DE69419662T2 - Verfahren zur Herstellung von Benzyliden-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzyliden-Derivaten

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Herstellen von Benzylidenderivaten, die eine Fähigkeit besitzen, die Erzeugung von PGE&sub2;, LTB&sub4; und IL-1 zu unterdrücken, und als ausgezeichnete nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel verwendbar sein können.
  • Aus FR-A-2 634 764 ist bekannt, einen Benzaldehyd mit einer α-Halogencarbonylverbindung umzusetzen, worauf eine Dehydratisierung des erhaltenen Produktes folgt, wie es insbesondere bei der Synthese auf Seite 9 der Beschreibung offenbart ist. Ferner offenbart EP-A-0 525 197 ein Verfahren mit einem Wittig-Reagens oder einer Organozinkverbindung, wie es als Herstellungsverfahren II auf den Seiten 5 und 6 dieser Beschreibung dargelegt ist.
  • Es ist bekannt, daß Benzylidenderivate der folgenden allgemeinen Formel III
  • in der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander einen Niederalkylrest, einen Niederalkoxyrest oder ein Halogenatom bedeuten, Y SO&sub2;, SO oder CO darstellt, -A- einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylenrest bedeutet, -B- -CH&sub2;- oder -O- darstellt oder -A- und -B- zusammengenommen eine gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Niederalkenylenrest bilden können und R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Niederalkoxyrest, eine Hydroxygruppe, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyloxyrest, einen heterocyclischen Ring oder eine N-Schutzgruppe bedeutet, viele pharmazeutisch verwendbare Verbindungen einschließen. Zum Beispiel ist vorgeschlagen worden, daß eine Verbindung der Formel III, in der -A- -CH&sub2;CH&sub2;- bedeutet, -B- -O- darstellt, Y CO bedeutet, R -CH&sub3; darstellt und R¹ und R² beide eine t-Butylgruppe bedeuten, als entzündungshemmendes Mittel mit geringem ulzerogenem Potential verwendbar sein kann. J. L. Sung et al., Drugs of the Future 17(1): 12-14 (1992) und S. Wong et al., Agents Actions 37: 90-98 (1992). Es ist auch gefunden worden, daß eine Art von Benzylidenderivaten der Formel III eine Fähigkeit besitzen, die Erzeugung von PGE&sub2;, LTB&sub4; und IL-1 in vitro zu unterdrücken und Ödemen mit wenig Schädigung der Magenschleinhaut in vivo vorzubeugen, und ausgezeichnete nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel sein können. Sie sind in der EP-Anmeldung Nr. 93308369.3 (Veröffentlichungs-Nr. 595546) offenbart, die der US-Anmeldung Nr. 08/142 146 entspricht.
  • Diese Benzylidenderivate der Formel III können in üblicher Weise, zum Beispiel gemäß dem folgenden Umsetzungsschema, hergestellt werden.
  • Im vorstehenden Umsetzungsschema ist R wie vorstehend definiert und R³ bedeutet in der EP-Anmeldung Nr. 93308369.3 (Veröffentlichungs-Nr. 595546) eine Hydroxygruppe-Schutzgruppe.
  • So wird der an der Hydroxygruppe geschützte 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd 4 mit dem γ-Sultamderivat 2 unter Aldolreaktionsbedingungen umgesetzt, wobei eine Aldoladditionsverbindung 5 erhalten wird. Wenn in Gegenwart einer Säure die Schutzgruppe abgespalten wird und dehydratisiert wird, liefert die Verbindung S das Zielbenzylidenderivat 3' als Gemisch aus Stereoisomeren in (E)- und (Z)-Formen, das dann einer Trennung unterworfen wird, wenn ein gegebenes Isomer gewünscht ist. Zum Beispiel zeigte eine Verbindung der Formel 3', in der R -CH&sub3; bedeutet (5-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-1,2- isothiazolidin-1,1-dioxid), wenn sie geprüft wurde, um die hemmende Wirkung gegenüber der Erzeugung von PGE&sub2; in Rattensynovialmembranzellen, gegenüber der Erzeugung von LTB&sub4; in Rattenzöliakiezellen oder gegenüber der Erzeugung von IL-1 unter LPS-Reizung in THP-1- Zellen zu bewerten, verschiedene Wirkungen, wie folgt.
  • Die Trennung von Isomeren von Verbindungen, die durch die Formel III gezeigt werden, ist jedoch schwierig und erfordert mühsame Verfahren, was die industrielle Herstellung der Benzylidenderivate verhinderte. Deshalb ist ein neues Verfahren zum Herstellen von Verbindungen III, besonders eines Isomeren davon, das stereoselektiv und für industrielle Verfahren verwendbar ist, erforderlich gewesen, um die Entwicklung medizinischer Arzneistoffe, insbesondere nicht-steroidaler entzündungshemmender Mittel zu fördern.
