DE2818291A1

DE2818291A1 - Neue isothiazole

Info

Publication number: DE2818291A1
Application number: DE19782818291
Authority: DE
Inventors: John James Baldwin; Gerald Salvatore Ponticello
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1977-05-02
Filing date: 1978-04-26
Publication date: 1978-11-09
Also published as: DK159270C; IT7849080A0; FR2389618B1; JPS631307B2; DK159270B; JPS53135973A; US4119718A; FR2389618A1; SE434053B; IE780863L; JPS6379880A; IE46748B1; DE2818291C2; BE866329A; DK166378A; IT1105607B; CH637126A5; SE7804317L; US4169835A; LU79530A1

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER

Patentanwälte Pu-taaschrlf t / Postal Address Postfach 860109, 8000 München 8Θ Fienzenauerstraße 28

Telefon 98 32 22

Telegramme: Chemindus München

Telex: CO) 523902

15 965

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Neue Isothiazole

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Die Erfindung betrifft neue Isothiazole mit einem 3-Amino-2-OR-propoxy- oder -propyl-Substituenten. Die Isothiazole sind pharmazeutisch aktiv.

Die Erfindung betrifft neue 3-Amino-2-0R-propoxy- oder -propyl-subst.-isothiazole mit pharmazeutischer Aktivität, z.B. ß-adrenergischer Blockierung.

Thiazole mit einem Aminohydroxypropoxy-Substituenten sind bekannt und es wird beschrieben, daß sie ß-adrenergische Aktivität besitzen (vgl. US-PSen 3 850 945, 3 850 946, 3 850 947, 3 897 441 und 3 897 442). Es werden keine Isothiazole vorgeschlagen.

Es wurden jetzt neue Isothiazo!verbindungen mit einem 3-Amino-2-OR-propoxy- oder -propyl-Substituenten gefunden. Diese Isothiazole besitzen pharmazeutische Aktivität.

Die Erfindung betrifft somit Isothiazole mit einem 3-Amino-3-OR-propoxy- oder -propyl-Substituenten und ihre pharmazeutische Verwendung.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel

0-CH₂-CHOR-CH₂-NHR₁

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin

R Wasserstoff oder C₂-C₁₂-ACyI bedeutet, R₁ C₁-C₁₂-AIlQrI bedeutet,

R₂ H, Cl, Br, F, CN, -NH₂, -COOR₄, worin R₄ für H, oder Cg-C₁₂ carbocyclisches Aryl steht;

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-CONRi-Rg, worin Rc lind Rg, wenn sie getrennt sind, für H oder C^-Cg-Alkyl stehen, und, wenn sie miteinander verbunden sind, für -CH₂-(CH₂)^-CH₂, -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₂- stehen; -C₁-Cg-Alkylthio; -C₁-Cg-Alkylsulfinyl oder -C₁-Cg-Alkylsulfonyl bedeutet,

R₃ H, Cj-Cg-Alkylthio, C^Cg-Alkylsulfinyl oder C₁-Cg-Al_Ikylsulfonyl bedeutet.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind die Säureadditionssalze der freien Basen der Formel I. Geeignete Säuren sind organische wie auch anorganische Säuren. Beispiele geeigneter organischer Säuren sind Carbonsäuren, wie Essigsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Apfelsäure,Pivalinsäure, Heptansäure, Laurinsäure, Propansäure, Pelargonsäure, Ölsäure u.a., und Nicht-Carbonsäuren, wie Isäthionsäure. Beispiele geeigneter anorganischer Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. HCl, HBr, HJ, Phosphorsäure, Schwefelsäure u.a. Die Hydrohalidsalze, insbesondere die Hydrochloride, und die Maleinsäuresalze, insbesondere Hydrogenmaleat, sind bevorzugt.

R kann Wasserstoff oder C₂_₁₂~Acyl bedeuten. Die C₂_₁₂-Acylgruppen umfassen Alkanoylgruppen, z.B. Acetyl, Pivaloyl, Dodecanoyl, Hexanoyl, Succinoyl u.a.; und carbocyclische Aroylgruppen, wie Benzoyl, 1- oder 2-Naphthoyl, p-Methylbenzoyl, p-Phenylbenzoyl u.a. Die C₂-Cg-Alkanoyl- und Benzoylgruppen sind bevorzugte Acylgruppen. Wasserstoff ist die am meisten bevorzugte R-Gruppe.

