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Verfahren zur Herstellung von neuen
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ss, ss-Dimethyl-a. y-dihydroxybuttersäureamiden der allgemeinen Formel
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worin R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein aromatisches Amin der allgemeinen Formel
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Als den ss, ss -Dimethyl-et, y -dihydroxybutyryl-Rest abgebendes Säurederivat kann ss, ss-Dimethyl- - a-hydroxy-y-butyrolacton verwendet werden. Die Umsetzung mit der aromatischen Aminoverbindung wird hiebei vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels durchgeführt. Als solches kann ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat ; ein Alkalimetallamid, wie Natriumamid oder auch ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, dienen. Es ist zweckmässig, die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Aceton, Dimethylformamid, durchzuführen.
Eine besonders bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, dass man das Lacton mit der aromatischen Aminoverbindung in Dimethylformamid in Gegenwart von Natriummethylat zur Reaktion bringt. Die Reaktion geht bereits unter Rühren bei 00C gut vonstatten. Besonders gute Ausbeuten an Endprodukt erhält man, wenn auf 1 Mol Lacton etwa 4 Mol der Aminoverbindung und etwa 3 Mol Natriummethylat verwendet werden. Der Überschuss an eingesetzter Aminoverbindung kann durch Aufarbeiten der Mutterlauge wieder regeneriert werden.
Wird als Säurederivat ein Säurehalogenid verwendet, müssen zur Herstellung des letzteren die freien Hydroxygruppen des ss, ss-Dimethyl-et, y-dihydroxybutyryl-Restes zuerst durch Acylierung, z. B. durch Acetylierung, geschützt werden. Die Umsetzung eines Säurehalogenides, z. B. des ss, ss-Dimethyl-cc, y- - diacetoxy-buttersäurechlorides, mit der Aminoverbindung wird vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Benzol, Aceton oder zweckmässig in Dimethylformamid, vorgenommen. Zur erfolgreichen Durchführung der Reaktion ist die Zugabevon organischen oder anorganischen säurebindenden Mitteln, z. B. Pyridin oder Kaliumcarbonat, angezeigt, jedoch nicht notwendig. In Abwesenheit solcher säurebindender Mittel muss jedoch die Aminoverbindung in Überschuss verwendet werden.
Die exotherm verlaufende Reaktion wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Im erhaltenen Reaktionsprodukt werden die vorhandenen Acyl-Schutzgruppen anschliessend durch Hydrolyse, z. B. durch Behandeln mit wässeriger Natronlauge, abgespalten.
Die Verfahrensprodukte besitzen wertvolle peripheranalgetische Eigenschaften ohne unerwünschte Nebenwirkungen. Sie sollen deshalb als Mittel zur Schmerzlinderung Verwendung finden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen können mit für pharmazeutische Verabreichungsformen an sich üblichen Excipientien, wie z. B. Maisstärke, Talk oder Mischungen davon, und gegebenenfalls auch mit andern an sich bekannten Wirkstoffen vermischt werden, z. B. mit 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropyl-5-pyrazolon, Coffein, Codein oder Salicylsäure und deren Derivaten. Die durch Vermischung mit Excipientien erhaltenen Präparate können in an sich bekannter Weise in pharmazeutische Verabreichungsformen übergeführt werden, wie z. B. Suspensionen, Tabletten, Pillen oder Suppositorien.
Beispiel l : 1000 g p-Phenetidin werden in 600 ml Dimethylformamid gelöst und portionenweise mit 340 g Natriummethylat versetzt. Dazu tropft man während 8 h unter Eiskühlung eine Lösung von 260 g D, L- < x-Hydroxy-ss, ss-dimethyl-y-butyrolacton in 600 ml Dimethylformamid dermassen zu, dass die Temperatur nicht tuber +420C steigt. Anschliessend wird unter Eiskühlung weitere 20 h gerührt. Danach wird der dickflüssige Kolbeninhalt unter gutem Rühren mit 4 - 5 kg feingemahlenem Eis versetzt. Hernach gibt man unter gutem Rühren langsam 3n-Salzsäure zu, bis Kongopapier eben gebläut wird.
Nach Animpfen der Lösung rührt man zur Vervollständigung der Kristallisation noch mehrere Stunden bei 00C
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roformlösung und Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropylacetat erhält man zusätzlich 48 g des Amids vom Schmelzpunkt 103-104 C. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Isopropylacetat erhält man 379 g eines reinen Produktes vom Schmelzpunkt 105 C (korr.).
Der Überschuss des verwendeten p-Phenetidins kann dadurch zurückgewonnen werden, dass man das oben erhaltene saure wässerige Filtrat nach dessen Extraktion mit Methylenchlorid durch Zugabe von Natronlauge alkalisch stellt, wobei das ausgeschiedene p-Phenetidin durch Extraktion mit Benzol isoliert wird.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 170 g p-Phenetidin in 900 ml Dimethylformamid, der 170 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben worden waren, werden 310 g D, L-ss, ss-Dimethyl-et, y-diacet- oxy-buttersäurechlorid (Joum. Am. Chem. Soc. 62, 2251-2 [1940]) zugetropft, wobei die Temperatur bis auf 800C steigt. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur noch weitere 2 h gerührt, dann abgekühlt und auf Eis gegossen. Nach Zugabevon Äther und Abtrennen der ätherischen Schicht wird diese nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und abermals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Einengen der ätherischen Phase erhält man 397 g N- (p-Äthoxyphenyl) -ss. ss-dimethyl-et, y-diacetoxy-
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- buttersäureamid.
Dieses Amid wird über Nacht bei Zimmertemperatur in einer Lösung von 91 g Natriumhydroxyd in 1200 ml Wasser gerührt. Hernach wird abgenutscht und der Rückstand mit eiskaltem Wasser neutral gewaschen. Das getrocknete Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropylacetat bei 1050C und stellt reines N- (p-Äthoxyphenyl)-ss, ss-dimethyl- < x, y-dihydroxybuttersäureamid dar.
Beispiel 3 : 170 g Natriummethylat werden portionenweise in 800 ml Dimethylformamid eingetragen. Zu derso erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 130 g D, L-a-Hydroxy-ss, ss -dimethyl-y -butyro- lacton und 278 g p-Benzyloxy-anilin (Fp. 52-55 C) in 400 ml Dimethylformamid während 8 h unter
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papier eben gebläut wird. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
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dampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus 200 ml Acetonitril kristallisiert. Man erhält 70 g N- (p-Hydroxyphenyl)-ss, ss-dimethyl-a, y-dihydroxybuttersäureamid vom Schmelzpunkt 175-176 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen ss,ss-Dimethyl-α,γ-dihydroxybuttersäureamiden der allgemeinen Formel
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worin R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe steht, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man ein aromatisches Amin der allgemeinen Formel
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worin X eine niedere Alkoxygruppe, die Hydroxygruppe oder eine in die Hydroxygruppe überführbare, Sauerstoff enthaltende Gruppe bedeutet, mit einem den ss, ss-Dimethyl-α,γ-dihydroxybutyryl-Rest ab- gebenden Säurederivat umsetzt und, falls X eine in die Hydroxygruppe überführbare, Sauerstoff enthaltende Gruppe bedeutet, die Gruppe X in die Hydroxygruppe überführt.