AT397086B

AT397086B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-aminothiazol-4-4yl)-2-(syn)-alkoxyimino- acetamiden

Info

Publication number: AT397086B
Application number: AT0024887A
Authority: AT
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-05-25
Filing date: 1987-02-06
Publication date: 1994-01-25
Also published as: ATA24887A

Description

10

AT 397 086 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-alkoxyimino-acetamiden.

DiePatentinhaberin hatte schon früher gefunden, daß ein Cephalosporin (syn-Isomer) der Formel I oder ein Salz davon: (A) 15 20

worinRl einenied.-Alkylgruppe;R2ein Wasserstoffatom odereine Carboxyl-Schutzgruppe; undR^ einesubstituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, die an die Exomethylengrappe in 3-Stellung des Cephemringes über eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung gebunden ist, darstellt, sehr nützlich als antibakterielles Mittel ist (japanische Patentanmeldungen Kokai, offengelegt, Nr. 99592/84 und 93085/84 und japanische Patentanmeldungen Kokai, offengelegt, Nr. 193893/84.4191/85 und 6694/85).

Es wurde gefunden, daß das nützliche Cephalosporin (syn-Isomer) der Formel A oder ein Salz davon leicht in hoher Ausbeute erhalten werden kann durch Umsetzen einer neuen Verbindung (syn-Isomer) der Formel I: 25 H.

N C-CONH-f

(D 30 \

OR 1 (syn-Isomer) worin Rl eine nied.-Alkylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel ΙΠ: 35

m 40 worin R^a eine Carboxyl-Schutzgruppe und R^ eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, die an die Exomethylengrappe in 3-Stellung des Cephemringes über eine Kohlenstoff-Stickstoff bindung gebunden ist, 45 darstellt, in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung davon, umsetzt, und, wenn gewünscht, anschließend Entfernen der Carboxyl-Schutzgruppe oder Überführen des Produkts in ein Salz, wie in der AT-PS 386 412 beschrieben ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-alkoxyimino-acetamide der allgemeinen Formel I 50

N 55 h2n

S

c-conh9 i N (i)

(syn-Isomer) -2-

AT 397 086 B worin R* eine nied.-Alkylgruppe bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Π XCH-COC-CONH, 2 u *

H N XOR1 00(syn-isomer) worin X ein Halogenatom bedeutet und R* wie oben definiert ist, mit Thiohamstoff in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.

In der Beschreibung bedeutet, wenn nicht anders angegeben, der Ausdruck „Alkyl“ eine geradkettige oder verzweigtkettige Cj.5-Alkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, oder Pentyl.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Dieses umfaßt Wasser; Alkohole wie Methanol, Äthanol, u. dgl.; Ketone, wie Aceton u. dgl.; Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl.; Amide, wie NJi-Dimethylformamid, NJSf-Dimethylacetamid, N-Methyl-O-pyridon u. dgl.; diese Lösungsmittel können auch als Gemische von zwei oder mehreren verwendet werden.

Die Reaktion verläuft manchmal glatt bei Zusatz eines säurebindenden Mittels, und dieses umfaßt z. B. anorganische oder organische Basen, wie Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallhydrogencarbonate, Triäthylamin, Pyridin, NJN-Diäthylanilin u. dgl.

Die Reaktion ist gewöhnlich bei 0 °C bis 100 °C innerhalb von 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden, vollendet

Der Thiohamstoff kann in einem Mengenverhältnis von einem bis mehreren Mol je Mol der Verbindung der Formel II eingesetzt werden.

Das syn-isomer (der Formel I) kann selektiv in hoher Ausbeute und zu niedrigen Kosten erhalten worden.

Die vorliegende Erfindung umfaßt die Horsteilung aller Solvate, Addukte, Kristallformen und Hydrate der Verbindung der Formel I.

Die Erfindung wird nachstehend mit Bezug auf Beispiele, ohne auf diese beschränkt zu sein, veranschaulicht.

