DE1518528C3

DE1518528C3 -

Info

Publication number: DE1518528C3
Application number: DE1518528A
Authority: DE
Inventors: Stewart Sanders Adams; Bernard John Armitage; Antonio Ribera Blanca-Fort; John Stuart Nicholson
Original assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Current assignee: Boots Pure Drug Co Ltd
Priority date: 1964-01-24
Filing date: 1965-01-19
Publication date: 1974-12-05
Also published as: IL22772A; US3755427A; NL152540B; US3793457A; NL6500865A; CS163157B2; FR5738M; DK127251B; CS163156B2; FI42712C; GB1091403A; DE1518528A1; DK116794B; FR5737M; FI42712B; SE329843B; SE324759B; CH454822A; US3821293A; BE658723A

Description

' .,-A-X (I)
\_R4

in der R¹ und R³ gleich oder verschieden und H, F, Cl, Br, CH₃ -, C₂H₅ -, NO, - oder CH₃O - sind und R³ auch C₂H₅O -, CH₂ = CH - CH₂O-, F₃C -

- CN, CH₃S - sein kann; R' H oder auch CH₃ --15 sein kann, wenn R³ gleich CH₃ - ist; R² H oder F ist; A - CH, -. - CH(CH₃) - - CH(C₂H₅) = C = CH₂ oder - CH(- CH₂ - CH = CH₂) ist und X - COOH (und die entsprechenden NH₄- und Piperidinsalze), -COOCH₃, -COOC₂H₅, -CH₂OH, -CONH₂ oder-CON(C₂H₅)₂ ist, wobei X gleich - CH₂OH ist, wenn A gleich - CH₂ - oder

- CH(CH₃) - ist, mit der Maßgabe, daß

a) R¹, R², R³ und R⁴ nur dann alle gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten, wenn A die Bedeutung von ;= C = CH₂ hat und

b) in den Fällen, in denen R¹, R² und R⁴ Wasserstoffatome und R³ den Rest CH₃ - bedeuten oder R¹ in 4'-Stellung zu A vorliegt und CH.jO - bedeutet,

A die Bedeutung von - CH(CH₃) -, - CH(C₂H₅) -, = C = CH₂ oder - CH(- CH₂ - CH = CH₂) - hat. 2. Therapeutische Zubereitung mit antiinflammatorischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen des Anspruchs 1 als wirksamer Substanz.

R¹
R²

R³

¹ .,—A —X

(I)

a) R¹, R², R³ und R⁴ nur dann alle gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten, wenn A die Bedeutung von := C = CH₂ hat und

b) in den Fällen, in denen R¹, R² und R* Wasserstoffatome und R³ den Rest CH₃ - bedeuten oder R¹ in 4'-SteIlung zu A vorliegt und CH₃O - bedeutet,

A die Bedeutung von -CH(CH₃) , -CH(C₂H₅)-, = C = CH₂ oder - CH(- CH₂ -CH = CH₂) - hat.

Die Verbindungen der obigen Formel können nach Verfahren hergestellt werden, welche für die Darstellung von Biphenylylalkansäuren und ihren Derivaten bekannt sind, z. B.:
(Die Struktureinheit der allgemeinen Formel)

R¹

R²'

R³

wird im folgenden mit BiPh bezeichnet.

a) Anwendung der Willgerodt-Reaktion auf ein entsprechendes Keton der Formel BiPh - COCH₃, um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, bei der - A - X die Gruppe

- CH₂COOH ist;

b) Reaktion eines entsprechenden Chlorcarbonylbiphenyls BiPh - COCI mit Diazomethan und Behandlung des entstehenden Diazoketons mit Silberoxid und Methanol, um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, worin

- A - X die Gruppe - CH₂COOCH₃ ist;

c) Decarboxylierung einer entsprechenden Malonsäure

40

Die Erfindung betrifft Biphenylalkan- oder -alkenderivate und sie enthaltende therapeutische Zubereitungen mit antiinflammatorischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung.

Die erfindungsgemäßen Biphenylalkan- oder -alkenderivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

55

in der R¹ und R³ gleich oder verschieden und H, F, Cl, Br, CH₃ -, C₂H₅ -, NO₂ - oder CH₃ - O - sind und R³ auch C₂H₅ - O -, CH₂ = CH - CH₂ - O -, F₃C -, -CN, CH₃-S- sein kann; R⁴ H oder auch CH₃-sein kann, wenn R³ gleich CH₃ - ist; R² H oder F ist; A - CH₂ -, - CH(CH₃) -, - CH(C₂H₅) -, > C = CH₂ oder -CHi-CH₂-CH = CH₂)- ist und X gleich -COOH (und die entsprechenden NH₄- und Piperidinsalze), - COOCH₃, - COOC₂H₅, - CH₂OH, -CONH₂ oder -CON(C₂H₅)₂ ist, wobei X gleich - CH₂OH ist, wenn A gleich - CH₂ - oder - CH(CH₃) mit der Maßgabe ist, daß

60 BiPh — C .

COOH

um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, in welcher - A - X die Gruppe CH(R₅)COOH ist, wobei R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Reaktion einer entsprechenden Malonsäure

BiPh-CH(COOH)₂

mit Formaldehyd und Dimethylamin, Erhitzen des Produktes mit Alkali am Rückfluß und Ansäuern des Produktes, um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, worin - A - X die Gruppe

CH₂
— C-COOH

ist;
e) Reduktion einer entsprechenden x-Hydroxysäure

BiPh — C — COOH

OH

um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, wobei - A - X die Gruppe

CHCOOH

ist;

f) Reaktion eines entsprechenden Säurehalogenids BiPhACOHaI, wobei Hai Chlor oder Brom ist, mit einem Alkohol R⁴OH, um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, worin X die Gruppe COOR¹ ist;

g) Reaktion eines entsprechenden Säurehalogenides BiPhACOHaI mit einem Amin der Formel NHR⁶R⁷, um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, worin X die Gruppe -CONR⁶R⁷ist;

h) Hydrolyse oder Alkoholyse des entsprechenden Nitriles BiPhACN, um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, in welcher X COOH oder COOR⁴ ist;

i) Hydrolyse eines entsprechenden Esters

BiPhACOOR⁴

um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, worin X die Gruppe COOH ist;
j) Hydrolyse eines entsprechenden Amides

BiPhACONR⁶R⁷,

um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, worin X die Gruppe COOH ist;

k) Dehydrierung und Hydrolyse oder Alkoholyse eines entsprechenden Amides
CH₃

BiPh

CONH,

OH

um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, worin - A - X die Gruppe

CH₂

r
— C —COOH

oder dessen Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
1) Hydrierung eines Acrylsäurederivates

CH₂

BiPh — C — COOH

oder dessen Alkyester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, um eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zu erhalten, in der - A - X die Gruppe -CH(CH₃)COOH oder dessen Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

Gruppe und soll in die Gruppe COOR⁴ umgewandelt werden, so wird die Säure mit einem Alkohol R⁴OH verestert; soll X die Bedeutung der Gruppe CH₂OH haben, wird eine Verbindung, bei der die Gruppe X die COOR⁴-Gruppe ist, reduziert.

Die folgenden Verbindungen sind typisch für die wirksamen Verbindungen der zuvor aufgeführten allgemeinen Formel:

2-4'-Biphenylylacrylsäure,

^'-FluoM-biphenylylessigsäure,

ÄthyW-FluoM-biphenylylacetat,
2-(4'-Chlor-4-biphenylyl)buttersäure,
2-(4'-Chlor-4-biphenylyl)propionsäure,
2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)äthanol,

Natrium^'-fluor^-biphenylylacetat,
2'-Fluor-4-biphenylylacetamid,
2-(4'-Äthoxy-4-biphenylyl)propionsäure,
2-FIuor-4-biphenylylessigsäure,
3'-Chlor-4-biphe!nylylessigsäure,

2'-Fluor-4-biphenylylacetamid,

Diäthylammonium^'-fluor^-biphenylylacetat,
2-Chlor-4-biphenylylessigsäure,
2-4'-Biphenylyl-3,3,3-trifluorpropionsäure,
i^'-DifiuoM-biphenylylessigsäure,

2-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)propionsäure,

2-(2,2',6,6'-Tetrafiuor-4-biphenylyl)propionsäurfc, 2,2',6,6'-Tetrafluor-4-biphenylylessigsäure,

2',6'-Difluor-4-biphenylylessigsäure,

2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure,

(+)-2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure,

(—)-2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure,

2-(2'-Chlor-4-biphenylyl)propan-l-ol,

Äthyl-2-(2'-chlor-4-biphenylyl)propionat,

2-(2'-Chlor-4-biphenyl)propionamid,

2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure,

2-(2'-Brom-4-bi phenyly l)propionsäure,

2-(2-Brom-4-biphenylyl)propionsäure,

2-(2,2'-Dibrom-4-biphenylyl)propionsäure.