  • Die vorliegenden Erfinder haben intensive Forschungen durchgeführt, um ein Verfahren zum selektiven Herstellen eines gewünschten Isomeren einer Verbindung der Formel III einzurichten, und fanden, daß ein gewünschtes Stereoisomer von hoher Reinheit in hoher Ausbeute dadurch hergestellt werden kann, daß eine Chinonmethidverbindung und eine stickstoffhaltige heterocyclische Verbindung in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
  • So stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Benzylidenderivaten der Formel III bereit, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel I:
  • in der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander einen Niederalkylrest, einen Niederalkoxyrest oder ein Halogenatom bedeuten und X einen Niederalkoxyrest oder ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel II:
  • in der Y SO&sub2;, SO oder CO bedeutet, -A- einen gegebenenfalls substituierten Niederalkylenrest darstellt, -B- -CH&sub2;- oder -O- bedeutet oder -A- und -B- zusammengenommen eine gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Niederalkenylenrest bilden können und R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Nieder alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Niederalkoxyrest, eine Hydroxygruppe, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyloxyrest, einen heterocyclischen Ring oder N-Schutzgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base umfaßt.
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann ein gewünschtes pharmazeutisch wirksames Benzylidenderivat der Formel III in stereoselektiver Weise dadurch erhalten werden, daß eine Chinonmethidverbindung der Formel I (d. h. 4-Methylen-2,5-cyclohexadienonderivat), die mit einer Abgangsgruppe X substituiert ist, mit einem Anion behandelt wird, das dadurch hergestellt wird, daß eine heterocyclische Verbindung der Formel II mit einer Base, wie eine Organolithiumverbindung, behandelt wird.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, wie sie hier offenbart und beansprucht ist, sind die folgenden Begriffe nachstehend definiert.
  • Der Begriff "Niederalkylrest" bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, Neopentyl-, s-Pentyl-, t-Pentyl-, n-Hexyl-, Neohexyl-, i-Hexyl-, s-Hexyl-, t-Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppe. Vorzuziehende Niederalkylreste sind unverzweigte oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste und die am stärksten bevorzugten sind die Methyl- oder Ethylgruppe.
  • Der Begriff "Niederalkoxyrest" bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, s-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentyloxy-, i-Pentyloxy-, Neopentyloxy-, s-Pentyloxy-, t-Pentyloxy-, n-Hexyloxy-, Neohexyloxy-, i-Hexyloxy-, s-Hexyloxy- und t-Hexyloxygruppe. Vorzuziehende Niederalkoxyreste sind C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyreste und der am stärksten bevorzugte ist die Methoxygruppe.
  • Der Begriff "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom und das bevorzugte ist das Chloratom.
  • Der Begriff "Niederalkylenrest" bedeutet einen Rest, der dadurch gebildet wird, daß ein Wasserstoffatom von jedem Kohlenstoffatom an beiden Enden eines linearen C&sub1;-C&sub5;-Alkans, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;, genommen wird. Beispiele von erhältlichen und bevorzugten Niederalkylenresten sind die Methylen-, Ethylen- und Propylengruppe.
  • Der Begriff "Niederalkenylenrest" bedeutet einen Rest, der dadurch gebildet wird, daß ein Wasserstoffatom von jedem Kohlenstoffatom an beiden Enden eines linearen C&sub2;-C&sub5;- Alkens, vorzugsweise C&sub2;-C&sub4;, genommen wird. Beispiele von erhältlichen und bevorzugten Niederalkenylenresten sind die Vinylen-, Propenylen- und Butenylengruppe.
  • Die Substituenten in der Definition einer "gegebenenfalls substituierten Phenylengruppe" sind ein Halogenatom, ein Niederalkylrest und ein Niederalkoxyrest.
  • Substituenten in der Definition eines "gegebenenfalls substituierten Alkylenrestes" sind ein Niederalkylrest, ein Hydroxyalkylrest, ein Alkoxyalkylrest, ein Niederalkoxyrest, eine Hydroxygruppe und eine Phenylgruppe.
  • Substituenten in der Definition eines "gegebenenfalls substituierten Alkenylenrestes" sind ein Niederalkylrest, ein Hydroxyalkylrest, ein Alkoxyalkylrest, ein Niederalkoxyrest und eine Phenylgruppe.
  • Der Begriff "heterocyclischer Ring" bedeutet eine cyclische Gruppe, die 1-4 aus Schwefel, Stickstoff und Sauerstoff ausgewählte Heteroatome enthält, zum Beispiel eine Pyridyl-, Furfuryl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl- und Tetrazolylgruppe.
  • Der Begriff "Cycloalkykest" bedeutet einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe. Ein C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkylrest, insbesondere die Cyclopropylgruppe, ist bevorzugt.
  • Der Begriff "Arylrest" bedeutet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe. Wie durch den Begriff "gegebenenfalls substituierter Arylrest" definiert, kann der Arylrest einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die aus einem Halogenatom, einem Niederalkoxyrest, einem Niederalkylrest, einer Nitro- und Trifluormethylgruppe ausgewählt sind. Beispiele eines gegebenenfalls substituierten Arylrestes schließen die Phenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Methylphenyl-, 4-Nitrophenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl-, 3,4-Dinitrophenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthylgruppe ein.
  • Der Begriff "Arylalkylrest" bedeutet einen Rest, der dadurch gebildet wird, daß ein wie vorstehend definierter Niederalkylrest mit (einem) Arylrest(en) substituiert wird, der/die mit einem oder mehreren in der Definition für einen " gegebenenfalls substituierten Arylrest" beschriebenen Substituent(en) substituiert sein kann/können. Beispiele eines gegebenenfalls substituierten Arylalkylrestes schließen die Benzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Methylbenzyloxy-, 3,4-Dichlorbenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, 2-Phenylethyl-, 2-(4-Chlorphenyl)ethyl-, 2-(4-Methoxyphenyl)ethyl-, 1-Naphthylmethyl- und 2-Naphthylmethylgruppe ein, wobei die Benzylgruppe bevorzugt ist.