Beispiel 1: (1) In 35 ml Wasser wurden 10,1 g Acetoacetamid gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 6,9 g Natriumnitrit unter Eiskühlung versetzt, wonach 25 ml4 N Schwefelsäure demresultierenden Gemisch unter Rühren bei 0 bis 5 °C im Verlauf von 30 min tropfenweise zugesetzt wurden. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das Gemisch bei derselben Temperatur während 30 min der Reaktion unterworfen und der pH wurde dann mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,0 eingestellt

Nach Entfernen unlöslicher Stoffe wurde das Wasser durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Äthylacetat versetzt und die so erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert. Man erhielt 8,6 g (Ausbeute 66,2 %) 2-Hydroxyimino-3-oxo-butyramid mit Fp. 96-97 °C. IR(KBr) cm"*: v^-q 1670

H ). H NMR (dg-DMSO) δ Wert; 2,26 (3H, s, CH3CO-), 7,46 (1H, bs, -CON; 7,62 (1H, bs, -CON ), 12160 (1H, s, =N-OH)

^H (2) In 20 ml Wasser wurden 6,5 g 2-Hydroxyimino-3-oxobutyramid und 5,6 g wasserfreies Natriumcarixmat bei 20 °C gelöst Die Lösung wurde bei20-25 °C mit 6,6 g Dimethylsulfat versetzt und das resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 h lang der Reaktion unterworfen. Die so gebildeten Niederschläge wurden abfiltriert -3-

AT397 086B und dann mit 100 ml Methanol versetzt, wonach das resultierende Gemisch bei40-50°C 30 min gerührt wurde. Nach Entfernen dar unlöslichen Stoffe wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wurde mit 20 ml Äthanol versetzt und die so gebildeten Kristalle wurden abfiltriert wobei 5,2 g (Ausbeute 72,2 %) 2-(syn)-Methoxyimino-3-oxobutyramid mit Fp. 156-157 °C erhalten wurden. IR(KBr) cm-1: 1700,1670 NMR (dg-DMSO) δ Wert: 2,26 (3H, s, CH3CO-), 3,96 (3H, s, -CON3), 7,46 (1H, bs, -CON ^ ),748(lH,bs,-CON<T ) (3) In 36 ml Tetrahydrofuran wurden 7,2 g 2-(syn)-Methoxyimino-3-oxobutyramid suspendiert und 0,8 g Brom wurden zu der Suspension unter Rühren bei 40 °C zugesetzt Nachdem die auf Brom zurückzuführende Farbe verschwunden war, wurden weitere 7,2 g Brom der Suspension unter Rühren bei 25-30 °C zugesetzL Dann wurde die Suspension der Reaktion bei der gleichen Temperatur 1 h lang unterworfen, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit 50 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser versetzt und dann wurde der pH mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 20 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wurde die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abdestilliert Der so erhaltene Rückstand wurde mit 20 ml eines Lösungsmittelgemisches von Diisopropyläther-Äthylacetat (1:1) versetzt und die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert

Man erhielt 9,2 g (Ausbeute, 82,1 %) 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramid mitFp. 112-113 eC. IR(KBr) cnr1: vc=01715,1660 NMR (dg-DMSO) δ Wert: 4,02 (3H, s, -OCH3), 4,58 (2H, s, BrCH2CO-), 7,72 (2H, bs, -CONH2) (4) In 13,5 mlÄthanol wurden4,5 g4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramid suspendiert Die Suspension wurde mit 1,5 g Thiohamstoff versetzt und das resultierende Gemisch wurde der Reaktion bei 20-30 °C während 1 h lang unterworfen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann in 25 ml Wasser suspendiert Der pH der resultierenden Suspension wurde mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogen- * caibonatlösung auf 6,0 eingestellt Dann wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und aus 15 ml eines Lösungsmittelgemisches von Wasser-Methanol (l: 1) rekristallisierL Man erhielt 2,9 g (Ausbeute, 71,8 %) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid mitFp. 208-209 °C. IR(KBr) cm'1: v^-q 1665 NMR (dg-DMSO) δ Wert U—n- 3,84 (3H,S,-OCH3), 6,75 (1H,S, f ),

