DE2818291A1 - Neue isothiazole - Google Patents
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Description
DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER
Telefon 98 32 22
Telex: CO) 523902
15 965
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
Neue Isothiazole
809845/0818
15 965 ö
Die Erfindung betrifft neue Isothiazole mit einem 3-Amino-2-OR-propoxy-
oder -propyl-Substituenten. Die Isothiazole sind pharmazeutisch aktiv.
Die Erfindung betrifft neue 3-Amino-2-0R-propoxy- oder
-propyl-subst.-isothiazole mit pharmazeutischer Aktivität, z.B. ß-adrenergischer Blockierung.
Thiazole mit einem Aminohydroxypropoxy-Substituenten sind bekannt
und es wird beschrieben, daß sie ß-adrenergische Aktivität besitzen (vgl. US-PSen 3 850 945, 3 850 946, 3 850 947,
3 897 441 und 3 897 442). Es werden keine Isothiazole vorgeschlagen.
Es wurden jetzt neue Isothiazo!verbindungen mit einem 3-Amino-2-OR-propoxy-
oder -propyl-Substituenten gefunden. Diese Isothiazole besitzen pharmazeutische Aktivität.
Die Erfindung betrifft somit Isothiazole mit einem 3-Amino-3-OR-propoxy-
oder -propyl-Substituenten und ihre pharmazeutische Verwendung.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
0-CH2-CHOR-CH2-NHR1
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin
R Wasserstoff oder C2-C12-ACyI bedeutet,
R1 C1-C12-AIlQrI bedeutet,
R2 H, Cl, Br, F, CN, -NH2, -COOR4, worin R4 für H,
oder Cg-C12 carbocyclisches Aryl steht;
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15 965 ά>
-CONRi-Rg, worin Rc lind Rg, wenn sie getrennt sind, für H
oder C^-Cg-Alkyl stehen, und, wenn sie miteinander verbunden
sind, für -CH2-(CH2)^-CH2, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-
oder -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2- stehen; -C1-Cg-Alkylthio;
-C1-Cg-Alkylsulfinyl oder -C1-Cg-Alkylsulfonyl bedeutet,
R3 H, Cj-Cg-Alkylthio, C^Cg-Alkylsulfinyl oder
C1-Cg-AlIkylsulfonyl bedeutet.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind die Säureadditionssalze der freien Basen der Formel I. Geeignete Säuren sind
organische wie auch anorganische Säuren. Beispiele geeigneter organischer Säuren sind Carbonsäuren, wie Essigsäure, Pamoasäure,
Maleinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Apfelsäure,Pivalinsäure, Heptansäure, Laurinsäure,
Propansäure, Pelargonsäure, Ölsäure u.a., und Nicht-Carbonsäuren,
wie Isäthionsäure. Beispiele geeigneter anorganischer Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. HCl, HBr,
HJ, Phosphorsäure, Schwefelsäure u.a. Die Hydrohalidsalze, insbesondere die Hydrochloride, und die Maleinsäuresalze,
insbesondere Hydrogenmaleat, sind bevorzugt.
R kann Wasserstoff oder C2_12~Acyl bedeuten. Die C2_12-Acylgruppen
umfassen Alkanoylgruppen, z.B. Acetyl, Pivaloyl, Dodecanoyl,
Hexanoyl, Succinoyl u.a.; und carbocyclische Aroylgruppen,
wie Benzoyl, 1- oder 2-Naphthoyl, p-Methylbenzoyl,
p-Phenylbenzoyl u.a. Die C2-Cg-Alkanoyl- und Benzoylgruppen
sind bevorzugte Acylgruppen. Wasserstoff ist die am meisten bevorzugte R-Gruppe.
Der R.j-Substituent umfaßt C1-C12-Alkylgruppen und bevorzugt
die Cj-Cg-Alkylgruppen. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl,
C12H2C, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Isopropyl, sek.-Butyl, Heptyl
u.a. Die C5 λ verzweigtkettigen Alkyl-R1-Gruppen sind mehr
bevorzugt, wobei t-Butyl die am meisten bevorzugte Gruppe ist.