  • Der Begriff "Arylalkyloxyrest" bedeutet einen Rest, der dadurch gebildet wird, daß ein wie vorstehend definierter Niederalkoxyrest mit (einem) Arylrest(en) substituiert wird, der/die mit einem oder mehreren Substituent(en) in der für einen "gegebenenfalls substituierten Arylrest" beschriebenen Definition substituiert sein kann/können. Beispiele eines gegebenenfalls substituierten Arylalkyloxyrestes schließen die Benzyloxy-, 4-Chlorbenzyloxy-, 4-Methoxybenzyloxy-, 4-Methylbenzyloxy-, 3,4-Dichlorbenzyloxy-, 3,4-Dimethoxybenzyloxy-, 4-Nitrobenzyloxy-, 2-Phenylethyloxy-, 2-(4-Chlorphenyl)ethyloxy-, 2-(4-Methoxyphenyl)ethyloxy-, 1-Naphthylmethyloxy- und 2-Naphthylmethyloxygruppe ein, wobei die Benzyloxygruppe bevorzugt ist.
  • Substituenten in der Definition des "substituierten Niederalkylrestes" sind ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, ein Niederalkoxyrest, eine Aminogruppe, ein Niederalkylaminorest und ein Diniederalkylaminorest.
  • N-Schutzgruppen, die in dem vorliegenden Verfahren verwendbar sind, können aus denjenigen ausgewählt werden, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, zum Beispiel die tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl- und Diphenyl-tert.- butylsilylgruppe.
  • In der vorliegenden Erfindung verwendbare Basen schließen Organolithiumverbindungen, wie n-Butyllithium, sek.-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LiHMDS) und dergleichen ein. LDA und LiHMDS sind bevorzugt.
  • Die vorliegenden Verfahren können unter Verwendung beliebiger Ausgangsverbindungen I und II ausgeführt werden, obwohl es bestimmte vorzuziehende Verbindungen gibt, zum Beispiel Verbindungen I, bei denen X einen Niederalkoxyrest darstellt, insbesondere eine Methoxygruppe, und Verbindungen II, bei denen Y SO&sub2; bedeutet. Die am stärksten bevorzugte herzustellende Verbindung ist (E)-5-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-ethyl- 1,2-isothiazolidin-1,1-dioxid.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird nachstehend unter Verwendung bestimmter Verbindungen ausführlich erläutert werden, um das Verständnis zu erleichtern. Diese Verbindungen werden nur zum Zweck der Veranschaulichung verwendet, und ein Fachmann kann leicht feststellen, daß beliebige Verbindungen der Formel III gemäß der vorliegenden Erfindung durch Wählen geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt werden können. Schritt 1
  • Das Ausgangsmaterial, Chinonmethid 1 (d. h. 4-substituiertes Methylen-2,6-di-tert.- butyl-2,5-cyclohexadien-1-on) (Verbindung I) kann nach einem beliebigen im Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. So können Verbindungen der Formel I, in der X ein Halogenatom darstellt, und diejenigen, bei denen X einen Niederalkoxyrest bedeutet, gemäß Ausführungen im USP Nr. 5 093 363, das der EP Veröffentlichungs-Nr. 414206 entspricht, bzw. in J. Org. Chem. 35, 3714-3717 (1970) hergestellt werden, wie es im vorstehenden Umsetzungsschema gezeigt ist.
  • Verbindung 1a (4-Chlormethylen-2,6-di-tert.-butyl-2,5-cyclohexadien-1-on) kann durch Behandeln von 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd 6 mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin erhalten werden.
  • Die Verbindungen 1b und 1c, bei denen R&sup4; eine Methyl- bzw. Ethylgruppe darstellt, werden leicht dadurch erhalten, daß Verbindung 6 in üblicher Weise in die Acetalverbindung 7 umgewandelt und die erhaltene Verbindung 7 erhitzt wird. Schritt 2: Umsetzung der Verbindungen I und II
  • Vor der Umsetzung wird Verbindung (2) mit einer Base behandelt, insbesondere mit einer Organolithiumverbindung, um das Erzeugen eines Anions zuzulassen. Beispiele von Organolithiumverbindungen, die in dem vorliegenden Verfahren verwendbar sind, schließen diejenigen ein, die im allgemeinen im Gebiet der organischen Chemie verwendet werden, wie n- Butyllithium, sek.-Butyllithium, tert.-Butyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LiHMDS) und dergleichen. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, das aus einem Etherlösungsmittel, wie Ether, Tetrahydrofuran (THF), Dimethoxyethan, Dioxan und dergleichen, und Kohlenwasserstofflösungsmitteln, wie n-Hexan, Benzol, Toluol und dergleichen, oder einem Gemisch davon ausgewählt ist, in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid (HMPA), Tetramethylethylendiamin und dergleichen, vorzugsweise in einem einzelnen Lösungsmittel von THF ausgeführt.
