DE1795822C2

DE1795822C2 - Thiazolylalkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und antiphlogistische Zubereitung

Info

Publication number: DE1795822C2
Application number: DE19671795822
Authority: DE
Inventors: Kevan Loughborough Leicestershire Brown; John Frederick Isleworth Middlesex Cavalla
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1966-11-18
Filing date: 1967-11-17
Publication date: 1982-07-15
Also published as: BE706625A; FR1584222A; SE422209B; CH560205A5; IL28803A; NL6715532A; CH528531A; SE369307B; ES347319A1; CH545310A; CH560203A5; CH545308A; FI50416B; DE1670005C2; LU54891A1; DE1670005A1; PL72562B1; CH556351A; FR8018M; NL157012B

Description

R²

in welcher der Rest R¹ einen Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl- oder Alkoxyphenylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, der Rest R² einen Pyridyl-, Phenyl-, Fluor-, Chlor- oder Bromphenyl-, Alkylphenyl- oder Alkoxyphenylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Dimethylaminophenylrest und der Rest R³ Carboxyalkyl mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren Salze.

Z 2-Phenyl-4-(p-chlorphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure oder ein Salz davon.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) ein «-Halogenketon der allgemeinen Formel

A—CH-C —B

I Ii

Hal O
mit einem Thioamid der allgemeinen Formel

S SH

R² — C-NH₂ v=^ R²—C = NH

umsetzt oder

(b) eine a-Acylaminocabonyl-Verbindung der
allgemeinen Formel

13 Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand,

Phenylbutazon ist eine wohlbekannte Verbindung mit entzündungshemmender Wirkung, doch weist sie erhebliche Nachteile auf, so daß z.B. den einer ulcerogenen Wirkung. Ein anderes bekanntes Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen ist Acetylsalicylsäure, doch sind davon hohe Dosen erforderlich und außerdem ist die Verbindung ebenfalls in hohem Maße ulcerogen.

Auf der Suche nach Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung wurde nun eine neue Gruppe von substituierten aromatischen Thiazolen gefunden.

Die Erfindung betrifft neue Thiazolylalkancarbonsäure der allgemeinen Formel I

20

50 R¹

-R³

R³ —C CH-R'

Il I

O NH

/
O = C

R²

mit einem schwefelabgebenden Mittel cyclisiert, wobei einer der Reste A und B den Rest R¹ und der andere den Rest R³, wie ir. Anspruch 1 definiert, oder eine Vorstufe davon, und Hai Halogen bedeutet, und man, falls erforderlich, eine Vorstufe des Restes R³ in den Rest R³ umwandelt. wi

4. Antiphlogisi ische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch I oder 2 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger enthält. μ

R²

in welcher der Rest R¹ einen Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl- oder Alkoxyphenylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, der Rest R² einen Pyridyl-, Phenyl-, Fluor-, Chlor- oder Bromphe-

jo nyl-, Alkylphenyl- oder Alkoxyphenylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder einen Dimethylaminophenylrest und der Rest R³ Carboxyalkyl mit insgesamt 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren Salze.

j5 Die Verbindungen der obigen Formel 1 besitzen (wie Tierversuche gezeigt haben) pharmakologische, z.B. entzündungshemmende Wirkungen bei geringer oder praktisch nicht vorhandener nlcerogener Wirkung und/oder Wirkung gegen Bakterien, oder sie sind Zwischenprodukte für die Herstellung anderer substituierter, aromatischer, heterocyclischer Verbindungen. Untersuchungsverfahren, die zeigen können, daß eine Verbindung entzündungshemmende Wirkung besitzt, sind beispielsweise in folgenden Veröffentlichungen beschrieben: Winter ill, Proc. Soc. Biol. Med„ 111 (1962), 544; Buttle u. a. Nature, 179 (1957), 629; Konzett und Rossler, Arch. Path. Pharmac, 195 (1940), 71; und Newbould, Brit Jour. Pharm. Chemoth, 21 (1963), 127-137.

Die Verbindungen der obigen Formeln werden erfindungsgemäß dadurch erhalten, Jaß man in an sich bekannter Weise

(a) ein a-Ha'.ogenketon der allgemeinen Formel

A—CH-C—B

Hal O

mit einem Thioamid der allgemeinen Formel

R²—C-NH₂

SH

R²—C = NH

umsetzt oder

(b) eine e-Acylaminocabonyl-Verbindung der allgemeinen Formel

R³—C-

CH-R¹

O NH

O = C

mit einem schwefelabgebenden Mittel cyclisiert, wobei einer der Reste A und B den Rest R¹ und der andere den Rest R³, wie in Anspruch 1 definiert, oder eine Vorstufe davon, und Hai Halogen bedeutet, und man, falls erforderlich, eine Vorstufe des Restes R³ in den Rest R³ umwandelt

Besonders zweckmäßig ist es, wenn man ein «-Halogenketon der obigen Formel, worin Hai Brom ist, mit einem geeigaeten Thioamid umsetzt Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen, z. B. bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt Wird die Umsetzung in Abwesenheit einer Base und in Gegenwart eines Alkohols, beispielsweise Äthanol, durchgeführt so ist das erhaltene Produkt im allgemeinen der entsprechende Ester, der zur Säure hydrolysiert wird.

Wird andererseits ein anderes Lösungsmittel oder ein Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, als Lösungsmittel in Gegenwart ei^er Base, z. B. eines Alkalicarbonates, verwendet, so wird die SäuregrupDe R³ im allgemeinen direkt erhalten, so dab die Notwendigkeit der Durchführung einer Hydrolyse entfällt In beiden Fällen ist es zweckmäßig, dem Reakwonsgemisch nach Beendigung der Umsetzung eine Base, z. B. wässerige Natriumcarbonat-Lösung, zugegeben, um die Abtrennung des gewünschten Produktes zu erleichtern.

Die Λ-Halogenketone können in bekannter Weise hergestellt werden. Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Thioamide lassen sich im allgemeinen aus den entsprechenden Nitrilen nach der Methode von Fairful u.a., J. Chem. Soc, 1952, 742 herstellen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Thiazole durch Cyclosierung einer «-Acylaminocarbonylverbindung kann insbesondere unter Verwendung von Phosphorpentasulfid als schwefelabgebendes Cyclisierungsmittel durchgeführt werden. Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen bei Raumtemperatur oder darüber, und es können beispielsweise Temperaturen von 15⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels angewendet werden.

Die benötigten Ä-Acylaminocarbo'nylverbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R³ — C— CH — R¹

Il I ο ei

die ihrerseits durch Umsetzung einer Arylessigsäure in Form eines ihrer Ester mit einem Essigsäureester in Gegenwart einer Base und Halogenierung des erhaltenen Produkt?, gewonnen werden kann, mit einem Amid der allgemeinen Formel
O

R²—C-NH₂

in Form seines Natriumsalzes, hergestellt werden. R¹, R², Hai und R³ haben dabei die oben angegebenen Bedeutungen.

