CH637126A5

CH637126A5 - Isothiazole.

Info

Publication number: CH637126A5
Application number: CH466678A
Authority: CH
Inventors: John James Baldwin; Gerald Salvatore Ponticello
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1977-05-02
Filing date: 1978-04-28
Publication date: 1983-07-15
Also published as: DK159270C; IT7849080A0; FR2389618B1; JPS631307B2; DK159270B; JPS53135973A; US4119718A; FR2389618A1; SE434053B; IE780863L; JPS6379880A; IE46748B1; DE2818291C2; BE866329A; DK166378A; IT1105607B; SE7804317L; US4169835A; LU79530A1; GB1583417A

Description

Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wirksame Iso-60 thiazole mit einem 3-Amino-2-OR-propoxy- oder -propyl-Substituenten.

Die neuen Verbindungen bewirken eine ß-adrenergische Blockierung.

Thiazole mit einem Aminohydroxypropoxy-Substituenten 65 sind bekannt und es wird beschrieben, dass sie ß-adrener-gische Aktivität besitzen (vgl. US-PSen 3 850 945,3 850 946, 3 850 947,3 897 441 und 3 897 442). Es werden keine Isothia-zole vorgeschlagen.

3

637 126

Ebenfalls betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoffkomponente mindestens eine erfindungsgemässe Verbindung beziehungsweise ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.

Die neuen Verbindungen weisen folgende Formel auf

(I)

O-C^-CHOR-CHg-NHPw,

worin

R Wasserstoff oder C2-Ci2-Acyl bedeutet,

Ri C1-C12-Alkyl bedeutet,

Rz H, Cl, Br, F, CN, -NH2, -COOR4, worin R4 für H, Ci-Ce-Alkyl oder C6-C12 carbocyclisches Aryl steht;

-CONRsRó, worin Rs und Ró, wenn sie getrennt sind, für H oder Ci-Có-Alkyl stehen, und, wenn sie miteinander verbunden sind, für -CH2-(CH2)3-CH2,-CH2-CH2~0-CH2-CH:-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2- oder-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2- stehen; -Ci-C6-AlkyIthio;-Ci-C6-Alkylsulfinyl oder -Ci-C6-Alkylsulfonyl bedeutet, und R3 H, Ci-Có-Alkylthio, C1 -Có-Alkylsulfinyl oderCi-Có-Alkylsulfonyl bedeutet.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind die Säureadditionssalze der freien Basen der Formel I. Geeignete Säuren sind organische wie auch anorganische Säuren. Beispiele geeigneter organischer Säuren sind Carbonsäuren, wie Essigsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Citronen-

säure, Weinsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Pivalinsäure, Heptansäufe, Laurinsäure, Propansäure, Pelargonsäure, Ölsäure u.ä., und Nicht-Carbonsäuren, wie Isäthionsäure. Beispiele geeigneter anorganischer Säuren sind die Halogen-5 wasserstoffsäuren, wie z.B. HCl, HBr, HJ, Phosphorsäure, Schwefelsäure u.ä. Die Hydrohalidsalze, insbesondere die Hydrochloride, und die Maleinsäuresalze, insbesondere Hydrogenmaleat, sind bevorzugt.

R kann Wasserstoff oder C2-i2-Acyl bedeuten. Die C2-12-10 Acylgruppen umfassen Alkanoylgruppen, z.B. Acetyl, Piva-loyl, Dodecanoyl, Hexanoyl, Succinoyl u.ä.; und carbocy-clische Aroylgruppen, wie Benzoyl, 1- oder 2-Naphthoyl, p-Methylbenzoyl, p-Phenylbenzoyl u.ä. Die C2-Q>-Alkanoyl-und Benzoylgruppen sind bevorzugte Acylgruppen. Wasser-15 stoff ist die am meisten bevorzugte R-Gruppe.

Der Ri-Substituent umfasst Ci-Ci2-Alkylgruppen und bevorzugt die Ci-Cs-Alkylgruppen. Beispiele für Alkyl-gruppen sind Methyl, C12H25, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Iso-propyl, sek.-Butyl, Heptyl u.ä. Die C3-4 verzweigtkettigen 20 Alkyl-Ri-Gruppen sind mehr bevorzugt, wobei t-Butyl die am meisten bevorzugte Gruppe ist.