  • Etwa 0,1 bis 2 Äquivalente, vorzugsweise 0,5 bis 1 Äquivalent, eines in Schritt 1 hergestellten Chinonmethids (z. B. Verbindung 1a-c) wird mit einem vorstehend hergestellten Anion der Verbindung 2 bei etwa -100 bis 50ºC, vorzugsweise bei -70 bis 0ºC umgesetzt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist. Das resultierende Produkt wird mit einer geeigneten Säure behandelt, wobei die gewünschte Verbindung 3 erhalten wird. Beispiele verwendbarer Säuren schließen anorganische Säuren, wie Salzsäure, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, ein.
  • Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen, und sind nicht als Beschränkung davon gedacht. Herstellung 1 Herstellung von 4-Chlormethylen-26-di-tert.-butyl-2,5-cyclohexadien-1-on
  • Einer Lösung aus 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd (6) (7,02 g, 30 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) wurde tropfenweise Triethylamin (8,36 ml, 60 mmol) zugesetzt. Nach Zusatz von Methansulfonylchlorid (4,7 ml, 60 mmol) wurde das Gemisch 5 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Rohprodukt (1a) (8,156 g) erhalten wurde, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • NMR (CDCl3) δ ppm: 1,28 (9H, s), 1,32 (9H, s), 6,81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,4 Hz). Herstellung 2 Herstellung von 26-Di-tert.-butyl-4-methoxymethylen-2,5-cyclohexadien-1-on (1b)
  • Wasserfreiem Xylol (60 ml) wurden nacheinander Verbindung (6) (23,4 g, 0,1 mol), Orthoameisensäureethylester (60 ml) und absolutes Methanol (60 ml) zugesetzt. Nach Zusatz von Ammoniumchlorid (2 g) wurde das Gemisch 1 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Normaldruck eingeengt, wobei etwa 150 ml Lösungsmittel abdestilliert wurden. Der Rückstand wurde durch Zusatz von wasserfreiem Xylol (200 ml) auf Raumtemperatur abgekühlt und durch einen Wattepfropfen filtriert, wobei Ammoniumchlorid entfernt wurde. Das Filtrat wurde 24 Stdn. in einer mit 4Å-Molekularsieben versehenen Dean-Stark-Apparatur unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein brauner kristalliner Rückstand erhalten wurde. Wenn der Rückstand aus einem Gemisch aus Petrolether und Ligroin umkristallisiert wurde, lieferte er die Zielverbindung (1b) (20,32 g, 82%). Schmp. 137-139ºC.
  • NMR (D&sub6;-Aceton) δ ppm: 1,61 (9H, s), 1,64 (9H, s), 4,43 (3H, s), 3,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,76-7,82 (2H, m).
    • Herstellung 3 Herstellung von 2,6-Di-tert.-butyl-4-ethoxymethylen-2,5-cyclohexadien-1-on (1c)
  • Verbindung (6) (23,4 g, 0,1 mol), Orthoameisensäureethylester (60 ml), absolutes Methanol (60 ml) und Ammoniumchlorid (2 g) wurden in wasserfreiem Xylol (60 ml) umgesetzt und das resultierende Reaktionsgemisch wurde in einer der in Herstellung 2 beschriebenen ähnlichen Weise behandelt, wobei die Zielverbindung (1c) (22,01 g, 84%) erhalten wurde. Schmp. 114-117ºC.
  • NMR (D&sub6;-Aceton) δ ppm: 1,61 (9H, s), 1,64 (9H, s), 1,75 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,69 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,68 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,76-7,82 (2H, m). Beispiel 1 Herstellung von (E)-5-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-ethyl-1,2-isothiazolidin-1,1-dioxid (3a) nach Verfahren (A)
  • Lithiumdiisopropylamid (nachstehend als LDA bezeichnet)-Lösung wurde dadurch hergestellt, daß Diisopropylamin (10,58 ml, 73 mmol) tropfenweise einer Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan (1,68 M, 39 ml, 66 mmol) unter Rühren und Eiskühlung in 20 min zugesetzt wurde, worauf weiteres 15 minütiges Rühren folgte. Die LDA-Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und mit THF (60 ml) und Hexamethylphosphoramid (nachstehend als HMPA bezeichnet) (12 ml) gemischt. Der resultierenden Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus N-Ethyl-1,2-isothiazolidin-1,1-dioxid (2a) (4,47 g, 30 mmol) in THF (30 ml) bei -70 bis -65ºC zugesetzt, und das Gemisch wurde bei -70ºC 30 min gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung aus rohem 4-Chlormethylen-2,6-di-tert.-butyl-2,5-cyclohexadien-1- on (1a) (30 mmol), das in vorstehender Herstellung 1 hergestellt wurde, in THF (30 ml) bei -70 bis -65ºC zugesetzt. Nach 30 minütigem Rühren bei -70ºC und dann 1 stündigem bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in eisgekühltes Wasser, das 2 N HCl (40 ml) enthielt, gegossen und mit Essigester (350 ml) (2 x) extrahiert. Die Essigesterlösung wurde mit Wasser (50 ml) (3 x) und einer gesättigten Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand (12,73 g) wurde in Toluol (150 ml) gelöst. Der Lösung wurde p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH)-hydrat (1,87 g, 9,8 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine verdünnte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (100 ml) gegossen und mit Essigester extrahiert (300 ml). Die organische Phase wurde mit Wasser (150 ml), gefolgt von einer gesät tigten Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde. Wenn der Rückstand durch die Verwendung von Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Toluol/Essigester (2 : 1) gereinigt und aus Dichlormethan/Diisopropylether umkristallisiert wurde, lieferte er 1,86 g (17%) der Zielverbindung (3a). Schmp. 135-137ºC.
