CH536311A - Verfahren zur Herstellung neuer trisubstituierter Oxagole - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer aromatischer Verbindungen.



   Eine wohlbekannte Verbindung mit entzündungswidriger Wirkung ist Phenylbutazon, doch weist sie Nachteile auf, z.B.



  den einer ulcerogenen Wirkung. Ein anderes Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen ist  Aspirin  (Handelsname für Acetylsalicylsäure), doch sind hohe Dosen erforderlich, ausserdem ist die Verbindung sehr ulcerogen.



   Auf der Suche nach Verbindungen mit   entzündungswidriger    Wirkung wurde nun eine neue Gruppe von   trisubstituierten    aromatischen heterocyclischen Verbindungen gefunden, welche der Formel 1
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 entsprechen und die auch in Form ihrer Säureadditionssalze vorliegen können.

  In der Formel 1 bedeuten:    Rl    und R2, die gleich oder verschieden sind, eine unsubstituierte oder eine ein- oder mehrfach durch Halogen, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Amino-, substituierte Amino-, Halogenniederalkyl-, Mercapto-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylgruppen substituierte Phenylgruppe, oder eine substituierte oder unsubstituierte Naphthyl- oder Heteroarylgruppe und R3 einen aliphatischen, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe aufweisenden Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei   Rl,    R2 und R3 in 2-, 4- und 5-Stellung angeordnet sind.



   Soweit bestimmte Gruppen bis 6 Kohlenstoffatome enthalten sollen, weisen sie vorzugsweise bis 4 Kohlenstoffatome auf.



   Die Verbindungen der obigen Formel 1 zeichnen sich durch pharmakologische Wirksamkeit, z.B. durch entzündungswidrige Wirkung, bei geringer oder praktisch überhaupt keiner ulcerogenen Wirkung, wie Tierversuche gezeigt haben, und/ oder durch antibakterielle Wirksamkeit aus. Ausserdem stellen sie zum Teil Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer substituierter aromatischer heterocyclischer Verbindungen her.



  Testmethoden zum Nachweis der entzündungswidrigen Wirkung der Verbindungen sind beispielsweise in folgenden Ver öffentlichungen beschrieben: Winter u.a., Proc. Soc. Biol.



  Med. 111 (1962), 544; Buttle u.a., Nature 179 (1957), 629; Konzett und Rossler, Arch. Path. Pharmac. 195 (1940), 71; und Newbould,   Brit.    Jour.   Pharoq.    Chemoth. 21 (1963), 127137.



   Die Verbindungen der obigen Formel 1 werden in Analogie zu für die Synthese von derartigen aromatischen heterocy   zwischen    Ringen bekannten Methoden erhalten.



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Aminoketon der Formel 2
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 oder eines seiner Salze mit einem Iminoäther der Formel 3
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 umsetzt, worin die Substituenten Ra, Rb und Rc die Substituenten   Ri,    R2 und R3 in beliebiger Reihenfolge bedeuten.



   Eine Gruppe R3 kann in eine andere Gruppe R3 umgewandelt werden. Hierfür sind beispielsweise folgende Möglichkeiten zu nennen:
I. Eine Halogenalkylgruppe, z.B. eine Chlormethylgruppe, wird mit einem Alkalimetallcyanid, z.B. Natrium- oder Kaliumcyanid, umgesetzt und das erhaltene Nitril einer Hydrolyse unterworfen, wobei eine Carboxyalkyl- oder eine Carboxamidoalkylgruppe erhalten wird (Kettenverlängerung und Hydrolyse).



   II. Eine Halogenalkylgruppe wird mit einem Alkalimetallderivat eines Diesters, z.B. eines Malonsäurediesters umgesetzt und das erhaltene Produkt einer Hydrolyse unterworfen, wobei Kohlendioxyd abgespalten wird. Man erhält eine Carbalkoxygruppe (Kettenverlängerung, Hydrolyse und Abspaltung von Kohlendioxyd).



