JPS6379880A - 新規なイソチアゾ−ル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は製薬活性例えばβ−アドレナリン性遮断を有す
る新規な３−アミノ−２−ＯＲ−プロポキシまたは−プ
ロビル置換インチアゾールを包含する。

アミノヒドロキシプロポキシ置換基を有するチアゾール
は公知であり、β−アドレナリン活性を有することが教
示されている。米国特許第３．８５０，９４５号、米国
特許第３．８５０，９４６号、米国特許第３，８５０，
９４７号、米国特許第３，８９７，４４１号および米国
特許第３，８９７，４４２号を参照、イソチアゾール類
は示唆されていない。

３−アミノ−２−ＯＲ−プロポキシまたは一プロピル置
換基を有する新規なイソチアゾール化合物が開示される
。これらのイソチアゾール類は製薬活性を有する。

具体的には１本発明は式 ％式％ を有する化合物およびその製薬上認められる塩 ［式中、Ｒは水素またはＣ，−Ｃ工２アシルである。

Ｒ１はＣ□−Ｃ１□アルキルである。

Ｒ３はＨ，ＣＱ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、−ＮＨ２−ＣＯＯＲ
９（式中Ｒ４はＨ，Ｃ１−ＣＧアルキルまたはＣ，−Ｃ
□２炭素環式アリールである。） −ＣＯＮＲ，Ｒ，（式中ＲｓおよびＲ９は離れている場
合、ＨまたはＣ□−０６アルキルであり、結合している
場合−〇Ｈ２−（ＣＨ，）３　−ＣＨ２−、−ＣＨ，−
ＣＨ，−０−ＣＨ，−ＣＨ，−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ
Ｈ−ＣＨ，−ＣＨ，＋、または−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｎ　
（ＣＨ，）−ＣＨ２−ＣＨ，−である。） −Ｃ１−ＣＧアルキルチオ、−〇〇−Ｃｓアルキルスル
フィニルまたは−Ｃ１−Ｃ。

アルキルスルホニルである。および Ｒ３はＨ，Ｃ１−Ｃ，アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ。

アルキルスルフィニルまたはＣ１−Ｃ。

アルキルスルホニルである。］である。

製薬上認められる塩は式Ｉ遊離塩基の酸付加塩である。

好適な酸は有機並びに無機酸を包含する。使用される有
機酸の具体例は酢酸、パモイックアシッド、マレイン酸
、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、リンゴ酸、
ピバル酸、エナント酸、ラウリン酸、プロピオン酸、ペ
ラルゴン酸、オレイン酸等のカルボン酸およびイセチオ
ン酸のような非カルボン酸である。使用される無機酸の
具体例はハロゲン化水素即ち、ＨＣＱ　、　ＨＢ　ｒ　
、　ＨＩ　、リン酸硫酸等である。ハロゲン化水素塩特
に塩化水素およびマレイン酸、特にマレイン酸水素が好
ましい。

Ｒは水素またはＣ２−Ｃ工２アシルであることができる
。Ｃ，−Ｃ１ｔアシル基はアセチル、ピパロイル、ドデ
カノイル、　ヘキサノイル、サクンノイル等のようなア
ルカノイル基−およびベンゾイル、１−または２−ナフ
トイル、ｐ−メチルベンゾイル、ｐ−フェニルベンゾイ
ル等のような炭素環式アロイル基を包含する。アシル基
はＣ２−ＣＧアルカノイルおよびベンゾイル基が好まし
い。Ｒ基は水素が大抵好ましい。

Ｒ１置換基はＣ□−Ｃ０２アルキル基を包含し、Ｃニー
０５アルキル基が好ましい、アルキル基の具体例はメチ
ル、Ｃ１□Ｈ２ｇ、ヘキシル、２−エチルヘキシル、イ
ソプロピル、５ａＣ−ブチル、ヘプチル等である。Ｃ３
−０４分技鎖アルキルＲ工基がさらに好ましく、ｔ−ブ
チルが大抵好ましい。

