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y-Aminoalkohole und Verfahren zum ihrer Herstellung Es sind zahlreiche
Azetidinverbindungen mit breitem Anwendungsbereich bekannt. Eine der Anwendungsmöglichkeiten
dieser Verbindungen beruht auf der Verwandtschaft zwischen Azetidin und Äthylenimin.
Die Älkylierungswirkung beider Verbindungen sowie die Wirksamkeit von Äthylenimin
auf verschiedenen therapeutischen Gebieten hat zu intensiven Forschungen an Äzetidinanalogen
von Äthyleniminderivaten mit bekannter klinischer Eignung zur Bekämpfung neoplastischer
Erkrankungen geführt.
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Azetidinderivate wurden ferner bereits mit Erfolg in der bekannten
Vilsmeier-Haack-Reaktion eingesetzt. In diesem Falle handelt es sich um Azetidinamide.
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Die vorgenannten und andere Untersuchungen wurden allerdings durch
die geringe Zahl der bisher verfügbaren Azetidinverbindungen stark behindert. Dieser
Engpaß hängt seinerseits von den herkömmlichen Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen
ab, welche die Synthese von nur relativ wenigen Azetidinverbindungen erlauben.
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Eine herkömmliche Synthesemethode für Azetidinverbindungen besteht
in der Umsetzung von Aminoestern mit einem Grignard-Reagens, wobei sich durch Ringschluß
Azetidinone (B-Lactame) bilden, welche anschließend mit Lithiumalumininmhydrid zum
Azetidinderivat reduziert werden können. Diese Umsetzung läßt sich jedoch lediglich
an Aminoestern mit einer beschränkten Anzahl von Substituenten mit Erfolg durchführen.
Sie at sich daher als für die Herstellung zahlreicher gewünschter Verbindungen ungeeignet
erwiesen.
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Andere Methoden zur Herstellung von Azetidinverbindungen - wie jene,
welche von Vaughan et al. in Journal of Organic Chemistry 26 (1961), Seite 138,
beschrieben ist und von y-Aminoalkoholen ausgeht - sind ebenfalls Beschränkungen
unterworfen. Auch in diesen Fällen sind nur wenigegeeignete Ausgangsmaterialien
verfügbar.
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y-Aminoalkohole wurden bisher stufenweise durch Umsetzung von Ammoniak
oder Aminen mit substituierten Acrylsäuren oder -estern zur entsprechenden ß-Aminosäure
(oder zum entsprechenden Ester) und Reduktion der B-Aminosäure hergestellt.
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Eine solche Stufensynthese weist-beträchtliche Nachteile auf. Die
in der ersten Stufe erfolgende Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin wird häufig
durch konkurrierende Nebenreaktionen, wie eine Amidbildung, kompliziert. Ferner
wird diese Synthese (insbesondere die abschließende Reduktionsstufe
)
durch das Vorhandensein von Substituenten an den Zwischenprodukten stark beeinträchtigt.
Daher waren zahlreiche gewünschte Verbindungen bisher nur in sehr geringen und schwierig
isolierbaren Mengen verfügbar, während andere Verbindungen überhaupt nicht erzeugt
werden konnten.
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Es besteht seit langem Bedarf an einer Alternativmethode zur Synthese
von y-Aminoalkoholen. Ferner wird eine Methode zur Herstellung von y-AminoalkoholenmitSubstituenten
in a-, ß- und/oder y-Stellung angestrebt.
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Die Erfindung betrifft somit ein neues Verfahren zur Herstellung von
Azetidinverbindungen sowie bestimmte, damit im Zusammenhang stehende, neue Vorläufer
bzw. Verbindungen.
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Im besonderen betrifft die Erfindung die Herstellung wertvoller Azetidinverbindungen,
wie neuer 2-substituierter und 3-substituierter Azetidinderivate.
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Einige erfindungsgemäße Azetidinverbindungen werden aus ß-Aminoestern
der nachstehenden allgemeinen Formel
in der R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,
heteroatomatischen oder alkylheteroaromatischen Rest bedeuten, R3 und. R4 jeweils
ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-,. Aryl-, Aralkyl-, heteroaromatischen oder alkylheteroaromatischen
Rest darstellen und
R5 einen Alkylrest, gewöhnlich eine Methyl-
oder Äthylgruppe, bedeutet, hergestellt.
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Unter "Alkylresten" sind im Rahmen der Erfindung Alkylreste mit 1
bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, zu verstehen.
Der Ausdruck ''Arylreste'l bezieht sich auf aromatische Reste, wie die Phenyl-,
Tolyl-, Chlorphenyl- oder Naphthylgruppe. Unter Aralkylresten sind Reste vom Typ
der Benzylgruppe, unter "heteroaromatischen Resten Reste wie die Pyridyl- oder Furanylgruppe
und unter 11alkylheteroaromatischen Resten" die den Aralkylresten analogen Reste,
wie die Picolylgruppe, zu verstehen.
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Aromatische Ringstrukturen können auch Substituenten aufweisen. Bei
den Substituenten kann es sich z.B. um Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heteroaromatische
oder alkylheteroaromatische Reste oder Halogenatome handeln, welche sich an einem
beliebigen verfügbaren Ringkohlenstoffatom befinden. Im Falle heteroaromatischer
oder alkylheteroaromatischer Reste (bzw. Verbindungen) sind auch die Säureadditionssalze,
wie die Hydrochloride, miterfaßt.
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Der erfindungsgemäße Rahmen wird durch das Vorhandensein von Substituenten
am Aminoester nicht überschritten. Diese Substituenten können jedoch zu einer gewissen
Verlangsamung der die Azetidinderivate ergebenden Reaktionen führen. Daher ist bei
einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform mindestens einer der
Reste R3 und 24 ein Wasserstoffatom. Bei einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform
ist auch einer der Reste R1 und, R2 ein Wasserstoffatom, während der andere dieser
Reste eine Pyridyl- oder substituierte Pyridylgruppe darstellt.
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Viele ß-Aminoester sind leicht verfügbar, häufig allerdings
nur
in Form der Salze, da die Aminoester selbst über längere Zeit nicht stabil sind.
Wenn man das gewunschte Ausgangsmaterial daher in Form eines Salzes (wie des Hydrochlorids)
erhält, soll man dieses zuerst neutralisieren. Die Neutralisation kann in herkömmlicher
Weise, beispielsweise mit Hilfe einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung, erfolgen.