ίο Die Thicamide sind entweder bekannte Verbindungen oder können in analoger Weise wie die bekannten Verbindungen, z.B. aus den entsprechenden Nitrilen durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff, hergestellt werden.

is Die bei irgendeiner der obigen Reaktionen allenfalls in den Phenylringen vorhandenen Substituenten müssen selbstverständlich unter den Reaktionsbedingungen inert sein. Nötigenfalls können sie nach allgemein gebräuchlichen Methoden für die Durchführung der Umsetzung blockiert und erst nach Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wieder freigesetzt werden.

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein basisches Stickstoffatom enthalten, können sie mit pharmakologisch annehmbaren Säuren Salze bilden. Diese werden allerdings leicht zur freien Base zurückhydrolysiert.

Die Erfindung betrifft auch derartige Salze. Sie betrifft ferner antipb bgistische Zubereitungen, welche eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch geeigneten Träger enthalten.

Der pharmazeutisch geeignete Träger der Zubereitung kann ein Feststoff, eine sterile Flüssigkeit oder ein Gemisch eines Feststoffs und einer Flüssigkeit sein.

Feste Zubereitungen sind z. B. Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Aromastoffe, Gleitmittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, Bindemittel oderTablettensprengmittel wirken können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, der mit dem feinverteilten Wirkstoff innig vermischt ist. Bei Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger, der die notwenidgen Bindeeigenschaften aufweist, in geeigneten Mengenverhältnissen gemischt und die Mischung zur gewünschten Form und Größe verpreßt. Pulver und Tabletten enthalten im allgemeinen 5 bis 99%, vorzugsweise 10 bis 80%, Wirkstoff. Geeignete feste Träger sind beispielsweise: Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzendes Wachs und Kakaobutter. Der Ausdruck »Zubereitung« umfaßt auch Kapseln und Mikrokapseln, bei denen der Wirkstoff, gegebenenfalls im Gemisch mit anderen Trägerstoffen, von einer aus dem Trägerstoff bestehenden Hülle allseitig umschlossen wird. Er umfaßt auch Oblatenkapseln.
Sterile flüssige Zubereitungen sind beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere. Der Wirkstoff kann in dem pharmazeutisch geeigneten, sterilen, flüssigen Träger, wie sterilem Wasser, sterilem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch von beiden, gelöst oder suependiert sein.

Vorzugsweise ist der flüssige Träger für eine parentera-Ie Injektion geeignet Wenn der Wirkstoff genügend löslich ist, kann er in gewöhnlicher physiologischer Kochsalzlosung als Träger gelöst werden. Ist er hierfür

zu unlöslich, kann er oft in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. wässerigem Propylenglykol oder Polyäthylenglykol-Lösungen, gelöst werden. Eine wässerige Propylenglykol-Lösung mit einem Glykolgehalt von 10 bis 75% ist im allgemeinen geeignet In anderen Fällen können Zubereitungen hergestellt werden, indem man den feinverteilten Wirkstoff in einer wässerigen Stärke- oder Natriumcarboxymethylcellulose-Lösung oder einem geeigneten öl, z. B. ErdnuPdl, dispergiert Flüssige Arzneimittelzubereitungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verabreicht werden. In vielen Fällen sind die Verbindungen oral aktiv und können oral entweder als flüssige oder feste Zubereitungen verabreicht werden.

Vorzugsweise liegen die Arzneimittelzubereitungen in Form von Dosiseinheiten vor. Dabei ist die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, von denen jede eine geeignete Menge des Wirkstoffs enthält Die Dosiseinheit kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei jede Packung eine spezifische Menge der Zubereitung enthält z.B. verpackte P-'ver, Phiolen oder Ampullen. Die Dosiseinheit kann aber auch eine Kapsel, Oblatenkapsel oder Tablette sein. Schließlich kann die Dosiseinheit auch aus einer Mehrzahl der genannten Packungen bestehen. Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit kann von weniger als 5 mg bis zu mehr als 500 mg variieren, je nach dem Verwendungszweck und der Wirksamkeit des Wirkstoffs.

Eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 2-Phenyl-4-(p-chlorphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure, hat sich im Vergleich zu drei bekannten, klinisch erprobten entzündungshemmenden Verbindungen, nämlich Indomethacin, Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure, als besonders wirksam erwiesen.

Für die vorgenannten Verbindungen wurde die entzündungshemmende Aktivität am durch Carrageenin induzierten Rattenpfoten-Ödem bestimmt Aus dieser Untersuchung ergaben sich die nachfolgenden EDüo-Wcrte:

bei denen kein Todesfall über einen Zeitraum von 19 Tagen auftrat für die einzelnen Verbindungen die folgenden waren:

Indomethacin

2- Phenyl-4-(p-chlorphenyl)-

thiazol-5-yl-essigsäure

Phenylbutazon

Acetylsalicylsäure

mg/kg
1-2

10
50
250

Indomethacin

2-Phenyl-4-(p-chlorphenyl)-

thiazol-5-yl-essigsäure

Phenylbutazon

Acetylsalicylsäure

mg/kg
2

>75

100

150

Ferner wurde die Toxizität an der Ratte bestimmt. Es wurde gefunden, daß die maximalen tolerierten Dosen, Aus diesen Ergebnissen ergibt sich ein Verhältnis der maximal tolerierten Dosis zur EDm von größer als 7 für die erfindungsgemäße Verbindung. Gleichfalls ist zu ersehen, daß bei den bekannten Pharmaka Verhältnisse von höher als 4 nicht erhalten werden.

Es ist wohlbekannt daß kommerzielle, entzündungshemmende Verbindungen den erheblichen Nachteil aufweisen, daß sie ulcerogene Aktivität zeigen. Wenn man derartige Pharmaka verabreicht tritt als eine der häufigsten und unangenehmsten Nebenwirkungen eine gastrointestinale Reizung und Ulcusbildung auf. Diese Wirkungen können im Bereich von milden Beschwerden bis zur Ulceration mit schweren Blutungen, Peiioration und Tod liegen. Daher wird in der Regel der behandelnde Arzt die Verabreichung der entzündungshemmenden Mittel im Fall des Auftretens von gastrointestinalen Beschwerden absetzen. Es muß darauf hingewiesen werden, daß diese ulcerogene Aktivität nicht etwa nur ein Nachteil ist, der bei einer einzigen Droge auftritt, sondern daß diese nachteilige Wirkung den klinisch angewandten, entzündungshemmenden Mitteln generell innewohnt

Demgegenüber wurde durch Versuche festgestellt, daß die erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen neben ihrer entzündungshemmenden Wirkung eine — wenn überhaupt — erheblich geringere gastrointestinale Reizung und Ulcusbildung als die bekannten entzündungshemmenden Mittel hervorrufen. Dies ist für die Therapie von entzündlichen Vorgängen von nicht abzuschätzender Bedeutung.