Ｒ２置換基は水素、Ｃｎ、Ｂｒ、Ｆｔ−ＣＮ＋−ＮＨ，
、カルボキシ基およびそのエステル。

アミド誘導体、Ｃ１−Ｃ，アルキルチオおよびそのスル
フィニル、スルホニル誘導体を包含する。エステル基は
Ｃ１−Ｃｓアルキルエステルで、具体的には−ＣＯＯＣ
Ｈ３，−ＣＯＯＣｓ　Ｈ３ＪＴ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ，）
、、−ＣＯＯＣ，Ｈ，等であり、さらに、炭素環式アリ
ール好ましくはＣ，−Ｃ１□アリールエステルで、具体
的にはＣ，Ｈ，−００Ｃ，ｐ−ＣＨ，−Ｃ，Ｈ，−００
Ｇ−、Ｃ，Ｈ，−Ｃ，Ｈ，−００Ｃ，Ｃ，、Ｈ。

−０ＯＣ−等である。アミド基は一〇〇ＮＨ，。

ＣＯＮ　（ＣＨｘ）２−−　ＣＯＮ　（Ｃ−Ｒ１３）　
ｘ　。

ＣＯＮ　ＨＣｚ　Ｈｓ　＋　　ＣＯＮ　（ｓ　Ｂ　ｃ−
ブチル）等のようなＣ１−ＣＩ、置換アミド基およびは
一〇Ｈ３）および 環式基を包含する。Ｃ１−Ｃ，アルキルチオ、−スルフ
ィニルおよび−スルホニル基の具体例は、ＣＨ□−５＋
、Ｃ，Ｈ，３−５−、（ＣＨ，）。

Ｃ−８−、（ＣＨ，）、ＣＨ−５ｏ＋、　　ＣＨ。

−８ｏ、−、Ｃ，Ｈ，−３ｏ、、　　Ｃ，Ｈ，、−３゜
Ｃ５Ｈｚｔ−８ｏ−ｔ　ｓ　ｌ！ｃ−ブチル−８０２等
である。Ｒ１基はＣＮおよびＢｒが好ましい。

Ｒ１は−８−ＣＮ３．−８−Ｃ，Ｈ１□、　　−５−Ｃ
（ＣＨ３）　、、　　−５−Ｃ，Ｈ，、−５ｏ、　−Ｃ
Ｈ３，−８ｏ、−ＣＨ（ＣＨ，）、、−３ｏ。

−Ｃ，Ｈ，１，−３ｏ−Ｃ，Ｈ，、−８ｏ−ｓ（Ｌｃ−
ブチル徴のようなＣニー０６アルキルチオ、−スルフイ
ニルおよびスルホニル基を包含する。アルキルチオ基は
メチルチオが好ましい。

式Ｉの化合物は光学的活性を与える一つのチラル中心を
有する。光学異性体は通常りおよびり、Ｑおよびｄ、＋
および−、ＳおよびＲとしてまたはこれらの記号の組合
わせによって明示される。ここにおいて式または化合物
の名前が特定の記号を持っていない式または化合物の名
前は個々の異性体、その混合体およびラセミ化合物を包
含する。

好ましい式Ｉの化合物は式 （ｒｌ） を有する。

Ｒ３がＨまたはＣ□〜ｃｓアルキルチオ、好ましくはＣ
Ｈ，−８−およびＲ２がＨ，ＣＮ。

ＣＱ、ＢｒまたはＦ好ましくはＣＮである式■化合物が
特に好ましく、　Ｒが水素であり、Ｒ８がＣ１−ｃ、ア
ルキル、好ましくはＣ３−０４分分枝アルキルある化合
物が特に好ましい。

さらに好ましいイソチアゾール化合物は式Ｒ２が（ａ）
水素以外のもの（ｂ）Ｈ，ＣＮ。

Ｂｒ、ＣｆｉまたはＦ、または（ｃ）　ＣＱ　、　Ｂｒ
。

ＦまたはＣＮである。弐■の化合物が特に好ましく、　
Ｒが水素、　Ｒ□がＣ□−０６アルキル、好ましくはＣ
３−Ｃ，分枝アルキルでＲ２がＢｒまたはＣＮである化
合物が特に好ましい。