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15 965 ¥
Der R2-Substituent umfaßt Wasserstoff, Cl, Br, F, -CN, -NH2,
die Carboxygruppe und Ester- und Amidderivate davon, die C1-Cg-Alkylthiogruppe und ihre SuIfinyl- und Sulfonylderivate.
Die Estergruppen sind Cj-Cg-Alkylester^.B. -COOCH3,
-COOCgH13, -COOCH(CKU)2, -COOC2Hc u.a., und Cg-C12-Arylester,
bevorzugt carbocyclisch^ Aryl, z.B. CgHc-OOC, P-CH3-CgHc-OOC-,
CgHc-CgHc-OOC-, C10Hg-OOC- u.a. Die Amidgruppen umfassen
-CONH2, C1-Cg-SUbSt.-Amidgruppen, wie -CON(CEz)2,
-CON(CgH13)2, -CONHC2H5, -C0N(sek.-Butyl)2 u.a., und Carbonylheterocyclische
Gruppen wie
0 0 . 0 t
0 0 . 0 t
-C-N S) , -C-N SNH (oder -CH,) und -C-N SO Beispiele
\ / \ f D \—/
für C1-Cg-Alkylthio-,-sulfinyl- und -sulfonylgruppen sind
CH3-S-, CgH13-S-, (CH3 ^C-S-, (CH5J2CH-SO-, CH3-SO2-, C2H5-SO2,
CgH13-S, C5H11-SO-, sek.-Butyl-S02 u.a. Von den R2-Gruppen
sind CN und Br bevorzugt.
R5 umfaßt C1-Cg-Alkyl-thio-, -sulfinyl- und -sulfonylgruppen,
wie -S-CH3, -S-CgH13, -S-C(CH3)3, -S-C2H5, -SO2-CH3,
-SO2-CH(CH3)2, -SO2-C5H11, -SO-Cf1H9, -SO-sek.Butyl u.a. Von
den Alkylthiogruppen ist Methylthio bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein chirales Zentrum, das ihnen optische Aktivität verleiht. Die optischen Isomeren
werden konventionell als L und D, 1 und d, + und -,S und R oder durch Kombinationen dieser Symbole bezeichnet. Wenn die
Formel oder der Name der Verbindung keine besondere Bezeichnung trägt, umfaßt die Formel oder der .Name die einzelnen
Isomeren, ihre Gemische und Racemate.
Die Verbindungen der Formel I, die bevorzugt sind, besitzen die Formel
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15 965 Ό
0-CH2-CHOR-CH-NHR II
Verbindungen der Formel II, worin R* H oder C^-Cg-Alkylthio,
bevorzugt CH^-S-, und R2 H, CN, Cl, Br oder F, bevorzugt CN,
bedeuten, sind besonders bevorzugt. Wenn R Wasserstoff und R1 ^"^-Α1^1» bevorzugt CU-C^ verzweigtes Alkyl, bedeuten,
sind die Verbindungen am meisten bevorzugt.
Die Isothiazolverbindungen, die mehr bevorzugt sind, besitzen die Formel
R2
.0-CH2-CHOR-CH2-NHR1
III
Verbindungen der Formel III sind besonders bevorzugt, wenn R2
(a) eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, (b) H, CN, Br, Cl oder F bedeutet oder (c) Cl, Br, F oder CN bedeutet,
und am meisten bevorzugte Verbindungen sind solche Verbindungen, worin R Wasserstoff, R1 Cj-Cg-Alkyl, bevorzugt C,-C^-
verzweigtes Alkyl und R2 Br oder CN bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Isothiazole besitzen eine ß-adrenergische Blockierungsaktivität. Dies wurde in einem in-vivo-Test
unter Verwendung von Hunden als Versuchstiere bestimmt. Bei diesem Test wurde festgestellt, daß repräsentative Isothiazolverbindungen
der ß-adrenergischen Stimulierungswirkung von Isoproterenol entgegenwirken.
- 4 -809845/0818
15 965 §
Die Verbindungen der Formel III, worin R2 eine andere Bedeutung
als Wasserstoff besitzt, zeigen weiterhin eine blutdrucksenkende Wirkung mit unmittelbarem Beginn. Wenn repräsentative
Verbindungen einer spontan hypertonischen (SH) Ratte (oral oder intraperitoneal) verabreicht werden, so beobachtet man
eine unmittelbare Verringerung im arteriellen Blutdruck.