  • NMR (CDCl3) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (18H, s), 3,07-3,19 (4H, m), 3,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,50 (1H, s), 7,24-7,26 (3H, m).
  • Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub1;NO&sub3;S)
  • Ber.: C: 65,71; H: 8,55; N: 3,83; S, 8,77
  • Gef: C: 65, 65; H: 8,43; N: 3,85; S, 8,78. Beispiel 2 Herstellung der Verbindung (3a) nach Verfahren (B) und (C)
    • (1) Verfahren (B)
  • LDA-Lösung wurde dadurch hergestellt, daß Diisopropylamin (29,72 ml, 0,21 mol) tropfenweise einer Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan (1,60 M, 125 ml, 0,2 mol) unter Rühren und Eiskühlung in 20 min zugesetzt wurde, worauf weiteres 15 minütiges Rühren folgte. Die LDA-Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und mit THF (320 ml) gemischt. Der resultierenden Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus N-Ethyl-1,2-isothiazolidin-1,1-dioxid (2a) (29,84 g, 0,2 mol) in THF (60 ml) bei -70 bis -65ºC zugesetzt. Nach 30 minütigem Rühren bei -70ºC wurde dem Reaktionsgemisch tropfenweise eine Lösung aus 2,6-Di-tert.- butyl-4-methoxymethylen-2,5-cyclohexadien-1-on (1b) (24,8 g, 0,1 mol), das in vorstehender Herstellung 2 hergestellt wurde, in THF (60 ml) bei -70 bis -65ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -30ºC erwärmt und 2,5 Stdn. gerührt, in eisgekühltes Wasser, das 2 N HCl (226 ml) enthielt, gegossen und mit Essigester (500 ml) (2 x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (200 ml) und einer gesättigten Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde. Wenn der Rückstand (48,77 g) aus Dichlormethan/Diisopropylether umkristallisiert wurde, lieferte er 30,2 g (83%) der Zielverbindung (3a).
    • (2) Verfahren (C)
  • Die hier verwendeten Verfahren waren im wesentlichen dieselben wie diejenigen, die im vorstehenden Verfahren (B) beschrieben sind, nur daß Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LiHMDS) anstelle von LDA verwendet wurde.
  • Einer Lösung der Verbindung (2a) (7,625 g, 51,1 mmol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von LiHMDS (1,0 M in THF) (56,2 ml, 56,2 mmol) unter Rühren und Eiskühlung zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung aus (1b) (6,35 g, 25,5 mmol), das in vorstehender Herstellung 2 hergestellt wurde, in THF (60 ml) unter Rühren und Kühlen bei -55 bis -48ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde schrittweise in etwa 1 Std. auf Raumtemperatur erwärmt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsprodukt in einer ähnlichen Weise wie der, die vorstehend in (1) beschrieben ist, behandelt, wobei die Zielverbindung (3a) (5,0 g, 54%) erhalten wurde. Beispiel 3 Herstellung der Verbindung (3a) nach Verfahren (D)
  • LDA-Lösung wurde dadurch hergestellt, daß Diisopropylamin (7,43 ml, 52,5 mmol) tropfenweise einer Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan (1,60 M, 31 ml, 50 mmol) unter Rühren und Eiskühlung in 20 min zugesetzt wurde, worauf weiteres 15 minütiges Rühren folgte. Die LDA-Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und mit THF (80 ml) gemischt. Der resultierenden Lösung wurde tropfenweise eine Lösung der Verbindung (2a) (7,46 g, 50 mmol) in THF (15 ml) bei -70 bis -65ºC zugesetzt und bei -70ºC 30 min gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung aus 2,6-Di-tert.-butyl-4-ethoxymethylen-2,5-cyclohe xadien-1-on (1c) (6,56 g, 25 mmol), das in Herstellung 3 hergestellt wurde, in THF (15 ml) bei -70 bis -65ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -30ºC erwärmt, 4,0 Stdn. gerührt, in eisgekühltes Wasser, das 1 N HCl (130 ml) enthielt, gegossen und mit Essigester (300 ml) (2 x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (100 ml) und einer gesättigten Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und, unter vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde. Wenn der Rückstand (13,8 g) aus Dichlormethan/Diisopropylether umkristallisiert wurde, lieferte er 6,01 g (66%) der Zielverbindung (3a). Beispiel 4 Herstellung von (E)-5-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-1,3-isothiazolidin-1,1-dioxid (3b)
  • LDA-Lösung wurde dadurch hergestellt, daß Diisopropylamin (9,34 ml, 72 mmol) tropfenweise einer Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan (1,60 M, 39 ml, 66 mmol) unter Rühren und Eiskühlung in 20 min zugesetzt wurde, worauf weiteres 15 minütiges Rühren folgte. Die LDA-Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und mit THF (160 ml) gemischt. Der resultierenden Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus N-Methyl-1,2-isothiazolidin-1,1- dioxid (2b) (8,96 g, 60 mmol) in THF (40 ml) bei -70 bis -65ºC zugesetzt, und das Gemisch wurde bei -70ºC 30 min gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung der Verbindung (1b) (7,45 g, 30 mmol), die in vorstehender Herstellung 2 hergestellt wurde, in THF (40 ml) bei -70 bis -65ºC zugesetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei -70ºC wurde das Reaktionsgemisch in eisgekühltes Wasser, das 1 N HCl (170 ml) enthielt, gegossen und mit Essigester (300 ml) (2 x) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (200 ml) und einer gesättigten Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand (17,8 g) wurde in Toluol (350 ml) gelöst. Der Lösung wurde p-Toluolsulfonsäure (p-TsOH)-hydrat (3,70 g, 19,5 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluß bei 125ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (150 ml) gegossen und mit Essigester (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (150 ml), Wasser (100 ml) und einer gesättigten Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan/Diisopropylether umkristallisiert, wobei 7,31 g (69%) der Zielverbindung (3b) erhalten wurden. Schmp. 168 - 170ºC.
