HU217088B - Eljárás benzilidénszármazékok előállítására - Google Patents
Eljárás benzilidénszármazékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217088B HU217088B HU9401569A HU9401569A HU217088B HU 217088 B HU217088 B HU 217088B HU 9401569 A HU9401569 A HU 9401569A HU 9401569 A HU9401569 A HU 9401569A HU 217088 B HU217088 B HU 217088B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solution
- optionally substituted
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D291/06—Six-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
A találmány tárgya eljárás a (III) általánős képletűbenzilidénszármazékők – a képletben R1 és R2 azőnős vagy eltérőjelentéssel alkilcsőpőrtőt jelent; Y jelentése –SO2– vagy –CO– képletűcsőpőrt; –A– jelentése –CH2– vagy –CH2CH2– képletű csőpőrt; –B–jelentése –CH2– vagy –O– képletű csőpőrt; R jelentése alkilcsőpőrt,ciklőalkilcsőpőrt, alkőxicsőpőrt, fenilcsőpőrt vagy alkőxicsőpőrttaladőtt esetben szűbsztitűált fenil-alkil-csőpőrt – valamelyiksztereőizőmerjének előállítására. Az eljárás lényege, hőgy valamely(I) általánős képletű vegyületet – a képletben R1 és R2 jelentése akőrábban megadőtt, míg X jelentése 1–6 szénatőmőt tartalmazóalkőxicsőpőrt – valamely (II) általánős képletű vegyülettel – aképletben Y, –A–, –B– és R jelentése a kőrábban megadőtt –reagáltatnak bázis jelenlétében. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás benzilidénszármazékok előállítására, amelyek képesek a PGE2, LTB4 és az IL— 1 képződését gátolni, így felhasználhatók mint kiváló nemszteroid gyulladásgátló hatóanyagok.
Ismeretes, hogy a III általános képletű benzilidénszármazékok - a képletben
R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel 1 -8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
Y jelentése -SO2- vagy -CO- képletű csoport;
-A- jelentése -CH2- vagy -CH2CH2- képletű csoport;
-B- jelentése -CH2- vagy -O- képletű csoport;
R jelentése 1 -8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, fenilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenil-(l -7 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport közül számos vegyület gyógyászatilag hatékony. így például Sung, J. L. és munkatársai a Drugs of the Future, 17(1), 12-14 (1992) szakirodalmi helyen, illetve Wong,
S. és munkatársai az Agents Actions, 37, 90-98 (1992) szakirodalmi helyen utalnak arra, hogy gyulladásgátló hatásúak és egyidejűleg alacsony fekélykeltő képességűek az olyan III általános képletű vegyületek, amelyeknél -A- jelentése -CH2CH2- képletű csoport, -B- jelentése —O— képletű csoport, Y jelentése -CO- képletű csoport, R jelentése metilcsoport, míg R1 és R2 egyaránt terc-butil-csoportot jelent. Azt is felismerték, hogy bizonyos III általános képletű benzilidénszármazékok képesek in vitro a PGE2, LTB4 és IL-1 képződését gátolni, továbbá ödémát megelőzni a gyomor nyálkahártyájára kifejtett csekély károsító hatással in vivő, így kiváló eredményekkel hasznosíthatók nemszteroid gyulladásgátló hatóanyagokként. Ilyen vonatkozásban utalunk a 142146 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek megfelelő 595 546 számú európai közrebocsátási iratra.
Ezek a III általános képletű vegyületek előállíthatók ismert módon például az A reakcióvázlatban bemutatott eljárással. Az A reakcióvázlatban R jelentése a korábban megadott, míg R3 jelentése az 595 546 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett hidroxi-védőcsoport. így tehát valamely 4 általános képletű, hidroxivédett
3,5-diterc-butil-4-hidroxi-benzaldehid-származékot valamely 2 általános képletű γ-szultám-származékkal reagáltatunk az aldol reakciókörülményei között, egy 5 általános képletű aldoladdíciós vegyületet kapva. Ha egy ilyen 5 általános képletű vegyületet a védőcsoport eltávolítására és dehidratálásra szolgáló reakciónak vetünk alá, akkor egy előállítani kívánt 3’ általános képletű benzilidénszármazékot kapunk az (E) és (Z) formájú sztereoizomerek elegyeként, mely elegy rezolválásával egy kívánt izomer előállítható. így például az R helyén metilcsoportot tartalmazó 3 ’ általános képletű vegyület, azaz az 5-(3,5-diterc-butil-4-hidroxi-benzilidén)-2-metil-l,2-izotiazolidin-l,l-dioxid az alábbiakban megadott aktivitást mutatja PGE2 képződésének gátlásában kifejtett hatására vizsgálva patkány ízületi hártyájának sejtjein, LTB4 képződésének gátlására vizsgálva patkány hasi sejtjein vagy IL—1 képződésének gátlására vizsgálva LPS-stimulálás alatt THP-1 sejteken:
PGE (patkány SVC) | LTB (patkány PEC) | L-l (THP-1) | IC50 (μΜ) | |
(E) | <0,001 | 2,8 | 21 | |
(Z) | <0,001 | L8 | 29 |
AIII általános képletű vegyületek izomeijeinek elválasztása azonban nehézkes, igen körülményes módszereket igényel, amely megakadályozta a szóban forgó benzilidénszármazékok ipari alkalmazását. így tehát fennáll az igény a III általános képletű vegyületek, különösen valamelyik izomeijük előállítása céljából olyan új módszer kidolgozására, amely sztereoszelektív és iparilag alkalmazható. így ugyanis lehetőség nyílik ipari méretekben olyan hatóanyagok előállítására, amelyek nemszteroid gyulladásgátló hatóanyagok.