Die Verbindungen der obigen Formel haben wert volle antiinflammatorische und/oder analgetische und oder antipyretische Eigenschaften. Diese Eigenschaftei variieren innerhalb der Gruppe in Abhängigkeit voi der Stellung und Natur der individuellen Substitu enten und sind in bevorzugten Verbindungen lOOma (oder mehr) so wirksam wie Acetylsalicylsäure. Zu sätzlich inhibieren einige der Verbindungen Brady kinin-induzierte Bronochospasmen beim Meerschwein chen. Es wurde gefunden, daß die höchste Wirksam keit vorliegt in Verbindungen der allgemeinen Forme

,— A-X

R¹

R³

worin A, X, R¹ und R³ die hierin zuvor definierte Be deutung haben. Insbesondere werden jene Verbin düngen bevorzugt, worin - A - X gleich

Hat in einer Verbindung die Gruppe X die Bedeu- i

tung von COOH, soll jedoch in die Gruppe COOH · — CHCOOH

Base oder das Salz COOM umgewandelt werden, wird die freie Säuren mit einer pharmazeutisch brauch- 65 und R₅ gleich H oder Methyl ist. Es wurde gefundei baren Base neutralisiert bzw. mit Ammoniak oder einem Äquivalent einer pharmazeutisch brauchbaren

anorganischen Base; ist die Gruppe X eine COOH-daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und Acetylsalicylsäure überlegen sind, in dem sie einen odt mehrere der folgenden Vorteile aufweisen:

a) Sie sind weniger toxisch;

b) sie haben einen höheren therapeutischen Wirkungsgrad;

c) sie sind stabiler in Gegenwart von Wasserdampf;

d) sie sind löslicher in Wasser.

Die therapeutische Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist auf verschiedene Weise bestimmt worden. Beispielsweise wurde die antiinflammatorische Wirksamkeit in dem von Adams und Co bb, Nature, (1958), S. 181 und 773, beschriebenen Test bestimmt. Die Wirksamkeit der Testverbindungen wurde mit der von Acetylsalicylsäure gegenüber Ultra-Violett-Licht induziertem Erythemen an der enthaarten Haut von Meerschweinchen verglichen. Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen wurde an Ratten bestimmt unter Verwendung einer Modifikation der von R a η d a 11 und Selitto, Arch. int. Pharmacodyn, 1957, 111, 409, beschriebenen Methode. Bei dieser Methode wird der analgetische Effekt des Wirkstoffes mit Acetylsalicylsäure unter Bestimmung der Erhöhung der Schmerzwelle verglichen, wenn Druck auf den entzündeten Fuß angewendet wird.

Der antipyretische Effekt wurde an Ratten bestimmt, bei denen die Körpertemperatur durch eine subkutane Injektion einer Hefesuspension erhöht worden war. Die getesteten Verbindungen wurden mit bestimmten Dosen von Acetylsalicylsäure verglichen.

Die akute Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde an Mäusen untersucht und gelegentlich an Ratten. Das therapeutische Verhältnis der Verbindungen im Vergleich mit Acetylsalicylsäure ist im allgemeinen außerordentlich günstig. Beispielsweise hat 2'-Fluor-4-biphenylylessigsäure eine antiinflammatorische Wirksamkeit, die 128mal größer als die der Acetylsalicylsäure beim Meerschweinchen-Erythem-Test ist. Die akute orale LD₅₀ der Verbindung bei Mäusen ist der von Acetylsalicylsäure ähnlich.

Die pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, die den erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bildung der erfindungsgemäßen Zubereitungen beigemischt sind, sind bekannt, wobei die eigentlich verwendeten Zusätze unter anderem von der Art der Verabfolgung der Zubereitungen abhängig sind. Die Zubereitungen dieser Erfindung können angepaßt werden der oralen, lokalen oder parenteralen Verwendung, jedoch ist die bevorzugte Art der Verabfolgung per os. In diesem Falle können die oralen Zubereitungen die Form von Kapseln, Tabletten, Pastillen, Pulvern oder aufschäumenden Granulaten oder flüssigen Zubereitungen, wie Sirupe oder Suspensionen, annehmen, wobei alle eine oder mehrere Verbindungen der zuvor erwähnten allgemeinen Formel enthalten; solche Zubereitungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

In allen diesen Zubereitungen kann die einzelne Dosis in Abhängigkeit von der Wirksamkeit des besonderen wirksamen Zusatzes, von 1 bis 500 mg variieren.

Die Verdünnungsmittel, die bei der Herstellung solcher Zubereitungen verwendet werden können, umfassen jene festen und flüssigen Verdünnungsmittel, welche mit den wirksamen Bestandteilen, gegebenenfalls zusammen mit dem färbenden Stoff und dem geschmackbeeinflussenden Mittel, verträglich sind. Es wurde gefunden, daß eine Tablette, die den wirksamen Bestandteil in Form eines Salzes zusammen mit Maisstärke als Verdünnungsmittel enthält, eine besonders wertvolle und günstige Zubereitung ist. Solche Tabletten lösen sich schnell im Magen auf und verursachen im allgemeinen keine Magenreizung.
Die Zubereitungen der Erfindung in Form von aufschäumenden Granulaten können eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel zusammen mit einer Kombination von aufschäumenden Mitteln umfassen, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Eine solche aufschäumende Kombination kann beispielsweise Natriumbicarbonat zusammen mit einer freien Säure oder einem sauren Salz, wie Weinsäure oder saurem Natriumtartrat, sein.

Oral einnehmbare flüssige Zubereitungen gemäß der Erfindung liegen in Form von Lösungen oder Suspensionen vor, welche wäßrige Lösungen einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel, zusammen mit beispielsweise Rohrzucker als Sirup vorliegen können. Die in Form von Suspensionen vorliegenden Zubereitungen enthalten eine unlösliche Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen zusammen mit Wasser und einen Suspendierungsmittel, geschmacksbildenden Mitteln und farbgebenden Stoffen.

Die Zubereitungen der Erfindung, welche zur örtliehen Anwendung bestimmt sind, umfassen Salben, Cremes und Lotionen, die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel oder ihre Derivate enthalten. Geeignete Salben und Cremes können mit Wasser mischbar oder nicht mischbar gemäß der Aufgabe sein und umfassen Emulsionen, die aus Emulgierwachsen und ölen und ebenso aus wassermischbaren Polyäthylenglykolen hergestellt worden sind. Die erfindungsgemäßen Lotionen können eine Lösung der wirksamen Zusätze der obigen allgemeinen Formel in einem flüssigen Lösungsmittelverdünner umfassen, welcher vorzugsweise ein aliphatischer Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und welcher einen kleinen Wasseranteil enthalten kann.

Die wirksamen Zusätze der vorliegenden Erfindung können auch in die neuen Zubereitungen mit anderen bekannten therapeutisch wirksamen Verbindungen einverleibt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Aluminiumchlorid (14,5 g) in Nitrobenzol (60 ml) wurden bei 10°C mit Acetylchlorid (9 ml) und 4-Chlorbiphenyl (17,69 g) unter Rühren behandelt. Nach 5 Stunden wurde das Gemisch mit Eis und Salzsäure zersetzt. Nitrobenzol wurde mit Wasserdampf abdestilliert und der kristalline Rückstand wurde gesammelt, gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; 4-Acetyl-4'-chlorbiphenyl: Schmelzpunkt96 bis 103°C.

Dieses Keton (17,87 g), Schwefel (4 g) und Morpholin (23 ml) wurden 7 Stunden lang am Rückfluß behandelt, mit Äthanol (25 ml) verdünnt und das Thiomorpholid, welches sich abtrennte, wurde gesammelt und mit Äthanol (50 ml) gewaschen. Es wurde durch

Behandlung am Rückfluß mit 70%igem Äthanol (140 ml) und 50%iger Natriumhydroxydlösung 8 Stunden hydrolysiert. Der Alkohol wurde abdestilliert, der Rückstand wurde mit heißem Wasser verdünnt, mit Holzkohle behandelt, filtriert und mit verdünnter SaIzsäure angesäuert. Der sich absetzende Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert; 4'-Chlor-4-biphenylylessigiäure: Schmelzpunkt 158 bis 161°C.