  • NMR (CDCl3) δ ppm: 1,45 (18H, s), 2,76 (3H, s), 3,07-3,18 (2H, m), 3,20-3,32 (2H, m), 5,51 (1H, s), 7,23-7,29 (3H, m).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;NO&sub3;S)
  • Ber.: C: 65,71; H: 8,55; N: 3,83; S, 8,77
  • Gef.: C: 65, 65; H: 8,43; N: 3,85; S, 8,78. Beispiel 5 Herstellung von 2-Cyclopropyl-5-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-1,2-isothiazolidin-1,1-dioxid (3c)
  • Gemäß dem im vorstehenden Beispiel 2 (1) beschriebenen Verfahren wurde die Zielverbindung (3c) dadurch erhalten, daß LDA-Lösung aus einer Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan (1,60 M 12,5 ml, 20 mmol) und Diisopropylamin (2,97 ml, 21 mmol) hergestellt, THF (20 ml) der LDA-Lösung zugesetzt, das resultierende Gemisch mit einer Lösung aus N-Cyclopropyl-1,2-isothiazolidin-1,1-dioxid (2c) (3,22 g, 20 mmol) in THF (10 ml) und dann mit einer Lösung der Verbindung (1b) (2,48 g, 10 mmol) in THF (10 ml) umgesetzt und das resultierende Reaktionsgemisch in derselben Weise, wie vorstehend beschrieben, behandelt wurde. Ausbeute: 2,57 g (68%); Schmp. 202-204ºC.
  • NMR (CDCl3) δ ppm: 0,68-0,90 (4H, m), 1,44 (18H, s), 2,28-2,40 (1H, m), 3,08 (2H, dt, J = 2,6; 6,7 Hz), 3,36 (2H, t, J = 6,7 Hz), 5,51 (1H, s), 7,20-7,25 (3H, m).
  • Elementaranalyse (C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;NO&sub3;S)
  • Ber.: C: 66,81; H: 8,28; N: 3,71; S, 8,49
  • Gef.: C: 66,76; H: 8,03; N: 3,72; S, 8,41. Beispiel 6 Herstellung von 5-(35-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methoxy-1,2-isothiazolidin-1,1-dioxid (3d)
  • Gemäß dem im vorstehenden Beispiel 2 (1) beschriebenen Verfahren wurde die Zielverbindung (3d) dadurch erhalten, daß LDA-Lösung aus einer Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan (1,60 M, 12,5 ml, 20 mmol) und Diisopropylamin (2,97 ml, 21 mmol) hergestellt, THF (20 ml) der LDA-Lösung zugesetzt, das resultierende Gemisch mit einer Lösung aus N-Methoxy-1,2-isothiazolidin-1,1-dioxid (2d) (2,48 g, 20 mmol) in THF (10 ml) und dann mit einer Lösung der Verbindung (1b) (2,48 g, 10 mmol) in THF (10 ml) umgesetzt und das resultierende Reaktionsgemisch in derselben Weise, wie vorstehend beschrieben, behandelt wurde. Ausbeute: 2,46 g (67%); Schmp. 166-168ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,45 (18H, s), 3,11 (2H, dt, J = 2,8; 7,0 Hz), 3,66 (2H, t, J = 7 Hz), 3,81 (3H, s), 5,55 (1H, s), 7,25-7,35 (3H, m).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;NO&sub4;S)
  • Ber.: C: 62,10; H: 7,95; N: 3,81; S, 8,72
  • Gef.: C: 61,90; H: 7,88; N: 3,91; S, 8,67. Beispiel 7 Herstellung von (E)-5-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-phenyl-1,2-isothiazolidin-1,1-dioxid (3e)
  • Gemäß dem im vorstehenden Beispiel 2 (1) beschriebenen Verfahren wurde die Zielverbindung (3e) dadurch erhalten, daß LDA-Lösung aus einer Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan (1,60 M, 12,5 ml, 20 mmol) und Diisopropylamin (2,97 ml, 21 mmol) hergestellt, THF (20 ml) der LDA-Lösung zugesetzt, das resultierende Gemisch mit einer Lösung aus N-Phenyl-1,2-isothiazolidin-1,1-dioxid (2e) (3,95 g, 20 mmol) in THF (10 ml) und dann mit einer Lösung der Verbindung (1b) (2,48 g, 10 mmol) in THF (10 ml) umgesetzt und das resultierende Reaktionsgemisch in derselben Weise, wie vorstehend beschrieben, behandelt wurde. Ausbeute: 2,27 g (55%); Schmp. 195-196ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,47 (18H, s), 3,31 (2H, dt, J = 2,6; 6,6 Hz), 3,80 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,54 (1H, s), 7,17-7,26 (3H, m).