Intenzív kutatómunkát folytattunk a III általános képletű vegyületek valamelyikének kívánt izomeije szelektív előállítása céljából, és felismertük, hogy egy ilyen előállítani kívánt sztereoizomer nagy tisztaságban és nagy hozammal előállítható, ha egy kinon-metid-származékot és egy nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületet reagáltatunk bázis jelenlétében.
így a találmány tárgya eljárás a III általános képletű benzilidénszármazékok előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely I általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, és X jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport - valamely II általános képletű vegyülettel - a képletben
Y jelentése -SO2- vagy -CO- képletű csoport;
-A- jelentése -CH2- vagy -CH2CH2- képletű csoport;
-B- jelentése -CH2- vagy -O- képletű csoport;
R jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-7 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, fenilcsoport vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenil-(l-7 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport reagáltatunk egy bázis jelenlétében.
A találmányunk szerinti eljárással tehát egy előállítani kívánt, gyógyászatilag hatékony III általános képletű benzilidénszármazék sztereoszelektív módon előállítható úgy, hogy valamely I általános képletű kinon-metidszármazékot, azaz 4-metilén-2,5-ciklohexadienon-származékot - amely egy X jelölésű kilépőcsoporttal van helyettesítve - egy anionnal kezelünk, mely utóbbit úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű heterociklusos vegyületet egy bázissal, például egy szerves lítiumvegyülettel reagáltatunk. AII általános képletű vegyületek a T/70530 számú, 1995. október 30-án közzétett magyar szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állíthatók elő.
HU 217 088 Β
Visszatérve a korábbiakban említett helyettesítőkre, a következőkben az alábbi definíciókat ismertetjük.
Az egyenes vagy elágazó láncú, 1 -8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, npentil-, izopentil-, neopentil-, szek-pentil-, tere-pentil-, η-hexil-, neohexil-, izohexil-, szek-hexil-, tere-hexil-, heptil- vagy oktilcsoportot említhetjük. Előnyösek az egyenes vagy elágazó láncú, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, a leginkább előnyös a metil- vagy az etilcsoport.
Az egyenes vagy elágazó láncú, 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportokra például a metoxi-, etoxi-, npropoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, η-pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-, szek-pentoxi-, terc-pentoxi-, η-hexoxi-, neohexoxi-, izohexoxi-, szek-hexoxi- és terc-hexoxicsoportot említhetjük. Előnyösek az 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, a leginkább előnyös a metoxicsoport.
A 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokra például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot említhetjük. Előnyösek a
3-5 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportok, különösen a ciklopropilcsoport.
A találmány szerinti eljárásban felhasználható bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves lítiumvegyületeket, például az n-butil-lítiumot, szek-butil-lítiumot, terc-butil-lítiumot, fenil-lítiumot, lítium-diizopropilamidot vagy a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot. Előnyösnek tartjuk a lítium-diizopropilamidot és a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot.
A találmány szerinti eljárás végrehajtható tetszőleges
I és II általános képletű kiindulási anyaggal, bár vannak bizonyos előnyös vegyületek, így például az X helyén metoxiesoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek és az Y helyén -SO2- képletű csoportot tartalmazó
II általános képletű vegyületek. A leginkább előnyös találmány szerinti vegyület az (E)-5-(3,5-diterc-butil-4hidroxi-benzilidén)-2-etil-1,2-izotiazolidin-1,1- dioxid.
A következőkben a találmány szerinti eljárást részletesebben ismertetjük, bizonyos vegyületeket hasznosítva a jobb megértés céljából. Ezeket a vegyületeket kizárólag illusztratív jelleggel hasznosítjuk, így szakember számára nyilvánvaló, hogy bármely III általános képletű vegyület előállítható a találmány szerinti eljárás alkalmazásával megfelelően megválasztott kiindulási vegyületek hasznosításával.