Die erfindungsgemäßen Isothiazole zeigen ebenfalls eine Randomvasodilatatoraktivität.
Die erfindungsgemäßen Isothiazolverbindungen bewirken eine ß-adrenergische Blockierung bei Menschen. Diese ß-adrenergische
Blockierungswirkung ist bei der therapeutischen Behandlung verschiedener cardiovaskulärer Zustände, wie Angina
pectoris, Arrhythmie usw., nützlich. Bei der Verabreichung dieser Verbindungen der Formel I wegen ihrer ß-adrenergischen
Blockierungswirkung kann die tägliche Dosis im Bereich von etwa 1,5 mg bis etwa 3000 mg liegen. Bevorzugte tägliche Dosismengen
betragen etwa 6,5 bis etwa 200 mg. An sich bekannte Dosisformen, die für die orale wie auch für
die parenterale, z.B. intravenöse, intraperitoneale usw.Verabreichung
geeignet sind, werden verwendet. Orale Dosisformen umfassen Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, flüssige Formulierungen,
z.B. Lösungen, Emulsionen, Elixiere usw.; parenterale Dosisformen umfassen flüssige Formulierungen, insbesondere Lösungen.
Die Zubereitungen werden unter Verwendung bekannter Verfahren und Compoundierungsbestandteile, wie Stärke, steriles
Wasser, Geschmackszusatzstoffe, Antioxydantien, Bindemittel,
pflanzliche Öle, Süßstoffe, Glycerin u.a., hergestellt.
Die Verbindungen der Formel III, worin R2 eine andere Bedeutung
als Wasserstoff besitzt, sind weiterhin zur Behandlung hypertonischer Menschen nützlich. Die tägliche Dosis dieser
blutdrucksenkenden Verbindungen kann von etwa 40 mg bis etwa 3000 mg variieren. Bevorzugte tägliche Dosen betragen etwa
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15 965 A&
100 bis etwa 1500 mg. Wieder werden die Verbindungen in Dosisformen
verabreicht, die für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind. Orale Dosisformen umfassen Tabletten,
Kapseln, Lutschbonbons, flüssige Formulierungen, z.B. Lösungen, Emulsionen usw.; die parenteralen Dosisformen sind im
allgemeinen flüssige Formen, wie Lösungen oder Emulsionen. An sich bekannte pharmazeutische Zubereitungsherstellungsverfahren
und Verarbeitungsbestandteile (Verdünnungsmittel, Arzneimittelträgerstoffe usw.) werden verwendet.
Die erfindungsgemäßen Isothiazole können nach irgendeinem geeigneten
Verfahren hergestellt werden.
Bei einem solchen Verfahren wird ein geeignet substituiertes Isothiazol mit einem geeignet substituierten Oxazolidin
gekuppelt und das erhaltene Reaktionsprodukt wird hydrolysiert. Das Verfahren wird durch den folgenden Satz von Reaktionsgleichungen
dargestellt:
- 6 809845/0818
15 965
IV
Z-O-CH,
Base
. V
Hydrolyse
VI
IA
Darin bedeutet Z eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe. Beispiele
von Sulfonylgruppen sind CH3-SO2-, C6H5-SO2-, NO2-CgH5-SO2-,
P-CH3-C6H4-SO2-, Mesitylen-S02-, CH3O-C6H4-SO2-, Trichlorbenzol-S02-,
C16H33-SO2- u.a. Geeignete Basen sind Alkalimetallbasen,
wie K2CO3, K-O-C(CH3)3, NaH, Organolithiumverbindungen,
z.B. Phenyllithium, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid
u.a.
R7 bedeutet Wasserstoff oder einen anderen C1-C12-Alkyl-
oder Cr-C.. ,,-carbocyclischen Arylrest irgendeines geeigneten
Aldehyds R7-Cr^ . Beispiele geeignete Aldehyde sind Arylaldehyde,
wie Benzaldehyd, Naphthaldehyd,· 4-Phenylbenzaldehyd,
-7 -
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Brombenzaldehyd, Tolualdehyd, Mesitaldehyd u.a., oder ein
Alkanol, wie Acetaldehyd, Butyraldehyd, C^^H^-z-C^^ u.a.