In der nachfolgenden Tabelle sind weitere pharmakologische Daten über die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung enthalten.

Die angegebenen ED₄o-Werte entsprechen den

ED«-Werten der entsprechenden Verbindungen in dem Artikel in »Journal of Medicinal Chemistry«, Vol. 17 (1974), 1177 bis 1181, unter Berücksichtigung der Fußnote (b) der Tabelle I.

'■Γ, ·Γ, ΙΓ, O ''Γι 'Γ, ^ΧΓ, 'Γ, ·Γ, 'Γ, "Λ,

■·. Λ Λ , Λ Λ ι ι Λ ι Λ ' "■ .^Λ

■Γ, T, >Γ. T₁

-τ t — -τ -r -^

■j -j -j -j "J-J-J-C

JZ r r r £ χ £ _

-Ci^ I

— y

ϊ— — — - J>-r

IJiIiI

\7 95 822

IO

Wie der Tabelle entnommen werden kann, weisen alle darin aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen einen ED^-Wert auf. der zumindest dem Wert für Phenylbutazon entspricht. Viele Verbindungen sind jedoch schor in wesentlich geringeren Dosen als die Vergleichsverbindung wirksam.

Ferner wurde die IJIcus-Bewertung bei der FiD_4n(bzw. bei der dazu nächstliegenden Dosis) durchgeführt. Falls differ Versuch zweimal durchgeführt wurde, sind in der Tabille die Durchschnittswerte angegeben.

Zu den Versuchen wurden weibliche Charles-River-Ratten mit einem Gewicht im Bereich von 150 bis 220 g in Gruppen von jeweils 6 Tieren eingeteilt und vor Beginn der Untersuchung über Nacht mit Wasser, jedoch nicht mi! Futter versorgt. Am nächsten Morgen wurden den Tieren die zu untersuchenden Verbindungen in Form einer feinen Suspension in IO ml/kg eines Trägermaterials (O,5°/oige Carboxymethylcellulose' 0.1% eines oberflächenaktiven Mittels (Polyoxyh'thylensorbitanmonooleat) und 0,9%ige Salzlösung) verabreicht. Eine Stunde später wurden den Tieren 0.05 ml einer l%igen Carrageeninlösung in das Gewebe der Sohle einer jeden Hinterpfote ^;njiziert. worauf im Verlaufe von 30 Sekunden nach der Injektion mit Hilfe eines Plethysmometers das Pfotenvolumen jenseits einer eintätowierten Markierung am seitlichen Knöchel der Rattenpfote bestimmt wurde. Drei Stunden nach der Carragcenininjektion wurde das Porenvolumen erneut bestimmt, worauf die Tiere getötet wurden. Die durchschnittliche Zunahme des Volumens der Hinterpfote der mit dem Arzneimittel behandelten Tiere und d"r unbehandelten Kontrolltiere wurde "rmiuelt, worauf die prozentuale Inhibierung der Üdcnbildung mit Hilfe der folgenden Gleichung errechnet w ,rde:

Beschreibung

/ifTer

V-Aw.t 5"ii tier I lache des mit Drüsen

versehenen Magens von (ieschwüren

befallen

F.twa H)".) der (lache des mit Drüsen

sersehenen Magens von (ieschwüren

befallen

Die Bewertungsziffer wurde für jede der 6 Ratten einer Gruppe zur Bildung der IJIcus-Bewertung addiert. Die so erhaltene Summe entspricht der Ulcus-Bewertung in der Tabelle.

Fs ist den Versuchsergebnissen zu entnehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer wesentlich niedrigeren Ulcus-Bewertung als die Vergleichsverbindung Phenylbutazon führen.

Weiterhin sind die LD™-Werte bei intraperitoüealer und peroraler Verabreichung bei der Maus, sowie bei intraperitonealer Verabreichung bei der Ratte angegeben. Es ist darauf hinzuweisen, daß die meisten der angegebenen LDw-Werte dadurch erhalten wurden, daß in verschiedenen Untersuchungen festgestellt wurde, daß die angegebenen Dosen nicht letal sind. Lediglich die mit der Fußnote ') kenntlich gemachten Zahlenwcrle wurden aus Versuchen zur Bestimmung der LD™ erhalten.

Wie den Werten ferner entnommen werden kann, ist die LD50 für die Versuchsverbindungen zumindest in der gleichen Größenordnung wie die entsprechenden Werte bei Phenylbutazon.

Prozentuale Inhibierune

(.ν -v,l

ID(I

worin x_c für die mittlere Veränderung des Pfotenvolumens der mit Carrageenin behandelten Kontrolltiere während der dreistündigen Untersuchungsdauer, und x, für die entsprechende Änderung des Pfotenvolumens der untersuchten Tiere stehen.

Zur Durchführung der Ulcus-Bewertung wurden die Mägen entnommen, längs der größeren Krümmung geöffnet und untersucht. Die aufgetretenen Magenerosionen und Magenblutungen wurden mit Hilfe eines willkürlichen Bewertungsmaßstabes, der in der nachstehenden Tabelle angegeben ist. bewertet.

Bewertungssystem zur Bewertung von Magenerosionen	Beschreibung
Bewertungs- zifTer	Keine Erosionen oder Blut sichtbar
0	Eine punktfbrmige Erosion
1	Mehrere punktformige Erosionen oder »mittlere« Erosion
2	Eine »starke« oder wenige »mittlere" Erosionen
3	Etwa 3% der Fläche des mit Drüsen
4

Beispiel 1
(A)2,4-Diphenylthiazol-5-yl-essigsäure-äthylester

40 g 3-Brom-3-benzoyl-propionsäureund 21,3 gThiobenzamid werden zusammen in 500 ml ÄthL.>iol während 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Äthanols wird dann abgedampft und eine Lösung von 10 g Natriumcarbonat in 300 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, die ätherischen Extrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Na2SC>4 getrocknet und verdampft, wobei 46,1 g blaßgelbe, nadeiförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 85" bis 91⁰C erhalten werden. Umkristallisieren aus Äthanol ergibt den reinen Ester. Ausbeute 35,2 g (70% d. Th.), Schmelzpunkt 95° bis 96°C. farblose Nadeln.

Analyse für C19H17NO2S:

Berechnet: C 70,6, H 53, N 43,
Gefunden: C 70,6. H 5,2, N 43,

S 10,1%.

versehenen Magens von Geschwüren
befallen

(B)2,4-DiphenyIthiazol-5-yl-essigsäure

15 g 2,4- Diphenylthiazol-5-yl-essigsäure-äjhylester werden in 150 ml warmem Äthanol gelöst und 10 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser zugegeben. Nach 1 Stunde wird der größte Teil des Äthanols abgedamph und die Lösung mit Wasser verdünnt Dann wird konzentrierte Salzsäure zugegeben, bis die Lösung eben sauer reagiert und der ölige Feststoff mit Äther extrahiert Die ätherischen Extrakte werden vereinigt,

mn TTiiaaci gewonnen, uuci iiazovs* gcuuLuict uiiu

eingedampft, wobei 13,5 g eines viskosen Öls erhalten

werden, das langsam kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol werden farblose nadeiförmige Kristalle der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 12,2 g (89% d. Th.), Schmelzpunkt 152° bis 153° C.