本発明のイソチアゾール類は、β−アドレナリン性遮断
活性を有する。これは試験動物としてイヌを用いて生体
内試験で同定される。

この試験において代表的なイソチアゾール化合物がイソ
プロテレノールのβ−アドレナリン性興奮効果に反作用
することが見出された。

Ｒ２が水素以外の弐■の化合物もまた直接初期の抗高血
圧効果を有する０代表的な化合物が自発性高血圧（Ｓ　
Ｈ）ラットに投与（経口的にまたは腹腔内に）された場
合、動脈血圧の直接減少が観察された。

本発明のインチアゾール類はまた任意血管拡張活性を示
す。

本発明のイソチアゾール化合物はヒトのβ−アドレナリ
ン性遮断に有効である。このβ−アドレナリン性遮断効
果は、狭心症、不整脈等の種々の心臓血管の治療に有用
である。

β−アドレナリン性遮断効果のためにこれらの式Ｉの化
合物を投与する場合、日用量は約１．５〜３０００■の
範囲であることができる。６．５〜２００■の日用量が
好ましい。

経口並びに非経口例えば静脈内腹腔内等の投与に好適な
通常の用量形態が用いられる。経口用量形態は錠剤、カ
プセル剤、トローチ剤。

溶液、エマルジョン、エリキシル等の液状処方を包含す
る１非経口用量形態は液状処方特に溶液を包含する０組
成物は通常の操作を用いて、デンプン、滅菌水、香味添
加物、抗酸化剤、結合剤、植物油、甘味剤、グリセリン
等のような成分を混和して製造される。

Ｒ８が水素以外の式■の化合物もまた高血圧のヒトを治
療するのに有用である。これらの抗高血圧化合物の日用
量は約４０〜３０００■で変化することができる。好ま
しい日用量は約１００〜１５００ＩＩＩｇである。さら
にまた化合物は経口または非経口投与に好適な用量形態
で投与される。経口用量形態は錠剤、カプセル剤、トロ
ーチ剤、溶液、エマルジョン等の液状処方を包含する１
非経口用量形態は一般に溶液またはエマルジョンのよう
な液状形態である０通常の製薬組成物、調製操作および
混和酸物（希釈剤、賦形剤）が使用される。

本発明のイソチアゾール類は如何なる有利な方法によっ
ても製造される。

かかる一つの方法は、好適な置換オキサゾリンを有する
好適な置換イソチアゾールのカップリングと得られた反
応生成物を加水分解することを包含する。この方法は次
の反応式によって説明される： Ｒ−Ｒ＊ （ｉｇ Ｚはアルキルまたはアリールスルホニル基である。スル
ホニル基の具体例は、ＣＨ，−８Ｏ□−、Ｃ，Ｈ，−８
ｏ□−、Ｎｏ□−ＣＧＨ。

−５ｏ２−、　Ｐ−ＣＨ，−ＣＧＨ４−ＳＯ２−、メシ
チＩ、ｔ：、ｔ−Ｓｏｗ−，ＣＨ３０−ＣＧＨ，−５ｏ
２−、トリクロロヘンゼン−８ｏ、−，Ｃ，５Ｈｘ３−
Ｓ　Ｏ，−等である。好適な塩基はに、　Ｇ　Ｏ，。

Ｋ−〇−Ｃ（ＣＨ３）　ａｔ　Ｎ　ａ　Ｈのようなアル
カリ金属塩基、フェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム
、リチウムジイソプロピルアミド等の有機リチウムであ
る。