7 8

C₁₄H₁₁ClO₂: 2-(2-Brom-4-biphenyl)propionsäure, Schmelzpunkt

Gefunden ... C 68,15, H 3,95%; 133 bis 135°C.

berechnet ... C 68,1, H 4,5%. C₁₅H₁₃BrO:

4'-Chlor-4-biphenylylessigsäure, (180 g) wurde über 5 ^^C1U»^UC" ■ · · ^ -",ι, η γ/,

Nacht am Rückfluß mit Äthanol (500 ml) und kon- berechnet ... C 59,0, H 4, j /₀.

zentrierter Schwefelsäure (50 ml) behandelt. Der Al- 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, Schmelz-

kohol wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde punkt 110 bis 111 ⁰C.

mit Wasser verdünnt. Der sich abtrennende Ester ς< ^ pQ .

wurde gesammelt und aus Leichtpetroleum (Siede- io ^ V* .² ^ _nA ~ ττ < ,· _o/

punkt 40 bis 60⁰C) umkristallisiert; ÄthyW-chlor- Gefunden ... C 74,2, H 5,4/;

4-biphenylylacetat: Schmelzpunkt 65°C. berechnet ... C /3,8, H 5,3 /₀.

C H ClO · ^^u^ ^'^e 8^^e'^c^^e Weise wurden die folgenden Pro-

^{16 15 2}' pionsäuren und Zwischenprodukte, die Malonate aus

Gefunden ... C 69,8, H 5,7, U 12,9 /₀ ; _{1J} dem entsprec}henden 4-Biphenylylacetat und Diäthyl-

berechnet ... C 69,9, H 5,5, Cl 12,9/_o. carbonat hergestellt: Äthyl-r-chloM-biphenylylma-

Natriumäthoxyd (aus 12,9 g Natrium) in Äthanol lonat, Siedepunkt 172 bis 178°C/O,O75 mm.

(325 ml) wurde bei 100° C unter Rühren zu einer Lö- q ^ qq .

sung von ÄthyW-chloM-biphenylylacetat (123 g) in ¹^ " *'

Diäthylcarbonat (710 ml) zugegeben. Das Gemisch *> Runden ... L. 65,6, H v, C 1υ,<+_

wurde abdestilliert — bis die Destillationskopftempe- oerecnnet ... ^ od,ö, η d,d, ei ιυ,ζ _/o.

ratur 124° C erreichte —, und der Rückstand wurde a-(2'-Chlor-4-biphenyl)propionsäure, Schmelzpunkt

Q über Nacht auf 0⁰C abgekühlt. Er wurde mit Eisessig- 110 bis 112° C.

säure (62 m) in Wasser (250 ml) aufgenommen, mit q pj q^q .

Äther extrahiert, und die Ätherextrakte wurden mit »5 ^K " ^z"

Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und ueiunaen ... e w,o, η 3,4, e ij,ö / , dann getrocknet. Der Äther wurde eingedampft, und berechnet ... C 69,2, H 5,0, Cl 13,6 /_o. der Rückstand wurde destilliert unter Bildung eines <%-(2'-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure, Schmelz-Öls, welches sich beim Abkühlen in einem festen punkt 94,5 bis 97° C. Kohlendioxyd/Acetongemisch verfestigte. Es wurde 30 q ^j pQ . aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) um- ¹L₁ " ²" _, _ „ ^. _o/ kristallisiert; Äthyl-4'-chlor-4-biphenylylmalonat: oetunden ... L· läi, H d,d/; Schmelzpunkt 47 bis 49°C. berechnet ... C 73,8, H 5,3%. r· u r-in · a-(2-Methyl-4-biphenylyl)propionsäure, Schmelz-

Gefunden ... C 65,5, H 5,5, Cl 10,5%; ^{35 PU}"^{kt 101 blS 103 C}

berechnet ... C 65,8, H 5,5, Cl 10,2%. C₁₆H₁₆O₂:

ÄthyW-chlor^biphenylylmalonat (34,7 g) wurde Gefunden... C 80,0, H 6,9%;

zu einer gerührten Lösung von Natriumäthoxyd (aus berecnnet ... c »υ,υ, μ ο,/ /_o.

2,5 g Natrium) in Äthanol (100 ml) zugegeben und 40 «-(2-Methoxy-4-biphenyl)propionsäure, Schmelz-

dann Methyljodid (16,5 ml) zugegeben. Das Gemisch punkt 111 bis 113,5°C.

wurde 2 Stunden lang unter Rückflußbedingungen CHO^-

gehalten, Methyljodid (10 ml) wurde zugesetzt, und " " *' _r _. „ _u , - _0/

das Gemisch wurde eine weitere Stunde am Rückfluß »jeiunaen ... e /4,0, η o,j/„,

behandelt. Der Alkohol wurde destilliert, und der 45 ^berechnet · · · ^c ^η'^Ό' ^H ⁰^ /»·

Rückstand wurde durch Behandlung am Rückfluß Beispiel 2 5 Stunden mit 2,5 n-Natriumhydroxydlösung (200 ml)

in Äthanol (100 ml) hydrolysiert. Der Alkohol wurde Eine Lösung von Essigsäureanhydrid (136 ml) ir destilliert, der wäßrige Rückstand angesäuert, die aus- Kohlenstoffdisulfid (1560 ml) wurde zu einem gegefällte Malonsäure wurde gesammelt und bei 190⁰C 50 rührten Gemisch von 2-Chlorbiphenyl (302,5 g) und 1 Stunde decarboxyliert. Der Rückstand wurde aus Aluminiumchlorid (480 g) in Kohlenstoffdisulfid wäßrigem Äthanol umkristallisiert; 2-(4'-Chlor-4-bi- (1000 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1V₂ Stunder phenylyl)propionsäure: Schmelzpunkt 175 bis 176°C. unter Rückflußbedingungen gehalten, das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde

CisH₁₃C10₂: 55 j_{n e}in Gemisch von Salzsäure und Eis gegossen. Dar Gefunden ... C 69,5, H 5,1, Cl 13,8%; Gemisch wurde mit Äther extrahiert und dann geberechnet ... C 69,2, H 5,0, Cl 13,6%. waschen, der getrocknete Extrakt wurde eingedampft

Der Rückstand wurde destilliert, und das öl, welchei

Die folgenden Säuren wurden auf die gleiche Weise sich verfestigte, wurde aus Leichtpetroleum (Siede

hergestellt, ausgehend von dem entsprechenden Äthyl- 60 punkt 62 bis 68⁰C) umkristallisiert unter Bildung voi

4-biphenylylmalonat und dem entsprechenden Äthyl- 4-Acetyl-2'-chlorbiphenyl, Schmelzpunkt 64 bis 66⁰C

halogenid. _{c H rlo}.

2-(4'-Chlor-4-biphenylyl)buttersäure, Schmelzpunkt " " " „,,,,-/■

153 bis 154° C Gefunden... Cl 15,3%;

5₅ berechnet ... Cl 15,4%.

C₁₈H₁₅ClO₂: 4-Acetyl-2'-chlorbiphenyl (215 g), Schwefel (44,8 <.

Gefunden ... C 70,3", H 5,7, Cl 13,15%; und Morpholin (144 ml) wurden 17 Stunden unti

berechnet ... C 7O₃O, H 5,5, Cl 12,9%. Rückflußbedingungen gehalten. Das Gemisch wurc

direkt hydrolysiert durch lOstündige Behandlung am Rückfluß nach der Zugabe von konzentrierter Salzsäure (1520 ml) und Eisessig (805 ml). Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, nitriert, mit Äther extrahiert, zurückextrahiert in Alkali, der alkalische Extrakt angesäuert und mit Äther erneut extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei der Rückstand in Äthanol (500 ml), welches konzentrierte Schwefelsäure (50 ml) enthielt, über Nacht unter Rücknußbedingungen gehalten wurde. Das Äthanol wurde abdestilliert, der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert, und der gewaschene getrocknete Ätherextrakt wurde eingedampft. Das sich ergebende Öl wurde destilliert; Äthyl-2'-chIor-4-biphenylylacetat: Siedepunkt 172 bis 174°C/0,5mm.

Gefunden ... C 69,7, H 5,6, Cl 12,9%; berechnet ... C 69,9, H 5,5, Cl 12,9%.

Beispiel 3

3-Nitroanilin (240 g) wurde mit Salzsäure (280 ml), Wasser (160 ml) und einer Lösung von Natriumnitrit (130 g) in Wasser (150 ml) diazotiert. Das Diazoniumsalz wurde abfiltriert und heftig mit Benzol (1,8 1) bei 0 bis 1O⁰C gerührt. Eine Lösung von Natriumacetattrihydrat (330 g) in Wasser (500 ml) wurde zugesetzt und das Rühren 48 Stunden fortgesetzt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Bildung von 3-Nitrobiphenyl als ein Öl, welches sich verfestigte, destilliert.