Analyse für Cl?	H_nNO₂:	S:	N 4,7,	S	10,9%;
Berechnet:	C 69,2.	H 4.4,	N 4,7,	S	10,8%.
Gefunden:	C S9,4,	H 4,2,

Beispiel 2

2-Phenyl-4-(4'-methoxyphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure

(A) Auf die in Beispiel l(A) beschriebene Weise werden Il g 3-Brom-3-(4'-methoxybenzoyl)propionsäure und 5.25 g Thiobenzamid miteinander zu 2-Phenyl-4- ι

(4'-methoxyphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure-äthylester
umgesetzt. Beim Umkristallisieren aus Äthanol werden farblose Nadeln erhalten. Ausbeute 8,3 g (62% d. Th.), Schmelzpunkt 67,5" bis68,5°C.

rvtiaiyat iui \^h

carbonat zugegeben und 10 Minuten lang weitererhit/.t. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Gemisch mit Wasser verdünn', die wässerige Lösung vom ausgefallenen öl abdekantiert, das öl in Äther aufgenommen und mit verdünnter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung extrahiert. Der basische Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und das gebildete öl mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei ein blaßgelbes, viskoses Öl erhalten wird, das langsam auskristallisiert.

Beim Umkristallisieren aus Eisessig/Wasser wird A-(2,4-Diphenylthiazol-5-yl)propionsäure in Form prismatischer Kristalle erhalten. Ausbeute 8,6 g (55% d. Th.), Schmelzpunkt 142° bis 144° C.

Analyse für C|₈H,₅NO₂S:

Berechnet: C 69,9. H 4,9, N 4,7.
Gefunden: C 69,9, H 4,9, N 4,7,

Berechnet: C 68,0, H 5,4, N 4,0, S 9,1%;
Gefunden: C 68,0, H 5,4, N 3,9, S 9,2%.

(B) Auf die in Beispiel I(B) werden 5 g des Äthylester von Beispiel 2(A)zu 2-Phenyl-4-(4'-methoxyphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure hydroliert. Beim Umkristallisieren aus Benzol werden farblose Nadeln erhalten. Ausbeute 3.9 g (85% d. Th.), Schmelzpunkt 178.5 bis 179,5"C.

Analyse für Ci

Berechnet: C 66,5, H 4,6. N 4,3, S 9,9%; "'

Gefunden: C 66,5. H 4,5. N 4,3. S 10.0.

Beispiel 3

(A) 2-Phenyl-4-(4'-chlorphenyl)thiazol-5-ylessigsäure-äthylester

Auf die in Beispiel 1(A) beschriebene Weise werden 29,2 g 3-Brom-3-(4'-chlorbenzoyl)propionsäure und 13,7 g Thiobenzamid miteinander zu 2-Phenyl-4-(4'-chlorphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure-äthylester umge- -*·» setzt. Beim Umkristalüsieren aus Äthanol werden farblose Nadeln erhalten. Ausbeute 19,9 g (56% d. Th.), Schmelzpunkt 69° bis 70° C.

Analyse für CqHi₆ClNO₂S: Berechnet: C 63,7. H 4.5. N 3,9, S 9,0%;
Gefunden: C 63,8, H 4,7, N 3,8, S 9,1%.

(B)2-Phenyl-4-(4'-chlorphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure

50

Auf die in Beispiel l(B) beschriebene Weise werden 10 g des Äthylesters von Beispiel 3(A) zu 2-Phenyl-4-(4'-chlorphenyi)-thiazol-5-yI-essigsäure hydrolysiert. Beim Umkristallisieren aus Benzol werden farblose Nadeln erhalten. Ausbeute 43 g (63% d.Th.X Schmelzpunkt 161° bis 162°C.

Analyse für C₁₇Hi₂ClNO₂S:

Berechnet: C 62,0, H 3,7, N 4,2, S 9,7,

CI 10,7%;

Gefunden: C 62,0, H 3,7, N 4,2, S 93, *"

CI 10,7%.

Beispiel 4
a-(2,4-DiphenyithiazoI-5-yI)propionsäure

13,6 g 3-Brom-3-benzoylisobuttersäure und 63 g Thiobenzamid werden in 75 ml isopropanoi während 30 Minuten auf 60⁰C erhitzt Dann werden 2£ g Natrium-S 10.3%;
S 10.3%.

Beispiel 5

(A)2-(4'-Methoxyphenv'>4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure-a thylester

4,2 g 4-Methoxythiobenzamid und 6,4 g 3-Benzoyl-J-brompropionsäure werden in 50 ml Äthanol I¹/: Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur hat sich ein kristalliner Feststoff abgeschieden. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren in Wasser gegossen und die ölige Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wird dreimal mit je 200 ml Äther gewaschen, die Extrakte mit dem öl vereinigt die ätherische Lösung mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Das erhaltene gelbe öl kristallisiert schnell zu einem blaßgelben kristallinen Feststoff. Beim Umkristallisieren aus mit Methanol vergälltem Industriealkohol wird ein blaßgelblicher weißer Feststoff erhalten. Ausbeute 3,8 g (43% d. Th.), Schmelzpunkt 60,5° bis 62° C.

Analyse für C₂₀Hi₉NO₃S:

Berechnet: C68.1, H 5,4, N 4,0, S9.1%;
Gefunden: C 67,7, H 5,3, N 3,8, S 9,0%.

(B) Der Ester wurde auf die in Beispiel 1(B) beschriebene Weise hydrolysiert. Durch Umkristallisieren erhielt man die entsprechende Säure in einer Ausbeute von 68%. Schmelzpunkt 151° bis 152° C.

Beispiel 6

2-(4'-ChlorphenyI)-4-(4'-methoxyphenyl)thiazoI-5-yl-essigsäure

6,25 g 4-Chlorthiobenzamid und 103 g 3-Brom-3-(4'-methoxybenzol)propionsäure werden zusammen in 50 ml Isopropanoi in Gegenwart von 1,8 g Natriumcarbonat unter Rühren 30 Minuten lang auf 60⁰C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf 40⁰C abgekühlt und weitere 60 Minuten gerührt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch über Nacht stehengelassen und langsam in 1 Liter kaltes Wasser gegossen. Es werden zum Ansäueren des Gemisches ein paar Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben; nach 30 Minuten langem Stehenlassen wird der gebildete

KcSiSiöff äbululcft. Die WäSScilgc r liäSc WiFu mit AtncF

extrahiert, die Extrakte mit dem Feststoff vereinigt die

ätherische Lösung gründlich mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert und die wässerigen Extrakte mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ö^l;ge Niederschlag aus der wässerigen Ph^se wird schnell fest und wird nach dem Trocknen aus Eisessig/Wasser umkristallisiert. Man ertvelt die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 7,5 g (57,1 % d. Th.), Schmelzpunkt 199° bis 201⁰C.