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Wahlweise können geeignete ß-Aminoester aus den verfügbaren entsprechenden
Aldehyden, Säuren oder Alkoholen hergestellt werden. Beispielsweise kann man den
Aldehyd in der von Castle et al. in J. Am. Pharm. Assoc., 43 (1954), Seite 163,
beschriebenen Weise in die Säure überführen und diese anschließend verestern. Ebensogut
kann man den Ester aus einem entsprechenden Alkohol durch Oxidation und anschließende
Veresterung der erhaltenen Säure herstellen.
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Um die Aminoester in eine Form zu bringen, aus welcher sie zur Azetidinringstruktur
cyclisiert werden können, muß man zunächst sowohl die Ester als auch die Aminogruppe
in eine reaktive Form überführen. Man kann dies durch Sulfonierung der beiden Gruppen
erreichen, wobei einerseits eine Sulfonamid- und andererseits eine Sulfonatgruppe
entstehen. Zur Sulfonierung geeignete Reagentien weisen einen Rest der allgemeinen
Formel -S02R auf, wobei R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet.
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Der genannte Rest ist vorzugsweise eine Tosylgruppe, insbesondere
eine p-Tosylgruppe. Beispiele für Reagentien, mit deren Hilfe der Aminoester aktiviert
werden kann, sind die Toluolsulfonylhalogenide, wie p-Tosylchlorid oder p-Tosylbromid.
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Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Aminoester, insbesondere
die ß-substituierten Aminoester, nicht direkt
in die cyclisierbare
Form umwandelbar sind. Dafür ist vielmehr eine dreistufige Reaktionsfolge erforderlich.
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In der ersten Stufe wird das Sulfonamid gebildet. Dies erfolgt beispielsweise
durch Umsetzung von Tosylchlorid mit dem Aminoester. Die Reaktion soll in Gegenwart
eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise einer schwachbasischen organischen
Verbindung, wie von Pyridin, erfolgen.
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Die Sulfonamidoester werden während einer Zeitspanne von mindestens
etwa 1 bis 2 Std. bei Temperaturen von 250C bis zum Gefrierpunkt des Lösungsmittels,
vorzugsweise von -10 bis +10°C, hergestellt.
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Der jeweilige Sulfonamidoester wird anschließend zum entsprechenden
Sulfonamidoalkohol reduziert. Diese Verfahrensstufe kann mit Hilfe eines beliebigen
herkömmlichen starken Reduktionsmittels vorgenommen werden. Beispiele für geeignete
Reduktionsmittel sind gemischte Metallhydride, wie LiAlH4 oder NaAlH2-(OCH2CH20CH52.
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Der reduzierte Sulfonamidoalkohol kann anschließend mit weiterem Tosylchlorid
oder dergl. zum 3-Sulfonamidoalkylsulfonat umgesetzt werden. Die Reaktion soll in
der für die Bildung des Sulfonamidoesters beschriebenen Weise vorgenommen werden,
obwohl in diesem Falle bis zu etwa 24 Std.
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erforderlich sein können.
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Der Ringschluß erfolgt durch Abspaltung der Sulfonatgruppe vom Sulfonamidonlkylsulfonat.
Diese Abspaltung und die resultierende Cyclisierung können nach herkömmlichen Methoden
erfolgen. Beispiele dafür sind die von Vaughan et al. in Journal of Organic Chemistry,
26 (1961), Seite 138, beschriebenen Arbeitsweisen. Vorzugsweise werden die Abspaltung
und der Ringschluß jedoch mit Hilfe von in tert.-Butanol gelöstem Kalium-tert.-butylat
vorgenommen. Durch den Ringschluß
erhält man das N-Sulfonylazetidin,
vorzugsweise p-Doluolsulfonylazetidin.
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Erfindungsgemäße Azetidinverbindungen werden auch aus y-Aminoalkoholen
der nachstehenden allgemeinen Formel
in der R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,
heteroaromatischen oder alkylheteroaromatischen Rest bedeuten und R3 und R4 jeweils
ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellen, hergestellt.
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Unter "Alkylresten" sind wiederum Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoff
atomen, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, zu verstehen. Ferner bedeuten:
"Arylreste" aromatische Reste, wie die Phenyl-, Tolyl-, Chlorphenyl- loder Naphthylgruppe;
"Aralkylreste" Reste vom Typ der Benzylgruppe; 1,heteroaromatische Reste" Reste
wie die Pyridyl- oder Furanylgruppe; und " "alkylheteroaromatische Reste" die den
älkylaromatischen Resten analogen Reste, wie die Picolylgruppe.
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Aromatische Ringstrukturen können auch Substituenten aufweisen. Bei
den Substituenten kann es sich z.B. um Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heteroaromatische
oder alkylheteroaromatische Reste oder Halogenatome handeln, welche sich an einem
beliebigen verfügbaren Ringkohlenstoffatom befinden.
Im Falle heteroaromatischer
oder alkylheteroaromatischer Reste (bzw. Verbindungen) sind auch die Säureadditionssalze,
wie die Hydrochloride, miterfaßt.
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Der erfindungsgemäße Rahmen wird durch das Vorhandensein von Substituenten
am y-Aminoalkohol nicht überschritten. Diese Substituenten können jedoch zu einer
gewissen Verlangsamung der die Azetidinderivate ergebenden Reaktionen führen. Daher
ist bei einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform mindestens
einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom. Bei einer noch stärker bevorzugten
Ausführungsform ist auch einer der Reste R1 und R2 ein Wasserstoffatom, wahrend
der andere dieser Reste eine Pyridyl-oder substituierte Pyridylgruppe darstellt.
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Erfindungsgemäß verwendbare y-Aminoalkohole sind im Handel erhältlich.
Diese Aminoalkohole oder deren Derivate, welche unter die vorgenannte allgemeine
Formel fallen, können im Verfahren der Erfindung als Ausgangsmaterialien eingesetzt
werden.
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Im erfindungsgemäßen Verfahren sind auch Ausgangsmaterialien verwendbar,
welche neue Verbindungen darstellen. Dabei handelt es sich insbesondere um die y-Aminoalkohole
mit a-, ß-oder y-Substituenten, insbesondere mit einer ß-Pyridyl-oder substituierten
ß-Pyridylgruppe. Aus diesen neuen Ausgangsverbindungen können entsprechende neue
Azetidinderivate, wie 3-substituierte Azetidine, hergestellt werden.