S^H

H 7,26 (2H, bs, -NH2), 7,61 (1H, bs, -CON<" ), 7,91(lH,bs,-CONf )

Beispiel 2: (l)In43 mlMethanol,das3,6gChlorwasserstoff enthielt,wurden 14,4g2-(syn)-Methoxyimino-3-oxobutyramid suspendiert und die resultierende Suspension wurde bei 30 °C im Verlauf von 1 h mit 16,0 g Brom tropfenweise versetzt. Die Suspension wurde der Reaktion bei der gleichen Temperatur während weiteren 30 min unterworfen, -4-

Claims

5 AT 397 086 B wonach 43 ml 1,4-Dioxan und 22 ml Wasser dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung zugesetzt wurden und dann der pH mit wässerigem Ammoniak auf 3,0-4,Oeingestellt wurde. Hierauf wurde das Gemisch mit7,6 gThioharnstoff versetzt und der Reaktion bei 30 °C 2 h lang unterworfen, während der pH mit wässerigem Ammoniak in einem Bereich von 3,0-5,0 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 5 °C abgekühlt und der pH wurde mit wässerigem Ammoniak auf 6,5 eingestellt Die so erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einem Lösungsmittelgemisch von Wasser-l,4-Dioxan (1 : 1) gewaschen. Man erhielt 18,5 g (Ausbeute 64,2 %) des 1,4-Dioxan-Addukts von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid mit Fp.196-198 °C. 10 IR(KBr) cm-1: vc-o 1690 15 NMR (dg-DMSO) δ Wert Η B 3,55 (8H, s, ), 3,83 (3H, s, -OCH3), 6,70 (1H, s, X 7,16 (2H, bs, -NH2), 7,48 (1H, bs, -con^H ), 7,‘ XH κ H 7,77 (1H, bs, -CON f ) 20 (2) 14,4 g des in (1) oben eihaltenen 1,4-Dioxan-Addukts wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von 18 ml Wasser und 18 ml Methanol rekristallisiert Man erhielt 8,6 g (Ausbeute 86,0 %) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn> methoxyiminoacetamid mit Fp. 208-209 °C. Die physikalischen Kenndaten (IR, NMR) des Produkts waren identisch mit denjenigen des oben in Beispiel 1-25 (4) erhaltenen Produkts. (3) 1 g des 1,4-Dioxan-Addukts von 2-(2-Aminothiazol4-yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamid, erhalten in (1) oben wurde in 5 ml Methanol bei 40 eC suspendiert und die erhaltene S uspension wurde bei der gleichen Temperatur 1 h gerührt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die so erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 2-(2-Aminothiazol4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid mitFp. 223,5-225 °C (Ausbeute 89,2 %). 30 Die physikalischen Kenndaten (NMR) des Produkts waren identisch mit denjenigen des in Beispiel l-(4) erhaltenen Produkts. Beispiel 3: Zu einem Lösungsmittelgemisch von 60 ml Sulfolan und 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid, das 30,6 g 35 Bortrifluorid enthielt, wurden 30,0 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)methoxyiminoacetamid zugesetzt. Das Gemisch wurde der Reaktion bei Raumtemperatur 1 h lang unterworfen, und die so gebildeten Kristalle wurden abfiltriert. Dann wurden die Kristalle in 300 ml Äthylacetat suspendiert und nach 1-stündigem Rühren der Suspension abfiltriert. Sie wurden zweimal mit je 60 ml Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 42,3 g Kristalle erhalten wurden. 40 !R(KBr) cnr1:1680,1650,1620,1200-1000 45 PATENTANSPRÜCHE H. /Nv C-C0NH9 iN Ο) \ OR1 (syn-isomer) -5- 55 1 Verfahren zur Herstellung von neuen2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-alkoxyimino-acetamiden der allgemeinen 50 Formel AT 397 086 B worin R1 eine nied.-Alkylgrappe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XCH-COC-CONH-, 2 # N \ . OD(syn-lsomer) OR worin X ein Halogenatom bedeutet und R* wie oben definiert ist, mit Thiohamstoff in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzL 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei 0 °C bis 100 °C durchgeführt wird. -6-