Zu einem Gemisch von 3-Nitrobiphenyl (194 g), Aluminiumchlorid (400 g) und Kohlenstoffdisulfid (2,5 1) wurde Acetylchlorid (156 g) tropfenweise unter Rühren zugegeben und dann 4 Stunden mäßig gekocht. Das Gemisch wurde auf Eis und konzentrierte Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet, und das Kohlenstoffdisulfid wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert; 4-Acetyl-3'-nitrobiphenyl: Schmelzpunkt 110 bis 111,5°C.

4-Acetyl-3-nitrobiphenyl (98 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Zinn(II)-chloriddihydrat (280 g) in konzentrierter Salzsäure (1,7 1) und Äthanol (500 ml) zugegeben und über einem Dampfbad 4¹J₂ Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in ein Gemisch von Eis und 40%igem Natriumhydroxyd gegossen, und der Feststoff, der sich abtrennte, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; 4-Acetyl-3'-aminobiphenyl: Schmelzpunkt 159 bis 162° C.

4-Acetyl-3'-aminobiphenyl (21,1 g) wurdein4n-Salzsäure (125 ml) gelöst und mit einer Lösung von Natriumnitrit (7,6 g) in Wasser (25 ml) diazotiert. Die Diazoniumlösung wurde filtriert und tropfenweise zu einer heftig gerührten Lösung von Kupfer(I)-chlorid in Salzsäure gegeben und auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde dann I¹J_x Stunden erhitzt, auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte wurden gewaschen, getrocknet und der Feststoff eingedampft. Der Rückstand wurde unter Bildung von 4-Acetyl-3'-chlorbiphenyl als öl, welches sich verfestigte, destilliert.

4-Acetyl-3'-chlorbiphenyl(10,4 g), Morpholin(5,9 ml) und Schwefel (2,17 g) wurden unter Rückflußbedingungen analog Beispiel 1 gehalten. Das Thiomorpholid wurde mit Essigsäure (28 ml) und konzentrierter Salzsäure (35 ml) hydrolysiert, und die rohe Säure wurde gesammelt und aus wäßrigem Methanol und anschließend aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis 100°C) umkristallisiert; 3'-Chlor-4-biphenylylessigsäure: Schmelzpunkt 129 bis 131°C.

C₁₄H₁₁ClO₂:

Gefunden ... C 68,4, H 4,6%; berechnet ... C 68,1, H 4,45%.

Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Essigsäuren von den entsprechenden neuen Acetophenonen hergestellt: 2',6' - Difluor - 4 - biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 132 bis 133° C.

C₁₄H₁₀F₂O₂:

Gefunden ... C 67,9, H 4,0%; berechnet ... C 67,7, H 4,0%.

2-Fluor-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 143 bis 144,5° C.

Gefunden ... C 73,1, H 4,8%; berechnet ... C 73,1, H 4,8%.

2-Chlor-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 106 bis 107° C.

C₁₄H₁₁ClO₂:

Gefunden ... C 68,0, H 4,7, Cl 14,35%; berechnet ... C 68,1, H 4,5, Cl 14,4%.

2-Brom-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 114 bis 116°C.

C₁₄H₁₁BrO₂:

Gefunden ... C 57,8, H 3,9, Br 27,7%; berechnet ... C 57,7, H 3,8, Br 27,5%.

2- Methoxy-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 111 bis 112° C.

C₁₅H₁₄O₃:

Gefunden ... C 74,5, H 5,8%; berechnet ... C 74,4, H 5,8%.

3-Methoxy-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 162 bis 164° C.

C₁₅H₁₄O₃:

Gefunden ... C 74,7, H 5,8%; berechnet ... C 74,4, H 5,8%.

Beispiel 4

4-Acetyl-2'-chlorbiphenyl (30 g), hergestellt wie im Beispiel 2, Schwefel (6,5 g) und Morpholin (18 ml) wurden unter Rückflußbedingungen analog Beispiel 1 gehalten. Das Thiomorpholid wurde mit Essigester (90 ml) und konzentrierter Salzsäure (105 ml) hydrolysiert, und die rohe Säure, welche ausfiel, wurde aus wäßrigem Methanol und dann aus einem Gemisch von Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis 100° C) und Benzol umkristallisiert; 2' - Chlor - 4 - biphenylylessigsäure: Schmelzpunkt 116 bis 119,5° C.

C₁₄H₁₁ClO₂:
Gefunden
berechnet

C 68,5, H 4,7%; C 68,1, H 4,5%.

Beispiel 5

Eine Lösung von Essigsäureanhydrid (4,8 ml) in Kohlenstoffdisulfid (50 ml) wurde zu einem gerührten

11 12

Gemisch von 2-Fluorbiphenyl (10 g), Aluminium- stehen, der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat chlorid (20 g) und Kohlenstoffdisulfid (80 ml) ge- angesäuert. Das saure Filtrat wurde mit einem Gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückflußbedin- misch aus gleichen Teilen Äther und Leichtpetroleum gungen gehalten. Nach P/2 Stunden war das meiste (Siedepunkt 80 bis 100⁰C; 1,51) extrahiert und der Kohlenstoffdisulfid zusammen mit sehr viel Salzsäure- 5 Extrakt gewaschen, getrocknet. Das Lösungsmittel gas abdestilliert, und der Rückstand wurde in ein Ge- wurde abgedampft und der Rückstand aus Leichtmisch von Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen. petroleum (Siedepunkt 80 bis 100⁰C) umkristallisiert;

Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die 2'-Methyl-4-biphenylylessigsäure: Schmelzpunkt 108

Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und der bis HO⁰C.

Äther destilliert. Der feste Rückstand wurde aus ¹⁰ c jj q ·

Äthanol umkristallisiert; 4-Acetyl-2'-fluor-biphenyl: ¹I," ²' „ . ,,_0/

Schmelzpunkt 84 bis 85,5°C. °^efu?^den - <~ I⁹'⁴' g ^,3%;

4-Acetyl-2-fluorbiphenyl (5,6 g), Schwefel (1,3 g) berechnet ... C 79,6, H 6,2/₀.
und Morpholin (3,8 ml) wurden 18 Stunden lang unter Auf die gleiche Weise wurden die folgende Verbin-Rückflußbedingungen gehalten. Das Thiomorpholid 15 dung hergestellt:

wurde durch Behandlung am Rückfluß weitere 2'-Äthyl-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 82 bis

25 Stunden nach der Zugabe von Essigsäure (20 ml) 83⁰C.

und konzentrierter Salzsäure (30 ml) hydrolysiert. Die CHO^-

Säure, welche sich abtrennte, wurde gesammelt, ge- " " ²,

waschen und getrocknet und schließlich aus Leicht- 20 Runden ... c /y,ö, H. t>,5/,;

petroleum (Siedepunkt 80 bis 100°C) umkristallisiert; berechnet ... C 80,0, H 6,7 /₀.

^'-Fluor-^biphenylylessigsäure: Schmelzpunkt 101 bis η ■ · ι ₇

103°C. ^p

C H FO · ^^{u emer} Suspension von 4-Biphenylylmalonsäure

" " / _ „ _o „ . _₀. 25 (68 g) in Wasser (100 ml) wurde eine wäßrige Lösung

Gefunden ... C 72,9, H 4,7/; _{von Dimethylamin} (2,84 N,. 96 ml) zugegeben. Das

berechnet ... C /3,1, H 4,8/,· Gemisch wurde in Eis abgekühlt, und Formaldehyd-

B e i s D i e 1 6 lösung (38 %, 22 ml) wurde tropfenweise unter Rührer.

zugesetzt. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur

Eine Lösung von 2-Amino-5-chlortoluol (140 g) in 30 über Nacht fortgesetzt, das Gemisch filtriert und das

Benzol (2,5 1) wurde 18 Stunden unter Rückflußbedin- Filtrat mit Salzsäure auf einen pH 4 gebracht. De;

gungen mit einer Lösung von Amylnitrit (175 ml) in ausgefällte Feststoff wurde auf dem Filter gesammelt

Benzol (500 ml) gehalten. Das Lösungsmittel wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, mit Natriumhydroxyt

abdestilliert und der Rückstand im Vakuum frak- neutralisiert und über Nacht unter Stickstoff unte:

tioniert destilliert; 4-Chlor-2-methylbiphenyl: Siede- 35 Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mi

punkt 109 bis lll°C/0,8 bis 1,0 mm. Salzsäure angesäuert und die Ausfällung gesammel·

4-Chlor-2-methylbiphenyl (75 g) wurde in Nitro- und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert; 2-4'-Bi-

benzol (100 ml) gelöst und tropfenweise zu einer ge- phenylylacrylsäure: Schmelzpunkt 180 bis 182°C.

rührten Lösung von Aluminiumchlorid (60 g) und CHO^-

Acetylchlorid (40 ml) in Nitrobenzol (250 ml) bei 40 " V² ²' _on ,. , ₀

0 bis 5°C gegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten Oelunden ... C 80,4, H 5,6/;

fortgesetzt. Das Gemisch blieb dann 18 Stunden bei berechnet ... C 80,3, H 5,4/₀.