Ｒ７は水素または他のＣ１Ｃ、ｔアルキルまのＣ，−Ｃ
１，炭素環式アリール残基である。

好適なアルデヒドの具体例は、ベンツアルデヒド、ナフ
トアルデヒド、４−フェニルベンツアルデヒド、ブロモ
ベンツアルデヒド、トルアルデヒド、メシトアルデヒド
等のようなアリールアルデヒドまたはアセトアルデヒド
、アルカナールである。Ｚが水素であるオキサゾリジン
類の製造方法（および関連したカップリング反応）は米
国特許第３，７１８，６４７号および米国特許第３，６
５７，２３７号に開示され必要な範囲まで適切な開示が
ここにおいて参考文献によって組み入れられる０式■の
ある種のイソチアゾール中間体はドイツ公開特許明細書
筒２，０４３，２０９号に開示され必要な範囲までこの
開示もまた参考文献によってここにおいて組み入れられ
る。

カップリング反応は約Ｏ〜１３０℃の範囲の温度で実施
することができる。反応は、−般に溶媒中で実施される
。あらゆる好適な溶媒が使用される。使用される溶媒の
具体例はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、ｔ−ブタノール、ア
ルカノール、ジオキサン、トルエン、アセトン等である
。加水分解は通常の酸系を使用して、例えばＨＣＱ、Ｈ
２ＳＯ４゜ＣＨ，Ｃ０ＯＨ等のようなあらゆる好適な酸
溶液で処理して行なわれる。加水分解生成物は加水分解
に使用された酸の塩として直接得ることができる。通例
、生成物ＩＡは通常の塩の中和物遊離塩基として回収さ
れる。

カップリング反応は通例大気圧で実施される。希望する
ならば高圧が使用されることができる。

ラセミオキサゾリン（式■）が反応物として使用される
場合、生成物はラセミ化合物として得られる。ラセミ化
合物は通常の分割技術によって個々のエナンチオマーに
分離することができる。

オキサゾリジン（例えば式Ｖまたは■）のＲ７が水素以
外の場合、オキサゾリジン位置５のチラル中心に加えて
位置２に第二のチラル中心がある。しかしながら、オキ
サゾリジンが例えば、（Ｓ）、（Ｒ）または（Ｒ，Ｓ）
として示されるときにはこの記号は単に５の位置の炭素
原子のまわりの光学的配置に言及される。

上記の反応における式■のオキサゾリジンの単一光学異
性体を使用することによってインチアゾール生成物（Ｉ
Ａ）は、単一のエナンチオマーとして直接得ることがで
きる。これは本発明のイソチアゾール類の個々の異性体
を直接製造するための通常の手段を提供する。

Ｒが水素以外の式Ｉによって表わされるイソチアゾール
類はＲが水素である対応するイソチアゾールをアシルハ
ライド例えばウデ力ノイルクロライド、　ピバロイルク
ロライド。

ベンゾイルクロライド、ｐ−メトキシベンゾイルクロラ
イド、無水物例えば酢酸無水物等のような適当なアシル
化剤と処理することによって通常製造される６反応は次
の式によって説明される： Ｒ２ ＋　ＣＩ、　−Ｃ−ＣＩ２ 本発明の化合物はまた新規なチアゾール類の製薬上認め
られる塩を包含する。これらの塩は例えば一般に好適な
溶媒中でイソチアゾールを適当な量の有用な酸と処理す
ることによって通常製造される。

シアノ置換基を有するインチアゾールの他の製造方法は
次の式によって説明される通りハロゲン置換によるもの
である： 試薬を供給するＣＮ−はＣｕＣＮ、ＡｇＣＮ等のような
あらゆる好適な金属塩であることができる。使用される
溶媒は、具体的にはジメチルホルムアミド、ピリジン、
２，４−ルチジン等である。反応は一般に上昇温度で好
ましくは１００〜１８０℃の範囲で実施される。

ある種の他の置換基を有するイソチアゾールの追加の製
造方法は次の式順序によって説明される。通常の反応条
件が使用される。希望される他の置換基はアンダーライ
ンされる。

記号りは−ＣＨ，−ＣＨｏＲ−ＣＨ，−ＮＨＲ１基を表
わす。

操作　１ ↓　加水分解 ↓　加水分解 退」し−圀 −Ｌ 操Ｕ アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル置換基
を有するイソチアゾールは対応するＣ４−Ｃ，アルキル
チオ含有化合物を酸化することによって製造される。あ
らゆる好適な酸化剤例えばＨ２Ｏ２が使用される１次の
式が反応を説明する。