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Die Erfindung betrifft somit auch die Herstellung dieser y-Aminoalkohole
nach einem neuen Syntheseweg. Im besonderen wurde festgestellt, daß B-Dicarbonylverbindungen,
wie ß-Diketone, ß-Eetoester und a-Formylderivate von Estern, Ketonen und Aldehyden,
in die entsprechenden y-Aminoalkohole und nach Bedarf anschließend in Azetidinderivate
übergeführt werden können.
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Geeignete Ausgangsmaterialien für die Synthese der y-Aminoalkohole
sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln A oder B:
in denen R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkylarylrest
bedeutet, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,
Alkylaryl-, heteroaromatischen oder alkylheteroaromatischen Rest darstellen, R4
ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-oder Alkylarylrest bedeutet
und R5 einen Alkylrest bedeutet.
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Unter "Alkylresten" sind wiederum Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise dieMethyl- oder Äthylgruppe, zu verstehen. Ferner bedeuten: 'BArylreste"
aromatische Reste,wiedie Phenyl-, Tolyl-, Chlorphenyl- oder Naphthylgruppe; "Aralkylreste"
Reste vom Typ der Benzylgruppe; ??heteroaromatische Reste Reste wie die Pyridyl-
oder Furanylgruppe; und " "alkylheteroaromatische Reste" die den alkylaromatischen
Resten analogen Reste, wie die Picolylgruppe.
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Aromatische Ringstrukturen können auch Substituenten aufweisen. Bei
den Substituenten kann es sich z.B. um Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heteroaromatische
oder alkylheteroaromatische Reste oder Halogenatome handeln, welche sich an einem
beliebigen verfügbaren Ringkohlenstoffatom befinden. Im Falle heteroaromatischer
oder alkylheteroaromatischer
Reste (bzw. Verbindungen) sind auch
die Säureadditions salze, wie die Hydrochloride, miterfaßt.
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Gemäß dieser Ausführungsform der Erfindung wird die ß-Dicarbonylausgangsverbindung
mit einem Alkoxyamin) vorzugsweise Methoxyamin, Äthoxyamin oder Benzyloxyamin, zum
entsprechenden ß-Alkoximinoderivatumgesetzt. Die Reaktion erfolgt rasch und wird
üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (wie Methanol) bei Raumtemperatur
oder darüber vorgenommen. Das Alkoxyamin und die ß-Dicarbonylverbindung sollen in
der Regel in praktisch äquimolaren Anteilen eingesetzt werden. Dadurch begünstigt
man die Bildung des Monoalkoximino-Zwischenprodukts.
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Die Bildung des Monoalkoximino-Zwischenprodukts findet im allgemeinen
ohne Schwierigkeit statt. Die Reaktion mit dem Alkoxyamin an einer der beiden Oarbonylgruppen
des Moleküls erfolgt in der Regel selektiv. Demgemäß erzielt man normalerweise eine
Ausbeute von mindestens etwa 80 %. Wenn eine der Carbonylgruppen Bestandteil einer
Estergruppe ist, erfolgt die Alkoximinobildung ausschließlich an der anderen Carbonylgruppe.
Es kann somit eine praktisch quantitative Umwandlung zum Monoalkoximino-Zwischenprodukt
erfolgen.
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Nach der Bildung des Monoalkoximinoderivats reduziert man dieses zu
einem erfinlungsgemäßen y-Aminoalkohol. Die Reduktion kann mit Hilfe nahezu eines
beliebigen starken Reduktionsmittels durchgeführt werden. Besonders bevorzugte Reduktionsmittel
sind jedoch die gemischten Metallhydride.
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Man kann somit z.B. LiAlH4, NaAlH2-(OCH2CH20CH3)2 oder ein ähnliches
Reduktionsmittel einsetzen.
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Wie es bei einer derartigen Reduktion üblich ist, soll die Umsetzung
in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie von Dimethoxyäthan, erfolgen.
Wenn empfängliche Substituenten, wie heteroaromatische Reste, zugegen sind, führt
man die
Umsetzung vorzugsweise bei niedriger Temperatur durch.
Somit bevorzugt man Temperaturen von weniger als etwa 200C, insbesondere von etwa
-10 bis +5°C. Gewöhnlich sind mindestens 3 bis 5 Tage für den vollständigen Reaktionsablauf
erforderlich. Wenn lediglich stabile Substituenten, wie Alkyl- oder Arylreste, zugegen
sind, ist jedoch die Anwendung höherer Temperaturen (bis zu etwa 10000) zulässig.
Durch derartige Temperaturen wird die Reaktionsdauer stark (bis auf 1 bis 2 Stunden)
verkürzt.
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Nach der Reduktion kann der y-Aminoalkohol isoliert werden.
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Zu diesem Zweck dispergiert man das Reaktionsgemisch in der Regel
in einem nicht-mischbaren wäßrig-organischen Lösungsmittelsystem. Anschließend wird
die organische Phase abgetrennt. Beim Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man
das Produkt, d.h. den y-Aminoalkohol.
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Bestimmte erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen gehören zum Stand
der Technik. Zahlreiche derartige Verbindungen besitzen z.B. bekannte pharmakologische
Wirkungen. Diese Verbindungen und ihre Anwendungen sind in der US-PS 2 151 517,
in der JA-PS 14 788 (1963) und in "lremor-Producing Aminopropanols't, Horner et
al., Journal of Medicinal Chemistry, 10 (1967), Seiten 387 bis 391, beschrieben.
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Verschiedene erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind dagegen
neu. Dabei handelt es sich um die Aminoalkohole der nachstehenden allgemeinen Formel:
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-1 Aryl-, Aralkyl-
oder Alkylarylrest bedeutet, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoff oder einen Alkyl-,
Aryl-, Aralkyl-, Alkylaryl-, heteroaromatischen oder alkylheteroaromatischen Rest
darstellen, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-. oder Alkylarylrest
ist und mindestens einer der Reste R2 und R3 einen heteroaromatischen oder alkylheteroaromatischen
Rest darstellt.