Der R2-Substituent umfasst Wasserstoff, Cl, Br, F, -CN, -NH2, die Carboxygruppe und Ester- und Amidderivate davon, die Ci-Có-Alkyl thiogruppe und ihre Sulfinyl- und 25 Sulfonylderivate. Die Estergruppen sind Ci-Có-Alkylester, z.B. -COOCH3, -COOC6H13, -COOCH(CH3)2, -COOC2H5 u.ä., und Có-C 12-Aryl ester, bevorzugt carbocyclisches Aryl, z.B. CeHs-OOC-, p-CHs-CaHs-OOC-, CcHs-CeHs-OOC-, CioHs-OOC- u.ä. Die Amidgruppen umfassen -CONH2, 30 Ci-Cò-subst.-Amidgruppen, wie -CON(CH3)2, —CON(C6Hi3)2, -CONHC2H5, -CON (sek.-Butyl)2 u.ä., und Carbonyl-heterocyclische Gruppen wie

0 0

»? f \ II /\

-C-N > , -C-N NH (oder ■

\ / \ f

0

» ' \

■CH3)und —C—N 0 .Beispiele \ /

für Ci-Co-Alkylthio-, -sulfinyl- und -sulfonylgruppen sind CH3-S-, CeHis-S-, (CH3)3C-S-, (CH3)2CH-SO-, CH3-SO2-C2H5-SO2, C6H13-S, C5H11-SO-, sek.-Butyl-S02 u.ä. Von den R2-Gruppen sind CN und Br bevorzugt.

R3 umfasst Ci-C6-Alkyl-thio-, -sulfinyl- Und sulfonylgruppen, wie -S-CH3, -S-C6H13, -S-C(CH3)3, -S-C2H5, -SO2-CH3, -S02-CH(CH3)2, -SO2-C5H11, -SO-C4H9, -SO-sek.-Butyl u.ä. Von den Alkylthiogruppen ist Methyl-thio bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ein chirales Zentrum, das ihnen optische Aktivität verleiht. Die optischen Isomeren werden konventionell als L und D, 1 und d, + und -, S und R oder durch Kombinationen dieser Symbole bezeichnet. Wenn die Formel oder der Name der Verbindung keine besondere Bezeichnung trägt, umfasst die Formel oder der Name die einzelnen Isomeren, ihre Gemische und Race-mate.

Die Verbindungen der Formel I, die bevorzugt sind, besitzen die Formel

R,

x

'N.

-0-CH2-CH0R-CH2-NHR1

(II)

Verbindungen der Formel II, worin R3 H oder Ci-Cs-Alkyl-

40 thio, bevorzugt CH3-S-, und R2 H, CN, Cl, Br oder F, bevorzugt CN, bedeuten, sind besonders bevorzugt. Wenn R Wasserstoff und Ri Cì-Có-Alkyl, bevorzugt C3-C4 verzweigtes Alkyl, bedeuten, sind die Verbindungen am meisten bevorzugt.

45 Die Isothiazolverbindungen, die mehr bevorzugt sind, besitzen die Formel

R-

/2

5° /

O-C^-CHOR-CHj-NH^

55

(III)

Verbindungen der Formel III sind besonders bevorzugt, 60 wenn R2 (a) eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, (b) H, CN, Br, Cl oder F bedeutet oder (c) Cl, Br, F oder CN bedeutet, und am meisten bevorzugte Verbindungen sind solche Verbindungen, worin R Wasserstoff, Ri Ci-Có-Alkyl, bevorzugt C3-C4-verzweigtes Alkyl und R2 Br oder CN 65 bedeuten.

Die erfindungsgemässen Isothiazole besitzen eine ß-adrenergische Blockierungsaktivität. Dies wurde in einem in-vivo-Test unter Verwendung von Hunden als Versuchs

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tiere bestimmt. Bei diesem Test wurde festgestellt, dass repräsentative Isothiazolverbindungen der ß-adrenergischen Stimulierungswirkung von Isoproterenol entgegenwirken.