1. lépés
A kiindulási I általános képletű 4-(szubsztituált-metilén)-2,6-diterc-butil-2,5-ciklohexadién-l-on-származékok bármely ismert módszerrel előállíthatók. így például ezek a vegyületek előállíthatók a J. Org. Chem., 35, 3714-3717 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett módon. Az eljárást a B reakcióvázlatban mutatjuk be részletesebben.
Az R4 helyén metilcsoportot tartalmazó lb képletű vegyület és az R4 helyén etilcsoportot tartalmazó lc vegyület előállítható úgy, hogy a 6 képletű vegyületet egy megfelelő 7 képletű acetálszármazékká alakítunk szokásos módon, majd az utóbbit hőkezelésnek vetjük alá.
2. lépés
Az I és II általános képletű vegyületek reagáltatása
Ezt a reagáltatást a C reakcióvázlatban ismertetett módon hajtjuk végre.
A reagáltatást megelőzően valamely 2 általános képletű vegyületet egy bázissal, különösen egy szerves lítiumvegyülettel reagáltatunk egy anion képzése céljából. A találmány szerinti eljárásnál felhasználható szerves lítiumvegyületekre példaképpen a szerves kémiában szokásosan alkalmazott lítiumvegyületeket, így például az n-butil-lítiumot, szek-butil-lítiumot, terc-butil-lítiumot, fenil-lítiumot, lítium-diizopropilamidot (LDA) és a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot említhetjük. A reagáltatást oldószerben hajtjuk végre. E célra használhatunk például étereket, így például dietil-étert, tetrahidrofüránt, dimetoxi-etánt vagy dioxánt; és szénhidrogéneket, például n-hexánt, benzolt vagy toluolt; vagy ezek elegyeit, előnyösen tetrahidrofüránt, például hexametil-foszforsav-triamid vagy tetrametii-etién-diamin jelenlétében.
Az 1. lépésben ismertetett módon előállított kinonmetid-származékból, azaz például az lb vagy lc képletű vegyületből mintegy 0,1-2 mólekvivalens, előnyösen 0,5-1 mólekvivalens mennyiséget használunk valamely 2 általános képletű vegyület anionjával való reagáltatáshoz -100 °C és +50 °C, előnyösen -70 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, a reagáltatás idejét úgy megszabva, hogy a reakció teljessé váljon. Az így kapott terméket egy savval kezelve az előállítani kívánt 3 általános képletű vegyületet kapjuk. E célra savként használhatunk például szervetlen savakat, így például a hidrogén-kloridot, illetve szerves savakat, például a ptoluolszulfonsavat.
A találmányt közelebbről a következő referenciapéldákkal és példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. referenciapélda
2,6-diterc-Butil-4-metoxi-metilén-2,5-ciklohexadién-lon (lb) vegyület előállítása - D reakcióvázlat ml vízmentes xilolhoz hozzáadunk 23,4 g (0,1 mól) 6 vegyületet, 60 ml etil-ortoformiátot és 60 ml vízmentes metanolt egymás után, majd 2 g ammóniumklorid adagolását követően az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson betöményítjük közel 150 ml oldószer ledesztillálása útján. A kapott maradékot szobahőmérsékletre lehűtjük 200 ml vízmentes xilol adagolása útján, majd gyapotdugón átszűrjük ammónium-klorid eltávolítása céljából. A szűrletet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk 4A molekulaszitával töltött Dean-Stark berendezést használva. Ezután csökkentett nyomáson bepárlást végzünk, amikor barna színű, kristályos maradékot kapunk. Ezt a maradékot átkristályositjuk petroléter és ligroin elegyéből, 20,32 g (82%) mennyiségben a 137-139 °C olvadáspontú célvegyületet (lb) kapva. NMR (D6-aceton), δ, ppm: 1,61 (9H, s), 1,64 (9H, s),
4,43 (3H, s), 3,68 (IH, d, J=2,2 Hz), 7,76-7,82 (2H, m).
HU 217 088 Β
2. referenciapélda
2,6-diterc-Butil-4-etoxi-metilén-2,5-ciklohexadién-lon (le) vegyület előállítása ml vízmentes xilolban 23,4 g (0,1 mmol) 6 vegyületet, 60 ml etil-ortoformiátot, 60 ml vízmentes metanolt és 2 g ammónium-kloridot reagáltatunk egymással, majd a kapott reakcióelegyet az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, 22,01 g (84%) mennyiségben a 114-117 °C olvadáspontú célvegyületet (le) kapva.
NMR (D6-aceton), δ, ppm: 1,61 (9H, s), 1,64 (9H, s),
1,75 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,69 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,68 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,76-7,82 (2H, m).