   III. Eine -COOH-Gruppe wird nacheinander mit (a) einem Halogenierungsmittel, (b) Diazomethan und (c) Wasser oder Alkohol, oder mit Ammoniak oder einem Amin in Gegenwart eines Katalysators, z.B. von kolloidalem Silber oder Silberoxyd, umgesetzt (Arndt-Eistert-Reaktion). Man erhält eine Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl- bzw. eine Carboxamidoalkylgruppe. (Kettenverlängerung.)
IV. Eine Ester-, Nitril- oder Amidgruppe wird mit einem eine Hydrolyse bewirkenden Mittel zu einer Carboxyalkylgruppe umgesetzt (Hydrolyse).



   V. Eine Säuregruppe wird mit einem Alkohol zu einer Carbalkoxyalkylgruppe umgesetzt (Veresterung).



   VI. Eine Estergruppe wird mit Hydroxylamin zu einer Hydroxamsäuregruppe umgesetzt (Überführung in Hydroxamsäurederivate).



   VII. Eine Säuregruppe oder deren Salz, z.B. ein Alkalimetall oder Aminsalz, wird mit einem Acyloxymethylhalogenid, z.B. einem Acetoxymethylhalogenid, zu einem Acyloxymethylester einer Carboxyalkylgruppe umgesetzt (Veresterung).



   VIII. Eine Nitrilgruppe wird einer Hydrolyse oder Alkoholyse unterworfen und geht dabei in eine Säure-, Amid- oder Estergruppe über (Hydrolyse oder Alkoholyse).



   IX. Eine Säuregruppe oder deren funktionelles Derivat wird unter Erhitzen mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz umgesetzt und ergibt eine Carboxamidoalkylgruppe (Amidierung).



   X. Eine Nitrilgruppe wird mit Schwefelwasserstoff zu einer Thiocarboxamidoalkylgruppe umgesetzt (Thioamidierung).



   XI. Eine Hydroxymethylgruppe wird mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt und entsprechend Methode I oder II weiterbehandelt oder zu einer Formylgruppe oxydiert, welches mit einer Malonsäure oder einem Malonester mittels einer Knoevenagel-Reaktion kondensiert, wobei unter Abspaltung  von Kohlendioxyd eine Acrylsäure- oder Acrylestergruppe entsteht (Kettenverlängerung und Abspaltung von Kohlendioxyd).



   XII. Eine Gruppe   -CnH2n-M,    worin M ein Alkalimetallatom bedeutet, wird mit einem Ester einer halogenierten aliphatischen Säure zu einer Carbalkoxyalkylgruppe umgesetzt, die durch Hydrolyse in eine Carboxyalkylgruppe übergeführt werden kann (Kettenverlängerung und Hydrolyse).



   XIII. Eine Methylgruppe wird halogeniert, beispielsweise mit N-Bromsuccinimid, und die erhaltene Halogenmethylgruppe entsprechend Methode I oder II weiterbehandelt oder mittels einer Sommelet-Reaktion zu einer Formylgruppe oxydiert und diese mittels einer Knoevenagel-Reaktion mit einer Malonsäure oder einem Malonester unter Abspaltung von Kohlendioxyd kondensiert. Dabei entsteht eine Acrylsäureoder Acrylestergruppe (Kettenverlängerung und Abspaltung von Kohlendioxyd).



   XIV. Eine Acrylsäure- oder Acrylestergruppe wird durch katalytische Hydrierung in eine Propionsäure- oder Propionestergruppe übergeführt (Reduktion).



   Als Beispiele für die Gruppen R' und R2 sind zu nennen: unsubstituierte oder durch einen oder mehrere, vorzugsweise jedoch einen Substituenten substituierte Phenylgruppen, wobei als Substituenten Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Methoxy,   Äthoxy,    Propoxy, Butoxy, Nitro, Amino, insbesondere Dialkylamino, z.B. Dimethylamino, Trifluormethyl, Mercapto,   Methylthio    oder Methylsulfonyl sowie Methoxy und Halogen oder Methyl und Halogen gemeinsam in Betracht kommen, ferner 1- und 2-Naphthyl, 2- und 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl und 2-, 3- und 4   Pyridyl.   



