<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
In den letzten Jahrzehnten ist das Interesse für die Imidazolverbindungen, besonders aber für deren nitrierte Derivate gewachsen. Einige dieser Verbindungen wurden mit grossem Erfolg in der Therapie angewendet, besonders im Fall von phathogenen Protozoeninfektionen, z. B. gegen Trichomoniasis. Die Verbindung l- (2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol ( Metronidazol", siehe franz. Patentschrift Nr. 1. 212. 028) wurde besonders weitgehend verwendet, doch beschreibt die Fachliteratur viele ähnliche
EMI1.2
niederländische Auslegeschrift Nr. 6. 413. 814).
Unter den weiteren Derivaten der Nitroimidazole sind die Carbonsäurederivate von besonderer Wichtigkeit. Die Herstellung solcher Carbonsäurederivate-z. B. durch Oxydieren des Metronidazols-wird in der brit. Patentschrift Nr. 1, 003, 091 beschrieben. Durch die Abänderung der Carboxylfunktion können vielfache weitere Derivate (Säurehaloide, Ester, Säureamid usw. ) hergestellt werden, die in der Therapie gut anwendbar sein können. Durch die Reduktion dieser Carbonsäurederivate werden die entsprechenden Hydroxyalkyl-Derivate-z. B. das Metronidazol-erhalten. Nach der ungarischen Patentschrift Nr. 151. 437 wird der Äthylester des l-Carboxymethyl-2-methyl-5-nitro-imidazols (III) mit komplexen Metallhydriden selektiv reduziert ; so kann durch Reduktion der Carbonsäureester das Metronidazol mit guter Ausbeute erhalten werden.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die oben erwähnten Nitroimidazol-carbonsäurederivate sehr vorteilhaft bequem, rein und in guter Ausbeute durch Nitrieren der entsprechenden Imidazolylcarbonsäurederivate hergestellt werden können. Die letzteren können durch Umsetzen der entsprechenden Imidazolderivate, wie z. B. der 2-Alkyl-imidazole
EMI1.3
mit halogenierten Essigsäureester leicht hergestellt werden.
Durch das Nitrieren solcher Verbindungen gelangt man zu einem Gemisch der isomeren Verbindungen vom Typ
EMI1.4
und vom Typ
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
d. h. von l-Carboxymethyl-2-alkyl-5-nitro- und von 1- (Carboxymethyl) -2-alkyl-4-nitroimidazolderivaten (Estern) ; auf Grund der physikalischen bzw. chemischen Verschiedenheiten der Merkmale dieser isomeren Verbindungen kann man die einzelnen reinen Isomere trennen.
Der Gegenstand der Erfindung ist daher ein neues Verfahren zur Herstellung der Imidazolderivate der allgemeinen Formeln III und IV, worin R für Wasserstoff oder für eine niedere Alkylgruppe, und Ra für eine niedere Alkylgruppe steht, und deren Gemischen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben, durch Nitrieren in das Gemisch der Verbindungen III und IV überführt und gewünschtenfalls aus diesem Gemisch die Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften isoliert. Zur Herstellung der erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II setzt man zweckmässig eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri die obige Bedeutung hat, mit einem Halogenessigsäurederivat Hal-CH2- - COOR2 um.
Es kann so gearbeitet werden, dass man das Imidazolderivat der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, mit einem halogenierten Essigsäureester, z. B. mit Chloressigsäureester, einige Stunden lang bei 50-55 C erhitzt, wobei man ein Imidazolderivat der allgemeinen Formel II erhält. Man kann jedoch auch so vorgehen, dass man in einem Alkohol-vorteilhaft in Äthanol-die Natriumverbindung der Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt, und diese mit dem entsprechenden halogenierten Essigsäureesterderivat reagieren lässt. Die Reaktion wird 4-5 h lang fortgesetzt, vorteilhaft bei ungefähr 80 C.
Die Nitrierung der Imidazolderivate der allgemeinen Formel II kann derart durchgeführt werden, dass man diese Verbindung in Salpetersäure löst, wobei man auf 1 Mol Imidazolderivat 4-10 Mol Salpetersäure verwendet ; das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur mit Phosphorpentoxyd versetzt.
(Auf l Mol Methylimidazol-Derivat werden 1-2 Mol PoOr, mindestens aber die zur Bindung des im Laufe der Nitrierung gebildeten Wassers nötige Menge verwendet). Die Reaktion wird bei Raumtemperatur zweckmässig 1-2 h lang fortgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in der üblichen Weise aufgearbeitet ; so erhält man ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV. Die Trennung dieses
Gemisches kann so vorgenommen werden, dass das Gemisch der zwei Isomere mit einer wässerigen Säure angesäuert wird, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel IV zufolge ihrer schwachen Basizität ungelöst bleiben, die Verbindungen der allgemeinen Formel III hingegen in Form eines Salzes gelöst werden und aus dieser Lösung nach Freisetzung der Base in kristalliner Form erhalten werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren und die Herstellung des erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsstoffes wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1 : 1- (Carboxymethyl) -2-methyl-imidazol-äthylester.