0 bis 5°C stehen. Das Rühren wurde dann 5 Stunden B e i s d i e 1 8

bei Zimmertemperatur fortgesetzt dnd das Gemisch . .V

in Eis und konzentrierte Salzsäure gegossen. Das Ge- 45 Eine Lösung von 4-Brom-2-methylanilin (258 g) ii

misch wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt ge- Benzol (1,5 1) wurde zu einer Lösung von n-Butyl

waschen, getrocknet und der Äther eingedampft. nitrit (240 ml) in Benzol (1,5 1) gegeben, und man liei

Nitrobenzol wurde dampfdestilliert und der Rück- das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehe;

stand aus Äthanol umkristallisiert; 4-Acetyl-4'-chlor- und erhitzte dann 12 Stunden unter Rückfluß. Da

2-methylbiphenyl: Schmelzpunkt 80 bis 82⁰C. 50 Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand

4-Acetyl-4'-chlor-2'-methylbiphenyl (24,5 g), Schwe- mit Leichtpetroleum extrahiert. Der Extrakt wurd

fei (5 g) und Morpholin (15 ml) wurden 18 Stunden mit Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasse

unter Rückflußbedingungen gehalten, und das sich gewaschen und schließlich getrocknet. Das Lösungs

bildende Thiomorpholid wurde durch Behandlung mittel wurde eingedampft und der Rückstand destii

am Rückfluß weitere 40 Stunden nach der Zugabe von 55 liert; 4'-Brom-2-methylbiphenyl: Siedepunkt 113 bi

Essigsäure (80 ml) und konzentrierter Salzsäure (100 ml) 114°C/0,7mm.

hydrolysiert. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit q j_j _Br

einem Gemisch aus gleichen Teilen Äther und Leicht- " " '

petroleum (Siedepunkt 62 bis 68⁰C) extrahiert; die Gefunden ... Br 32,3%;

organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und 60 berechnet ... Br 32,4 /,.

das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde Ein Gemisch von 4-Brom-2-methylbiphenyl (61*7 £■

in N/1-Natriumhydroxydlösung gelöst (200 ml), mit und Kupfer(I)-cyanid (26,8 g) in Dimethylformami

Holzkohle gekocht und filtriert. Das Filtrat wurde mit (40 ml) wurde 4 Stunden unter Rückflußbedingunge

Wasser auf 11 verdünnt, Natriumhydroxyd (92 g) zu- gehalten. Das heiße Gemisch wurde in ein Gemisc

gesetzt und die Lösung bei 95 bis 100⁰C gerührt und 65 von Eisen(III)-chlorid (103 g), konzentrierter SaI

über einen Zeitraum von 3 Stunden Raney-Legierung säure (25 ml) und Wasser (150 ml) eingegossen ui

(85 g) zugegeben. Nach weiterem lstündigem Rühren das Gemisch auf 60 bis 70° C 20 Minuten erhitzt. D

ließ man die Suspension bei 0 bis 5°C 3 Stunden heißeGemischwurdesechsmalmitToluol(200ml)extr

hiert, und die vereinigten Extrakte wurden gesammelt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser, 10 %igem Natriumhydroxyd und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Extrakte wurden getrocknet, das Toluol wurde abdestilliert und das als Rückstand verbleibende Nitril bei 128 bis 13O°C/O,5mm destilliert. Das Destillat wurde mit Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 68° C) gemischt und in einem Gemisch aus festem Kohlenstoffdioxyd und Aceton gefroren. Das ölige Nitril verfestigte sich, wurde gesammelt und aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 68⁰C) umkristallisiert; 4-Cyan-2-methylbiphenyl: Schmelzpunkt 37 bis 38° C. Gefunden
berechnet

C 80,1,
C 80,0,

H 6,8%;
H 6,7%.

2-Trifluormethyl- 4- biphenylylessigsäure,
punktlOlbislO3°C.

Schmelz

Gefunden
berechnet

F 20,7%;
F 20,4%.

2,3-Dimethyl-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 143 bis 145° C.

C₁₄H₁₁N:

Gefunden
berechnet

C 87,0, H 5,5, N 7,3%;
C 87,05, H 5,7, N 7,25%.

C₁₆H₁₆O₂:
Gefunden
berechnet

C 80,0, H 6,7%;
C 80,0, H 6,7%.

_ 4-Cyan-2-methylbiphenyl (10,2g) in trockenem Beispiel 9

Äther (70 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten 3-Fluorbiphenyl (15,0 g) in Nitrobenzol (28 ml)

Lösung von Methylmagnesiumjodid (aus Magnesium ao wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von [6,5 g] und Methyljodid [36,2 g]) in Äther (80 ml) bei Nitrobenzol (56 ml), Aluminiumchlorid (13,5 g) und Zimmertemperatur gegeben. Das Gemisch wurde ge- Acetylchlorid (8,5 ml) bei Obis 5° C gegeben. Nachdem rührt und unter Rückflußbedingungen 5 Stunden ge- es 2 Tage bei 0 bis 5⁰C stehengelassen worden war, halten und dann bei Zimmertemperatur über Nacht wurde der Komplex mit einem Gemisch aus Eis und gerührt. Der Komplex wurde mit 2 n-Salzsäure(200ml) as Salzsäure zersetzt, in Äther isoliert, der Äther ein^ während der Destillation des Äthers zersetzt. Nachdem gedampft und das Nitrobenzol dampfdestilliert. Der die Säure zugesetzt worden war, wurde die Hydrolyse feste Rückstand wurde gesammelt, mit Wasser gedurch Rühren des Gemisches bei 90 bis 100° C in waschen, im Vakuum getrocknet und aus Methanol 15 Minuten abgeschlossen. Das Gemisch wurde ab- und schließlich aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 gekühlt, mit einem Gemisch von Äther und Aceton 30 bis 68°C) umkristallisiert; 4-Acetyl-3'-fluorbiphenyl:

(1:1) extrahiert, der Extrakt getrocknet, eingedampft, und das als Rückstand verbleibende rote gummiartige Produkt wurde mit siedendem Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 68⁰C) extrahiert. Der Extrakt wurde in einem Eisgemisch unter Bildung von Kristallen von 4-Acetyl-2-methylbiphenyl, Schmelzpunkt 84 bis 85⁰C abgekühlt.

C₁₅H₁₄O:

Gefunden ... C 85,6, H 6,6%;
berechnet ... C 85,75, H 6,7%.

Ein Gemisch von 4-Acetyl-2-methylbiphenyl (14,1 g), Schwefel (3,5 g) und Morpholid (30 ml) wurde 17 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten. Das Produkt Schmelzpunkt 91 bis 93° C.
C₁₄H₁₁FO:

Gefunden ... C 79,0, H 5,4%;
,. berechnet ... C 78,5, H 5,1%.

Ein Gemisch aus 4-Acetyl-3'-fluorbiphenyl (4 g), Schwefel (0,97 g) und Morpholid (6 ml) wurde 16 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten, und das Produkt wurde dann durch Erhitzen unter Rücknuß mit Essigsäure (30 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (4,5 ml) und Wasser (6 ml) 7¹Z₂ Stunden hydrolysiert. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, die Ausfällung, die sich bildete, gesammelt, in Natriumcarbonatlösung aufgelöst, nitriert und das FiI-

wurde hydrolysiert und isoliert analog Beispiel 3 unter 45 trat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Aus

Bildung von 2-Methyl-4-biphenyl-essigsäure, Schmelzpunkt 107 bis 108⁰C.

QsHi₄O₂:

Gefunden ... C 80,0, H 6,2%;
berechnet ... C 79,7, H 6,2%.

Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Säuren hergestellt:

3-Fluor-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 178 bis 180⁰C.

fällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, bei 100⁰C getrocknet und aus Benzol und schließlich aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis 100° C) umkristallisiert; 3'-Fluor-4-biphenylylessigsäure: Schmelzpunkt 143 ⁰C.

C₁₄H

11FO₂:
Gefunden
berechnet

C 73,2, H 5,1%;
C 73,1, H 4,8%.