↓　［０］ 本発明の他の具体例は式 ％式％ を有するイソチアゾール−３−オンおよびその製薬上巳
められる塩（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ１は上記に定義
した通りである。）である、Ｒ２がＨ，ＣＱ、Ｂｒｔ　
ＦまたはＣＮであり　Ｒ１がＨまたはＣ□−Ｃ６アルキ
ルである式■の化合物が好ましい。

式■の化合物はβ−アドレナリン性遮断剤である。Ｒ２
およびＲ３が水素以外のものである代表的な化合物もま
たＳ　Ｈラットに治療投与された場合抗高血圧活性を示
した。

式■の化合物は窒素上式■化合物と式Ｖ化合物のアルキ
ル化続いて式 を有するオキサゾリジン中間体の酸加水分解によって得
られる。

次の実施例は本発明の代表的な化合物の製造法を説明す
る。温度はすべて℃である。

レエート塩 Ｎ２下乾燥フラスコ中に３−ヒドロキシ−イソチアゾー
ル（０，１モル）、ＤＭＦ（２５０ｍ１２）およびＮａ
Ｈ（５０％ｔ　”　、Ｏｇ　＋　−１０４モル）を添加
した。１５分間攪拌後ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
（１５０ｍ１２）中（Ｓ）２−フェニル−３−ｔ−ブチ
ルアミノ−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン（０，
１モル）のトシレート溶液を添加し溶液を攪拌しながら
蒸気浴上で加熱した。１５時間後、溶液を０〜１０°に
冷却しＮ２０（１，５Ｑ）に注入しエーテル（５ｘ３０
ｍＱ）で抽出した。有機相をＨ，Ｏ（２Ｘ４００ｍＱ）
およびＩＮＨＣＱ（３Ｘ２００ｍ１２）で洗浄した。酸
相を１５分間蒸気浴上で加熱し、０〜４°に冷却エーテ
ル（２ｘ３００ｍＱ）で抽出した。水相を飽和Ｎａ、Ｇ
ｏ、溶液で中和しＣＨ，Ｃｏ２（４ＸＩＱＯＩＩＩＱ）
テ抽出した。有機相をＮａ２ｓ０４で乾燥し濾過して濃
縮乾固した。残渣をイソプロパツール（ＩＰＡ）中マレ
イン酸（１０，５ｇ）で処理し、３−（３−ｔ−ブチル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾールハ
イドロジエンマレエート塩ｍ、ｐ、１８７〜８８”　１
９．８ｇ　（５７％）を生成した。

マレイン酸の代わりにＨＣＱで残渣を処理することによ
って対応するヒドロクロリドを製造した。

実施例２ Ｎ２下乾燥フラスコ中に４−ブロモ−３−ヒドロキシイ
ソチアゾールヒドロプロミド（３，３ｇｔ−０１３モル
）、ＤＭＦ（４０ｍｍ）およびＮａＨ（５０％鉱物油、
１．２ｇ、、０２５モル）を添加した。１５分間攪拌し
た後、ＤＭＦ（２０ｍＭ）中（Ｓ）２−フェニル−３−
を−ブチルアミノ−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジ
ン（０，０１３モル）のトシレート溶液を添加し溶液を
８０°に加熱した。１５時間後、溶液をｏ〜１ｏ＠に冷
却し、Ｈ，Ｏ（２００ｗｎ）に注入エーテル（３Ｘ１０
０ｍＱ）で抽出した。有機相をＮ２０（２ｘｌＯＯｍＱ
）および１凡ＨＣＱ　（４Ｘ６０ｍｇ）で洗浄した。酸
相を１／２時間蒸気浴上で加熱し、０〜４゜に冷却エー
テル（２Ｘ１００ｍＱ）で抽出した。