1. példa (E)-5-(3,5-diterc-Butil-4-hidroxi-benzilidén)-2-etill,2-izotiazolidin-l,l-dioxid (3a) előállítása — E reakcióvázlat (1) módszer
Lítium-diizopropilamid (LDA) oldatát állítjuk elő úgy, hogy keverés és jeges hűtés közben 125 ml 1,60 mólos, n-hexánnal készült n-butil-lítium-oldathoz (0,2 mól) 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 29,72 ml (0,21 mól) diizopropil-amint, majd további 15 percen át keverést végzünk. Ezután az LDA-oldatot -78 °C-ra lehűtjük, majd 320 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadjuk. Az így kapott oldathoz -70 °C és -65 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 29,84 g (0,2 mól) N-etill,2-izotiazolidin-l,l-dioxid (2a) 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. -70 °C hőmérsékleten 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 24,8 g (0,1 mól), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2,6-diterc-butil-4-(metoxi-metilén)2,5-ciklohexadién-l-on 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -70 °C és -65 °C közötti hőmérsékleten. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet -30 °C-ra felmelegítjük, majd 2,5 órán át keverjük, és ezt követően 226 ml, 2N sósavoldatot tartalmazó jéghideg vízbe öntjük. A vizes elegyet 500-500 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 200 ml vízzel, ezt követően pedig 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 48,77 g maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 30,2 g (83%) mennyiségben a 135-137 °C olvadáspontú célvegyületet (3a) kapjuk.
NMR (CDClj), δ, ppm: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,45 (18H, s), 3,07-3,19 (4H, m), 3,28 (2H, q,
J=7,2 Hz), 5,50 (1H, s), 7,24-7,26 (3H, m). Elemzési eredmények a C20H31NO3S képlet alapján: számított: C%=65,71,H%=8,55, N%=3,83, S%=8,77; talált: C%=65,65,H%=8,43, N%=3,85, S%=8,78.
(2) módszer
Lényegében a fenti (1) módszer szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy LDA helyett lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot (LiHMDS) használunk.
Keverés és jeges hűtés közben 7,625 g (51,1 mmol) 2a vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 56,2 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos LiHMDS-oldatot (56,2 mmol), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük. Ezután a reakcióelegyhez -55 °C és -48 °C közötti hőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadjuk 6,35 g (25,5 mmol), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított lb vegyület 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet körülbelül 1 óra leforgása alatt fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet a fenti (1) pontban ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, 5,0 g (54%) mennyiségben a 135-137 °C olvadáspontú 3 a célvegyületet kapva.
2. példa
3a vegyület előállítása a D módszerrel - F reakcióvázlat
Keverés és jeges hűtés közben LDA-oldatot állítunk elő úgy, hogy 31 ml 1,60 mólos, n-hexánnal készült nbutil-lítium-oldathoz (50 mmol) 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 7,43 ml (52,5 mmol) diizopropil-amint, majd további 15 percen át keverést végzünk. Az így kapott LDA-oldatot -78 °C-ra lehűtjük, majd 80 ml tetrahidrofüránt adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyhez -70 °C és -65 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 7,46 g (50 mmol) 2a vegyület 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd -70 °C-on 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez -70 °C és -65 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 6,56 g (25 mmol), a 2. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2,6-diterc-butil-4(etoxi-metilén)-2,5-ciklohexadién-l-on (le) 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután -30 °C-ra felmelegítjük, 4 órán át keveijük, 130 ml, IN sósavoldatot tartalmazó jeges vízbe öntjük, és a kapott vizes elegyet 300-300 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 100 ml vízzel, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószer eltávolítása céljából. A kapott 13,8 g maradék diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből végzett átkristályosításakor 6,01 g (66%) mennyiségben a 3a célvegyületet kapjuk.
3. példa (E)-5-(3,5-diterc-Butil-4-hidroxi-benzilidén)-2-metil1,2-izotiazolidin-l,1-dioxid (3b) előállítása - G reakcióvázlat
LDA-oldatot állítunk elő úgy, hogy keverés és jeges hűtés közben 39 ml, n-hexánnal készült n-butil-litiumoldathoz (66 mmol) 20 perc leforgása alatt hozzáadunk 9,34 ml (72 mmol) diizopropil-amint, majd további 15 percen át keverést végzünk. Az így kapott LDA-oldatot lehűtjük -78 °C-ra, majd 167 ml tetrahidrofüránt adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyhez cseppenként hozzáadjuk 8,96 g (60 mmol) N-metil-l,2-izotiazolidin1,1-dioxid (2b) 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -70 °C és -65 C közötti hőmérsékleten, majd -70 °Con 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez -70 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten
HU 217 088 Β cseppenként hozzáadjuk 7,45 g (30 mmol), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított lb vegyület 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. -70 °C-on 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet 170 ml, IN sósavoldatot tartalmazó jéghideg vízbe öntjük, majd 300-300 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot 200 ml vízzel, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 17,8 g maradékot 350 ml toluolban feloldjuk, majd az oldathoz 3,70 g (19,5 mmol) p-toluolszulfonsavat adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 125 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A kapott vizes elegyet 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 7,31 g (69%) mennyiségben a 168-170 °C olvadáspontú 3b célvegyületet kapjuk.