Beispiel 10

Q^₁₁FO₂: Trockener Chlorwasserstoff wurde 18 Stunden durch

Gefunden... C 73,3, H 5,0%; eine Lösung von 2-Nitrobi phenyl (220 g), wasserberechnet ... C 73,1, H 4,8%. freiem Zinkchlorid (150 g) und p-Formaldehyd (100 g)

3-ChIor-4-bi_Phenylylessigsäure, Schmelzpunkt 142 ^6o in Eisessig (400 ml) bei 90 bis 100°C geleitet Das Ge^{r ö r} misch wurde in Eiswasser gegossen, mit Äther extra

hiert, die organische Schicht mit Wasser und Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde destilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das Produkt wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert; 4-Chlormethyl-2'-nitrobiphenyl: Schmelzpunkt 89 bis 90° C. . .,
4 - Chlormethyl - 2' - nitrobiphenyl (49,5 g) in Di-

bis 145,5° C.

C₁₄H_nClO₂:
Gefunden
berechnet

C 67,8, H 4,5, Cl 14,5%;
C 68,1, H 4,5, Cl 14,4%.

2-Äthyl-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 69 bis 70° C.

15 16

methylsulfoxyd (125 ml) wurde tropfenweise zu einer C₁₄H₁₂O₃:

gerührten Suspension von Natriumcyanid (15 g) in Gefunden... C 74,0, H 5,5%;

Dimethylsulfoxyd (150 ml) bei 40⁰C gegeben. Das Ge- berechnet ... C 73/7', H 5*3 %.'

misch wurde 2 Stunden auf 40 bis 60⁰C gehalten und

dann in Eiswasser gegossen, mit Äther extrahiert und 5 ...

die Ätherschicht gewaschen, getrocknet und ab- Beispiel 12

destilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol 2-Hydroxy~4-biphenylylessigsäure (0,5 g), Methyl

umkristallisiert; 2'-Nitro-4-biphenylylacetonitril: jodid (3 ml) und Aceton (10 ml) wurde mit Kalium

Schmelzpunkt 114 bis 116° C. carbonat (0,9 g) 17 Stunden unter Rückflußbedingun

Ein Gemisch aus dem obigen Nitril (5 g), Essigsäure io gen gehalten. Das Aceton wurde destilliert, 2 N-Na

(25 ml) und konzentrierter Salzsäure (50 ml) wurde triumhydroxydlösung (10 ml) und Äthanol (5 ml

18 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten, mit wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stund

Wasser verdünnt, bis aller Feststoff, der sich ab- unter Rückflußbedingungen gehalten. Der Alkohc

trennte, gesammelt war. Er wurde in wäßriger Na- wurde destilliert und die als Rückstand verbleibend

triumbicarbonatlösung aufgelöst, mit Holzkohle be- 15 Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Aus

handelt und filtriert und das Filtrat angesäuert. Der fällung, welche sich bildete, wurde gesammelt, m:

Feststoff, der sich abtrennte, wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Si

Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol und wurde aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 80 bis 100° C

anschließend aus einem Gemisch von Benzol und unter Bildung von 2-Methoxy-4-biphenylylessigsäur

Leichtpetroleum umkristallisiert; 2'-Nitro-4-biphenyl- 20 (Schmelzpunkt 108 bis Hl⁰C) umkristallisiert. De

ylessigsäure: Schmelzpunkt 142 bis 145⁰C. Schmelzpunkt wurde im Gemisch mit einer Probe de

C H NO · gleichen Verbindung, welche nach der im Beispiel

^{14 u 4}" „ „, beschriebenen Verfahrensweise hergestellt worden wa

Gefunden... C 65,8, H 4,6, N 5,5%; nicht erniedrigt.

berechnet ... C 65,4, H 4,3, N 5,45 %. _{25 D}i_e folgenden Verbindungen wurden auf die gleicl

Weise aus der entsprechenden Hydroxysäure und de

Beispiel 11 Alkylhalogeniden hergestellt:

2'-Methoxy-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpun

2'-Nitro-4-biphenylylacetonitril (35 g), hergestellt 168 bis 170,5⁰C.

analog Beispiel 10, wurde in Äthanol (350 ml) und 30 r jj q .

Wasser (5,4 ml) gelöst und das Gemisch mit Chlor- " *'

wasserstoifgas bei Zimmertemperatur gesättigt. Das Oetunden ... C /4,y, "W

Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückflußbedingungen berechnet ... C 75,4, H 5,8 /₀.

gehalten, in wäßrige Natriumbicarbonatlösung ge- 2-Äthoxy-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 7(

gössen, mit einem Gemisch von Äthylacetat und 35 bis 72 ⁰C.

Äther extrahiert und die organische Schicht gesammelt. CHO"

Sie wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, ' " ³' nu h<i·/

Wasser gewaschen und dann getrocknet und destilliert. ueiunden ... L, /5,4, H b,z /₀;

Der Rückstand wurde im Vakuum unter Bildung von berechnet ... C /5,0, H 6,25 /₀.

Äthyl-^'-nitro^biphenylylacetat, Siedepunkt 196 bis 40 2-Allyloxy-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpur

202°C/l,5 mm, Schmelzpunkt 73 bis 75° C, destilliert. 67,5 bis 70° C.

C₁₆H₁₅NO₄: C₁₇H₁₆O₃:

f f„„^ r< cn <: u \ £. Mcno/. Gefunden ... C 76,3, H 6,15%;

Gefunden ... C 67,5, H 5,6, N 5,0%; ' ' _ΑΛο/

berechnet ... C 67,4, H 5,3, N 4,9%. 45 ^berechnet - · · ^{C 76}>²> ^{H 6}»%

Eine Lösung des obigen Esters (19 g) in Äthanol Beispiel 13

(300 ml) wurde in Gegenwart von 10%iger Palladium- 2-Nitro-4-carboxybiphenyl (7 g) und Thionylchlo

holzkohle (2 g) hydriert. Nachdem 5,11 Wasserstoff (70 ml) wurden 45 Minuten unter Rückflußbedingi

absorbiert worden waren, wurde der Katalysator ab- 50 gen gehalten. Das überschüssige Thionylchlorid wui

filtriert, mit Äthanol gewaschen, und das vereinigte im Vakuum destilliert, trockenes Benzol (2 ■ 10 r

Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden bis zur zugesetzt und dann im Vakuum destilliert. Das

Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde destil- Rückstand verbleibende Säurechlorid wurde in troc

liert; Äthyl-2'-amino-4-biphenylylacetat: Siedepunkt nem Äther (70 ml) gelöst und zu einer gerührten L

198 bis 200°C/l,5mm. 55 sung von ätherischem Diazomethan (hergestellt ;

Eine Lösung dieses Esters (13,6 g) in 5 N-Schwefel- N-Nitrosomethylharnstoff [30 g] und Äther [100 η

säure (250 ml) wurde mit Natriumnitrit (4,1 g) diazo- bei —15 bis —20⁰C gegeben. Nach lstündig

tiert. Die Lösung des Diazoniumsalzes wurde filtriert Rühren ließ man die Suspension über Nacht Ί

und zu heftig gerührter siedender 6 N-Schwefelsäure Zimmertemperatur stehen, und das Diazoket

gegeben. Nach einem 15minütigem Erhitzen unter 60 welches ausgefallen war, wurde gesammelt, mit Äti

Rückfluß wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde ;

mit Äther extrahiert, und die ätherischen Extrakte Methanol unter Bildung eines Produkts vom Schrm

wurden in wäßriges Natriumbicarbonat extrahiert. punkt 128 bis 133° C (unter Zersetzung) umkristr

Der wäßrige Extrakt wurde angesäuert und die Aus- siert.

fällung gesammelt, in Äther gelöst, die Lösung ge- 65 Das Diazoketon (3 g) wurde in heißem Methr.

waschen, getrocknet und destilliert und der Rückstand gelöst, gerührt und frisch zubereitetes Silbero

aus Benzol umkristallisiert; 2'-Hydroxy-4-biphenylyl- (0,5 g) in kleinen Mengen in 3 Stunden zugesc

essigsäure: Schmelzpunkt 152 bis 154°C. wobei die Temperatur auf 50 bis 55°C gehalten wu

17 18

Nach weiteren 3 Stunden wurde das Gemisch bei umkristallisiert; «-(2'-Chlor-4-biphenyl)propionamid:

dieser Temperatur filtriert und das Filtrat bis zur Schmelzpunkt 139 bis 141⁰C.

Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in CH ClNO^-

Äther gelöst, erneut filtriert und das Filtrat bis zur " " "

Trockene eingedampft. 5 £^efu"^de" · · · £

Der Rückstand wurde aus Methanol und dann aus berechnet ... N

Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 68°C) um- Ausgehend von 2'-Fluor-4-biphenylessigsäure wird

kristallisiert; 2-Nitro-4-biphenylylessigsäure: Schmelz- in ähnlicher Weise hergestellt:

punkt 68 bis 7O⁰C. 2'-Fluor-4-biphenylylacetamid, Schmelzpunkt 149

ίο bis 150⁰C.

Gefunden ... C 66,3, H 5,0, N 5,6%; C₁₄H₁₂FNO:

berechnet ... C 66,45, H 4,8, N 5,2%. Gefunden ... N 6,2%;

Der obige Ester (0,3g), Methanol (10ml) und berechnet ... N 6,1%.

N/1-Natriumhydroxydlösung (2 ml) ließ man 45 Mi- 15 .

nuten bei Zimmertemperatur stehen. Die Lösung e 1 s ρ 1 e

wurde mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure 4-Acetyl-2-aminobiphenyl wurde in der üblichen angesäuert und die ausgefällte Säure gesammelt. Sie Weise diazotiert und zu Kaliumäthylxanthat gewurde in wäßrigem Natriumcarbonat gelöst, filtriert, geben. Das Gemisch wurde in Äther hinein extrahiert, und das Filtrat wurde wieder mit verdünnter Salzsäure 20 der Äther eingedampft und der Rückstand mit wäßriangesäuert. Der Feststoff, der sich abtrennte, wurde ger Kaliumhydroxydlösung hydrolysiert unter Bildung gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum von 4-Acetyl-2-methylthiobiphenyl; Schmelzpunkt 90 getrocknet. Es wurde aus Benzol umkristallisiert; bis 92°C.
2-Nitro-4-biphenylylessigsäure: Schmelzpunkt 154 bis r u r\<i-

iri con *-15^rI14'^J'⁵ ·

' Gefunden ... C 74,7, H 5,95, S 13,2%;
C₁₄H₁₁NO₄: berechnet ... C 74,4, H 5,8, S 13,2%.
Gefunden ... C 65,8, H 4,6, N 5,7%; _Diese Verbindung wurde nach dem normalen Willberechnet ... C 65,4, H 4,3, N 5,45/_o. gerodt-Verfahren analog Beispiel 1 in 2-Methylthio-

30 4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 97,5 bis 99°C,

Beispiel 14 umgewandelt.

C¹ Ϊ-Ϊ O ^^-

2'-Fluor-4-biphenylylessigsäure (10 g), konzentrierte ¹^fLV_n rmnwm* q 1 ->->»/-

Schwefelsäure (2,5 ml) und Äthanol (75ml) wurden Gefunden ... C 70,0, H 5,65, S 12,2/£,

5 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten, über- 35 ^berechnet · · · ^{c 69}>⁸> ^{H 5}A S 12,4,/.
schüssiger Alkohol wurde im Vakuum destilliert und . .

der Rückstand mit Wasser verdünnt. Der Ester wurde Beispiel 17

aus Äther isoliert, mit wäßriger Natriumcarbonat- Analog Beispiel 15, jedoch unter Behandlung des

lösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Säurechlorids mit einem Amin an Stelle von Am-Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand 40 moniak, wurde NjN-Diäthyl^'-fluor-^-biphenylylacetdestilliert; Äthyl-2'-fluor-4-biphenylylacetat: Siede- amid, Siedepunkt 172 bis 174°C/0,15mm hergestellt, punkt 163°C/l mm, Schmelzpunkt 42 bis 48°C. ^ _{H FNQ} .

C₁₆H₁₅FO₂: - - Gefunden ... C 75,6, H 7,3, N 5,0%;

Gefunden ... C 74,6, H 6,1%; berechnet ... C 75,8, H 7,0, N 4,9%.

berechnet ... C 74,4, H 5,8%. ⁵

Auf die gleiche Weise wurde Äthyl-2-methyl-4-bi- Beispiel 18

phenylylacetat, Siedepunkt 152 bis 153°C/0,6 mm her- Methyl-2-brom-4-biphenylylacetat (2,57 g), Kup-

gestellt. fer(I)-cyanid (0,95 g) und Dimethylformamid (4 ml)

CHO" ⁵° ^wura"en 4 Stunden unter Rückflußbedingungen ge-

_n . j „.., „,,„ halten, und das Gemisch wurde in eine warme Lösung

ueiunaen ... υ öu,j, η Ιό /; _von Eisen(III)-chlorid (3,5 g), konzentrierter Salzsäure

oerecnnet ... υ »υ,i, ti /,1 /_a. _{(4 ml) und Wasser (2}o ml) gegossen und über Nacht

Äthyl-a-(2'-chlor-4-biphenylyl)propionat, Siede- stehengelassen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit

punkt 166 bis 168°C/l,4mm. 55 Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus

C H ClO^- Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 68⁰C) umkristalli-

*r V A ² r¹ 71 η tr ς QO/. ^s'^erti Methyl^-cyan-^-biphenylacetat; Schmelzpunkt

ijeiunoen ... ^ /!,u, xi d,o /_o\ 07 « j,;,. cq <°c

berechnet ... C 70,7, H 5,9%.

C₁₈H₁₃NO₂:

Beispiel 15 Gefunden ... C 76,4, H 5,4, N 6,0%;
Ein Gemisch aus a-(2'-Chlor-4-biphenylyl)propion- berechnet ... C 76,5, H 5,2, N 5,6%.
säure (3,3 g) und Thionylchlorid (6,6 ml) wurde Der obige Ester (0,25 g) wurde mit Methanol (5 ml) 1 Stunde unter Rückflußbedingungen gehalten, über- erwärmt und N-Natriumhydroxyd (1,25 ml) zugegeschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und der Rück- 65 ben. Man ließ das Gemisch bei Zimmertemperatur stand in eiskalte Ammoniaklösung (S. G. 0,88, 20 ml) 45 Minuten stehen. Die Lösung wurde mit Wasser gegossen. Das Amid, welches sich abtrennte, wurde verdünnt, angesäuert, und der Feststoff, welches ausgesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol fiel, wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet. Er

wurde aus Benzol umkristallisiert; 2-Cyan-4-biphenylylessigsäure, Schmelzpunkt 152 bis 155,5⁰C.

C₁₅H_nNO₈:

Gefunden ... C 76,4, H 5,0, N 6,3 %;
berechnet ... C 76,0, H 4,6, N 5,9%.

Beispiel 19

ÄthyW-chlor-^biphenylylacetat (7,0 g), hergestellt analog Beispiel 2, in Äther (53 ml) wurde langsam zu einem gerührten Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid (1,26 g) in Äther (53 ml) gegeben, 1 Stunde unter Rückflußbedingungen gehalten und dann mit Wasser und verdünnter Schwefelsäure zersetzt. Die ätherische Schicht wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und unter Bildung von 2-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-äthan-l-ol, Siedepunkt 140 bis 142°C/0,l mm, destilliert.

C₁₄H₁₃ClO:

Gefunden ... C 72,6, H 5,8%;
berechnet ... C 72,2, H 5,6%.

( ) Der folgende Alkohol wurde analog aus dem entsprechenden Ester erhalten.

2 -(2' - Chlor-4-biphenylyl)propan -1 - öl, Siedepunkt 153 bis 154°C/0,2mm.

C₁₅H₁₅ClO:

Gefunden ... C 73,05, H 6,4%;
berechnet ... C 73,0, H 6,1 %.

Beispiel 20

Äthyl-2'-chlor-4-biphenylylmalonat (8 g), hergestellt analog Beispiel 1, wurde zu einer gerührten Lösung von Natrium (0,57 g) in Äthanol (30 ml) gegeben. Allylbromid (4 ml) wurde zugegeben, das Gemisch 2 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten und überschüssiger Alkohol im Vakuum abdestilliert. 2,5 N-Natriumhydroxyd (36 ml) und Äthanol (18 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Der Alkohol wurde abdestilliert und das Natriumsalz, welches sich beim Abkühlen abtrennte, gesammelt, in heißem Wasser auf- ('"") gelöst, mit Salzsäure angesäuert und die substituierte ^'^/ Malonsäure, welche sich abtrennte, in Äther isoliert. Der Äther wurde eingedampft und das als Rückstand verbleibende Öl auf 160 bis 175° C 20 Minuten erhitzt, bis die Decarboxylierung beendet war. Der Rückstand wurde aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) umkristallisiert; 2-(2'-Chlor-4-biphenylyl)pent-4-ensäure, Schmelzpunkt 74 bis 76° C.