Die Verbindungen der Formel III, worin R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, zeigen weiterhin eine sofortige blutdrucksenkende Wirkung. Wenn repräsentative Verbindungen einer spontan hypertonischen (SH) Ratte (oral oder intraperitoneal) verabreicht werden, so beobachtet man eine unmittelbare Verringerung im arteriellen Blutdruck.

Die erfindungsgemässen Isothiazole zeigen ebenfalls eine Randomvasodilatatoraktivität.

Die erfindungsgemässen Isothiazolverbindungen bewirken eine ß-adrenergische Blockierung bei Menschen. Diese ß-adrenergische Blockierungswirkung ist bei der therapeutischen Behandlung verschiedener cardiovaskulärer Zustände, wie Angina pectoris, Arrhythmie usw., nützlich. Bei der Verabreichung dieser Verbindungen der Formel I wegen ihrer ß-adrenergischen Blockierungswirkung kann die tägliche Dosis im Bereich von etwa 1,5 mg bis etwa 3000 mg liegen. Bevorzugte tägliche Dosismengen betragen etwa 6,5 bis etwa 200 mg.

An sich bekannte Dosisformen, die für die orale wie auch für die parenterale, z.B. intravenöse, intraperitoneale usw. Verabreichung geeignet sind, können verwendet werden. Orale Dosisformen umfassen Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, flüssige Formulierungen, z.B. Lösungen, Emulsionen, Elixiere usw.; parenterale Dosisformen umfassen flüssige Formulierungen, insbesondere Lösungen. Die Zubereitungen können unter Verwendung bekannter Verfahren und Compoundierungsbestandteile, wie Stärke, steriles Wasser, Geschmackszusatzstoffe, Antioxydantien, Bindemittel, pflanzliche Öle, Süssstoffe, Glycerin u.ä., hergestellt s werden.

Die Verbindungen der Formel III, worin R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, sind weiterhin zur Behandlung hypertonischer Menschen nützlich. Die tägliche Dosis dieser blutdrucksenkenden Verbindungen kann von 10 etwa 40 mg bis etwa 3000 mg variieren. Bevorzugte tägliche Dosen betragen etwa 100 bis etwa 1500 mg. Wieder können die Verbindungen in Dosisformen verabreicht werden, die für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind. Orale Dosisformen umfassen Tabletten, Kapseln, Lutsch-is bonbons, flüssige Formulierungen, z.B. Lösungen, Emulsionen usw.; die parenteralen Dosisformen sind im allgemeinen flüssige Formen, wie Lösungen oder Emulsionen. An sich bekannte pharmazeutische Zubereitungsherstellungsverfahren und Verarbeitungsbestandteile (Verdünnungsmittel, 20 Arzneimittelträgerstoffe usw.) können verwendet werden.

Die erfindungsgemässen Isothiazole können nach irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt werden.

Bei einem solchen bevorzugten Verfahren wird ein ge-2S eignet substituiertes Isothiazol mit einem geeignet substituierten Oxazolidin gekuppelt und das erhaltene Reaktionsprodukt wird hydrolysiert. Das Verfahren wird durch folgende Reaktionsgleichungen dargestellt:

iv

/

Base z-o-ch-

v

Hydrolyse

?

h o-ch2-ch-ch2nhr1

VI

Darin bedeutet Z eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe. Beispiele von Sulfonylgruppen sind CH3-SO2-, C6H5-SO2-, NO2-C6H5-SO2-, P-CH3-C6H4-SO2-, Mesitylen-S02-, CH3O-C6H4-SO2-, Trichlorbenzol-S02-, C16H33-SO2- u.ä.

IA

65 Geeignete Basen sind Alkalimetallbasen, wie K2CO3, K-0-C(CH3)3, NaH, Organolithiumverbindungen, z.B. Phe-nyllithium, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid u.ä. R7 bedeutet Wasserstoff einen Ci-Ci2-Alkyl- oder C6-C12

5

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Arylrest. Der Rest R? leitet sich von dem Aldehyd der Formel

O /

R7C-H

ab. Beispiele entsprechender Aldehyde sind aromatische Aldehyde, wie z.B. Benzaldehyd, Naphthaldehyd, 4-Phenyl-benzaldehyd, Brombenzaldehyd, Tolualdehyd, Mesital-dehyd und ähnliche. Beispiele für Alkanale sind Acetal-dehyd, Butyraldehyd, ein Aldehyd der Formel

O /

C11H23C-H

und ähnliche.