Das Verfahren zur Herstellung der Oxazolidine, worin Z Wasserstoff bedeutet, (und die verwandte Kupplungsreaktion) wird
in den US-PSen 3 718 647 und 3 657 237 beschrieben, und auf die Offenbarung dieser US-Patentschriften wird expressis
verbis Bezug genommen. Einige Isothiazol-Zwischenprodukte der Formel III werden in der DE-OS 2 043 209 beschrieben, und
auf diese Offenbarung wird ebenfalls expressis verbis verwiesen.
Die Kupplungsreaktion kann im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 130°C durchgeführt werden. Ein Temperaturbereich
von etwa 50 bis etwa 130°C ist bevorzugt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Man kann
irgendein geeignetes Lösungsmittel verwenden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphoramid, tert.-Butanol, Alkanole, Dioxan,
Toluol, Aceton u.a. Die Hydrolyse wird unter Verwendung eines an sich bekannten Säuresystems, z.B. durch Behandlung mit
einer Lösung einer geeigneten Säure, wie HCl, H2SO^, CH,COOH
u.a., durchgeführt. Das Hydrolyseprodukt kann direkt als
Salz der bei der Hydrolyse verwendeten Säure erhalten werden. Normalerweise wird das Produkt IA als freie Base nach
der üblichen Neutralisation des Salzes erhalten.
Die Kupplungsreaktion wird normalerweise bei Atmosphärendruck durchgeführt. Gegebenenfalls kann man höhere Drücke verwenden.
Wenn ein racemisches Oxazolidin (Formel V) als Reaktionsteilnehmer
verwendet wird, ist das erhaltene Produkt ein Racemat. Das Racemat kann in die einzelnen Enantiomeren nach an sich
bekannten Spaltungsverfahren getrennt werden.
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15 965 &
Wenn R7 bei dem Oxazolidin (z.B. Formel V oder Vl) eine andere
Bedeutung als Wasserstoff besitzt, tritt zusätzlich zu dem chiralen Zentrum in der Oxazolidinstellung 5 ein zweites
chirales Zentrum in der Stellung 2 auf. Wenn jedoch ein Oxazolidin z.B. als (S), (R) oder (R,S) bezeichnet wird, betrifft
diese Bezeichnung nur die optische Konfiguration um das Kohlenstoffatom in der 5- Stellung.
Unter Verwendung eines einzigen optischen Isomeren des Oxazolidine
der Formel V bei der obigen Reaktion kann das Isothiazolprodukt (IA) direkt als einziges Enantiomer erhalten werden.
Dies ermöglicht ein zwekdienlicb.es Verfahren zur direkten Herstellung der individuellen Isomeren der erfindungsgemäßen
Isothiazole.
Isothiazole der Formel I, worin R eine andere Bedeutung als
Wasserstoff besitzt, werden zweckdienlich durch Behandlung des entsprechenden Isothiazole, worin R Wasserstoff bedeutet,
mit einem geeigneten Acylierungsraitteln, wie einem Acylhalogenid,
z.B. ündecanoylchlorid, Pivaloylchlorid, Benzoylchlorid,
p-Methoxybenzoylchlorid, einem Anhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid
u.a., hergestellt. Die Reaktion wird durch die folgende Gleichung erläutert.
*O-CH -
' H -CH2-N-R1
CH3-t-Cl
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen ebenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Salze der neuen Isothiazole. Diese
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Salze werden zweckdienlich hergestellt, z.B. durch Behandlung des Isothiazole mit einer geeigneten Menge einer, nützlichen
Säure, im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Isothiazole mit einem Cyanosubstituenten besteht im Halogenersatz, wie durch
die folgende Gleichung erläutert wird:
-Halogen (Cl, Br, F)
—CN
CN
Lösungsmittel
Lösungsmittel
Das CN" liefernde Reagens kann irgendein geeignetes Metallsalz,
wie CuCN, AgCN usw., sein. Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Dimethylformamid, Pyridin, 2,4-Lutidin
u.a. Die Reaktion wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur, bevorzugt im Bereich von 100 bis 1800C, durchgeführt.