水相を飽和Ｎａ、Ｃｏ、で中和しＣＨＣｌ２．（３Ｘ　
２００　ｍ　Ｑ　）で抽出した。有機相をＮａ。

Ｓｏ、で乾燥し濾過して濃縮乾固した。残渣をシリカゲ
ル６０でクロマトグラフし生成物。

を水性ＮＨ，で飽和したＣＨＣＱ、で溶離した。粗生成
物をＩＰＡ−Ｅｔ、○中マレイン酸で結晶化しく５）４
−ブロモ−３−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）イソチアゾールハイドロジエンマレエー
ト塩　ｍ、Ｐ、１６２〜６４°　１．５ｇ（４５％）を
生成した。

（Ｓ）４−ブロモ−３−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−
ヒドロキシプロポキシ）インチアゾールからガブリエル
合成を経て、（Ｓ）４−アミノ−３−（３−ｔ−ブチル
アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾールを
得た。

実施例３ Ｎ２下フラスコに（Ｓ）４−ブロモ−３−（３−し−ブ
チルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾー
ル（３，０ｇｔ　、０１３モル）、ＣｕＣＮ（４，３ｇ
、、０７６モル）およびＤＭＦ（２０ｍｍ）を入れた。

溶液を１時間攪拌しながら還流するために加熱した。冷
却後、Ｎ２０（９ｍＱ）中ＮａＣＮ（２，７ｇ）溶液を
添加し溶液を２５°に冷却し、次いでＨｚ　Ｏ（１６ｒ
ｎ　Ｑ　）中のＮａＣＮ　（５，７ｇ）第二部を添加し
た。相を分離し、さらに水相をＥｔ、Ｏ（４Ｘ５０ｍＡ
）で抽出した。有機相を１０％Ｎ　ａ　ＣＮ　（２Ｘ　
５０　ｍ　Ｑ　）、Ｈ，０（５０ｍＭ）で洗浄しＮａ、
Ｓｏ４で乾燥し、濾過して濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲル６０でクロマトグラフし、生成物を水性ＮＨ，で飽
和したＣＨＣ：Ｑ、で溶離した。粗生成物をさらに水性
ＮＨ，で飽和したＣＨＣＱ、で溶離する２０００ミクロ
ンシリカゲルプレート上で薄層クロマトグラフィによっ
て精製し次いで　ＩＰＡ／Ｅ　ｔ２０中マレイン酸で結
晶化して（Ｓ）４−シアノ−３−（３−ｔ−ブチルアミ
ノ−２−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール水素マ
レエート塩ｍ、ｐ、１７１℃〜１７２℃０．３ｇ（６％
）を生成した。

実施例３の生成物の階段的加水分解から対応する（　ａ
　）　４−　ＣＯＮ　Ｈ、または（ｂ）４−ＧＯＯＲ−
３−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）インチアゾールを得た。

実施例３の（Ｓ）４−ブロモ−３−（３−ｔ−ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾールを（
Ｓ、Ｒ）４−ブロモ−３−（３−イソプロピルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾールに置き換え
ることによって、（Ｓ、Ｒ）４−シアノ−３−（３−イ
ソプロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）イソチ
アゾールを得た。

実施例４ 半熱水物 （Ｓ）２−フェニル−３−ｔ−ブチルアミノ　−５−ヒ
ドロキシメチルオキサゾリジン（１２，５ｇｅ　、０５
３モル）および乾燥ピリジン（１０ｍＱの攪拌溶液にＰ
−トルエンスルホニルクロリド（１０ｇ、、０５３モル
）を部分的に添加し、一方反応温度を３０＠に維持した
。添加後、混合液を室温で３時間攪拌した。固体混合物
にＨｘ　Ｏ（５０ｍ　Ｑ　）中に、Ｇｏ３（７，０ｇ、
、０５モル）溶液を添加し混合液をＣＨ（、Ｑ、（３Ｘ
５０ｍＱ）で抽出した。有機相をＮａ、ＳＯ２で乾燥し
濾過して５０°以下で濃縮乾固し、次の段階でさらに精
製せずに使用される（Ｓ）２−フェニル−３−ｔ−ブチ
ルアミノ−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジンのトシ
レートを生成した。