NMR (CDC13), δ, ppm: 1,45 (18H, s), 2,76 (3H, s),
3,07-3,18 (2H, m), 3,20-3,32 (2H, m), 5,51 (1H, s), 7,23-7,29 (3H, m).
Elemzési eredmények a C19H29NO3S képlet alapján: számított: C%=65,71,H%=8,55, N%=3,83, S%=8,77; talált: C%=65,65,H%=8,43, N%=3,85, S%=8,78.
4. példa
2-Ciklopropil-5-(3,5-diterc-butil-4-hidroxibenzilidén)-l,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (3c) előállítása - H reakcióvázlat
Az 1. példa (1) részében ismertetett módon a 3c célvegyület úgy állítható elő, hogy először LDA-oldatot állítunk elő 12,5 ml, n-hexánnal készült n-butil-lítium-oldatból (20 mmol) és 2,97 ml (21 mmol) diizopropil-aminból, majd az LDA-oldathoz 20 ml tetrahidrofuránt adunk, az így kapott elegyet 3,22 g (20 mmol) N-ciklopropil1,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (2c) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával, ezt követően pedig 2,48 g (10 mmol) lb vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltatjuk, és végül a kapott reakcióelegyet azonos módon feldolgozzuk. így 2,57 g (68%) mennyiségben a 202-204 °C olvadáspontú célvegyületet kapjuk.
NMR (CDCI3), δ, ppm: 0,68-0,90 (4H, m), 1,44 (18H,
s), 2,28-2,40 (1H, m), 3,08 (2H, dt, J=2,6, 6,7 Hz),
3,36 (2H, t, J=6,7 Hz), 5,51 (1H, s), 7,20-7,25 (3H, m). Elemzési eredmények a C21H31NO3S képlet alapján: számított: C%=66,81,H%=8,28, N%=3,71, S%=8,49; talált: C%=66,76,H%=8,03, N%=3,72, S%=8,41.
5. példa
5-(3,5-diterc-Butil-4-hidroxi-benzilidén)-2-metoxi-l,2izotiazolidin-1,1-dioxid (3d) előállítása - I reakcióvázlat
Az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon állítható elő a 3d célvegyület úgy, hogy LDA-oldatot állítunk elő 12,5 ml, n-hexánnal készült 1,60 mólos n-butil-lítium-oldatból (20 mmol) és 2,97 ml (21 mmol) diizopropil-aminból, majd az LDA-oldathoz 20 ml tetrahidrofuránt adunk, az így kapott elegyet először 2,48 g (20 mmol) N-metoxi-l,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (2d) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával, és ezután 2,48 g (10 mmol) lb vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltatjuk. Végül a kapott reakcióelegyet a korábbiakban ismertetett módon feldolgozzuk. így 2,46 g (67%) mennyiségben a 166-168 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDClj), δ, ppm: 1,45 (18H, s), 3,11 (2H, dt,
J=2,8, 7,0 Hz), 3,66 (2H, t, J=7 Hz), 3,81 (3H, s),
5,55 (1H, s), 7,25-7,35 (3H, m).
Elemzési eredmények a Ci9H29NO4S képlet alapján: számított: C%=62,10,H%=7,95,N%=3,81, S%=8,72; talált: C%=61,90,H%=7,88, N%=3,91, S%=8,67.
6. példa (E)-5-(3,5-diterc-Butil-4-hidroxi-benzilidén)-2-fenil1,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (3e) előállítása - J reakcióvázlat
Az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon 3e célvegyületet állítunk elő úgy, hogy LDA-oldatot állítunk elő 12,5 ml, n-hexánnal készült 1,60 mólos n-butil-lítium-oldatból (20 mmol) és 2,97 ml (21 mmol) diizopropil-aminból, a kapott LDA-oldathoz 20 ml tetrahidrofuránt adunk, az így kapott reakcióelegyet először 3,95 g (20 mmol) N-fenil-l,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (2e) 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával, és ezután 2,48 g (10 mmol) lb vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltatjuk. Az így kapott reakcióelegyet végül a korábbiakban ismertetett módon feldolgozzuk. így 2,27 g (55%) mennyiségben a 195-196 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDClj), δ, ppm: 1,47 (18H, s), 3,31 (2H, d, t,
J=2,6, 6,6 Hz), 3,80 (2H, t, J=6,6 Hz), 5,54 (1H, s),
7,17-7,26 (3H, m).