Analyse für Cisl~

Berechnet: C 60,1, H 3,9, N 3,9, S 8.9,

Cl 9,9%;
Gefunden: C 60.0. H 4.2. N 3.7. S 9.0,

Cl 9.7%.

Beispiel 7

2(4-Chlorphenyl) 4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure

Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise werden 14,6 g 4-Chlorthiobenzamid und 21,8 g 3-Benzoyl-3-bromprnpjonsäure miteinander in 127 ml Isopropanol in Gegenwart von 4,3 g Natriumcarbonat umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten in der im genannten Beispiel beschriebenen Weise und Umkristallisieren aus Benzol wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 12,4 g (44.2% d. Th.), Schmelzpunkt 153° bis 155°C.

Analyse für Ci
Berechnet:

Gefunden:

H₁₂ClNO₂S:
C 61.9, H 3.7.
Cl 10,8%;
C 62,1, H 3.8.
Cl 10,8%.

N 4,3, S 9,7,

N 4,1, S 9,8,

Analyse für C₁₉H₁₇NSO₃:

Berechnet: C-67,2, H 5,1. N 4,1, 89*5%;
Gefunden: C 67^2, Η5Λ N 43, S 9,4%.

Beispiel IO

2-(2'-Methylphenyl)-4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure

7.5 g 2-Methylthiobenzamid, 12,85 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure und 75 ml Isopropanol werden miteinander unter Rühren während .30 Minuten auf 60⁰C erhitzt. Nach Abkühlen auf 40°C werden zu der orangegefärbten Lösung 2,5 g wasserfreies Natriumcarbonat gegeben, und das Gemisch wird weiter- 60 Minuten auf 40⁰C gehalten. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch langsam unter Rühren in 1 Liter kaltes Wasser gegossen und zum Ansäuern des Gemisches ein paar Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben. Nach 30 Minuten langem Stehenlassen wird die ölige, halbfeste Schicht abgetrennt und zurückbehalten. Die wässerige Phase wird mit Äther extrahiert und die Extrakte mit der öligen Schicht vereinigt. Die erhaltene ätherische Lösung wird gründlich mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert und die wässerigen Extrakte mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der entstehende ölige Niederschlag wird schnell fest und wird nach dem Trocknen aus Petroläther (60' bis 80~ C) umkristallisiert, wobei dei Titelverbindung erhalten wird. Ausbeute 3.0 g (19.4% d. Th.), Schmelzpunkt 165" bis 167⁰C.

Beispiel 8

2.4-Di-(4'-methoxyphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure

Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise werden 6,0 g 4-Methoxythiobenzamid und 10.3 g 3-Brom-3-(4'-methoxybenzoyl)-propionsäure miteinander in 50 ml Isopropanol in Gegenwart von 1,8 g Natriumcarbonat umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten in der im genannten Beispiel beschriebenen Weise und Umkristallisieren aus Eisessig/Wasser wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 8.0 g (56,3% d. Th.), Schmelzpunkt 176° bis 178° C.

Analyse WrC₁₉H

Berechnet: C 64,2, H 4.8, N 3,9, S 9,0%;
Gefunden: C643, H 5.0. N3.9, S 9.1%.

Beispiel 9

4-(4'-Methoxyphenyl)-2-(2'-methylphenyl)thiazol-5-yI-essigsäure

Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise werden 5,4 g 2-Methylthiobenzamid und 10,03 g 3-Brom-3-(4'-methoxybenzoyl)-propionsäure miteinander in 50 ml Isopropanol in Gegenwart von 1,8 g Natriumcarbonat umgesetzt Nach dem Aufarbeiten in der im genannten Beispiel beschriebenen Weise wird die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 5,4 g (44,6% d. Th.), Schmelzpunkt 140°bisl41°C.

Analyse für C	IsH₁₅NO₂S	H	4.9.	N 4,5,	S	10.4%;
Berechnet:	C 69,9,	H	5.0.	N 4,4,	S	10.5%.
Gefunden:	C 69.7.

Beispiel 11

2-(3-Methylphenyl)-4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure

Auf d'c in Beispiel 10 beschriebene Weise werden 7,5 g 3-Methylthiobenzamid. 12,85 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, 75 ml Isopropanol und 2,5 g Natriumcarbor at zur Titelverbindung umgesetzt. Diese wird aus Ben/ol/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g (15% d. Th.). Schmelzpunkt 123° bis 125° C.

Analyse fürCi8HüNO₂S:

Berechnet: C 69.9, H 4.9. N 4.5.
Gefunden: C 69,7. H 4.9. N 4.5.

S 10.3%;
S !0,3%.

Beispiel 12

2-(⁴'-Methoxyphenyl)-4-phenyhhiazol-5-yl-essigsäure

Auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise werden 8.35 g 4-Methoxythiobenzamid. 12,85 g 3-BenzoyJ-brompropionsäure, 75 ml Isopropanol und 2,5 g Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt. Diese wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 6,6 g (40.6% d.Th.),Schmelzpunkt 149,5° bis 152⁰C.

Analyse für Ci₈H₁₅NO₃S:

Berechnet: C 66,4, H 4,7, N 43, S 9,9%;
Gefunden: C 66,4, H 4.6. N 42, S 9,7%.

Beispiel 13

2-(2'-Chlorphenyl)-4-phenylthiazoI-5-yI-essigsäure

Auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise werden 8,60 g 2-ChIorthiobenzamid, 12,85 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, 75 ml Fsopropano! und 2,-5 g Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt Diese wird aus

Benzol umkristallisiert. Ausbeute 4,6 g (27,6% dTh.), Schmelzpunkt 168° bis 171⁰C.

Analyse FUrC₁₇H₁₂NO₂SCI:

Berechnet: C 613, H 3,7, N 4,3, S 9,7,

Cl 10,S^;
Gefunden: C 62,0, H 3,7, N 4,2? S 9,9,

Cl 10,8%.

Beispiel 14

2-(4'-Methylphenyl)-4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure

Auf die in Beispiel 10 beschriebene Weise werden 73 g 4-Methylthiobenzamid 12,85 g 3-Benzoyl-3-brompropionsäure, 75 ml Isopropanol und 2$ g Natriumcarbonat zur Titelverbindung umgesetzt. Diese wird aus Benzol umkrkullisiert Ausbeute 7,9g (51,2% dTh.), Schmelzpunkt 170° bis 171°C

Analyse für C₈H₁₅NO₂S:

Berechnet: C 693, H 4,9, N 4,5, S 10,4%;
Gefunden: C 70,1, H 5,0, N 43, S 10,5%.