Der R.j-Substituent umfaßt C₁-C₁₂-Alkylgruppen und bevorzugt die Cj-Cg-Alkylgruppen. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, C₁₂H₂C, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Isopropyl, sek.-Butyl, Heptyl u.a. Die C₅ λ verzweigtkettigen Alkyl-R₁-Gruppen sind mehr bevorzugt, wobei t-Butyl die am meisten bevorzugte Gruppe ist.

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15 965 ¥

Der R₂-Substituent umfaßt Wasserstoff, Cl, Br, F, -CN, -NH₂, die Carboxygruppe und Ester- und Amidderivate davon, die C₁-Cg-Alkylthiogruppe und ihre SuIfinyl- und Sulfonylderivate. Die Estergruppen sind Cj-Cg-Alkylester^.B. -COOCH₃, -COOCgH₁₃, -COOCH(CKU)₂, -COOC₂Hc u.a., und Cg-C₁₂-Arylester, bevorzugt carbocyclisch^ Aryl, z.B. CgHc-OOC, P-CH₃-CgHc-OOC-, CgHc-CgHc-OOC-, C₁₀Hg-OOC- u.a. Die Amidgruppen umfassen -CONH₂, C₁-Cg-SUbSt.-Amidgruppen, wie -CON(CEz)₂, -CON(CgH₁₃)₂, -CONHC₂H₅, -C0N(sek.-Butyl)₂ u.a., und Carbonylheterocyclische Gruppen wie
0 0 . 0 _t

-C-N S) , -C-N SNH (oder -CH,) und -C-N SO Beispiele \ / \ f ^D \—/

für C₁-Cg-Alkylthio-,-sulfinyl- und -sulfonylgruppen sind CH₃-S-, CgH₁₃-S-, (CH₃ ^C-S-, (CH₅J₂CH-SO-, CH₃-SO₂-, C₂H₅-SO₂, CgH₁₃-S, C₅H₁₁-SO-, sek.-Butyl-S0₂ u.a. Von den R₂-Gruppen sind CN und Br bevorzugt.

R₅ umfaßt C₁-Cg-Alkyl-thio-, -sulfinyl- und -sulfonylgruppen, wie -S-CH₃, -S-CgH₁₃, -S-C(CH₃)₃, -S-C₂H₅, -SO₂-CH₃, -SO₂-CH(CH₃)₂, -SO₂-C₅H₁₁, -SO-Cf₁H₉, -SO-sek.Butyl u.a. Von den Alkylthiogruppen ist Methylthio bevorzugt.

Die Verbindungen der Formel I besitzen ein chirales Zentrum, das ihnen optische Aktivität verleiht. Die optischen Isomeren werden konventionell als L und D, 1 und d, + und -,S und R oder durch Kombinationen dieser Symbole bezeichnet. Wenn die Formel oder der Name der Verbindung keine besondere Bezeichnung trägt, umfaßt die Formel oder der .Name die einzelnen Isomeren, ihre Gemische und Racemate.

Die Verbindungen der Formel I, die bevorzugt sind, besitzen die Formel

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0-CH₂-CHOR-CH-NHR II

Verbindungen der Formel II, worin R* H oder C^-Cg-Alkylthio, bevorzugt CH^-S-, und R₂ H, CN, Cl, Br oder F, bevorzugt CN, bedeuten, sind besonders bevorzugt. Wenn R Wasserstoff und ^R1 ^"^-Α¹^¹» bevorzugt CU-C^ verzweigtes Alkyl, bedeuten, sind die Verbindungen am meisten bevorzugt.