Das Verfahren zur Herstellung der Oxazolidine, worin Z Wasserstoff bedeutet, (und die verwandte Kupplungsreaktion) wird in den US-PSen 3 718 647 und 3 657 237 beschrieben, und auf die Offenbarung dieser US-Patentschriften wird expressis verbis Bezug genommen. Einige Iso-thiazol-Zwischenprodukte der Formel III werden in der DE-OS 2 043 209 beschrieben, und auf diese Offenbarung wird ebenfalls expressis verbis verwiesen.

Die Kupplungsreaktion kann im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 130°C durchgeführt werden. Ein Temperaturbereich von etwa 50 bis etwa 130°C ist bevorzugt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Man kann irgendein geeignetes Lösungsmittel verwenden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Dimethyl-formamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, tert.-Butanol, Alkanole, Dioxan, Toluol, Aceton u.ä. Die Hydrolyse wird gewöhnlich unter Verwendung eines an sich bekannten Säuresystems, z.B. durch Behandlung mit einer Lösung einer geeigneten Säure, wie HCl, H2SO4, CH3COOH u.ä., durchgeführt. Das Hydrolyseprodukt kann direkt als Salz der bei der Hydrolyse verwendeten Säure erhalten 5 werden. Normalerweise wird das Produkt IA als freie Base nach der üblichen Neutralisation des Salzes erhalten.

Die Kupplungsreaktion wird normalerweise bei Atmosphärendruck durchgeführt. Gegebenenfalls kann man höhere Drücke verwenden.

1« Wenn ein racemisches Oxazolidin (Formel V) als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, ist das erhaltene Produkt ein Racemat. Das Racemat kann in die einzelnen Enantiomeren nach an sich bekannten Spaltungsverfahren getrennt werden.

Wenn R7 bei dem Oxazolidin (z.B. Formel V oder VI) eine 15 andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, tritt zusätzlich zu dem chiralen Zentrum in der Oxazolidinstellung 5 ein zweites chirales Zentrum in der Stellung 2 auf. Wenn jedoch ein Oxazolidin z.B. als (S), (R) oder (R,S) bezeichnet wird, betrifft diese Bezeichnung nur die optische Konfiguration um das 20 Kohlenstoffatom in der 5-Stellung.

Unter Verwendung eines einzigen optischen Isomeren des Oxazolidins der Formel V bei der obigen Reaktion kann das Isothiazolprodukt (IA) direkt als einziges Enantiomer erhalten werden. Dies ermöglicht ein zweckdienliches Ver-25 fahren zur direkten Herstellung der individuellen Isomeren der erfindungsgemässen Isothiazole.

Isothiazole der Formel I, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden zweckdienlich durch Behandlung des entsprechenden Isothiazols, worin R Wasserstoff 30 bedeutet, mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie einem Acylhalogenid, z.B. Undecanoylchlorid, Pivaloylchlorid, Benzoylchlorid, p-Methoxybenzoylchlorid, einem Anhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid u.ä., hergestellt. Die Reaktion wird durch die folgende Gleichung erläutert.

oh h o

-Ì-R + CH3-â-Cl o-ch2-ch-ch2

Î

rH-

H

s^-CH2-LH-ch,,-'1I;

2 "

Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen ebenfalls 45 Lösungsmittel.

die pharmazeutisch annehmbaren Salze der neuen Isothia- Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der zole. Diese Salze werden zweckdienlich hergestellt, z.B. durch Isothiazole mit einem Cyanosubstituenten besteht im Halo-Behandlung des Isothiazols mit einer geeigneten Menge einer genersatz, wie durch die folgende Gleichung erläutert wird: nützlichen Säure, im allgemeinen in einem geeigneten

-Halogen (Cl, Br, F)

~ch2-chor-ch2-nhr1

CN-Lösungsmittel cn jo-ch2-chor-ch2-nhr1

Das CN" liefernde Reagens kann irgendein geeignetes Metallsalz, wie CuCN, AgCN usw., sein. Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Dimethyl-

formamid, Pyridin, 2,4-Lutidin u.ä. Die Reaktion wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur, bevorzugt im Bereich von 100 bis 180°C, durchgeführt.