Elemzési eredmények a C24H31NO3S képlet alapján: számított: C%=69,70,H%=7,56, N%=3,39, S%=7,75; talált: C%=69,68,H%=7,47, N%=3,32, S%=7,71.
7. példa (E)-4-(3,5-diterc-Butil-4-hidroxi-benzilidén)-2-metil3,4,5,6-tetrahidro-l,2-oxazin-3-on (3f) előállítása K reakcióvázlat
Az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon járunk el, éspedig először LDA 710 ml tetrahidrofuránnal alkotott oldatát állítjuk elő úgy, hogy 174 ml (283,6 mmol), n-hexánnal készült 1,63 mólos n-butil-lítium-oldatot 37,8 ml (283,5 mmol) diizopropil-aminnal reagáltatunk, majd a reakcióelegyhez cseppenként keverés és -50 °C és -55 °C közötti hőmérsékletre való hűtés közben először 31,1 g (270 mmol) lb vegyület 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 26,8 g (108 mmol) 4a vegyület 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk. Az így kapott reakcióelegyet fokozatosan, 1,5 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd hozzáadunk 1,2 1 telített vizes ammónium-kloridoldatot. Ezt követően 1,2 1 etil-acetáttal extrahálást vég5
HU 217 088 Β zünk, majd az extraktumot 1 1 vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor az n-hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakciókból 15,19 g (42%) mennyiségben a 174-176 °C olvadáspontú 3f célvegyületet kapjuk, amely a Drugs of the Future, 17(1), 12-14 (1992) szakirodalmi helyről ismert vegyület.
IR (KBR) cm i; 3223, 1642, 1574, 1437, 1194.
NMR (CDC13), δ, ppm: 1,45 (18H, s, 2x'Bu), 3,04 (2H, dt, J=2,2, 6,0 Hz, CH2), 3,35 (3H, s, CH3),
4,20 (2H, t, J=6,0 Hz, CH2), 5,45 (1H, s, OH), 7,32 (2H, s, 2x Ar-H), 7,76 (1H, t, J=2,2 Hz, CH). Elemzési eredmények a C2oH29N03 képlet alapján: számított: C% = 72,47,H%=8,82, N%=4,23; talált: C%=72,43,H%=8,86, N%=4,29.
8. példa (E)-6-(3,5-diterc-Butil-4-hidroxi-benzilidén)-2-metil4,5-dihidro-6H-1,3,2-tiaoxazin-l,1-dioxid (3g) előállítása - L reakcióvázlat
Az 1. példa (1) lépésében ismertetett módszer szerint LDA-oldatot állítunk elő 2,5 ml, n-hexánnal készült 1,60 mólos n-butil-lítium-oldatból (20 mmol) és 2,97 ml (21 mmol) diizopropil-aminból, majd 20 ml tetrahidrofurán adagolását követően a kapott oldatot először 3,03 g (20 mmol) 4b vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával, majd 2,48 g (10 mmol) lb vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltatjuk. Végül az így kapott reakcióelegyet a korábbiakhoz hasonló módon feldolgozzuk, amikor 2,31 g (63%) mennyiségben a 215-216,5 °C olvadáspontú 3g célvegyületet kapjuk.
NMR (CDC13), δ, ppm: 1,44 (18H, s, 2xBu>), 3,00 (3H, s, CH3), 3,26-3,32 (2H, m, CH2), 4,12-4,17 (2H, m, CH2), 5,49 (1H, s, OH), 7,15 (2H, s,
Ar-H), 7,55 (1H, széles d, CH).
Elemzési eredmények a CI9H29NO4S képlet alapján: számított: C%=62,10,H%=7,95, N%=3,81, S%=8,72; talált: C%=62,03,H%=7,91, N%=3,92, S%=8,51.
9. példa (E)-5-(3,4-diterc-Butil-4-hidroxi-benzilidén)-2-(4metoxi-benzil)-!,2-izotiazolidin-l,1 -dioxid (3h) előállítása — M reakcióvázlat
Az 1. példa (1) lépésében ismertetett módszer szerint eljárva 81 ml, n-hexánnal készült 1,60 mólos n-butil-lítium-oldatból (0,130 mól) és 18,5 ml (0,132 mól) diizopropil-aminból készült LDA-oldathoz 80 ml tetrahidrofuránt adunk, majd az így kapott elegyet először 28,98 g (0,120 mól) 2f vegyület 120 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával, majd 15 g (60 mmol) lb vegyület 120 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltatjuk. Az így kapott reakcióelegyet végül a korábbiakban ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, amikor
25,55 g (93%) mennyiségben a 189-192 °C olvadáspontú 3h célvegyületet kapjuk.