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Besonders bevorzugte neue Verbindungen sind jene, welche als a-, B-
und/oder y-Substituenten Alkylreste mit 1 bis 5 Eohlenstoffatomen aufweisen. Analog
sind bevorzugte Aryl- und Alkylaryl-bzw. Aralkylreste die Phenyl- und Tolylgruppe
bzw. die Benzylgruppe, wogegen von den heteroaromatischen Resten die Pyridyl- und
Furanylgruppe und von den alkylheteroaromatischen Resten die Picolylgruppe bevorzugt
werden. Bei diesen neuen Verbindungen muß mindestens einer der Reste R2 und R3 ein
heteroaromatischer Rest, vorzugsweise ein solcher, bei welchem das Heteroatom ein
Stickstoffatom darstellt, sein.
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Am meisten bevorzugt werden die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen
Formel, bei welchen einerderResteR2 oder R3 eine Pyridylgruppe darstellt.
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Diese aromatischen Reste können-an den Aminoalkohol gebunden sein
oder sich in einer beliebigen Ringposition befinden. Im Falle der Pyridylgruppe
wird jedoch die 3-Pyridylgruppe bevorsugt. Anslog könnendie Aryl-, Aralkyl-, Alkylaryl-,
heteroaromatischen und alkylheteroaromatischen Reste verschiedene Ringsubstituenten
gemäß der vorstehenden Definition aufweisen. Beispielsweise können die verfügbaren-Ringvalenzen
durchWasserstoff-oderHalogenatome oder Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkylaryl-, heteroaromatische
oder alkylheteroaromatische Reste abgesättigt sein. Auch die Säureadditionssalze
z.B. der heteroaromatischen und alkylheteroaromatischen Reste (bzw. Verbindungen)
sind miterfaßt.
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Wie erwähnt, können viele y-Aminoalkohole mit a-, ß- oder y-Substituenten
nach den herkömmlichen Synthesemethoden nicht erzeugt werden. Die erfindungsgemäße
Reaktionsfolge ermöglicht es erstmalig, daß diese y-Aminoalkoholderivate für die
Synthese der entsprechend substituierten ß-Dicarbonylderivate verfügbar werden.
Diese neuen Verbindungen können im allgemeinen für dieselben Zwecke verwendet werden,
wie sie bereits im Hinblick auf die herkömmlichen y-Aminoalkohole erläutert wurden.
Sie sind jedoch von besonderem Wert für die Synthese von Azetidinderivaten.
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Um einen Aminoalkohol in die Form überzuführen, aus welcher er unter
Bildung der Azetidinringstruktur cyclisiert werden kann, muß man zuerst sowohl die
Alkohol- als auch die Aminogruppe in eine reaktive Form überführen. Man kann dies
durch Sulfonierung der beiden Gruppen erreichen, wobei einerseits das Sulfonamid
und andererseits das Sulfonat entstehen.
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Geeignete Sulfonierungsmittel besitzen einen Rest der allgemeinen
Formel -S02R, wobei R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest sein kann. Der am meisten
bevorzugte Rest ist die Tosylgruppe, insbesondere die p-Tosylgruppe. Beispiele für
Verbindungen, mit deren Hilfe der Aminoalkohol aktiviert werden kann, sind die Toluolsulfonylhalogenide,
wie p-2osylchlorid oder p-Tosylbromid.
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Die erwahnte Aktivierung kann durch unmittelbare Umsetzung des Aminoalkohols
mit einem geeigneten Reagens, wie Dosylchlorid, erfolgen. Normalerweise führt man
die Umsetzung unter Anwendung eines Molverhältnisses Sulfonierungsmittel/ Aminoalkohol
von etwa 2:1 durch. Man soll die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels,
vorzugsweise eines schwachbasischen organischen Lösungsmittels (wie von Pyridin)
vornehmen Die 5-Sulfonamidoalkylsulfonate bilden sich während eines Zeitraums von
1 bis 4 Tagen bei Temperaturen von 250C bis zum Gefrierpunkt des Lösungsmittels,
vorzugsweise von -10 bis iOOC.
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Der Ringschluß wIrd neuerlich durch Abspaltung der Sulfonatgruppe
vom Sulfonamidoalkylsulfonat erreicht. Diese Abspaltung und die resultierende Cyclisierung
können in derselben Weise vorgenommen werden, wie bereits im Hinblick auf die Synthese
von Azetidinderivaten aus Aminoestern beschrieben wurde.
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Die durch den Ringschluß erhaltenen N-Sulfonylazetidine, welche entsprechende
Substituenten aufweisen, wie sie vorstehend für die Ausgangsverbindungen (y-Aminoalkohole
oder B-Aminoester) angeführt wurden, können anschließend zu am Stickstoff unsubstituierten
Azetidinderivaten reduziert werden. Man kann jedes beliebige geeignete Reduktionsmittel
für die Umwandlung des N-Sulfonylazetidins einsetzen; Natriumnaphthalinid wird jedoch
bevorzugt. Es ist ferner zweckmäßig, zur Erleichterung der Umwandlung einen Protonendonator,
wie tert.-Butanol, zu verwenden. Durch die Eombination eines geeigneten Reduktionsmittels
mit einem Protonendonator erzielt man somit eine beträchtlich erhöhte Ausbeute des
am Stickstoff unsubstituierten Azetidinderivats. Es ist auch in diesem Falle zweckmäßig,
bei niedrigen Temperaturen zu arbeiten; Reaktionstemperaturen von -70 bis 4000 C
werden bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt nahezu augenblicklich.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird das vorgenannte Azetidin
zum N-Alkylazetidin alkyliert. Die N-Alkylazetidine besitzen eine ähnliche Anwendbarkeit
und können leicht nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Man erhält beispielsweise
N-Methylazetidinderivate in guter Ausbeute durch Umsetzung des am Stickstoff unsubstituierten
Azetidins mit Formaldehyd und Ameisensäure in einem wäßrigen Medium.
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Die erfindungsgemäßen Azetidinverbindungen und substituierten Azetidine
können, wie erwähnt, für zahlreiche Zwecke verwendet werden. In diesem Zusammenhang
sind ferner die
USA-Patentschriften 3 076 799 und 3 124 569 sowie
die belgische Patentschrift 624 575 zu erwannen. Aus diesen Literaturstellen gehen
verschiedene spezielle Zwecke hervor, für welche die erwähnten wertvollen Verbindungen
eingesetzt wurden.