  • Elementaranalyse (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;NO&sub3;S)
  • Ber.: C: 69, 70; H: 7,56; N: 3,39; S, 7,75
  • Gef.: C: 69,68; H: 7,47; N: 3,32; S, 7,71. Beispiel 8 Herstellung von (E)-4-(3,5-Di-tert.-butyl-hydroxybenzyliden)-2-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-1,2-oxazin-3-on (3f)
  • Gemäß dem im vorstehenden Beispiel 2 (1) beschriebenen Verfahren wurde eine Lösung aus LDA in THF (710 ml) aus einer Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan (1,63 M, 174 ml, 283,6 mmol) und Diisopropylamin (37,8 ml, 283,5 mmol) hergestellt, der tropfenweise eine Lösung der Verbindung (1b) (31,1 g, 270 mmol) in THF (200 ml) und Verbindung (4a) (26,8 g, 108 mmol) in THF (300 ml) nacheinander unter Rühren und Kühlen bei -50 bis -55ºC zugesetzt wurde und das resultierende Reaktionsgemisch wurde in etwa 1,5 Stdn. schrittweise bis auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung (1,21) behandelt und mit Essigester (1,2 l) extrahiert. Der Essigesterextrakt wurde mit Wasser (1 l) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert. Die Zielverbindung (3f), die eine bekannte Verbindung in Drugs of the Future 17 (1): 12-14 (1992) ist, wurde aus Fraktionen erhalten, die mit n-Hexan/Essigester (5 : 1) eluiert wurden. Ausbeute: 15,19 g (42%); Schmp. 174-176ºC.
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3223, 1642, 1574, 1437, 1194.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,45 (18H, s, 2 x tBu), 3,04 (2H, dt, J = 2,2; 6,0 Hz, CH&sub2;), 3,35 (3H, s, CH&sub3;), 4,20 (2H, t, J = 6,0 Hz, CH&sub2;), 5,45 (1H, s, OH), 7,32 (2H, s, 2 x Ar-H), 7,76 (1H, t, J = 2,2 Hz, CH).
  • Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;NO&sub3;)
  • Ber.: C: 72,47; H: 8,82; N: 4,23
  • Gef.: C: 72,43; H: 8,86; N: 4,29. Beispiel 9 Herstellung von (E)-b-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-4,5-dihydro-6H-1,3,2-thiaoxazin-1,1-dioxid (3 g)
  • Gemäß dem im vorstehenden Beispiel 2 (1) beschriebenen Verfahren wurde einer Lösung aus LDA, die aus einer Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan (1,60 M, 2,5 ml, 20 mmol) und Diisopropylamin (2,97 ml, 21 mmol) hergestellt wurde, THF (20 ml) zugesetzt und die resultierende Lösung wurde mit einer Lösung der Verbindung (4b) (3,03 g, 20 mmol) in THF (10 ml) und Verbindung (1b) (2,48 g, 10 mmol) in THF (10 ml) nacheinander umgesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde in einer ähnlichen Weise wie vorstehend behandelt, wobei die Zielverbindung (3g) erhalten wurde. Ausbeute: 2,31 g (63%); Schmp. 215-216,5ºC. NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,44 (18H, s, 2 x But), 3,00 (3H, s, CH&sub3;), 3,26-3,32 (2H, m, CH&sub2;), 4,12-4,17 (2H, m, CH&sub2;), 5,49 (1H, s, OH), 7,15 (2H, s, Ar-H), 7,55 (1H, breit, CH).
  • Elementaranalyse (C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub9;NO&sub4;S)
  • Ber.: C: 62,10; H: 7,95; N: 3,81; S, 8,72
  • Gef.: C: 62,03; H: 7,91; N: 3,92; S, 8,51. Beispiel 10 Herstellung von (E)-(3.4-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-(4-methoxybenzyl)-1,2-isothiazolidin-1,1-dioxid (3 h)
  • Gemäß dem im vorstehenden Beispiel 2 (1) beschriebenen Verfahren wurde eine Lösung aus LDA, die aus einer Lösung aus n-Butyllithium in n-Hexan (1,60 M, 81 ml, 0,130 mol) und Diisopropylamin (18,5 ml, 0,132 mol) hergestellt wurde, THF (80 ml) zugesetzt und die resultierende Lösung wurde mit einer Lösung der Verbindung (2f) (28,98 g, 0,120 mol) in THF (120 ml) und Verbindung (1b) (15 g, 60 mmol) in THF (120 ml) nacheinander umgesetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde in einer ähnlichen Weise wie vorstehend behandelt, wobei die Zielverbindung (3h) erhalten wurde. Ausbeute: 25,55 g (93%); Schmp. 189-192ºC.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,44 (18H, s, 2 x But), 3,03-3,18 (4H, m, 2 x CH&sub2;), 3,81 (3H, s, OMe), 4,16 (2H, s, CH&sub2;), 5,50 (1H, s, OH), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz, 2 x ArH), 7,24-7,27 (5H, m, 4 x Ar-H + CH).