   R3 kann beispielsweise für einen Säurerest stehen, wobei als Säuren z.B. Essigsäure, n-Propionsäure, Isopropionsäure, n Buttersäure, Isobuttersäure oder olefinisch ungesättigte Säuren, z.B. Acrylsäure, in Frage kommen; ferner für den Rest eines Säurederivates, z.B. eines Salzes, Esters, Amids, Thioamids oder Hydroxamsäurederivates.



   Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen   der Formel    1, wobei X ein Sauerstoffatom ist, sind die Oxazole der Formel 4
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 worin   Rl    und R2, welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenyl-, Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Trihalogenmethyl-, Trifluormethylphenyl-,   Naph.   



  thyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeuten, und R3 eine der oben im Zusammenhang mit der Formel 1 definierten Bedeutungen hat. Vorzugsweise sind   Rl    und R2 Phenyl-, Chlor- oder Bromphenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Trifluormethylphenyl-, 1-Naphthyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder 2- oder 3 Furylgruppen, und R3 eine Essig-iso-propion-, n-Propionoder n-Buttersäuregruppe oder ein Salz, Ester oder Amid einer solchen.



   Diese Verbindungen können nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.



   Eine weitere Gruppe von Oxazolen der Formel 1 sind diejenigen der Formel 4
EMI2.2     
 worin   Rl    und R2, welche gleich oder verschieden sind, je eine unsubstituierte Phenyl-, Halogenphenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, eine Nitrophenylgruppe, eine Halogenalkylphenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Naphthyl-, Thienyl- oder Furylgruppe bedeuten, und R3 die im Zusammenhang mit der Formel 1 definierten Bedeutungen hat. Bevorzugte Gruppen   Rl    und R2 sind die im Zusammenhang mit der Formel 3 aufgeführten. Sie können nach Verfahren hergestellt werden, die jenen zur Herstellung ihrer Isomeren der Formel 3 analog sind.



   Derivate, welche 3 Kohlenstoffatome in der Kette der Gruppe R3 aufweisen, kann man durch Reduktion der entsprechenden Acrylderivate herstellen. Beispielsweise kann man ein 4- oder 5-Formyloxazol aus den Halogenmethyloxazolen in bekannter Weise bilden, mit einem Malonsäureester in trockenem Pyridin erhitzen und das Gemisch in verdünnte Säure, z.B. HCI, giessen; dabei wird die 4- oder 5-Acrylsäure erhalten, die dann reduziert werden kann, z.B. katalytisch mit Wasserstoff.



   Ferner können die entsprechenden Carboxyloxazole einer Arndt-Eistert-Reaktion unterworfen werden, indem man das Säurehalogenid bildet, dieses mit Diazomethan umsetzt und das gebildete Diazoketon unter bekannten Bedingungen in das entsprechende Essigsäure-, Amid- oder Esterderivat überführt. So bildet sich z.B. bei der Behandlung mit Wasser und einem Katalysator, wie kolloidalem Silber, das Essigsäurederivat. Die Homologisierung kann wiederholt werden, gewünschtenfalls mehrmals.  



   Das für die Herstellung einer bestimmten Verbindung tatsächlich anzuwendende Verfahren hängt von der in Frage stehenden Verbindung ab. Selbstverständlich wird man das für den besonderen Fall am besten geeignete Verfahren wählen.



   Die Ausgangsstoffe für die obigen Verfahren sind bekannt oder können nach Methoden zur Herstellung ähnlicher, bekannter Verbindungen hergestellt werden.