637126 6

Weitere bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Isothia- tionsbedingungen werden im allgemeinen verwendet. Der zolen mit bestimmten anderen Substituenten werden in den gewünschte andere Substituent ist unterstrichen. Das Symbol folgenden Gleichungssequenzen erläutert. Bekannte Reak- L bedeutet die -CH2-CHOR-CH2-NRi-Gruppe

Sequenz 1

•cn o-l

Hydrolyse

' r

, ■ conh?

: —o-l

Hydrolyse

-cooh

*o-l

HOR4

s^=

\n:

.coor,

N.Q-L

Sequenz 2

r-coor,

•O-L

HN (Alkyl)2 oder h2n Alkyl

> 1 atm

-C-N(Alkyl)2

■O-L

oder

-NH Alkyl

> 1 atm

!-o

^O-L

Sequenz 3

—hlalo . f——-nh

2_

JJ-i . Syn,hese \=1—O-L

Gabriel sr

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Die Isothiazole mit einem Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfo-nylsubstituenten können durch Oxydation der entsprechenden, Ci-Có-Alkylthio enthaltenden Verbindung hergestellt werden. Irgendein geeignetes Oxydationsmittel, z.B. h2o2, kann verwendet werden. Die folgende Gleichung erläutert die Reaktion:

oder VfySOJ

Nd-ch -chor-ch_-nhr1 2 2 1

-ch2-chor-ch2-nhr1

Ein weiteres Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist ein therapeutisch wirksames Isothiazol-3-on der Formel

*b A

<r r

CH- CH-OH-CH2-NHR1

VII

und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin Ri, r2 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen besitzen. Verbindungen der Formel VII, in der r2 H, Cl, Br, F oder CN und r3 H oder Ci-Có-Alkyl bedeuten, sind bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel VII sind ß-adrenergische Blockierungsmittel. Eine repräsentative Verbindung, worin r2 und R3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben,

besitzen ebenfalls blutdrucksenkende Aktivität, wenn sie 40 intraperitoneal an SH Ratten verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel VII können durch Alkylie-rung der Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V am Stickstoff und anschliessende Säurehydrolyse 45 des Oxazolidinzwischenprodukts der Formel viii

S-Rn erhalten werden. spielhaften erfindungsgemässen Verbindungen. Alle Tempe-

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von bei- raturen sind in °C angegeben.

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Beispiel 1

(S)3-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol-maleatsalz

In einen Trockenkolben unter N2 gibt man 3-Hydroxyiso-thiazol (0,1 Mol), 250 ml DMFund 5,0 g (0,104 Mol) NaH (50% Mineralöl). Nach 15minütigem Rühren wird eine Lösung aus dem Tosylat von (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin (0,1 Mol) in 150 ml Dimethylfor-mamid (DMF ) zugegeben, und die Lösung wird auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Nach 15 h wird die Lösung auf 0 bis 10° abgekühlt, in 1,51 Wasser gegossen und mit 5 x 30 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit 2x400 ml Wasser und 3x200 ml IN HCl gewaschen. Die saure Schicht wird 15 min auf einem Dampfbad erhitzt, auf 0 bis 4° gekühlt und mit 2x300 ml Äther extrahiert. Die wäss-rige Schicht wird mit gesättigter Na2CCb-Lösung neutralisiert und mit 4x 100 ml CH2CI2 extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2SC>4 getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 10,5 g Maleinsäure in Iso-propanol behandelt. Man erhält 19,8 g (57%) 3-(3-tert.-Butyl-amino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol-hydrogenmaIeatsalz, Fp. 187 bis 188°.

Das entsprechende Hydrochlorid wird durch Behandeln des Rückstands mit HCl anstelle von Maleinsäure hergestellt.