Die Isothiazolverbindungen, die mehr bevorzugt sind, besitzen die Formel

^R2

.0-CH₂-CHOR-CH₂-NHR₁

III

Verbindungen der Formel III sind besonders bevorzugt, wenn R₂ (a) eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, (b) H, CN, Br, Cl oder F bedeutet oder (c) Cl, Br, F oder CN bedeutet, und am meisten bevorzugte Verbindungen sind solche Verbindungen, worin R Wasserstoff, R₁ Cj-Cg-Alkyl, bevorzugt C,-C^- verzweigtes Alkyl und R₂ Br oder CN bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Isothiazole besitzen eine ß-adrenergische Blockierungsaktivität. Dies wurde in einem in-vivo-Test unter Verwendung von Hunden als Versuchstiere bestimmt. Bei diesem Test wurde festgestellt, daß repräsentative Isothiazolverbindungen der ß-adrenergischen Stimulierungswirkung von Isoproterenol entgegenwirken.

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Die Verbindungen der Formel III, worin R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, zeigen weiterhin eine blutdrucksenkende Wirkung mit unmittelbarem Beginn. Wenn repräsentative Verbindungen einer spontan hypertonischen (SH) Ratte (oral oder intraperitoneal) verabreicht werden, so beobachtet man eine unmittelbare Verringerung im arteriellen Blutdruck.

Die erfindungsgemäßen Isothiazole zeigen ebenfalls eine Randomvasodilatatoraktivität.

Die erfindungsgemäßen Isothiazolverbindungen bewirken eine ß-adrenergische Blockierung bei Menschen. Diese ß-adrenergische Blockierungswirkung ist bei der therapeutischen Behandlung verschiedener cardiovaskulärer Zustände, wie Angina pectoris, Arrhythmie usw., nützlich. Bei der Verabreichung dieser Verbindungen der Formel I wegen ihrer ß-adrenergischen Blockierungswirkung kann die tägliche Dosis im Bereich von etwa 1,5 mg bis etwa 3000 mg liegen. Bevorzugte tägliche Dosismengen betragen etwa 6,5 bis etwa 200 mg. An sich bekannte Dosisformen, die für die orale wie auch für die parenterale, z.B. intravenöse, intraperitoneale usw.Verabreichung geeignet sind, werden verwendet. Orale Dosisformen umfassen Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, flüssige Formulierungen, z.B. Lösungen, Emulsionen, Elixiere usw.; parenterale Dosisformen umfassen flüssige Formulierungen, insbesondere Lösungen. Die Zubereitungen werden unter Verwendung bekannter Verfahren und Compoundierungsbestandteile, wie Stärke, steriles Wasser, Geschmackszusatzstoffe, Antioxydantien, Bindemittel, pflanzliche Öle, Süßstoffe, Glycerin u.a., hergestellt.

Die Verbindungen der Formel III, worin R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, sind weiterhin zur Behandlung hypertonischer Menschen nützlich. Die tägliche Dosis dieser blutdrucksenkenden Verbindungen kann von etwa 40 mg bis etwa 3000 mg variieren. Bevorzugte tägliche Dosen betragen etwa

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100 bis etwa 1500 mg. Wieder werden die Verbindungen in Dosisformen verabreicht, die für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind. Orale Dosisformen umfassen Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, flüssige Formulierungen, z.B. Lösungen, Emulsionen usw.; die parenteralen Dosisformen sind im allgemeinen flüssige Formen, wie Lösungen oder Emulsionen. An sich bekannte pharmazeutische Zubereitungsherstellungsverfahren und Verarbeitungsbestandteile (Verdünnungsmittel, Arzneimittelträgerstoffe usw.) werden verwendet.

Die erfindungsgemäßen Isothiazole können nach irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt werden.

Bei einem solchen Verfahren wird ein geeignet substituiertes Isothiazol mit einem geeignet substituierten Oxazolidin gekuppelt und das erhaltene Reaktionsprodukt wird hydrolysiert. Das Verfahren wird durch den folgenden Satz von Reaktionsgleichungen dargestellt:

- 6 809845/0818

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IV

Z-O-CH,

Base

. V

Hydrolyse

VI

IA

Darin bedeutet Z eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe. Beispiele von Sulfonylgruppen sind CH₃-SO₂-, C₆H₅-SO₂-, NO₂-CgH₅-SO₂-, P-CH₃-C₆H₄-SO₂-, Mesitylen-S0₂-, CH₃O-C₆H₄-SO₂-, Trichlorbenzol-S0₂-, C₁₆H₃₃-SO₂- u.a. Geeignete Basen sind Alkalimetallbasen, wie K₂CO₃, K-O-C(CH₃)₃, NaH, Organolithiumverbindungen, z.B. Phenyllithium, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid u.a.