Beispiel 15

0-[2-{4'-Chlorphenyl)-4-phenylthiazol-5-yl]propionsäure

26,5 g 4-Benzoyl-4-brombuttersäure und 16,7 g 4-Chlcrthiobenzamid werden miteinander in 80 ml Äthanol während 3"/2 Stunden am Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Benzol extrahiert Die benzolische Lösung wird mit einer 2n-Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Beim Eindampfen erhält man den Äthylester der /?-[2-(4'-Chlorphenyl)-4-phenylthiazol-5-yl]propionsäure als gelbes Öl. Ausbeute 39,0 g.

Dieser Ester wird in 50 ml warmem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 5,7 g Kaliumhydroxid in 50 ml Äthanol behandelt. Nach 1 Stunde wird der größte Teil des Lösungsmittels abgedampft und Wasser zugegeben. Dann wird der pH-Wert mittels 2n-Salzsäure auf 4 eingestellt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 2n-Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die alkalische Lösung wird dann angesäuert und mit Äther extrahiert Diese ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO*) und verdampft, wobei /?-[2-(4'-Chlorphenyl)-4-phenylthiazol-5-yl]propionsäure als Feststoff erhalten wird. Ausbeute 12,6 g (37% d. Th.). Beim Umkristallisieren aus Benzol erhält man nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt 177° bis 178°C.

Analyse für CisH_MCINO₂S:

Berechnet: C 623, H 4,1, N 4,1, S 9,3,

Cl 10^%;
Gefunden: C 63,0, H 4,2, N 4.0, S 9,4,

Cl 10,1%.

Beispiel 16

0.[>(4'=Methoxyphenyl)-4-phenylthiazol-5.yl].
propionsäure

Auf die in Beispiel 15 beschriebene Weise werden 27,1 g 4-Be.izyl-4-brombuttersäure und 16.7 g 4-Methoxythiobenzamid miteinander in Äthanol zu 39,5 g des rohen Äthylesters der Titelverbindung umgesetzt. Dieser wird dann zur Säure hydrolysiert. Beim Umkristallisieren aus Benzo! erhält man 6.9 g (21% d.Th.) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 174° bis 175° C.

Analyse für C^h

Berechnet: C67,2, H 5,1, N4,1, S 9,4%;
" Gefunden: C 67,1, H 5,0, N 4,0, S 9.6%.

Beispiel 17

0-[2-{2'-MethyIphenyl)-4-phi:nylthiazol-5-yI]-propionsäun:

Auf die in Beispiel 15 beschriebene Weise werden 27,1 g 4-Benzoyl-4-brombuttersäiire und 15,1 g 2-Methylthiobenzamid miteinander in Äthanol zu 37,5 g des rohen Äthylesters der Titelverbindung umgesetzt Dieser wird dann zur Säure hydrolysiert Beim Umkristallisieren aus Benzol eraält man 5,7 g" (18% dTh.) der Titelverbindung, Schmelzpunkt 107° bis 109⁰C

Analyse für Ci₉Hi₇NO₂S:

-° Berechnet: C 70,6, H 53, Ni 43, S 9,9%;
Gefunden: C 70,6, H 53, Nl 4,2, S 9,8%.

Beispiel 13
0-(2,4-Diphenylthiazol-5-y])propionsäure

27,1 g 4-Benzoyl-4-brombuttersiiure und 13,7 g Thiobenzamid werden in 300 ml Methanol 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt Der größte Teil des Methanols wird dann abgedampft und Waisser zugegeben. Das

erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte mit einer Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄). Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 233 g des Methylesters der /?-(2,4-Diplienylthiazol-5-yl)pro-

j5 pionsäure als gelbes Öl.

Der Ester wird in 200 ml warmem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser behandelt. Nach VIi Stunden wird die Lösung teilweise verdampft und dann in Wasser gegossen. Beim Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure erhält man ein öl, welches mit Äther extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft Man erhält ein öl, das langsam fest wird. Ausbeute 15,6$; (50% d.Th.). Beim

Umkristallisieren aus Äthanol erhallt man die Säure in Form langer farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 15O⁰C.

Analyse für C₈H₁₅NO₂S:

Berechnet: C 69,9, H 4,9, N 4,5,
Gefunden: C 69,6, H 5.0, N'l,4.

Beispiel 1<>

S 103%:
S 10.20/0.

2-(2'-Methoxyphenyl)-4-phenylthiazol-5-yl-essigsäuri;

,-. 4.20 g 2-Methoxythiobenzamid., 6,40 g 3-Benzol-3-brompropionsäure und 1.25 g wasserfreies Natriumcarbonat werden zu 40 ml Isopropanol gegeben und das Gemisch unter Rühren 30 Minuten lang auf 60° C erhitzt. Nach einer weiteren Stunde bei 40" C wird das Gemisch

ho auf Raumtemperatur abgekühlt und in 500 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird durch .Zugabe von ein paar Tropfen konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf ein dickes Öl ausfällt. Die wässerige Phase wird 2mal mit je 100 ml Äther extrahiert, und die Extrakte mit dem Öl

h-, vereinigt. Die erhaltene Lösung wird 3mal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert: die Extrakte werden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene blaßgelbe Feststoff wird abfil-

230 228/9

triert, getrocknet und aus Eisessig/Wasser umkristallisiert Ausbeute 6,4 g (783% d.Th.), Schmelzpunkt 179° bis 180.5° C.

Analyse FUrCi

Berechnet: C 66,45, H 4,65, N 43, S 9,85%;
Gefunden: C 66,4, H 4,6, N 44, S 9,8%.

Beispiel 20

2-(4'-N,N-Dimethylaminophenyl)-4-phenylthiazol-5-yl-essigsäure

(a) Auf die in Beispiel 19 beschriebene Weise werden 9,0 g 4-(N,N-Dimethylaniino)th!obenzainid, \2ß g S-Benzoyl-S-brompropionsäure, 2,5 g wasserfreies Natriumcarbonat und 75 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt Nach 4maligem Umkristallisieren aus Benzol betrug die Ausbeute 2,1g (12,4% d.Th.), Schmelzpunkt 144° bis 146° C.

(b) 25 g 4-(N,N-Dimethyl)benzonitril werden in einem Gemisch von 23,8 m! trockenem Pyridin und 234 m! Triäthylamin gElöst; dann wird Schwefelwasserstoff in das Gemiseh eingeleitet, bis das Nitril vollständig in Thioamid umgewandelt ist (7 Stunden). Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen und der gebildete Niederschlag abfiltriert Nach Trocknen an der Luft wird das erhaltene 4-(N,N-Dimethylamino)-thiobenzamid aus Benzol umkristallisiert Ausbeute 27 g (87,6% d. Th.), Schmelzpunkt 218° C.

Beispiel 21
2,^-Di-(4'-chlorphenyi)thiazol-5-yl-essigsäure

Auf die in Beispiel 19 beschriebene Weise werden 3,85 g 4-Chlorthiobenzamid, 6,6 g 3-(4'-Ch!orbenzoyl)-3-brompropionsäure, 1,4 g wasserfreies Natriumcarbonat und 35 ml Isopropanol zur Titelverbindung umgesetzt Ausbeute 24 g (30,7% d.Th.), Schmelzpunkt 194° bis 196° C.