Weitere Verfahren zur Herstellung von Isothiazolen mit bestimmten anderen Substituenten werden in den folgenden Gleichungssequenzen erläutert. Bekannte Reaktionsbedingungen werden
verwendet. Der gewünschte andere Substituent ist unterstrichen. Das Symbol L bedeutet die -CHg
- 10 -
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965
Sequenz 1
Sequenz 1
Hydrolyse
-CONH,
JO-L
Hydrolyse
-COOH
"O-L
/15
HOR,
\n:
-COOR
'4
Sequenz 2
:oor.
. 0-L
HN(Alkyl)2
oder H?N Alkyl \
1;
oder
Sequenz 5
-halo
J)-L
atm
Gabriel
Synthese
-O-L
- 11 -
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15 965 ^
Die Isothiazole mit einem Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl substituenten werden durch Oxydation der entsprechenden, C1
Alkylthio enthaltenden Verbindung hergestellt. Irgendein geeignetes Oxydationsmittel, z.B. HpOp, kann verwendet werden.
Die folgende Gleichung erläutert die Reaktion:
-CH -CHOR-CH--NHR, 2 Zl
-CH2-CHOR-CH2-NHR1
Ein weiteres Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist ein Isothiazol-3-on der Formel
2" CH-OH-CH2-NHR1
VII
und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R^, R2 und
R, die oben gegebenen Bedeutungen besitzen. Verbindungen der
Formel VII, in der 2 R
bedeuten, sind bevorzugt.
H, Cl, Br, F oder CN und R, H oder
Die Verbindungen der Formel VII sind ß-adrenergische Blockierungsmittel.
Eine repräsentative Verbindung, worin R2 und R,
eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, besitzen ebenfalls
- 12 -
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blutdrucksenkende Aktivität, wenn sie intraperitoneal an SH
Ratten verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel VII werden durch Alkylierung der Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V
am Stickstoff und anschließende Säurehydrolyse des Oxazolidinzwischenprodukts der Formel
am Stickstoff und anschließende Säurehydrolyse des Oxazolidinzwischenprodukts der Formel
VIII
erhalten.
erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von beispielhaften
erfindungsgemäßen Verbindungen. Alle Temperaturen sind in °.C angegeben.
(S) 3- (3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazolmaleatsalz
In einen Trockenkolben unter N2 gibt man 3-Hydroxyisothiazol
(0,1 Mol), 250 ml DMF und 5,0 g (0,104 Mol) NaH (50% Mineralöl). Nach 15minütigem Rühren wird eine Lösung aus dem Tosylat
von (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin (0,1 Mol) in 150 ml Dimethylformamid (DMF) zugegeben, und die
Lösung wird auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Nach
15 h wird die Lösung auf 0 bis 10° abgekühlt, in 1,5 1 Wasser gegossen und mit 5 x 30 ml Äther extrahiert. Die organische
15 h wird die Lösung auf 0 bis 10° abgekühlt, in 1,5 1 Wasser gegossen und mit 5 x 30 ml Äther extrahiert. Die organische
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Schicht wird mit 2 χ 400 ml Wasser und 3 x 200 ml 1N HCl gewaschen.
Die saure Schicht wird 15 min auf einem Dampfbad erhitzt, auf 0 bis 4° gekühlt und mit 2 χ 300 ml Äther extrahiert.
Die wäßrige Schicht wird mit gesättigter Na2CO,-Lösung
neutralisiert und mit 4 χ 100 ml CH2CIp extrahiert.
Die organische Schicht wird über Na2SO^ getrocknet, filtriert
und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 10,5 g Maleinsäure in Isopropanol behandelt. Man erhält 19,8 g (57%)
3-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol-hydrogenmaleatsalz,
Fp. 187 bis 188°.
Das entsprechende Hydrochlorid wird durch Behandeln des Rückstands
mit HCl anstelle von Maleinsäure hergestellt.