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Außer den vorgenannten -Aminoalkoholen sind auch bestimmte erfindungsgemäße
Azetidinderivate neu und nach sonstigen bekannten Methoden nicht herstellbar. Zu
diesen Verbindungen gehören die 2-substituierten und 3-substituierten (insbesondere
die pyridylaubstituierten) Azetidine und deren Derivate. Diese neuen Verbindungen
besitzen die nachstehenden allgemeinen Formeln:
in denen R2, R3 und R4 jeweils die vorstehend hinsichtlich der Aminoalkohol- oder
Aminoester-Vorläufer angegebene Bedeutung haben und R6 ein Wasserstoffatom oder
einen Alkylrest, vorsugsweise.
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ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, darstellt.
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Wie aus den obigen Formeln hervorgeht, ist die Stelle der Verknüpfung
zwischen der Pyridyl- und Azetidingruppe nicht ausschlaggebend. Bevorzugt wird jedoch
die 3-Pyridylgruppe.
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Die Pyridylgruppe kann auch Substituenten aufweisen. Jede beliebige
der vier verfügbaren Valenzen kann durch ein Wasserstoff
- oder
Halogenatom oder einen Alkyl-, Aryl-1 Alkylaryl-, Cycloalkyl-,heteroaromatischen
oder alkylheteroaromatischen Rest abgesättigt sein. Miteinbezogen sind auch die
Säureadditionssalze (wie die Hydrochloride) mit der (gegebenenfalls substituierten)
Pyridylgruppe.
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Die vorgenannten neuen Verbindungen eignen sich für ähnliche Zwecke
wie die Azetidine im allgemeinen und wie sie bereits erwähnt wurden. Es wurde jedoch
festgestellt, daß sich diese Verbindungen auch als Pestizide eignen. Als solche
können sie - in der Regel in in einem geeeigneten Lösungsmittel gelöster Form, z.B.
als liege wäßrige Lösung - auf mit Schädlingen, wie Spinnmilben, befallene Pflanzen
appliziert werden. Es wurde gefunden, daß die erwähnten Verbindungen gewöhnlich
nicht nur gegen die ausgewachsenen Formen dieser Schädlinge, sondern auch gegen
deren Nymphen wirkten.
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Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern,
ohne sie jedoch zu beschränken.
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Beispiel 1 Eine Suspension von 114 g (0,69 Mol) ß-Amino-ß-(3-pyridyl)-propionsäure
in 2850 ml Äthanol wird unter Ruhren bei 50C mit einer Lösung von 417 g Schwefelsäure
in 240 ml Äthanol versetzt. Man rührt den Ansatz 1 Std., wonach man die entstandene
klare Lösung 48 Std. bei Raumtemperatur stehen läßt und danach unterhalb 500C im
Vakuum bis zum Einsetzen der Kristallisation einengt. Hierauf trägt man die Lösung
innerhalb 1 Std. in eine Suspension von 715 g Natriumbicarbonat in 1430 ml Wasser
ein. Man hält die Lösung bei einer Temperatur von etwa 0 bis 5°C. Nach weiterem
30 Minuten langem Rühren fügt man 300 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzu und rührt die
Mischung nochmals 10 Minuten. Das als Nebenprodukt gebildete Salz wird abfiltriert
und die wäßrige
Schicht gründlich mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält 87,11 g (Ausbeute 65 %) rohes Äthyl-ß-amino-ß- (3-pyridyl ) -propionat
in Form einer schwach viskosen grünen Flüssigkeit.
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Eine Lösung von 71 g (0,366 Mol) des Propionats in 710 ml Pyridin
wird auf -100C abgekühlt und mit 84 g (0,44 Mol) Tosylchlorid versetzt. Man läßt
den Ansatz 2 Std. im Eisbad und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
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Hierauf gießt man die Lösung auf Eis und verdünnt mit 3 Ltr.
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Wasser. Das feste Produkt wird isoliert, mit Wasser ausgewaschen und
über Kaliumhydroxid getrocknet. Man erhält 90 g (Ausbeute 70 %) Äthyl-ß- (p-toluolsulfonamido
)-ß-(3-pyridyl ) -propionat.
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89t7 g (0,26 Mol) des Sulfonamids werden in eine Suspension von 12,7
g (0,34 Mol) Lithiumaluminiumtetrahydrid in 1250 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther
(Glyme) eingetragen. Man kocht das Gemisch 90 Min. unter Rühren und Rückfluß, fügt
dann bei einer Temperatur von 0 bis 50C gesättigte Natriumchloridlösung hinzu und
kocht die Mischung weitere 30 Min. unter Rühren und Rückfluß. Dann läßt man den
Ansatz über Nacht stehen, filtriert die unlöslichen Anteile ab und wäscht den Filterkuchen
mit 200 ml siedendem Äthylenglykoldimethyläther und anschließend zweimal mit jeweils
250 ml Äthanol. Man stellt den pH-Wert mit Natriumbicarbonat und HC1 auf 7,8 ein.
Man dampft die Hauptmenge des Äthylenglykoldimethyläthers und Äthanols bei vermindertem
Druck ab, isoliert den abgeschiedenen Feststoff, wäscht ihn mit Wasser aus und trocknet
ihn im Exsikkator.
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Man erhält 75,6 g (Ausbeute 95,5 ) %) 3-(p-Toluolsulfonamido)-3-(3-pyridyl)-propanol.
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Eine Lösung von 70,5 g (0,23 Mol) des Propanolderivats in
750
ml Pyridin wird auf -50C abgekühlt. Dann versetzt man die Lösung allmählich mit
55 g (0,29 Mol) Tosylchlorid, wobei man die Temperatur unterhalb 50C hält. Danach
wird die Lösung 24 Std. bei 40C gehalten und sodann mit 4 Ltr. Eis und Wasser mit
einem Gehalt von 24,4 g (0,29 Mol) Natriumbicarbonat verdünnt. Der entstehende kristalline
Feststoff wird isoliert, mit-Wasser und einer geringen Menge Äthanol ausgewaschen
und getrocknet. Man erhält 90,5 g (Ausbeute 86 ) 3-(p-Doluolsulfonamido)-5-t3-pyridyl)-propyl-p-toluolsulfonat.