16, 4 g (0, 2 Mol) 2-Methyl-imidazol werden im Gemisch von 15, 9 ml (0, 15 Mol) Chloressigsäure- äthylester und 3 ml Aceton gelöst. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 50 bis 55 C 2 h lang gehalten, wonach sich im Gemisch weisse Kristalle ausscheiden. Das Gemisch wird weitere 3 h bei 55 C gehalten. Nach Abkühlen wird die weisse kristalline Substanz filtriert und getrocknet. Man erhält 12, 8 g l- (Carboxymethyl)-2-methyl-imidazol-äthylester-hydrochlorid, F. 181-1910 C. Das Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie identifiziert. Das Filtrat wird im Vakuum verdampft ; man erhält 15 g einer dicken, öligen Substanz, die mit 30 ml Chloroform aufgenommen, danach-zwecks Entfernen des Methyl- imidazols-mit zweimal 10 ml Wasser extrahiert wird.
Die wässerige Phase wird mit dreimal 5 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Man erhält 2, 35 g 1- (Carboxymethyl) -2-methyl-imidazol-äthylester, F. 30-350 C.
Die in obiger Weise erhaltenen 12, 8 g 1- (Carboxymethyl) -2-methyl-imidazol-äthylester-hydrochlorid werden in 180 ml Alkohol gelöst ; dann wird der pH-Wert der Lösung mit 2 n alkoholischer Natriumhydroxydlösung auf 7 eingestellt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid (3, 6 g) wird abfiltriert. Das alkoholische Filtrat wird im Vakuum verdampft. Es werden 7, 82 g 1- (Carboxymethyl) -2-methyl-imidazol-äthyl- ester erhalten.
EMI2.2
<Desc/Clms Page number 3>
auf 80 C. Das Reaktionsgemisch wird 5 h lang bei 80-84 C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und mit heissem Alkohol zweimal gewaschen. Das Alkoholfiltrat wird eingedampft.
Die erhaltene kristalline Masse (390 g) wird in 1000 ml Chloroform gelöst und durch Waschen mit dreimal 200 ml Wasser vom nicht umgesetzten 2-Methyl-imidazol befreit. Die wässerige
Phase wird mit dreimal 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es werden 152, 6 g 1- (Carboxymethyl) -2-methyl- imidazol-äthylester erhalten. Ausbeute : 45, 3 %.
Zur Herstellung des Hydrochlorids werden 3g 1-(Carboxymethyl)-2-methyl-imidazol-äthylester in 4 m1 Äthylalkohol gelöst und die Lösung wird mit 3, 6 ml salzsaurem Äthanol in einer Konzentration von
18, 1 g Salzsäure per 100 ml Äthanol tropfenweise versetzt. Das ausgeschiedene 1- (Carboxymethyl) -2- methyl-imidazol-äthylester-hydrochlorid wird filtriert und mit zweimal 1 m1 gekühltem Äthylalkohol gewaschen. Es werden 3 g eines bei 189-195 C schmelzenden Produktes erhalten. Nach Umkristallisieren aus 10 ml Äthylalkohol werden 2, 05 g erhalten. F. 193, 5-195 C.
Analyse CHNCl reines Hydrochlorid :
Berechnet : C 46, 95% H 6, 40% N 13, 69% Cl 17, 32%
Gefunden : C 47, 21% H 6, 84% N 13, 68% Cl 17, 24%
Beispiel 3 : 1-(Carboxymethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol-äthylester und 1- (Carboxymethyl) -2- methyl-4-nitro-imidazol-äthylester.
16, 8 g (0,1 Mol) 1-(Carboxymethyl)-2-methyl-imidazol-äthylester werden unter Rühren und Kühlen in 25 ml (0, 6 Mol) konz. Salpetersäure eingetragen ; dann werden 20, 4 g (0, 144 Mol) Phosphorpentoxyd in 4-5 g Portionen hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird durch Eiswasser-Kühlung bei Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion erfolgt binnen 1 ih und kann durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert werden. Das Reaktionsgemisch wird auf 80 g Eis gegossen und mit zweimal 10 ml Dichlormethan extrahiert.
Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und der Extrakt mit 40%iger Kaliumhydroxydlösung auf pH = 8 gestellt. Das alkalische Gemisch wird mit fünfmal 30 ml Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und
EMI3.1
und 1-(Carboxymethyl)-2-methyl-4-nitro-imidazol-äthylester.
EMI3.2
EMI3.3
<tb>
<tb> 12Beiechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 07% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 20% <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 71% <SEP> 0 <SEP> 30, <SEP> 02% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 44, <SEP> 73% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 46% <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 71% <SEP> 0 <SEP> 29, <SEP> 76% <SEP>
<tb>
Der 1-(Carboxymethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol-äthylester wird aus Isopropanol umkristallisiert.
F. 72-73 C.
Analyse CHN, 0. t :
EMI3.4
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 07% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 20% <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 71% <SEP> 0 <SEP> 30, <SEP> 02% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 45, <SEP> 23% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 29% <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 80% <SEP> 0 <SEP> 30, <SEP> 00% <SEP>
<tb>
EMI3.5