Beispiel 22

4-(2'-Chlorphenyl)-2-phenylthiazol-5-yl-essigsäure

Methyl-3-(2'-chlorphenyl)propionat wird wie in J.O.C, 15 (1950), 785 beschrieben, hergestellt und zum Methyl-3-brom-3-(2'-chlorbenzoyl)propionat bromiert. Dieses Zwischenprodukt wird auf die in Beispiel 20 beschriebene Weise mit Thiobenzamid umgesetzt. Der erhaltene Methylester wird zur entsprechenden Säure hydrolysiert

Beispiel 23
24-Diphenylthiazol-4-yl-essigsäure

5,15 g Äthyl-4-phenylacetoacetat werden in wasserfreiem Äther bromiert (4 g). Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird vorsichtig Wasser zugegeben. Die ätherische Schicht wird gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei Äthyl^-brom^-phenylacetoacetat erhalten wird. Ausbeute 7,14 g.

7,14 g dieses Esters in 20 ml Aceton werden mit einer Lösung von 3,4 g Thiobenzamid in 20 ml Aceton bei Raumtemperatur behandelt und dann 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht Nach dem Eindampfen zur Trockene werden Wasser und Äther zugegeben. Der ätherische Extrakt wird mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO*) und verdampft, wobei 24-Diphenylthiazol-4-yl-essigsäureäthylester erhalten wird. Ausbeute 8,07 g (annähernd 100% d. Th.).

8,07 g dieses Esters in 50 ml Äthanol werden mit einer Lösung von 2 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser behandelt Nach 15 Minuten langem Erwärmen auf einem Dampfbad wird die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösimg wird zur ίο Trockene eingedampft, und Äther und Wasser zugegeben. Nach Reinigung mit Aktivkohle, Filtration und Ansäuren werden 3,2 g der rohen Säure abfillriert und aus Benzol umkristallisiert Ausbeute 24 g (334% d. Th.), Schmelzpunkt 171 ° C.

B e i s ρ i e 1 24

2-{p-Bromphenyl)-4-(p-fluorphenyl)thiaz«;<'·
5-yl-essigsäure

Eine Mischung von j?-Brom-/?-(p-fluorbenzoyl)propäop.säure (13,75 g) und p-Bromthiobenzamid (10,8 g) in Dimethylformamid (124 ml) wurde 2 Stunden lang auf 70° C erhitzt in Wasser (500 ml) gegossen und die Mischung über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert Man erhielt 173 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 192° bis 193° C.

Analyse für Ci ;H 11 BrFNO₂S:
Berechnet: C 52,0, H 2,8, N 3,6%;
Gefunden: C 52,3, H 2,8, N 3,6%.

B e i s ρ i e 1 25

2-(p-Isopropylphenyl)-4-phenylthiazoI-5-yl-essigsäure

Eine Mischung von 0-Brom-j3-benzoylpropionsäure (10,04 g) und p-Isopropylthiobenzamid (6,99 g) in Dimethylformamid (10,0 ml) wurde 1,25 Stunden lang auf 80° C erhitzt und dann in Wasser (500 ml) gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert Man erhielt 13,1 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 146° bis 147°C.

Analyse

Berechnet: C 713, H 5,7, N 4,2%;
Gefunden: C 71,1, H 5,7, N 4,1%.

Beispiel 26

4-(p-Chlorphenyl)-2-(3'-pyridyl)thiazol-5-yI-essigsäure

Eine Mischung von Pyridin-3-thiocarboxamid (2,76 g) und j3-Brom-0-(p-chlorbenzoyl)propionsäure (5,83 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde 1 Stunde lang auf 70° C und 0,25 Stunden lang auf 100° C erhitzt Nach Gießen der Mischung in Wasser (400 ml) wurde der Feststoff abfiltriert, getrocknet und 2mal aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthanol umkristallisiert Man erhielt 14 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 238° bis 239°C(Zers.).

⁶^ Analyse für Ci₆HhCIN₂O₂S:

Berechnet: C 58,0, H 3,4, N 84%;
Gefunden: C 573, H 33, N 8,4%.

Beispiel 27

4-(p-Chlorphenyl)-2-(4'-pyridyl)thiazol-5-yl-essigsäure

Eine Mischung von Pyridin-4-thiocarboxamid (2,76 g) und /?-Brom-/3-(p-chlorbenzoyl)propionsäure (5,83 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde 1 Stunde lang auf 70⁰C erhitzt und dann in Wasser (400 ml) gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mehrere Male aus einer Mischung von Dimethylformamid und Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 0,49 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 215° C bis 216°C (Zers.).

Analyse für Ci₆Hi₁ClN₂O₂S:
Berechnet: C 58,0, H 3,4, N 8,5%;
Gefunden: C 58,2, H 3,2, N 83%.

Beispiel 28

2-(p-Bromohenyl)-4-phenylthiazol-"ϊ-yl-essigsäure

Eine Mischung von /J-Brom-jS-benzoylpropionsäure (6,4 g) und p-Bromthiobenzamid (5,4 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 Stunden lang auf 7O⁰C erwärmt, in Wasser (500 ml) gegossen und die Mischung über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umknstallisiert Man erhielt 7p g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 173,5° bis 174,5° C.

Analyse für CuHi₂BrNO₂S:

Berechnet: C 54,6, H 3,2, N 3,8%;
Gefunden: C 54,7, H 3,2, N3,7%

Beispiel 29

2-(p-Bromphenyl)-4-(p-chlorphenyI)thiazol-5-yl-essigsäure

Eine Mischung von ß-Brom-/?-(p-chlorbenzoyl)propionsäure (7,28 g) und p-Bromthiobenzamid (5,4 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 Stunden lang auf 70⁰C erhitzt, in Wasser (500 ml) gegossen und die Mischung über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt 8,16 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 202° bis 203° C.

Analyse für Ci₇HnBrClNO₂S:
Berechnet: C 50,0, H 2,7, N 3,4%;
Gefunden: C 49,9, H 2,7, N 3,5%.

Beispiel 30

2-(p-Chlorphenyl)-4-(p-fluorphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure

Eine Mischung von 0-Brom-/J-(p-fluorbenzoyl)propionsäure (10 g) und p-Chlorthiobenzamid (6,25 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 Stunden lang auf 70⁰C erhitzt, in Wasser (500 ml) gegossen und die Mischung über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umknstallisiert. Man erhielt 43 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 196° bis 197°C.

Analyse für Ci₇H_nCIFNO₂S:

Berechnet: C58.7, H3,2, Cl 10,2, N4,0,

S 9,2%;
Gefunden: C 58,85, H 33, Cl 93, N 4,2,

S 9,2%.