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2,88 g (0,074 Mol) reines Kaliummetall werden dann in 2,7 Ltr.
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wasserfreies tert.-Butanol eingetragen. Man kocht das Gemisch 90 Min.
(bis zur Auflösung des Metalles) unter Ruhren und Rückfluß. Nach Einstellung der
Temperatur auf 300C fügt man 30 g (65,) Mol) des Sulfonats hinzu und kocht die Lösung
10 Std. unter Rühren und Rückfluß. Dann filtriert man die Lösung im heißen Zustand
und wäscht den Filterkuchen mit siedendem Methylendichlorid aus. Das mit den Waschwässern
vereinigte Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dabei
erhält man 2,6 g festes Rohprodukt. Man löst dieses neuerlich in Methylendichlorid
und filtriert nochmals. 1)ann ersetzt man das Methylendichlorid durch siedendes
Äthylacetat, engt den Ansatz auf 110 ml ein und läßt ihn über Nacht stehen. Die
dabei gebildeten glänzenden, dichten, farblosen Prismen von Pyridyl)-p-toluolsulfonylazetidin
werden isoliert. Man erhält somit 17,16 g (Ausbeute 92 %) des Äzetidins. Beim Einengen
des Filtrats auf 10 ml wird eine zweite Eristallausbeute gewonnen.
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Analyse für C15HlóN2SO2 0 H N S ber.: 62,47 5,59 9,71 ei,12 % gef.:
62,66 5,80 9,90 11,11 %
Beispiel 2 Man stellt eine Lösung von Natriumnaphthalinid
in 2 Ltr.
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wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther aus 38,4 g (0,3 Mol) Naphthalin
und 5,75 g (0,25 Mol) Natriummetall her. Diese Lösung wird in eine Lösung von 18,4
g (64 mMol) des Azetidins von Beispiel 1 in 4,72 g (64 mMol) tert.-Butanol und 1
Ltr. Äthylenglykoldimethyläther eingetragen.
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1750 ml der Natriumnaphthalinidlösung werden innerhalb von 2 Std.
zugegeben, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums im Bereich von -60 bis
-650C hält. Anschließend fügt man 60 ml Methanol hinzu, erwärmt das Reaktionsgemisch
auf Raumtemperatur und läßt es über Nacht stehen.
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Danach filtriert man die Lösung, engt das Filtrat bei vermindertem
Druck stark ein, nimmt den Rückstand in Petroläther auf und filtriert nochmals.
Man extrahiert das klare, verfärbte Petrolätherfiltrat fünfmal mit jeweils 20 ml
Wasser und engt die vereinigten wäßrigen Extrakte bei vermindertem Druck bis auf
20 ml einer naphthalinfreien Lösung des Rohprodukts ein. Diese Lösung entwässert
man durch azeotrope Destillation unter Verwendung von Benzol und Äthanol. Dabei
erhält man eine Benzollösung des Produkts, welches nach Abtrennung des Lösungsmittels
im Vakuum destilliert wird. Die Destillation ergibt eine Fraktion von klarem, farblosem
2-(3-Pyridyl)-azetidin (2,87 g bzw.
-
33,6 % Ausbeute). Das Produkt siedet bei 73 bis 750C/0,05 mm; IR (unverdünnt)
3225 (s), 800 (m), 713 cm (s); NMR (CDCl3)cF 1,50 bis 2,70 (m, 3) (wurde zu 2H,
mit D20), 3,28 bis 3,70, (m, 2) 4,87 (t, J=7H2,1), 7,15 (m, 1), 7,72 (m, 1), 7,72
(m, 1), 7,72 (m, 1), 8,4 bis 8,55 (m, 2); Massenspektrum mte (relative Intensität)
134 (23, M+), 133 (31), 105 (100).
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Analyse für C8H10N 2: C H N ber.: 71,61 7,51 20,88 % gef.: 71,69 7,76
21,01 %
Beispiel 3 Eine Lösung von 920 mg (6,88 mMol) des gemäß
Beispiel 2 hergestellten 2-(3-Pyridyl)-azetidins in 9 ml Wasser wird mit einerlösung
von 660 mg (8,83 mMol) 40 gew.-%igem (Gew./Gew.) Formaldehyd in 9 ml Wasser und
755 mg (14,5 mMol) 88%ige Ameisensäure in 9 ml Wasser versetzt. Man erhitzt den
Ansatz 2 Std. am Dampfbad, kühlt ihn danach auf OOC ab, fügt 1,21 g (14,4 mMol)
Natriumbicarbonat hinzu und engt die gefärbte Lösung bei vermindertem Druck auf
7 ml ein.
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Anschließend entwässert man die Lösung durch azeotrope Destillation
unter Verwendung von Benzol und Äthanol, wobei man eine unlösliche Bestandteile
enthaltende wasserfreie Benzollösung erhält. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert;
das Filtrat stellt eine Lösung von N-Methyl-2-(3-pyridyl)-azetidin dar.
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Durch Kurzweg-Vakuumdestillation erhält man 400 mg N-Methyl-2-(5-pyridyl)-azetidin
in der ersten Fraktion vom Kp. 49 bis 50°C;0,025 mm; IR (unverdünnt) 3225 (s), 800
(m), 713 cm (s); NMR (CDC13) cr 1,9 bis 2,5 (m, 2), 2,3 (s, 3, CH3), 2,9 bis 3,4
(m, 2), 3,9 (m, 1), 7,25 (m, 1), 7,78 (m, 1), 8,3 bis 8,6 (m, 2); Massenspektrum
m/e (relative Intensität) 148 (25, M+ 147 (28), 119 (100).
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Analyse für C9H12N2: C H N ber.: 72,94 8,16 18,90 % gef.: 72,85 8,07
18,73 %
Beispiel 4 36,8 g Natriumbicarbonat werden mit 36,2 g Methoxyaminhydrochlorid
in 1,5 Ltr. Methanol bis zum Aufhören der Gasentwicklung gerührt. Danach kühlt man
das Gemisch auf 50C ab und versetzt es mit 81,8 g Äthyl-2-formyl-2-(3-pyridyl)-acetat.
Dann rührt man die Mischung 12 Std. bei Raumtemperatur, engt sie bei vermindertem
Druck stark ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methylendichlorid.
Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Destillation erhält man 74 g (78,5 %) Äthyl-2-(3-pyridyl)-3-methoximinopropionat
vom Kp. 114 bis 116°C/ 0>15 mm.
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Innerhalb von 2 1/2 Std. werden 22,65 g des Xthyl-2-(3-pyridyl)-3-methoximinopropionats
in eine Aufschlämmung von 17,45 g Lithiumaluminiumhydrid in 1 Str. Dimethoxyäthan
eingetragen. Man hält die Temperatur bei -5 bis OOC. Nach 5-tägigem Stehen bei Raumtemperatur
wird das Gemisch auf Ooc abgekühlt und allmählich mit 85 ml gesättigter Natriumchloridlösung
versetzt. Nach 4 Std. filtriert man das Gemisch und dampft es bei vermindertem Druck
ein.
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Der ölige Rückstand wird durch azeotrope Destillation mit Benzol und
Äthanol entwässert (getrocknet). Nach dem Eindampfen erhält man 11,5 g (74 %) rohes
3-Amino-2-(3-pyridyl)-1-propanol in Form eines viskosen, gelben Öls.
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Das IR-Spektrum steht mit der vermuteten Struktur im Einklang. Zur
Bestätigung wird die Verbindung in Pyridin mit p-Toluolsulfonylchlorid zum O,N-Ditosylatderivat,
d.h.
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2-(3-Pyridyl)-3-p-toluolsulSonamidopropyl-p-toluolqulSonatia vom Bp.
170 bis 170,500 umgesetzt.
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Beispiel 5 35,2 g (0,23 Mol) des 3-Amino-2-(3-pyridyl)-1-propanols
von Beispiel 4 werden in 335 ml wasserfreies Pyridin eingerührt.
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Man kuhlt die Lösung auf 50 ab, versetzt sie portionsweise mit 96,9
g (0,509 Mol) p-Tosylchlorid, rührt sie 2 Std. im Eisbad, verdünnt sie mit 3 Ltr.
Eiswasser und kühlt sie über Nacht bei 40C. Es scheidet sich ein Öl ab, das nach
kräftigem Reiben fest wird. Der Feststoff wird isoliert, mit Wasser ausgewaschen
und bei vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 66,5 g (Ausbeute 62,5 %) dunkelrotes
2-(3 Pyridyl) -3- (p-toluolsulfonamido ) -propyl-p-toluolsulfonat vom Fp. 150 bis
15300.
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Dieses Sulfonamidosulfonat wird dann einem Reagens zugesetzt, welches
durch Einverleiben von 6,25 g (0,16 Mol) reinem Kaliummetall in 6,5 Ltr. tert.-Butanol,
welches 90 Min. unter Rückfluß gekocht worden war, hergestellt wurde. Die Zugabe
erfolgt bei 300C. Die Lösung wird 10 Std. unter Rühren und Rückfluß gekocht. Dann
kühlt man die Lösung geringfügig ab, versetzt sie mit 20 g Aktivkohle und kocht
sie eine weitere Stunde unter Rückfluß, um eine teilweise Reinigung herbeizuführen.
Danach filtriert man die Lösung und befreit das Filtrat vom Lösungsmittel.
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Dabei erhält man 32 g (77 %) festes Rohprodukt, welches an 1 kg Kieselgel
chromatographiert wird. Bei der Elution mit 10 % Aceton in Benzol erhält man 21,2
g eines braungelben Feststoffs, welchen man neuerlich mit Aktivkohle behandelt.
Anschließend reibt man mit Äther an.
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Das Produkt, d.h. 3-(3-Pyridyl)-p-toluolaulfonylazetidin (Fp. 95 bis
96,50C) fällt in einer Ausbeute von etwa 37 % an; IR (Nujol) 1155 und 1340 com 1
(NSo2); NMR (ODOl3) Cr 2,5 (s, 3, CH3), 3,95 (m, 5), 7,35 (m, 4), 7,8 (m, 2), 8,4
(m, 2); Massenspektrum m/e (relative Intensität) 288 (0,5, M+), 65 (14,6), 106 (22,2),
196 (25,7), 91 (29,9), 105 (100).
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Analyse für C15H16N2S0 2: C H N S ber.: 62,47 5,59 9,71 11,12 % gef.:
62,55 5,47 9,70 11,18 % Beispiel 6 18,4 g (64 mMol) des gemäß Beispiel 5 hergestellten
3-(5-Pyridyl)-p-toluolsulfonylazetidins werden in eine Lösung von 4,7 g (64 mMol)
tert.-Butanol und 1 Ltr. Äthylenglykoldimethyläther eingetragen. Nach kurzem Erwärmen
auf 5000 und unter Rühren in einer Argonatmosphäre, um die vollständige Lösung zu
bewirken, senkt man die Temperatur auf -600Cund fügt innerhalb von 2 Std. eine vorbereitete
Lösung von Natriumnphthalinid hinzu, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums
bei -60 bis -65°C hält. Danach versetzt man das Reaktionsmedium mit 60 ml Methanol
und läßt es über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
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Man filtriert die erhaltene Lösung, engt das Filtrat bei vermindertem
Druck stark ein, nimmt den Rückstand in Petroläther auf und filtriert nochmals.
Das klare, verfärbte Petrolätherfiltrat wird fünfmal mit jeweils 20 ml Wasser extrahiert.
Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden bei vermindertem Druck bis auf 20 ml naphthalinfreie
Lösung des Produkts eingeengt. Die Lösung wird sodann durch azeotrope Destillation
mit Benzol und Äthanol destilliert, wobei man eine Benzollösung des Produkts erhält.
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Durch Destillation im Vakuum erhält man eine klare Fraktion von 1,9
g (25 %) 3-(3-Pyridyl)-azetidin vom Kp. 93 bis 97°C/0,15 mm; IR (unverdünnt) 3300
(NH), 1576, 1482, 1428 cm 1; NMR (CDCl3) Cr 2,04 (s, 1, NH)> 3,94 (m, 5H, aliphatischer
Ring), 7,18 (dd, J=4 Hz, 1), 7,71 (dt, J=2 Hz,1), 8,5 (m,2);
Massenspektrum
m/e (relative Intensität) 134 (3,7, M+), 78 (18), 104 (33,3), 105 (100).