R₇ bedeutet Wasserstoff oder einen anderen C₁-C₁₂-Alkyl- oder Cr-C.. ,,-carbocyclischen Arylrest irgendeines geeigneten

Aldehyds R₇-Cr^ . Beispiele geeignete Aldehyde sind Arylaldehyde, wie Benzaldehyd, Naphthaldehyd,· 4-Phenylbenzaldehyd,

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Brombenzaldehyd, Tolualdehyd, Mesitaldehyd u.a., oder ein Alkanol, wie Acetaldehyd, Butyraldehyd, C^^H^-z-C^^ u.a. Das Verfahren zur Herstellung der Oxazolidine, worin Z Wasserstoff bedeutet, (und die verwandte Kupplungsreaktion) wird in den US-PSen 3 718 647 und 3 657 237 beschrieben, und auf die Offenbarung dieser US-Patentschriften wird expressis verbis Bezug genommen. Einige Isothiazol-Zwischenprodukte der Formel III werden in der DE-OS 2 043 209 beschrieben, und auf diese Offenbarung wird ebenfalls expressis verbis verwiesen.

Die Kupplungsreaktion kann im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 130°C durchgeführt werden. Ein Temperaturbereich von etwa 50 bis etwa 130°C ist bevorzugt. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Man kann irgendein geeignetes Lösungsmittel verwenden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, tert.-Butanol, Alkanole, Dioxan, Toluol, Aceton u.a. Die Hydrolyse wird unter Verwendung eines an sich bekannten Säuresystems, z.B. durch Behandlung mit einer Lösung einer geeigneten Säure, wie HCl, H₂SO^, CH,COOH u.a., durchgeführt. Das Hydrolyseprodukt kann direkt als Salz der bei der Hydrolyse verwendeten Säure erhalten werden. Normalerweise wird das Produkt IA als freie Base nach der üblichen Neutralisation des Salzes erhalten.

Die Kupplungsreaktion wird normalerweise bei Atmosphärendruck durchgeführt. Gegebenenfalls kann man höhere Drücke verwenden.

Wenn ein racemisches Oxazolidin (Formel V) als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, ist das erhaltene Produkt ein Racemat. Das Racemat kann in die einzelnen Enantiomeren nach an sich bekannten Spaltungsverfahren getrennt werden.

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Wenn R₇ bei dem Oxazolidin (z.B. Formel V oder Vl) eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, tritt zusätzlich zu dem chiralen Zentrum in der Oxazolidinstellung 5 ein zweites chirales Zentrum in der Stellung 2 auf. Wenn jedoch ein Oxazolidin z.B. als (S), (R) oder (R,S) bezeichnet wird, betrifft diese Bezeichnung nur die optische Konfiguration um das Kohlenstoffatom in der 5- Stellung.

Unter Verwendung eines einzigen optischen Isomeren des Oxazolidine der Formel V bei der obigen Reaktion kann das Isothiazolprodukt (IA) direkt als einziges Enantiomer erhalten werden. Dies ermöglicht ein zwekdienlicb.es Verfahren zur direkten Herstellung der individuellen Isomeren der erfindungsgemäßen Isothiazole.

Isothiazole der Formel I, worin R eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden zweckdienlich durch Behandlung des entsprechenden Isothiazole, worin R Wasserstoff bedeutet, mit einem geeigneten Acylierungsraitteln, wie einem Acylhalogenid, z.B. ündecanoylchlorid, Pivaloylchlorid, Benzoylchlorid, p-Methoxybenzoylchlorid, einem Anhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid u.a., hergestellt. Die Reaktion wird durch die folgende Gleichung erläutert.