Beispiel 31

4-(p-Bromphenyl)-2-(p-chlorphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure

Eine Mischung von /?-Brom-/3-(p-brombenzoyl)propionsäure (5,04 g) und p-Chlorthiobenzamid (1,67 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde 2 Stunden lang auf 70⁰C erhitzt, in Wasser (500 ml) gegossen und die Mischung über Nacht stehengelassen. Der Feststoff

ίο wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Benzol umkristallisiert Man erhielt 1,42 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 206° bis 207° C.

Anaiyse für Ci₇HnBrCiNO₂S:
" Berechnet: C 50,0, H 2,7, N 3,4%;
Gefunden: C 49,7, H 2,7, N 3,5%.

Beispiel 32

4-(p-Chlorphenyl)-2-(p-methoxyphenyl)thiazol-5-yi-essigsäure

Eine Mischung von p-Methoxythicbenzamid (8,4 g) und /?-Brom-j3-(p-chlorbenzoyl)propionsäure (14,6 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde 2 Stunden lang auf 70⁰C erhitzt Nach Eingießen in Eiswasser erhielt man einen gelbgefärbten Festitoff, der in einem Überschuß von Natriumcarbonat-Lösung aufgelöst wurde. Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gab einen festen Niederschlag, der abfiltriert, getrocknet und aus Äthylalkohol umkristallisiert wurde. Man erhielt 13,0 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 173° bis 174° C.

Analyse für Ci₈HhCINO₃S:

Berechnet: C 60,1, H 3,9, N 3,9%;
Gefunden: C 60,0, H 3,8, N 3,8%.

Beispiel 33

4-(p-Bromphenyl)-2-phenylthiazo) -

5-yl-essigsäure

Eine Mischung von Thiobenzamid (3,43 g), /?-Brom-/?- (p-brombenzoyl)propionsäure (8,4 g) in Dimethylformamid (10 ml) wurde 1 Stunde lang auf 80⁰C erhitzt, in Wasser gegossen und die Mischung über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,86 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 178° bis 180° C.

Analyse für Ci₇Hi₂BrNO₂S:
Berechnet: C 54,55, H 3,2,

Br 2135%;
Gefunden: C 545, H 3,1,

Br 203%.

N 3,75, S 8,75,
N 3,9, S 8,7,

B e i s ρ i e I 34
2,4-Di-(p-chlorphenyl)thiazol-5-yl propionsäure

Eine Mischung von 4-Brom-4-(p-chlo:rbenzoyl)buttersäure (5,9 g) und p-Chlorthiobenzamid (3,4 g) in

Dimethylformamid (10 ml) wurde 18 Stunden lang auf

^95°C erhitzt, in Wasser gegossen und die Mischung über Nacht stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther (Kp. 50° bis 8O⁰C) umkristallisiert Man erhielt 3,3 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 179° bis 181°C.

Analyse TUrC₁₈Hi₃l₂N₂

Berechnet: C 57,2, H 3,5, N 3,7%;
Gefunden: C57.1, H 3,3, N 3,4%.

Beispiel 35

(A)5-(p-Chlorphenyl)-2-phenylthiazol-4-ylessigsäure-äthylester

Eine Mischung von Äthyl-4-Brom-4-(p-chlorphenyl)-3-oxobutters£ure (15,5 g, 0,048 Mol), Thiobenzamid (6,6 g, 0,048 Mol) und wasserfreies Natriumcarbonat (2,6 g, 0,048 Äquiv.) in Äthylalkohol (60 ml) wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft Der Rückstand wurde in Äthylacetat. aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft Man erhielt 103 ξ des Thiazolesters, Schmelzpunkt 112° bis 114° C (aus Äthylalkohol).

Analyse für C₁₉H₁₆ClNO₂S:

Berechnet: C 63,75, H 4,5, N 3,9%;
Gefunden: C 64,1, 114,5, N 3,8%.

(B)5-(p-Chlorphenyl)-2-phenylthiazol-4-yl-essigsäure

Eine Lösung von ÄthyI-5-(p-chIorphenyl)-2-phenylthiazol-4-yl-acetat (5,0 g, 0,014 Mol) in heißem Äthylalkohol (30 ml) wurde auf einmal mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (5,0 g, 0,09 Mol) in Wasser (5 ml) behandelt und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Verdünnen mit Wasser (50 ml) und Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gab einen blaßgelbgefärbten Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert wurde. Man erhielt 2,3 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 202,5° bis 204,5° C.

Analyse für C₁₇H₁₂CINO₂S:

Berechnet: C 61,9, H 3,7, N 4,25%;
Gefunden: C 62,1, H 3,6, N 43%.

Beispiel 36

2-(m-Methylpheny!)-4-(p-chlorpheny!)thiazol-5-yl-essigsäure

Eine Mischung von /J-p-Chlorphenyl-ß-brompropionsäure (10,498 g, 0,035 Mol) und m-Methylthiobenzamid (5,377 g, 0,035 Mol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden lang bei 70° C gerührt Die Lösung wurde in Wasser gegossen und über Nacht stehengelassen. Der gebildete Feststoff wurde aufgebrochen, filtriert und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert und man erhielt 8,13 g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 153° C.

B e i s ρ i e 1 37

2-(m-Chlorphenyl)-4-(p-chlorphenyl)thiazoI-5-yl-essigsäure

m-Chlorthictbenzamid (8,5 g) wurde zu einer Lösung von f?-p-ChIorbenzoyl-0-brompropionsäure (14,5 g) in Dimethylformamid (25 ml) gegeben und die Mischung 1 Stunde lang auf 60° C erhitzt und die Mischung in Wasser gegossen. Das ausfallende Öl verfestigte sich leicht und wurde nach dem Ah'Jtrieren aus Benzol urnkristalüsicrt Man erhielt 6 g der Tiielverbindung mit einem Schmelzpunkt von 165° bis 166° C.

Beispiel 38

4-(p-Chlorphenyl)-2-(o-methylphenyl)thiazol-5-yl-essigsäure

o-Methylthiobenzamid (5,00 g, 0,033 Mol) und ]3-p-Chlorbenzoyl-j3-brompropionsäure (9,62 g, 0,033 Mol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde 1 Stunde lang auf 60° bis 70° C erhitzt und dann in einen Überschuß von Wasser gegossen. Das Wasser wurde von der Paste nach 17 Stunden abdekantiert und das organische Material in Äther gelöst. Die ätherische Lösung war zuerst gut mit Wasser und dann mit 2n-NaOH gewaschen. Die Natriumhydroxid-Lösung wurde mit Tierkohle gereinigt, abfiltriert und ergab nach Ansäuern ein Öl. Das öl wurde mit Äther extrahiert, mit Wasser, rann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Man erhielt einen roten Feststoff, der nach Umkristallisation aus Benzol 6,91 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 173° bis 174° C lieferte.

Claims

Patentansprüche:

1. Thiazolylalkancarbonsäuren der allgemeinen Formel

R¹

-R³

IO