  • Elementaranalyse (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;NO&sub4;S)
  • Ber.: C: 68,24; H: 7,71; N: 3,06; S, 7,01
  • Gef.: C: 68,08; H: 7,70; N: 3,08; S, 6,96.
  • Wie es vorstehend beschrieben ist, stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur effektiven und stereoselektiven Herstellung von Benzylidenderivaten der Formel III einschließlich pharmazeutisch verwendbarer Verbindungen, wie nicht-steroidaler entzündungshemmender Mittel, in hoher Ausbeute bereit, und dadurch wird deren industrielle Herstellung verfügbar gemacht und zur Weiterentwicklung von Forschungsarbeiten und der Entwicklung medizinischer Arzneistoffe beigetragen.
  • Die Erfindung schließt auch ein Verfahren zum Herstellen eines Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung ein, wobei eine Verbindung gemäß Formel III des Anspruchs 1 unter Verwendung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 7 hergestellt wird und danach die Verbindung mit einem Verdünnungsmittel, Excipiens oder Träger formuliert wird, wobei das Mittei bereitgestellt wird.

Claims (8)

1. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel III:
in der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander einen unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, einen unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeuten, Y SO&sub2;, SO oder CO darstellt, -A- eine gegebenenfalls substituierte lineare Alkylengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, -B- -CH&sub2;- oder -O- darstellt oder -A- und -B- zusammen eine gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe oder gegebenenfalls substituierte lineare Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden können, und R ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub8;- Alkylrest, einen Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, einen unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, eine Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, einen gegebenenfalls substituierten Arylalkylrest, der ein mit einer Phenyl- oder Naphthylgruppe substituierter unverzweigter oder verzweigter C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest ist, einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyloxyrest, der ein mit einer Phenyl- oder Naphthylgruppe substituierter unverzweigter oder verzweigter C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ist, einen heterocyclischen Ring, der ein cyclischer Rest mit 1-4 Heteroatomen, ausgewählt aus Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff, ist, oder eine N-Schutzgruppe darstellt, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel I:
in der R¹ und R² wie vorstehend definiert sind und X einen unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel II:
in der Y, -A-, -B- und R wie vorstehend definiert sind, in Gegenwart einer Base umfaßt, wobei:
(1) der/die wahlfreie(n) Substituent(en) eines gegebenenfalls substituierten linearen Alkylenrestes unverzweigte oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylreste oder Hydroxyalkylreste, Alkoxyalkylreste, wobei der Alkoxyrest ein unverzweigter oder verzweigter C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ist und der Alkylrest ein unverzweigter oder verzweigter C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest ist, ein unverzweigter oder verzweigter C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest, eine Hydroxy- oder Phenylgruppe ist/sind;
(2) der/die wahlfreie(n) Substituent(en) einer gegebenenfalls substituierten Phenylengruppe Halogenatome, unverzweigte oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylreste oder unverzweigte oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyreste ist/sind;
(3) der/die wahlfreie(n) Substituent(en) einer gegebenenfalls substituierten linearen Alkenylengruppe unverzweigte oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylreste oder Hydroxyalkylreste, Alkoxyalkylreste, wobei der Alkoxyrest ein unverzweigter oder verzweigter C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ist und der Alkylrest ein unverzweigter oder verzweigter C&sub1;-C&sub8;-Alkylrest, unverzweigte oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyreste oder eine Phenylgruppe ist/sind;
(4) der/die wahlfreie(n) Substituent(en) eines gegebenenfalls substituierten unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub8;-Alkylrestes Halogenatome, eine Hydroxygruppe, unverzweigte oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyreste, eine Aminogruppe, ein Niederalkylaminorest oder ein Diniederalkylaminorest ist/sind, wobei Niederalkylreste dieser substituierten Aminogruppen unverzweigte oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylreste sind;
(5) der/die wahlfreie(n) Substituent(en) einer gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Naphthylgruppe Halogenatome, unverzweigte oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyreste, unverzweigte oder verzweigte C&sub1;-C&sub8;-Alkylreste, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe ist/sind;
(6) der/die wahlfreie(n) Substituent(en) eines gegebenenfalls substituierten Arylrestes eines Arylalkylrestes der/die in (5) angegebene(n) ist/sind; und
(7) der/die wahlfreie(n) Substituent(en) eines gegebenenfalls substituierten Arylrestes eines Arylalkoxyrestes der/die in (5) angegebene(n) ist/sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X einen unverzweigten oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei X eine Methoxygruppe darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Y SO&sub2; bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base eine Organolithiumverbindung ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Base Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Umsetzungspartner solche sind, daß (E)-5- (3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-ethyl-1,2-isothiazolidin-1,1-dioxid als Verbindung der Formel III hergestellt wird.
8. Verfahren zum Herstellen eines Arzneimittels mit entzündungshemmender Wirkung, wobei eine Verbindung gemäß Formel III des Anspruchs 1 unter Verwendung von Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 hergestellt wird, und die Verbindung danach mit einem Verdünnungsmittel, Excipient oder Träger formuliert wird, um das Arzneimittel bereitzustellen.
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