Gefunden ... C 71,5, H 5,5 %;
berechnet ... C 71,2, H 5,2%.

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 2'-Fluor-4-biphenylylessigsäure (0,5 g) in trockenem Äther (10 ml) wurde ein Überschuß an Piperidin in trockenem Äther gegeben. Die Ausfällung wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Äther umkristallisiert; 2'-Fluor-4-biphenylylacetat: Schmelzpunkt 138 bis 140° C.

C₁₅H₂₂FNO₁:

Gefunden ... N4,3%;
berechnet ... N 4,4%.

Beispiel 22

2'-Fluor-4-biphenylylessigsäure (100 mg) in Äthanol wurde mit einem Überschuß von Ammoniakgas behandelt und bis zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde bei 60°C/2 mm unter Bildung von 2'-Fluor-4-biphenylylacetat (Schmelzpunkt 132 bis 135⁰C) getrocknet.

C₁₄H₁₄FNO₂:
Gefunden .
berechnet .

N 5,3%;
N 5,7%.

Beispiel 23

2-Bromnitrobenzol (58 g) und 2,5-Dibromnitrobenzol (81 g) wurden in Nitrobenzol (250 ml) gelöst und auf 170 bis 180° C 15 Minuten erhitzt, währenddessen Kupferpulver (70 g) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 180⁰C gerührt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum bei 100⁰C destilliert und der Rückstand mit Methanol angeschlämmt, bis er fest war. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert; 4-Brom-2,2'-dinitrobiphenyl, Schmelzpunkt 120 bis 124° C.

Die obige Dinitroverbindung (50 g) wurde Soxhletextrahiert in ein unter Rückflußbedingungen gehaltenes Gemisch aus Äthanol (750 ml), Zinn(II)-chloriddihydrat (330 g) und konzentrierter Salzsäure. Das Gemisch wurde nach der Zugabe der Dinitroverbindung 30 Minuten unter Rückflußbedingungen gehalten und das Lösungsmittel eingedampft. Wäßriges Natriumhydroxyd wurde zu dem Rückstand gegeben, bis sich das anorganische Material auflöste, und die Base wurde in Äther hineinextrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert, und das Destillat wurde schließlich aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 62 bis 68⁰C) umkristallisiert; 2,2'-Diamino-4-brombiphenyl: Schmelzpunkt 61 bis 62° C.

C₁₂H₁₁BrN₂

Gefunden
berechnet

Br 30,7, N 10,7%;
Br 30,4, N 10,5%.

Das obige Diamin (10 g) wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (20 ml) und 40 %iger Fluorborsäure (38 ml) gelöst und eine Lösung von Natriumnitrit (6 g) in Wasser (10 ml) bei 0⁰C zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0⁰C gerührt und der rotbraune Feststoff abfiltriert. Er wurde mit 4%iger Fluorborsäure gewaschen, dann mit einem Gemisch aus Äther und Methanol (9:1) und schließlich mit

Äther. Das getrocknete Fluorborat wurde in trockenem Xylol (100 ml) suspendiert und unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, bis sich eine starke Entwicklung von Bortrifluorid ergab. Das Erhitzen wurde 1 Stunde fortgesetzt, nachdem die Reaktion nachgelassen hatte; das Gemisch wurde abgekühlt und dann 30 Minuten mit 5 N-Natriumhydroxyd (100 ml) gerührt. Die organische Schicht wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Bildung eines Öls, welches sich verfestigte, destilliert und dann aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) umkristallisiert; 4-Brom-2,2'-difluorbiphenyl: Schmelzpunkt 45 bis 46°C.

C₁₂H₇BrF₈:

Gefunden ... C 53,6, H 2,7, Br 29,3%; berechnet ... C 53,5, H 2,6, Br 29,8%.

Die obige Verbindung wurde über das Nitril und 5 Acetophenon in die entsprechende Essigsäure, analog

22

geispiel 8,umgewandelt; 2,2'-Difluor-4-biphenylylessigsäure: Schmelzpunkt 126 bis 127°C.

Gefunden ... C 67,7, H 4,5%; berechnet ... C 67,7 H 4,0%.

Wirksamkeitsdaten

Die Wirksamkeit der in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wird mit Acetylsaucylsäure verglichen, das die Wirksamkeit 1 hat.

Die Teste wurden nach der vorher beschriebenen Methode durchgeführt. Die Teste sind der im ultravioletten Licht induzierte Erythem-Test (U. V. E.); der analgetische Test am Fuß der Ratte (R. F. A.) und der antipyretische Test (A. P.).

Die Wirksamkeit bei den letzten beiden Tests wurde nur an ausgewählten Verbindungen bestimmt. R₁R₃A-XR₂R₄

A-X

Bei
spiel

Ri

R₂

R₃

H

R₁

H

A

CH₂

X

U.V.E.

R.RA.

A.P.

1

4'Cl

H

CH₂

COOH

4-8

4'Cl

H

CH(CH₃)

COOC₂H₅

4'Cl

H

CH(C₂H₅)

COOH

16-32

4'Cl

H

2Br

H

CH(CH₃)

COOH

H

2F

H

CH(CH₃)

COOH

80-160

60-120

50-100

H

CH(CH₃)

COOH

160-320

120-240

200

2'Cl

H

CH(CH₃)

COOH

64-128

2'F

H

2CH₃

H

CH(CH₃)

COOH

160-320

>120

50-100

H

2CH₃O

H

CH(CH₃)

COOH

160-320

60-120

50-100

H

CH₂

COOH

80-160

30-«)

25-50

2

2'Cl

H

CH₂

COOC₂H₅

3

3'Cl

H

CH₂

COOH

16-64

2'F

6'F

2F

H

CH₂

COOH

32-64

H

2Cl

H

CH₂

COOH

<£265

15-30

25-50

H

2Br

H

CH₂

COOH

128-256

H

2CH₃O

H

CH₂

COOH

256-512

2-8

12,5-50

H

3CH₃O

H

CH₂

COOH

64

H

CH₂

COOH

<4

4

2'Cl

H

CH₂

COOH

32-64

5

2'F

H

CH₂

COOH

128

ϊ>30

25-50

6

2'CH₃

H

CH₂

COOH

64

2'C₂H₅

H

C = CH₂

COOH

2-8

7

H

2CH₃

H

CH₂

COOH

^C 16

16-32

8

H

3F

H

CH₂

COOH

256

4-8

12,5-50

H

3Cl

H

CH₂

COOH

64-128

H

2 C₂H₅

H

CH₂

COOH

16-64

H

2CF₃

H

CH₂

COOH

128-256

H

2CH₃

3CH₃

CH₂

COOH

40-80

H

CH₂

COOH

32-64

9

3'F

H

CH₂

COOH

8-32

10

2'NOs

H

CH₂

COOH

16-32

11

2'NO₂

H

COOC₂H₅

4-16

Fortsetzung der Tabelle

Bei spiel	R₁	R*	R.	R₄	A	CH₂ CH₂ CH₂ CH₂	X	U.V.E.	R.F.A.	A.P.
12	2'CHsO H H H	MKKK	H 2CH₃O 2 C₂H₅O 2 CH₂ = CHCH₂O	MKKK	CH₂ CH₂	COOH COOH COOH COOH	10-20 64 4-8 4
13	H H	H H	2NO₂ 2NO₂	H H	CH₂ CH₂ CH(CH₃)	COOCH₃ COOH	16-32
14	2'F H 2'Cl	MKM	H 2CH₃ H	KKK	CH(CH₃) CH₂	COOC₂H₅ COOC₂H₅ COOC₂H₅	60-240
15	2'Cl 2'F	H H	H H	H H	CH₂	CONH₂ CONH₂	64-128 64
16	H	H	2CH₃S	H	CH₂	COOH	128-256
17	2'F	H	H	H	CH₂ CH₂	CON (C₂H₅)₂	4-8
18	H H	H H	2CN 2CN	H H	CH₂ CH(CH₃)	COOCH₃ COOH	64
19	2'Cl 2'Cl	H H	H H	H H	CH(CH = CHCH₃)	CH₂OH CH₂OH	64-128 128
20	2'Cl	H	H	H	CH₂	COOH	4-8
21	2'F	H	H	H	CH₂	COOH (Piperi- dinsalz)
22	2'F	H	H	H	CH₂	COOH (NH₄- SaIz)
23	2'F	H	2F	H	CH(CH₃)	COOH	320-640	7,5-30	25
24	2'F	H	H	H	COOH	160-32	>120	50-10(

Claims

Patentansprüche:

1. Biphenylalkan- oder -alkenderivate der allgemeinen Formel

R¹

R²

R³