*O-CH -

' H -CH₂-N-R₁

CH₃-t-Cl

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen ebenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Salze der neuen Isothiazole. Diese

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Salze werden zweckdienlich hergestellt, z.B. durch Behandlung des Isothiazole mit einer geeigneten Menge einer, nützlichen Säure, im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Isothiazole mit einem Cyanosubstituenten besteht im Halogenersatz, wie durch die folgende Gleichung erläutert wird:

-Halogen (Cl, Br, F)

—CN

CN
Lösungsmittel

Das CN" liefernde Reagens kann irgendein geeignetes Metallsalz, wie CuCN, AgCN usw., sein. Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Dimethylformamid, Pyridin, 2,4-Lutidin u.a. Die Reaktion wird im allgemeinen bei erhöhter Temperatur, bevorzugt im Bereich von 100 bis 180⁰C, durchgeführt.

Weitere Verfahren zur Herstellung von Isothiazolen mit bestimmten anderen Substituenten werden in den folgenden Gleichungssequenzen erläutert. Bekannte Reaktionsbedingungen werden verwendet. Der gewünschte andere Substituent ist unterstrichen. Das Symbol L bedeutet die -CHg

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Sequenz 1

Hydrolyse

-CONH,

JO-L

Hydrolyse

-COOH

"O-L

/15

HOR,

\n:

-COOR

'4

Sequenz 2

:oor.

. 0-L

HN(Alkyl)₂

oder H_?N Alkyl \

1;

oder

Sequenz 5

-halo

J)-L

atm

Gabriel

Synthese

-O-L

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15 965 ^

Die Isothiazole mit einem Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl substituenten werden durch Oxydation der entsprechenden, C₁ Alkylthio enthaltenden Verbindung hergestellt. Irgendein geeignetes Oxydationsmittel, z.B. HpOp, kann verwendet werden. Die folgende Gleichung erläutert die Reaktion:

-CH -CHOR-CH--NHR, 2 Zl

-CH₂-CHOR-CH₂-NHR₁

Ein weiteres Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung ist ein Isothiazol-3-on der Formel

₂" CH-OH-CH₂-NHR₁ VII

und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R^, R₂ und R, die oben gegebenen Bedeutungen besitzen. Verbindungen der Formel VII, in der ₂ R

bedeuten, sind bevorzugt.

H, Cl, Br, F oder CN und R, H oder

Die Verbindungen der Formel VII sind ß-adrenergische Blockierungsmittel. Eine repräsentative Verbindung, worin R₂ und R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, besitzen ebenfalls

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blutdrucksenkende Aktivität, wenn sie intraperitoneal an SH

Ratten verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel VII werden durch Alkylierung der Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V
am Stickstoff und anschließende Säurehydrolyse des Oxazolidinzwischenprodukts der Formel

VIII
erhalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von beispielhaften erfindungsgemäßen Verbindungen. Alle Temperaturen sind in °.C angegeben.

Beispiel 1

(S) 3- (3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazolmaleatsalz

In einen Trockenkolben unter N₂ gibt man 3-Hydroxyisothiazol (0,1 Mol), 250 ml DMF und 5,0 g (0,104 Mol) NaH (50% Mineralöl). Nach 15minütigem Rühren wird eine Lösung aus dem Tosylat von (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin (0,1 Mol) in 150 ml Dimethylformamid (DMF) zugegeben, und die Lösung wird auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Nach
15 h wird die Lösung auf 0 bis 10° abgekühlt, in 1,5 1 Wasser gegossen und mit 5 x 30 ml Äther extrahiert. Die organische

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Schicht wird mit 2 χ 400 ml Wasser und 3 x 200 ml 1N HCl gewaschen. Die saure Schicht wird 15 min auf einem Dampfbad erhitzt, auf 0 bis 4° gekühlt und mit 2 χ 300 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit gesättigter Na₂CO,-Lösung neutralisiert und mit 4 χ 100 ml CH₂CIp extrahiert. Die organische Schicht wird über Na₂SO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird mit 10,5 g Maleinsäure in Isopropanol behandelt. Man erhält 19,8 g (57%) 3-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol-hydrogenmaleatsalz, Fp. 187 bis 188°.

Das entsprechende Hydrochlorid wird durch Behandeln des Rückstands mit HCl anstelle von Maleinsäure hergestellt.

