 6: Herstellung von 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-methyl-1H-pyrazol (Ia), gemäß Gleichung d/3 mit NaOCI
In einem 1-l-Kolben, ausgestattet mit einem Kühler, wird eine Lösung hergestellt, die 8 g (22,4 mmol) von Aldehyd (IVa), hergestellt gemäß Beispiel 2, 2,42 g (22,4 mmol) Diaminomaleonitril in 120 ml Methanol enthält, es werden 0,18 ml Trifluoressigsäure, d.h. 10 Moläquivalente, zugesetzt. Die resultierende Lösung wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt und während 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur, Verdünnen mit 360 ml Methanol und Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 0 °C werden 19,6 ml (44,8 mmol) einer 2,3 M Natriumhypochlorit-Lösung zugetropft. Die resultierende Lösung wird vor dem Verdünnen mit 1,6 l Wasser 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend erfolgen wiederholte Extraktionen mit Ethylacetat. Die organische Phase wird sodann dreimal mit Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel gereinigt, Elution mit dem Gemisch von Methanol/Methylenchlorid (2/98), um 8,2 g des Titelprodukts mit einer Ausbeute von 82 % zu ergeben. Das Titelprodukt wird somit ausgehend von dem Pyrazol (IIa), d.h. 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-methyl-1H-pyrazolin-5-on, mit einer Gesamtausbeute von 70,5 % erhalten.
BEISPIEL 7: Herstellung von 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-isopropyl-1H-pyrazol (Ib), gemäß Gleichungen a und d/3
Unter den in Beispiel 2 ausgeführten Bedingungen wird ausgehend von Pyrazolon (IIb), d.h. 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-isopropyl-1H-pyrazolin-5-on, der entsprechende Aldehyd (IVb), d.h. genau gesagt 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-isopropyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd, erhalten. Das Produkt (IVb) wird unter den in Beispiel 6 ausführlich erläuterten Bedingungen umgewandelt, um zu dem Titelprodukt in einer Gesamtausbeute von etwa 68 % zu führen, wobei das Produkt einen Schmelzpunkt von 96–99 °C aufweist.
BEISPIEL 8: Herstellung von 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-ethyl-1H-pyrazol (Ic), gemäß Gleichungen a und d/3
Unter den in Beispiel 2 ausgeführten Bedingungen wird ausgehend von dem Pyrazol (IIc), d.h. 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-ethyl-1H-pyrazolin-5-on, der entsprechende Aldehyd (IVc), d.h. genau gesagt 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-ethyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd, erhalten. Das Produkt (IVc) wird unter den in Beispiel 6 ausführlich erläuterten Bedingungen umgewandelt, um zu dem Titelprodukt in einer Gesamtausbeute von etwa 70 % zu führen, wobei das Produkt einen Schmelzpunkt von 75 bis 87 °C aufweist.
BEISPIEL 9: Herstellung von 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-tert.-butyl-1H-pyrazol (Id) gemäß Gleichungen a und d/3
Unter den in Beispiel 2 ausgeführten Bedingungen wird ausgehend von dem Pyrazolon (IId), d.h. 1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-tert.-butyl-1H-pyrazolin-5-on, der entsprechende Aldehyd (IVd), d.h. genau gesagt 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-tert-butyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd, erhalten. Das Produkt (IVd) wird unter den in Beispiel 6 ausführlich erläuterten Bedingungen umgewandelt, um zu dem Titelprodukt mit einer Gesamtausbeute von etwa 68 % zu führen, wobei das Produkt einen Schmelzpunkt von 118 bis 120 °C aufweist.