Beispiel 2

(S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-iso-thiazolhydrogen-maleatsalz

In einen Trockenkolben unter N2 gibt man 3,3 g (0,013 Mol) 4-Brom-3-hydroxy-isothiazol-hydrobrotnid, 40 ml DMF, 1,2 g (0,025 Mol) NaH (50% Mineralöl). Nach 15minütigem Rühren wird eine Lösung des Tosylats von (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin (0,013 Mol) in 20 ml DMF zugegeben, und die Lösung wird bei 80° erwärmt. Nach 15 h wird die Lösung auf 0 bis 10° gekühlt, in 200 ml Wasser gegossen und mit 3 x 100 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit 2x 100 ml H2O und4x60mllNHCl gewaschen. Die saure Schicht wird Vi h auf einem Dampfbad erhitzt, auf 0 bis 4° abgekühlt und mit 2x 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit gesättigtem Na2CCb neutralisiert und mit 3 x200 ml CHCb extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2SÛ4 getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel 60 chromatographiert, und das Produkt wird mit CHCb, gesättigt mit wässrigem NH3,

eluiert. Das rohe Produkt wird mit Maleinsäure in Isopro-panol (IPA)-Et20 kristallisiert; man erhält 1,5 g (45%) (S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-iso-thiazol-hydrogen-maleatsalz, Fp. 162 bis 164°C.

(S)4-Amino-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol wird aus (S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol über die Gabriel-Synthese erhalten.

Beispiel 3

(S) 4-Cyano-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazolhydrogen-maleatsalz

In einen Kolben unter N2 gibt man 3,0 g (0,013 Mol) (S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxpropoxy)-isothiazol, 4,3 g (0,076 Mol) CuCN und 20 ml DMF. Die Lösung wird 1 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung aus 2,7 g NaCN in 9 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird auf 25° gekühlt und ein zweiter 5,7 g-Teil NaCN in 16 ml Wasser wird dann zugegeben. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Schicht wird weiter mit Et2Û (4x50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden mit 2x50 ml 10% NaCN und 50 ml Wasser gewaschen, über Na2SÛ4 getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel 60 chromatographiert und das Produkt wird mit CHCb, gesättigt mit wässrigem NH3, eluiert. Das Rohprodukt wird weiter durch Dickschichtchromatographie an 2000 Mikron Silikagel-platten gereinigt, mit CHCb, gesättigt mit wässrigem NH3 eluiert und dann mit Maleinsäure in IPA/Et20 kristallisiert; man erhält 0,3 g (6%) (S) 4-Cyano-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol-hydrogen-maleatsalz, Fp. 171 bis 172°C.

Das entsprechende (a) 4-CONH2- oder (b) 4-COOH-3-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol wird durch stufenweise Hydrolyse des Produkts von Beispiel 3 erhalten.

Verwendet man (S,R) 4-Brom-3-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol anstelle des (S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazols in Beispiel 3, so erhält man (S,R) 4-Cyano-3-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol-hydrogen-maleatsalze.

Beispiel 4

(S)4-Cyano-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methylthioisothiazol-hydrogen-maleatsalz-hemihydrat

Zu einer gerührten Lösung aus 12,5 g (0,053 Mol) (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin und 10 ml trockenem Pyridin gibt man portionsweise 10 g (0,053 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid, während die Reaktionstemperatur unter 30° gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Gemisch 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dem festen Gemisch gibt man eine Lösung aus 7,0 g (0,05 Mol) K2CO3 in 50 ml Wasser und extrahiert das Gemisch mit 3x50 ml CHCb. Die organische Schicht wird über Na2SÜ4 getrocknet, filtriert und zur Trockene unter 50° konzentriert. Man erhält das Tosylat von (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin, das ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet wird.