Beispiel 2

(S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazolhydrogen-maleatsalz

In einen Trockenkolben unter N₂ gibt man 3»3 g (0,013 Mol) 4-Brom-3-hydroxy-isothiazol-hydrobromid, 40 ml DMF, 1,2 g (0,025 Mol) NaH (50% Mineralöl). Nach I5minütigem Rühren wird eine Lösung des Tosylats von (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin (0,013 Mol) in 20 ml DMF zugegeben, und die Lösung wird bei 80° erwärmt. Nach 15 h wird die Lösung auf 0 bis 10° gekühlt, in 200 ml Wasser gegossen und mit 3 x 100 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit

2 χ 100 ml H₂O und 4 χ 60 ml 1N HCl gewaschen. Die saure Schicht wird 1/2 h auf einem Dampfbad erhitzt, auf 0 bis 4° abgekühlt und mit 2 χ 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit gesättigtem Na₂CO^ neutralisiert und mit

3 χ 200 ml CHCl^ extrahiert. Die organische Schicht wird über Na₂SO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel 60 chromatographiert, und das Produkt wird mit CHCl^, gesättigt mit wäßrigem NH-,, eluiert. Das rohe Produkt wird mit Maleinsäure in Isopropanol (IPA)-

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Et₂O kristallisiert; man erhält 1,5 g (45%) (S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol-hydrogenmaleatsalz, Fp. 162 bis 164⁰C.

(S) 4-Amino-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol wird aus (S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol über die Gabriel-Synthese erhalten.

Beispiel 3

(S) 4-Cyano-3-(3-tert. -butylamino^-hydroxypropoxy^isothiazolhydrogen-maleatsalz

In einen Kolben unter N₂ gibt man 3,0 g (0,013 Hol) (S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol, 4,3 g (0,076 Mol) CuCN und 20 ml DMF. Die Lösung wird 1 h unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung aus 2,7 g NaCN in 9 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird auf 25° gekühlt und ein zweiter 5,7 g-Teil NaCN in 16 ml Wasser wird dann zugegeben. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird weiter mit Et₂O (4 χ 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden mit 2 χ 50 ml 10?5 NaCN und 50 ml Wasser gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel 60 chromatographiert und das Produkt wird mit CHCl,, gesättigt mit wäßrigem NH,, eluiert. Das Rohprodukt wird weiter durch Dickschichtchromatographie an 2000 Mikron Silikagelplatten gereinigt, mit CHCl,, gesättigt mit wäßrigem NH, eluiert und dann mit Maleinsäure in IPA/Et₂O kristallisiert; man erhält 0,3 g W) (S) 4-Cyano-3-(3-ter.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol-hydrogen-maleatsalz, Fp. 171 bis 172°C.

Das entsprechende (a) 4-CONH₂- oder (b) 4-C00H-3-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol wird durch stufenweise Hydrolyse des Produkts von Beispiel 3 erhalten.

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15 965 %&

Verwendet man (S,R) 4-Brom-3-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol anstelle des (S) 4-Brom-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazols in Beispiel 3» so erhält man (S,R) 4-Cyano-3-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-isothiazol-hydrogen-maleatsalze.

Beispiel 4

(S) 4-Cyano-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methylthioisothiazol-hydrogen-maleatsala-hemihydrat

Zu einer gerührten Lösung aus 12,5 g (0,053 Mol) (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin und 10 ml trockenem Pyridin gibt man portionsweise 10g (0,053 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid, während die Reaktionstemperatur unter 30° gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Gemisch 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dem festen Gemisch gibt man eine Lösung aus 7,0 g (0,05 Mol) K₂CO, in 50 ml Wasser und extrahiert das Gemisch mit 3 x 50 ml CHCl^. Die organische Schicht wird über Na₅SO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene unter 50 konzentriert. Man erhält das Tosylat von (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin, das ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet wird.