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Das gelbe Dipikrat wird in Äthanol erhalten und aus Wasser umkristallisiert;
Fp. 200 bis 201°C, Analyse für C20H16N8O14: C H N ber.: 40,55 2,72 18,92 % gef.:
40,30 2,82 18,74 % Bei spiel 7 660 mg (8,83 mMol) 40 gew.-%iger wäßriger Formaldehyd
in 9 ml Wasser und 755 mg (14,5 mMol) Ameisensäure in 9 ml Wasser werden zu 920
mg (6,88 mMol) des gemäß Beispiel 6 hergestellten 3-(3-Pyridyl)-azetidins gegeben.
Man erhitzt den Ansatz 2 Std. am Dampfbad, kühlt danach auf OOC ab, fügt 1,2 g (14,4
mMol) Natriumbicarbonat hinzu und engt die Lösung bei vermindertem Druck auf 7 ml
ein. Danach entwässert (trocknet) man die Lösung durch azeotrope Destillation mit
Benzol und Äthanol, wobei man eine wasserfreie Benzollösung erhält, deren unlösliche
Anteile man abfiltriert. Man erhält N-Nethyl-3-(3-pyridyl)-azetidin.
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Durch Kurzweg-Vakuumdestillation erhält man eine Fraktion von 700
mg (58,5 %) eines klaren, farblosen Produkts vom Kp. 63 bis 65°C/0,15 mm; IR- (unverdünnt)
2780 (NCH3), 1577, 1483, 1429 cm 1 (3-Py); NMR (CDCl3) # 2,37 (s, 3, CH3), OH3)>
3,16 (m, 2 3,70 (m, 3), 7,15 (dd, J=4 Hz, 1), 7,7 (dt, J=2 Hz, 1), 8,46 (m, 2);
Massenspektrum
m/e (relative Intensität) 148 (13,0, M+), 104 (34,9), 106 (73,0), 105 (100).
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Das Dipikrat wird in Äthanol erhalten und aus Wasser umkristallisiert;
Fp. 191 bis 19200.
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Analyse für C21Hl8N80l4 C H N ber.: 41,44 2,90 18,50 % gef.: 41,24
2,92 18,58 w Beispiel 8 Ein Gemisch von 3,09 g Äthoxyamin-hydrochlorid, 60 ml Pyridin
und 6 g Äthylbenzoylacetat wird 18 Std. unter Rühren auf 85°C erhitzt. Anschließend
dampft man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und verteilt den Rückstand
zwischen Methylendichlorid und Wasser. Die Methylendichloridphase wird hierauf getrocknet
und bei vermindertem Druck destilliert. Dabei erhält man 5,5 g (75 %) Äthyl-3-phenyl-3-äthoximinopropionat.
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Eine Aufschlämmung von 512 mg Lithiumaluminiumhydrid wird mit 1 g
des Äthoximinoesters in 25 ml Dimethoxyäthan vereinigt. Man kocht den Ansatz 2 Std.
unter Rückfluß, kühlt das Gemisch dann auf OOC ab, fügt 2,5 ml gesättigte Natriunchloridlösung
hinzu, rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert, dampft das Filtrat
bei vermindertem Druck ein, nimmt das verbleibende Öl in Methylendichlorid auf und
trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat.
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Anschließend dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den
festen Rückstand aus Benzol/Petroläther um; dabei erhält man 540 mg (74 %) 3-Phenyl-3-amino-1-propanol
vom Fp. 72 bis 73°C,
Beispiel 9 Man führt handelsübliche Hydrozimtsäure
in ihren Äthylestei über. Der Ester wird dann in der in Bull.Soc.Chim.France, (1951),
Seite 895-899, beschriebenen Weise in Gegenwart einer Natrium-Kalium-Legierung mit
Ameisensäureäthylester zu Äthyl-a-formylhydrocinnamat umgesetzt.
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6 g (29,1 mMol) des Äthyl-a-formylhydrocinnamats werden in eine mit
Hilfe eines Magnetrührers gerührte Lösung von 60 ml wasserfreiem Pyridin, welche
2,49 g (29,8 mMol) Methoxyamin-hydrochlorid enthält, eingetragen. Die erhaltene
Lösung wird 18 Std. auf 700C erhitzt und danach im Vakuum eingedampft. Man verteilt
den Rückstand zwischen Wasser und Methylendichlorid, wäscht die organische Phase
mit Wasser, trocknet und dampft ein. Dabei erhält man 6,73 g (99 ) Äthyl-2-benzyl-3-methoximinopropionat.
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1 g (4,25 mMol) dieses Zwischenprodukts werden in eine Aufschlämmung
von 50 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan, welche 482 mg (12,75 mMol) Aluminiumhydrid
enthält, eingetragen. Man kocht das Gemisch 90 Min. unter Rückfluß, kühlt es auf
OOC ab, fügt 2,5 ml gesättigte Natriumchloridlösung hinzu und erwärmt das Gemisch
1 Std. auf 600C. Danach filtriert man das Gemisch, dampft das Filtrat ein, löst
den Rückstand neuerlich in Methylendichlorid, trocknet die Lösung über Natriumsulfat,
filtriert und dampft das Filtrat ein. Dabei erhält man 680 mg rohes 2-Benzyl-3-amino-1-propanol.
Eine 316 mg-Probe des Aminoalkohols wird mit 173 mg Oxalsäure in 3 ml absolutem
Äthanol zum reinen, kristallinen Oxalat vom Fp. 149 bis 1500C (berichtet 150 bis
15200; CA 41, 13167 g) umgesetzt. Die IR-, Eernresonnnz- bzw. NMR- und Ramananalyse
stehen mit der richtigen Struktur im Einklang.
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B e i 5 p i e 1 10 Analog Beispiel 9 wird 3-Amino-2-phenyl-1-proanol
durch Reduktion des Umsetzungsprodukts von Methoxyamin und Äthyl-2-formyl-2-phenylacetat
hergestellt. Das 3-Amino-2-phenyl-1-propanol wird in Form eines gelben Öls gewonnen.
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Nach Überfuhrung in das Hydrochlorid beträgt der Schmelzpunkt 119
bis 1200C.
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Analyse für CgH14NOCl: C H N Cl ber.: 57,60 7,52 7,46 18,89 % gef.:
57,39 7,50 7,51 18,60 %