Ｎ２下乾燥フラスコに４−シアノ−３−ヒドロキシ−５
−メチルチオイソチアゾール（８，６ｇ、、０５モル）
、ＤＭＦ（１２０ｍＱ）およびＮａＨ（５０％鉱物油、
２．５ｇ、、０５２モル）を添加した。室温で１５分間
攪拌後、ＤＭＦ（８０ｍＱ）中の（Ｓ）２−フェニル−
３−ｔ−ブチルアミノ−５−ヒドロキシメチルオキサゾ
リジン（，０５モル）のトシレートを添加し、溶液を攪
拌しながら８０℃で加熱した。１５時間後、溶液を０〜
１０″に冷却し、Ｈ，Ｏ（６００ｍＱ）に注入し、エー
テル（４Ｘ１００ｍＱ）で抽出した。有機相をＨ，Ｏ（
２ｘｌＯＯｍＱ）およびＩ　ＮＨＣＱ　（３ｘｌｏｏ＋
ｓＱ）で洗浄した。酸相をＮａ０Ａｃ　・３Ｈ，０（４
１ｇ、０．３モル）に注入し溶液を室温で攪拌した。５
時間後、溶液をエーテル（２Ｘ１００ｒｎＱ）で抽出し
た。水相を飽和Ｎ　ａ　２ＣＯ３で中和しＣＨＣＱ３Ｃ
４Ｘ　１５０ｍＱ）で抽出した。有機相をＮａ２５ｏ、
で乾燥し濾過して濃縮乾固した。残渣をシリカゲル６０
でクロマトグラフし、生成物をアンモニアで飽和したＣ
ＨＣＱ、で溶離した。（Ｓ）４−シアノ−３−（ｔ−ブ
チルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシノー５−メチル
チオイソチアゾール６．３ｇ（４２％）が得られマレイ
ン酸で処理して、（Ｓ）４−シアノ−３−（３−ｔ−ブ
チルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ（−５−メチル
チオイソチアゾールハイドロジエンマレエート塩半無水
物ｍ　、　ｐ　。

１９９〜２００℃を生成した。

一番目の極性の強い化合物をクロマトグラフィで分離し
た。粗化合物をＩＰＡ中マシマレイン酸、５ｇ）で結晶
化し、（Ｓ）４−シアノ−５−メチルチオ−２−（３−
ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）イソチア
ゾール−３−オンハイドロジエンマレエート塩ｍ、　Ｐ
、　２２４’〜２２５＠０．９ｇ　（６％）を生成した
。

出願人　：　メルクエンドカムパニー インコーポレーテッド 手続祁ｊ正書（方式） 昭和６２年ｉｏ月２２日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物およびその製薬上認められる塩 ［式中、Ｒは水素またはＣ＿２−Ｃ＿１＿２アシルであ
   る。 Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿１＿２アルキルである。 Ｒ＿２はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、−ＮＨ＿２、−Ｃ
   ＯＯＲ＿４（式中Ｒ＿４はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル
   またはＣ＿６−Ｃ＿１＿２炭素環式アリールである。） −ＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６（式中Ｒ＿５およびＲ＿６は離れ
   ている場合、ＨまたはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであり、
   結合している場合−ＣＨ＿２ −（ＣＨ＿２）＿３−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿
   ２−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２
   −ＮＨ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、または−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ＿２−Ｎ（ＣＨ＿３）−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−である
   。） −Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルチオ、−Ｃ＿１−Ｃ＿６アル
   キルスルフィニルまたは−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルスル
   ホニルである、および Ｒ＿３はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６アルキルスルフィニルまたはＣ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ルスルホニルである。］ ２、Ｒ＿３がＨまたは−Ｓ−Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルで
   、Ｒ＿２がＨ、ＣＮ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒが
   Ｈである特許請求の範囲第１項の化合物。 ３、Ｒ＿３が＝ＳＣＨ＿３、Ｒ＿２がＣＮ、Ｒ＿１が−
   Ｃ（ＣＨ＿３）＿３である特許請求の範囲第２項の化合
   物。