In einen trockenen Kolben unter N₂ gibt man 8,6 g (0,05 Mol) 4-Cyano-3-hydroxy~5-methylthioisothiazol, 120 ml DMP und 2,5 g (0,052 Mol) NaH (50% Mineralöl). Nach 15minütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird-das Tosylat von (S) 2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin (0,05 Mol) in 80 ml DMF zugegeben und die Lösung x*ird unter Rühren bei 80° erhitzt. Nach 15 h wird die Lösung auf 0 bis 10° gekühlt, in 600 ml Wasser gegossen und mit 4 χ 100 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit 2 χ 100 ml Wasser und 3 x 100 ml 1N HCl gewaschen. Die saure Schicht wird in 41 g (0,3 Mol) NaOAc.3H₂O gegossen, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt«, Nach 5 h wird die Lösung wird 2 χ 100 ml Ither

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extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit gesättigtem Na₂CO, neutralisiert und mit 4 χ 150 ml CHCl, extrahiert. Die organische Schicht wird über Na₂SO^ getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel 60 chromatographiert und das Produkt wird mit CHCl,, gesättigt mit Ammoniak, eluiert. Man erhält 6,3 g (42% (S) 4-Cyano-3-(tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methylthioisothiazol, das, nach der Behandlung mit Maleinsäure, (S) 4-Cyano-3-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-5-methylthioisothiazol-hydrogenmaleatsalz ergibt, Fp. 199 bis 200⁰C.

Eine zweite, polarere Verbindung wird durch Chromatographie isoliert. Die rohe Verbindung wird aus 0,5 g Maleinsäure in IPA kristallisiert; man erhält 0,9 g (6%) (S) 4-Cyano-5-methylthio-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropyl)-isothiazol-3-onhydrogen-maleatsalz, Fp. 224 bis 225⁰C

Ende., der Beschreibung.

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Claims

Patentansprüche

¹C ·— - 0-CH₂-CHOR-CH₂-NHR₁ :

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin

R Wasserstoff oder C₂-C₁₂-Acyl bedeutet,

R₁ C₁-C₁₂ ^-AIkJrI bedeutet,

R₂ H, Cl, Br, F, CN, -NH₂, -COOR₄, worin R₄ für H, C₁-Cg-AIkYl oder ·Cg-C₁g-carbocyclisches Aryl steht; -CONR₅Rg, worin Rc und Rg, wenn sie getrennt sind, für H oder C₁-Cg-AIkYl stehen, und, wenn sie verbunden sind, für - CH₂-(CH₂U-CH₂-, -CH-CH₂-O-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂-CH₂- stehen; -C₁-Cg-Alkylthio, -C₁-C Alkylsulfinyl oder -C₁-Cg-AIkYlSuIfOnYl bedeutet und

R₃ H, C₁-Cg-Alkylthio, C₁-Cg-AIkYlSuIfInYl oder bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß sie die Formel

RXf

besitzen,

.0-CH₀-CHOR-CH₀-NHR-

Δ 3.

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ORIGINAL INSPECTEQ

15 965 %
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ H, Cl, Br, F oder -CN und R₃ H oder C₁_g-Alkylthio bedeuten.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff und R^ Cj-Cg-Alkyl bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R* C₃-C^ verzweigtes Alkyl bedeutet.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie die S-Isomer-Konfiguration besitzen.
7. Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R^ t-Butyl bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R, H bedeutet.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ -CN bedeutet.
10. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ Br bedeutet.
11. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ -CN bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R, -S-C,, g-Alkyl bedeutet.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R3 -SCH₃ bedeutet.
14. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ H bedeutet.

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15. Verbindungen der Formel

in der R^, R₂ und R, die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und R^ Wasserstoff, Cj-C^-Alkyl oder Cg-Cj₂ carbocyclisches Aryl bedeutet.
16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Wasserstoff, CH* oder Phenyl bedeutet.
17. Verbindungen der Formel

R, R₉ !

N.

CH₂-CHOR-CH₂-NHR₁

und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R, R₁, R₂ und R₅ die in Anspruch 1 gegebenen Definitionen besitzen.
18. VerTSindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R₅ H oder -S-Cj-Cg-Alkyl; R₂ H, CN, Br, Cl oder F und R H bedeuten.
19. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R₅ -SCH₅; R₂ CN und R^ -C(CH₅>₅ bedeuten.
20. Pharmazeutische Zubereitungen, die eine ß-adrenergische Blockierung bewirken, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 enthalten.

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