Claims

Verfahren zur Synthese von 5-Chlor-1-aryl-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-alkyl1H-pyrazol-Derivaten der allgemeinen Formel (I):
wobei in der Formel: – R₁ bis R₅, die gleich oder verschieden sind, eine Gruppe darstellen, die ausgewählt ist aus: * einem Wasserstoffatom, * einem Halogenatom, * einem Rest, der der Formel –(X)n-R₇ gehorcht, wobei X eine Gruppe darstellt, die aus Sauerstoff, Schwefel, einem Sulfinylrest und einem Sulfonylrest ausgewählt ist, n 0 oder 1 entspricht und R₇ einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest darstellt, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, die gleich oder verschieden sind, substituiert ist, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome einschließt. – R₆ einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest darstellt, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfasst, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, die gleich oder verschieden sind, substituiert ist, wobei bei dem Verfahren als Ausgangsprodukt ein 1-Aryl-3-alkyl-1H-pyrazolin-5-on-Derivat der Formel (II) eingesetzt wird, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass: (a) in einem ersten Schritt das Pyrazolin-5-on-Derivat (II) in das 1-Aryl-3-alkyl-4-carboxaldehyd-5-chlorpyrazol-Derivat der Formel (IV) in einem Schritt durch Vilsmeier-Behandlung in Gegenwart von POCl₃ und DMF übergeführt wird, (b) in einem zweiten Schritt der Aldehyd (IV) in 1-Aryl-3-alkyl-4-[(2-amino-1,2-dicyanoethenylimino)methyl]-5-chlorpyrazol, das der allgemeinen Formel (V) gehorcht, durch Kondensation des Aldehyds (IV) mit dem Diaminomaleinsäuredinitril übergeführt wird, (c) in einem dritten Schritt das Imin (V) durch oxidative Cyclisierung, die durch Behandlung mit einem Hypochlorit erfolgt, das Derivat der allgemeinen Formel (I) nach dem folgenden, in 2 dargestellten Schema ergibt:
Figur 2
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt (a) durch Behandlung der Verbindung der Formel (II) in DMF in Gegenwart von 20 bis 40 Moläquivalenten POCl₃, vorzugsweise 25 bis 35 Moläquivalenten POCl₃, noch bevorzugter 30 Moläquivalenten POCl₃ durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis (II)/DMF zwischen 1 und 2, vorzugsweise zwischen 1 und 1,5, noch bevorzugter zwischen 1 und 1,2 liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt (b) in einem Lösungsmittel-Medium bei einer Temperatur von 0 bis 70 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt (b) in einem methanolischen Medium unter Säure-Katalyse durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator Trifluoressigsäure ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt (c) durch Behandlung der Verbindung, die der Formel (V) gehorcht, mit einem Hypochlorit, das aus einem Alkalimetallhypochlorit oder einem Erdalkalimetallhypochlorit oder einem Alkylhypochlorit ausgewählt ist, in einem hydroxylierten aliphatischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von –5 °C bis 25 °C, vorzugsweise von 0 °C bis 5 °C, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Natriumhypochlorit verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass bezüglich Produkt (V) 1 bis 5 Moläquivalente, noch bevorzugter 2 bis 3 Moläquivalente Hypochlorit verwendet werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt der allgemeinen Formel (V) behandelt wird: – in Methanol, – bei einer molaren Konzentration von (V), die von 0,005 M bis 0,1 M. zweckmäßigerweise von 0,01 M bis 0,08 M. noch bevorzugter von 0,02 M bis 0,06 M reicht, – mit einem Hypochlorit in einer Menge, die bezüglich Produkt (V) von 1 bis 5 Moläquivalenten, vorzugsweise von 2 bis 3 Moläquivalenten reicht, wobei dieses Hypochlorit in wässriger Lösung in einer Konzentration von 1 bis 5 M. vorzugsweise von 2 bis 5 M vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte (b) und (c) in einem einzigen Schritt, der (d) genannt wird, in demselben Reaktor, ohne Isolierung des Zwischenprodukts (V), gemäß dem folgenden, in 3 dargestellten Reaktionsschema durchgeführt werden:
Figur 3
Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass (a) in einem ersten Schritt das Pyrazolin-5-on-Derivat (II) in einem Schritt durch Vilsmeier-Behandlung in Gegenwart von POCl₃ und DMF in das 1-Aryl-3-alkyl-4-carboxaldehyd-5-chlorpyrazol-Derivat der Formel (IV) übergeführt wird, (d) in einem zweiten Schritt die Verbindung der Formel (IV) aufeinanderfolgend mit Diaminomaleinsäuredinitril und anschließend mit einem Hypochlorit behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Schritt (d) in einem hydroxylierten aliphatischen Lösungsmittel-Medium erstens, zur Bildung des Imins mit dem Diaminomaleinsäuredinitril, mit einer molaren Konzentration an Substrat von 0,15 bis 0,2 M. unter Säure-Katalyse, die vorzugsweise durch Trifluoressigsäure, die in Anteilen von 0,02 bis 0,2 Moläquivalenten vorhanden ist, sicher gestellt wird, und anschließend zweitens, zur oxidativen Cyclisierung und Bildung des Imidazolyl-Cyclus, mit Verdünnung auf eine molare Konzentration an Substrat von 0,01 bis 0,08 M und Verwendung von 2 bis 3 Moläquivalenten Natriumhypochlorit einer Konzentration von 2 M bis 5 M erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) n = 0 bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllt sind: – R₁ bis R₅, die gleich oder verschieden sind, stellen eine Gruppe dar, die ausgewählt ist aus: * einem Wasserstoffatom, * einem Halogenatom, * einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigen R₇-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist, wobei dieser Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst, – R₆ schließt einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest ein, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere der folgenden Bedingungen erfüllt sind: – R₁ bis R₅, die gleich oder verschieden sind, stellen eine Gruppe dar, die ausgewählt ist aus: * einem Wasserstoffatom, * einem Chloratom, * einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten R₇-Alkylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist, wobei dieser Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst. – R₆ stellt einen Rest dar, der aus Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Isopropyl ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt der Formel (I) ausgewählt ist aus: 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-methyl-1H-pyrazol 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-isopropyl-1H-pyrazol 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-ethyl-1H-pyrazol 5-Chlor-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(4,5-dicyano-1H-imidazol-2-yl)-3-tertbutyl-1H-pyrazol.