NMR (CDCIj), δ, ppm: 1,44 (18H, s, 2xBu*), 3,03-3,18 (4H, m, 2xCH2), 3,81 (3H, s, OMe), 4,16 (2H, s,
CH2), 5,50 (1H, s, OH), 6,88 (2H, d, J=8,8 Hz, χ Ar-H), 7,24-7,27 (5H, m, 4x Ar-H+CH). Elemzési eredmények a C26H35NO4S képlet alapján: számított: C%=68,24,H%=7,71, N%=3,06, S%=7,01; talált: C%=68,08,H%=7,70, N%=3,08, S%=6,96.
Miként a korábbiakban ismertettük, a találmány lehetővé teszi olyan III általános képletű benzilidénszármazékok hatékony és sztereoszelektív előállítását, amelyek közé gyógyászatilag hatékony vegyületek, így nemszteroid gyulladásgátló hatóanyagok tartoznak. A találmány szerinti eljárással nagy hozamok érhetők el, így az iparilag igen előnyösen hasznosítható.
Claims (5)
1. Eljárás a (III) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 ésR2 azonos vagy eltérő jelentéssel 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
Y jelentése -SO2- vagy -CO- képletű csoport;
-A- jelentése -CH2- vagy -CH2CH2- képletű csoport;
-B- jelentése -CH2- vagy -O- képletű csoport;
R jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, fenilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenil-(l-7 szénatomot tartalmazó)-alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, míg X jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport - valamely (II) általános képletű vegyülettel - a képletben Y, -A-, -B- és R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk bázis jelenlétében.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X helyén metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Y helyén -SO2- képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként egy szerves lítiumvegyületet használunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként lítium-diizopropilamidot vagy lítiumbisz(trimetil-szilil)-amidot használunk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12390993 | 1993-05-26 | ||
JP08443894A JP3507124B2 (ja) | 1993-05-26 | 1994-04-22 | ベンジリデン誘導体の製造法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9401569D0 HU9401569D0 (en) | 1994-08-29 |
HUT70841A HUT70841A (en) | 1995-11-28 |
HU217088B true HU217088B (hu) | 1999-11-29 |
Family
ID=26425484
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9401569A HU217088B (hu) | 1993-05-26 | 1994-05-25 | Eljárás benzilidénszármazékok előállítására |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5463052A (hu) |
EP (1) | EP0626377B1 (hu) |
JP (1) | JP3507124B2 (hu) |
KR (1) | KR100326788B1 (hu) |
CN (1) | CN1044238C (hu) |
AT (1) | ATE182589T1 (hu) |
AU (1) | AU674739B2 (hu) |
CA (1) | CA2124136C (hu) |
DE (1) | DE69419662T2 (hu) |
DK (1) | DK0626377T3 (hu) |
ES (1) | ES2137323T3 (hu) |
GR (1) | GR3031470T3 (hu) |
HU (1) | HU217088B (hu) |
NO (1) | NO303117B1 (hu) |
TW (1) | TW290539B (hu) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6147106A (en) * | 1997-08-20 | 2000-11-14 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
US5880141A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
US6906093B2 (en) | 1995-06-07 | 2005-06-14 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
US20040067531A1 (en) * | 1997-08-20 | 2004-04-08 | Sugen, Inc. | Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds |
US6531502B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-03-11 | Sugen, Inc. | 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
WO2001060814A2 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
AR042586A1 (es) | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
US6642232B2 (en) | 2001-10-10 | 2003-11-04 | Sugen, Inc. | 3-[4-Substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2- indolinone derivatives as kinase inhibitors |
CN103012254A (zh) | 2005-05-10 | 2013-04-03 | 英特芒尼公司 | 用于调节应激-活化蛋白激酶系统的吡啶酮衍生物 |
DE102007052891A1 (de) * | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Evonik Degussa Gmbh | Verfahren zur Stabilisierung von olefinisch ungesättigten Monomeren |
CA3034994A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Intermune, Inc. | Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders |
DE102009002514A1 (de) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Evonik Degussa Gmbh | Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,4-Chinonmethiden |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
DE102013204950A1 (de) | 2013-03-20 | 2014-09-25 | Evonik Industries Ag | Verfahren und Zusammensetzung zur Inhibierung der Polymerisation von Cyclopentadienverbindungen |
MX2016012808A (es) | 2014-04-02 | 2017-01-05 | Intermune Inc | Piridinonas anti-fibroticas. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4892870A (en) * | 1988-08-01 | 1990-01-09 | Biofor, Ltd. | Oxaza heterocycles and pharmaceutical compositions containing same |