(S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazolhydrogen-maleatsalz
In einen Trockenkolben unter N2 gibt man 3»3 g (0,013 Mol)
4-Brom-3-hydroxy-isothiazol-hydrobromid, 40 ml DMF, 1,2 g (0,025 Mol) NaH (50% Mineralöl). Nach I5minütigem Rühren wird
eine Lösung des Tosylats von (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin
(0,013 Mol) in 20 ml DMF zugegeben, und die Lösung wird bei 80° erwärmt. Nach 15 h wird die Lösung
auf 0 bis 10° gekühlt, in 200 ml Wasser gegossen und mit 3 x 100 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit
2 χ 100 ml H2O und 4 χ 60 ml 1N HCl gewaschen. Die saure
Schicht wird 1/2 h auf einem Dampfbad erhitzt, auf 0 bis 4° abgekühlt und mit 2 χ 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrige
Schicht wird mit gesättigtem Na2CO^ neutralisiert und mit
3 χ 200 ml CHCl^ extrahiert. Die organische Schicht wird über
Na2SO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert.
Der Rückstand wird an Silikagel 60 chromatographiert, und das Produkt wird mit CHCl^, gesättigt mit wäßrigem NH-,, eluiert.
Das rohe Produkt wird mit Maleinsäure in Isopropanol (IPA)-
- 14 -
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15 965 M
Et2O kristallisiert; man erhält 1,5 g (45%) (S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol-hydrogenmaleatsalz,
Fp. 162 bis 1640C.
(S) 4-Amino-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol
wird aus (S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol über die Gabriel-Synthese erhalten.
(S) 4-Cyano-3-(3-tert. -butylamino^-hydroxypropoxy^isothiazolhydrogen-maleatsalz
In einen Kolben unter N2 gibt man 3,0 g (0,013 Hol) (S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol,
4,3 g (0,076 Mol) CuCN und 20 ml DMF. Die Lösung wird 1 h unter Rühren
zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung aus 2,7 g NaCN in 9 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird auf
25° gekühlt und ein zweiter 5,7 g-Teil NaCN in 16 ml Wasser
wird dann zugegeben. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird weiter mit Et2O (4 χ 50 ml) extrahiert.
Die organischen Schichten werden mit 2 χ 50 ml 10?5 NaCN und 50 ml Wasser gewaschen, über Na2SO^ getrocknet, filtriert
und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel 60 chromatographiert und das Produkt wird mit CHCl,, gesättigt
mit wäßrigem NH,, eluiert. Das Rohprodukt wird weiter
durch Dickschichtchromatographie an 2000 Mikron Silikagelplatten gereinigt, mit CHCl,, gesättigt mit wäßrigem NH, eluiert
und dann mit Maleinsäure in IPA/Et2O kristallisiert; man
erhält 0,3 g W) (S) 4-Cyano-3-(3-ter.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol-hydrogen-maleatsalz,
Fp. 171 bis 172°C.
Das entsprechende (a) 4-CONH2- oder (b) 4-C00H-3-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol
wird durch stufenweise Hydrolyse des Produkts von Beispiel 3 erhalten.
- 15 -
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15 965 %&
Verwendet man (S,R) 4-Brom-3-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol
anstelle des (S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazols in Beispiel 3» so erhält
man (S,R) 4-Cyano-3-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol-hydrogen-maleatsalze.
(S) 4-Cyano-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methylthioisothiazol-hydrogen-maleatsala-hemihydrat
Zu einer gerührten Lösung aus 12,5 g (0,053 Mol) (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin
und 10 ml trockenem Pyridin gibt man portionsweise 10g (0,053 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid,
während die Reaktionstemperatur unter 30° gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Gemisch 3 h bei Zimmertemperatur
gerührt. Zu dem festen Gemisch gibt man eine Lösung aus 7,0 g (0,05 Mol) K2CO, in 50 ml Wasser und extrahiert
das Gemisch mit 3 x 50 ml CHCl^. Die organische Schicht
wird über Na5SO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene unter
50 konzentriert. Man erhält das Tosylat von (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin,
das ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet wird.
In einen trockenen Kolben unter N2 gibt man 8,6 g (0,05 Mol)
4-Cyano-3-hydroxy~5-methylthioisothiazol, 120 ml DMP und 2,5 g
(0,052 Mol) NaH (50% Mineralöl). Nach 15minütigem Rühren bei
Zimmertemperatur wird-das Tosylat von (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin
(0,05 Mol) in 80 ml DMF zugegeben und die Lösung x*ird unter Rühren bei 80° erhitzt.