In einen trockenen Kolben unter N2 gibt man 8,6 g (0,05 Mol) 4-Cyano-3-hydroxy-5-methylthioisothiazol, 120 ml DMF und 2,5 g (0,052 Mol) NaH (50% Mineralöl). Nach 15minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Tosylat von (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxy-methyloxazolidin (0,05 Mol) in 80 ml DMF zugegeben und die Lösung wird unter Rühren bei 80° erhitzt. Nach 15h wird die Lösung auf 0 bis 10° gekühlt, in 600 ml Wasser gegossen und mit 4x 100 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit 2 x 100 ml Wasser und 3x100 ml 1N HCl gewaschen. Die saure Schicht wird in 41 g (0,3 Mol) Na0Ac.3H20 gegossen, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 5 h wird die Lösung in 2 x 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit gesättigtem Na2C03 neutralisiert und mit 4x 150 ml CHCb extrahiert. Die organische Schicht wird über NaîSCU getrocknet, filtriert und zur Trok-kene konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel 60 chromatographiert und das Produkt wird mit CHCb, gesättigt mit Ammoniak, eluiert. Man erhält 6,3 g (42%) (S) 4-Cyano-3-(tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methylthioisoth-iazol, das, nach der Behandlung mit Maleinsäure, (S) 4-Cyano-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-meth-ylthioisothiazol-hydrogen-maieatsalz ergibt, Fp. 199 bis 200°C.

Eine zweite, polarere Verbindung wird durch Chromatographie isoliert. Die rohe Verbindung wird aus 0,5 g Maleinsäure in IPA kristallisiert; man erhält 0,9 g (6%) (S) 4-Cyano-5-methylthio-2-(3-tert.-butyIamino-2-hydroxy-propyl)-isothiazol-3-on-hydrogen-maleatsalz, Fp. 224 bis 225°C.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

B

Claims

637 126

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Therapeutisch wirksame Verbindungen der Formel

R

s

(I)

=-0

\

0-ch2-ch0r-ch2-nhr1

10

ch2-ch0r-ch2~nhr1

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R Wasserstoff oder C2-Ci2-Acyl bedeutet,

Ri Ci-Ci2-Alkyl bedeutet,

R: H, Cl, Br, F, CN, -NH2, -COOR4, worin R4 für H, Ci-Ce-Alkyl oder C6-Ci2-carbocyclisches Aryl steht;

-CONR5R6, worin R5 und Ró, wenn sie getrennt sind, für H oder Ci-Cö-Alkyl stehen, und, wenn sie verbunden sind, für -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-stehen; -Ci-Có-Alkylthio, -Ci-Ce-Alkylsulfinyl oder -Ci-Có-Alkylsulfonyl bedeutet und

R3 H, Ci-Cö-Alkylthio, C1 -Ce-Alkylsulfinyl oder Ci-Cê-Alkylsulfonyl bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel

(II)

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
16. Pharmazeutische Zubereitung, die eine ß-adrener-gische Blockierung bewirkt, dadurch gekennzeichnet, dass sie 15 als Wirkstoffkomponente mindestens eine neue Verbindung der Formel o-ch2~chor-ch2-ner1

(I)

25

0-ch2~ch0r-ch2~nhr1

besitzen.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 H, Cl, Br, F oder -CN und R3 H oder Ci-6-Alkylthio bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff und Ri Ci-Cö-Alkyl bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Ri C3-C4 verzweigtes Alkyl bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie die S-Isomer-Konfiguration besitzen.
7. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rj t-Butyl bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 H bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 -C N bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Br bedeutet.
11. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R2 -CN bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R3 -S-C1-6-Alkyl bedeutet.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R3 -SCH3 bedeutet.

• 14. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R2 H bedeutet.
15. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgende Formel aufweisen oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R Wasserstoff oder C2-Ci2-Acyl bedeutet,

Rî Ci-C12-Alkyl bedeutet,

R2 H, Cl, Br, F, CN, -NH2, -COOR4, worin R4für H, Ci-Cs-30 Alkyl oder C6-Ci2-carbocyclisches Aryl steht;

-CONR5R6, worin Rs und Ró wenn sie getrennt sind, für H oder Ci-Có-Alkyl stehen, und, wenn sie verbunden sind, für -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-35 stehen; -Ci-C6-Alkylthio, -Ci-Cö-Alkylsulfmyl oder -Ci-Cö-Alkylsulfonyl bedeutet und

R3 H, Ci-C6-Alkylthio, Ci-C6-Alkylsulfinyl oderCi-Có-Alkylsulfonyl bedeutet, enthält.
17. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 16, 40 dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine neue Verbindung der Formel

CH2-CKOR-CH2-NHR1 oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.

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