   Ist das bei den oben erwähnten Verfahren erhaltene Produkt nicht das gewünschte, sondern ein Derivat davon, so kann es in die gewünschte Verbindung in bekannter Weise, z.B.



  nach den hier beschriebenen Arbeitsweisen, übergeführt werden.



   Die bei irgendeiner der obigen Reaktionen allenfalls in den   Phenylringen    vorhandenen Substituenten müssen selbstverständlich unter den Reaktionsbedingungen inert sein. Nötigenfalls können die nach allgemein gebräuchlichen Methoden für die Durchführung der Umsetzung blockiert und erst nach Bildung der Verbindungen der Formel 1 wieder freigesetzt werden.



   Da die Verbindungen der Formel 1 ein basisches Stickstoffatom enthalten, können sie mit pharmakologisch annehmbaren Säuren Salze bilden. Diese werden allerdings leicht zur freien Base zurückhydrolysiert.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen kann man für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen verwenden, zweckmässig eine pharmakologisch aktive Form einer Verbindung der Formel 1 und einen nichttoxischen Trägerstoff enthalten. Eine pharmakologisch aktive Form liegt im allgemeinen vor, wenn R3 eine Carbonsäuregruppe, die auch in Salz- oder Esterform vorliegen kann, ist.



   Beispiel    13(4,      5-Diphenyloxazol-2-yl)propionsäure       Äthyl-3-(äthoxyformimidoyl)propionat.hydrochlorid    wird zu einer gerührten Lösung von Desylaminhydrochlorid in Eisessig bei   lOOoC    zugegeben. Nachdem die Mischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten worden ist, wird sie in Eis gekühlt, mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit verdünnter Salzsäure und anschliessend mit Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält   Äthyl-13-(4,5-diphe-    nyloxazol-2-yl)propionat vom Schmelzpunkt 69-710C als Rückstand. Nach der Hydrolyse dieses Esters unter basischen Bedingungen fällt die in der Überschrift genannte Verbindung an, Schmelzpunkt   160-161¯C.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel.1 EMI3.1 worin R' und R2, die gleich oder verschieden sind, eine unsubstituierte oder eine ein- oder mehrfach durch Halogen, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Amino-, substituierte Amino-, Halogenniederalkyl-, Mercapto-, Alkylthio- oder Alkylsulfonylgruppen substituierte Phenylgruppe, oder eine substituierte oder unsubstituierte Naphthyl- oder Heteroarylgruppe und R3 einen aliphatischen, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe aufweisenden Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei Rl, R2 und R3 in 2-, 4- und 5-Stellung angeordnet sind, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoketon der Formel 2 EMI3.2 oder eines seiner Salze mit einem Iminoäther der Formel 3 EMI3.3 umsetzt,

   worin die Substituenten Ra, Rb und Rc die Substituenten Rl, R2 und R3 in beliebiger Reihenfolge bedeuten.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ihr Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1 herstellt, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R3 eine versalzte Carboxylgruppe ist.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1 herstellt, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R3 eine veresterte Carboxylgruppe ist.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1 herstellt, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R3 eine Amidoder Thioamidgruppe ist.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1 herstellt, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R3 eine hydroxaminierte Carboxylgruppe ist.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R3 eine veresterte Carboxylgruppe ist, mit Hydroxylamin zum entsprechenden Hydroxamsäurederivat umsetzt.

   7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1, worin R3 eine freie Carboxylgruppe aufweist, mit Hilfe eines Alkohols verestert.

   8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1, worin R3 eine freie Carboxylgruppe aufweist, durch Umsetzen mit Ammoniak in das entsprechende Amid überführt.

   9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R3 eine Nitrilgruppe ist, durch Hydrolyse in das entsprechende Amid überführt.

   10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet,-dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R3 eine Nitrilgruppe ist, durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in das entsprechende Thioamid überführt.

   11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel 1, worin die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe von R3 eine veresterte Carboxylgruppe ist, durch Hydrolyse in die entsprechende freie Säure überführt.