Nach 15 h wird die Lösung auf 0 bis 10° gekühlt, in 600 ml Wasser gegossen und mit 4 χ 100 ml Äther extrahiert. Die organische
Schicht wird mit 2 χ 100 ml Wasser und 3 x 100 ml 1N
HCl gewaschen. Die saure Schicht wird in 41 g (0,3 Mol) NaOAc.3H2O gegossen, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur
gerührt«, Nach 5 h wird die Lösung wird 2 χ 100 ml Ither
- 16 -
28Ί829Ί
15 965 QA
extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit gesättigtem Na2CO,
neutralisiert und mit 4 χ 150 ml CHCl, extrahiert. Die organische
Schicht wird über Na2SO^ getrocknet, filtriert und zur
Trockene konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel 60 chromatographiert und das Produkt wird mit CHCl,, gesättigt mit
Ammoniak, eluiert. Man erhält 6,3 g (42% (S) 4-Cyano-3-(tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methylthioisothiazol,
das, nach der Behandlung mit Maleinsäure, (S) 4-Cyano-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methylthioisothiazol-hydrogenmaleatsalz
ergibt, Fp. 199 bis 2000C.
Eine zweite, polarere Verbindung wird durch Chromatographie isoliert. Die rohe Verbindung wird aus 0,5 g Maleinsäure in
IPA kristallisiert; man erhält 0,9 g (6%) (S) 4-Cyano-5-methylthio-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropyl)-isothiazol-3-onhydrogen-maleatsalz,
Fp. 224 bis 2250C
Ende., der Beschreibung.
- 17 -
809845/0818
Claims (20)
- Patentansprüche1C ·— - 0-CH2-CHOR-CH2-NHR1 :und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worinR Wasserstoff oder C2-C12-Acyl bedeutet,R1 C1-C12 -AIkJrI bedeutet,R2 H, Cl, Br, F, CN, -NH2, -COOR4, worin R4 für H, C1-Cg-AIkYl oder ·Cg-C1g-carbocyclisches Aryl steht; -CONR5Rg, worin Rc und Rg, wenn sie getrennt sind, für H oder C1-Cg-AIkYl stehen, und, wenn sie verbunden sind, für - CH2-(CH2U-CH2-, -CH-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2- stehen; -C1-Cg-Alkylthio, -C1-C Alkylsulfinyl oder -C1-Cg-AIkYlSuIfOnYl bedeutet undR3 H, C1-Cg-Alkylthio, C1-Cg-AIkYlSuIfInYl oder bedeutet.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß sie die FormelRXfbesitzen,.0-CH0-CHOR-CH0-NHR-Δ 3.'809845/0818ORIGINAL INSPECTEQ15 965 %
- 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R2 H, Cl, Br, F oder -CN und R3 H oder C1_g-Alkylthio bedeuten.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff und R^ Cj-Cg-Alkyl bedeuten.
- 5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R* C3-C^ verzweigtes Alkyl bedeutet.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie die S-Isomer-Konfiguration besitzen.
- 7. Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R^ t-Butyl bedeutet.
- 8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R, H bedeutet.
- 9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R2 -CN bedeutet.
- 10. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R2 Br bedeutet.
- 11. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R2 -CN bedeutet.
- 12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R, -S-C,, g-Alkyl bedeutet.
- 13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R3 -SCH3 bedeutet.
- 14. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R2 H bedeutet.£09845/081815 965 3
- 15. Verbindungen der Formelin der R^, R2 und R, die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und R^ Wasserstoff, Cj-C^-Alkyl oder Cg-Cj2 carbocyclisches Aryl bedeutet.
- 16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff, CH* oder Phenyl bedeutet.
- 17. Verbindungen der FormelR, R9 !N.CH2-CHOR-CH2-NHR1und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R, R1, R2 und R5 die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen.
- 18. VerTSindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R5 H oder -S-Cj-Cg-Alkyl; R2 H, CN, Br, Cl oder F und R H bedeuten.
- 19. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R5 -SCH5; R2 CN und R^ -C(CH5>5 bedeuten.
- 20. Pharmazeutische Zubereitungen, die eine ß-adrenergische Blockierung bewirken, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthalten.809845/0818.
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