US5093363A (en) * | 1989-08-22 | 1992-03-03 | Shionogi & Co., Ltd. | 2,4,6-substituted phenol derivatives |
TW224461B (hu) * | 1990-09-18 | 1994-06-01 | Ciba Geigy Ag | |
WO1992012966A1 (fr) * | 1991-01-21 | 1992-08-06 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Analogue de 3-benzylidene-1-carbamoyl-2-pyrrolidone |
ATE135697T1 (de) * | 1992-10-28 | 1996-04-15 | Shionogi & Co | Benzylidenderivate |
-
1994
- 1994-04-22 JP JP08443894A patent/JP3507124B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-19 TW TW083104536A patent/TW290539B/zh active
- 1994-05-20 US US08/246,494 patent/US5463052A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-23 ES ES94303687T patent/ES2137323T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-23 DK DK94303687T patent/DK0626377T3/da active
- 1994-05-23 EP EP94303687A patent/EP0626377B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-23 DE DE69419662T patent/DE69419662T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-23 AT AT94303687T patent/ATE182589T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-24 CA CA002124136A patent/CA2124136C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-25 KR KR1019940011338A patent/KR100326788B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-25 NO NO941934A patent/NO303117B1/no unknown
- 1994-05-25 HU HU9401569A patent/HU217088B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-26 CN CN94105933A patent/CN1044238C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-26 AU AU63351/94A patent/AU674739B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-10-08 GR GR990402561T patent/GR3031470T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1099751A (zh) | 1995-03-08 |
TW290539B (hu) | 1996-11-11 |
GR3031470T3 (en) | 2000-01-31 |
AU674739B2 (en) | 1997-01-09 |
DK0626377T3 (da) | 2000-02-21 |
US5463052A (en) | 1995-10-31 |
ATE182589T1 (de) | 1999-08-15 |
DE69419662T2 (de) | 2000-01-27 |
EP0626377A1 (en) | 1994-11-30 |
EP0626377B1 (en) | 1999-07-28 |
AU6335194A (en) | 1994-12-01 |
ES2137323T3 (es) | 1999-12-16 |
JPH0741470A (ja) | 1995-02-10 |
NO303117B1 (no) | 1998-06-02 |
CA2124136A1 (en) | 1994-11-27 |
DE69419662D1 (de) | 1999-09-02 |
JP3507124B2 (ja) | 2004-03-15 |
NO941934D0 (no) | 1994-05-25 |
NO941934L (no) | 1994-11-28 |
HU9401569D0 (en) | 1994-08-29 |
KR100326788B1 (ko) | 2002-06-20 |
CN1044238C (zh) | 1999-07-21 |
CA2124136C (en) | 2004-07-27 |
HUT70841A (en) | 1995-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU217088B (hu) | Eljárás benzilidénszármazékok előállítására | |
WO2000034240A1 (en) | Process for the synthesis of azetidinones | |
OA11384A (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la classe destaxoïdes. | |
NO126322B (hu) | ||
FI72719B (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
JP2000501413A (ja) | 2―クロロチアゾール化合物の製法 | |
HUT68757A (en) | Process for regioselective synthesis of 4-chloro-2-thiophenecarboxylic acid | |
US5840914A (en) | 3-(2-trialkylsilyloxy) ethyl-7-1H-indoles and method for their preparation | |
US4066665A (en) | 2-Alkylamino-α-phenyl-1-cyclohexene-1-methyleneimine, its salts and preparation | |
FR2627493A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'isoquinoleine | |
FI70014B (fi) | 3-(5- eller 3-substituerad-5- eller 3-isoxazolyl)-1-alkyl-4-substituerad-5-substituerad eller osubstituerade 2-imidazolidinoner | |
US5641882A (en) | Intermediates for the preparation of 1',1'-disubstituted and 1'-spiro-nucleosides | |
AU616608B2 (en) | 4,5,6,7-tetrasubstituted benzoxazolones | |
KR100399854B1 (ko) | 살절지동물성옥사디아진중간체 | |
HUT67756A (en) | Process for preparing 5,7-diaryloxy-2-(heteroaryl)triazolo-[1,5a][1,3,5]triazines | |
FI88292C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider | |
US4009161A (en) | 6-Methyl-2H-1,3-oxazin-2,4(3H)dione-3-sulfohalides | |
US4202821A (en) | N-(N'-Methylenepyrrolidonyl)-2-substituted anilines | |
EP0456391B1 (en) | Process for preparing dihydrofuranone derivatives | |
KR950013852B1 (ko) | 4-에톡시카보닐-1-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법 | |
KR950013853B1 (ko) | 4-에톡시카보닐-i-메틸-5-피라졸머캅탄의 제조방법 | |
US4203901A (en) | Process for making N-(N'-methylenepyrrolidonyl)-2-substituted anilines | |
AU635975B2 (en) | New 1,3,4-trisubstituted 2-azetidinone derivatives, useful as intermediates for the synthesis of beta-lactams, and process for their asymmetric synthesis | |
FR2523580A1 (fr) | Pyrimidine-dicarbamates et leur utilisation dans la preparation d'oxadiazolopyrimidines connues en tant que medicaments hypotenseurs | |
JPH0692988A (ja) | 2,2′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |