DD253819A5 - Verfahren zur herstellung eines neuen zwischenprodukts fuer cephalosporine - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines neuen zwischenprodukts fuer cephalosporine Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Zwischenproduktes fuer Cephalosporine. Erfindungsgemaess wird eine Verbindung der Formel (II), in der R1 fuer eine niedere Alkylgruppe steht in der Weise hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel (IV), wobei X fuer ein Halogenatom steht und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Thioharnstoff in Gegenwart eines Loesungsmittels umsetzt. Formeln (II) und (IV)
Description
(Syn-Isomeres)
wobei R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht; und R3für eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe steht, die an die Exomethylen-Gruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung geknüpft ist, ein äußerst brauchbares antibakterielles Mittel darstellt. Derartige Cephalosporine sind Gegenstand verschiedener Patentanmeldungen. (JA-OS Nr. 99592/82 und 93085/84 und Japanische Patentanmeldungen Nr.67871/83,113565/83 und 114313/83.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, mit dem Cephalosporin der Formel I in hoher Ausbeute hergestellt werden kann.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängige Zwischenverbindungen für die Herstellung von Cephalosporin der Formel (I) aufzufinden.
Von den Erfindern wurden seither umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um Verfahren.zur Herstellung des Cephalosporins derFormel (I) oder eines Salzes desselben zu entwickeln. Von den Erfindern wurde festgestellt, daß ein brauchbares Cephalosporin (Syn-Isomeres) der Formel (I) oder ein Salz desselben leicht in hoher Ausbeute erhalten werden kann durch Umsetzung einer Verbindung (Syn-Isomeres) der allgemeinen Formel (II):
- GGNH,
OR"
(II) (Syn-Isomeres)
wobei R1 für eine niedere Alkylgruppe steht, mit einer Verbindung derFormel (III):
(III)
COOR'
wobei R2a eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und R3für eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe steht, die an die Exomethylen-Gruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung geknüpft ist, in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben und nachfolgend gegebenenfalls die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt oder das Produkt in ein Salz umgewandelt wird, wie beschrieben in DDR-Patentanmeldung Nr.AP C 07 D/268154/6.
Bei Anwendung des nachfolgend beschriebenen Verfahrens erhält man selbst dann, wenn man die Verbindung der Formel (III), welche in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) erhalten wurde, ohne Isolierung als Ausgangsverbindung für das Verfahren einsetzt, ebenso vorzügliche Ergebnisse wie bei Verwendung einer isolierten Verbindung der Formel (III) als Ausgangsmaterial: ..
Eine Verbindung (Syn-Isomeres) der Formel (II):
C-CONH,
(Syn-Isomeres)
wobei R1 die-oben angegebene Bedeutung hat, wird mit Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben umgesetzt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wird mit der Verbindung derFormel (III) bei -50°C bisO°Cin dem oben erwähnten organischen Lösungsmittel umgesetzt, um ein Zwischenprodukt herzustellen (erste Reaktionsstufe),
COOR'
(vermutete Struktur
wobei R1, R2a und R3 die oben angegebene Bedeutung haben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei O0C bis 50°C und bei einem pH von 4,5 bis 6,7 in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und dem organischen Lösungsmittel weiter umgesetzt (zweite Reaktionsstufe). Dabei erhält man ein Cephalosporin der Formel (I) oder ein Salz desselben mit hoher Reinheit und in hoher Ausbeute.
Selbst dann, wenn die nichtisolierte Verbindung der Formel (III) als die Ausgangsverbindung eingesetzt wird, kann somit mit der obigen Verfahrensweise eine Zersetzung des Zwischenproduktes verhindert werden und der Zweck der in DDR-Patentanmeldung Nr.AP C 07D/268154/6 beschriebenen Erfindung erreicht werden.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Zwischenproduktes (Syn-Isomeres) der Formel (II) zu schaffen.
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Zwischenproduktes der Formel (II) zur Herstellung eines brauchbaren Cephalosporins geschaffen:
(ID ί.
"S' .N
ν (Syn-lsomeres)
wobei R1 für eine niedere Alkylgruppe steht. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV): XCH2COC-CONH2
N .
' · . (Syn-lsomeres)
wobei X ein Halogenatom bedeutet und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Thioharnstoff.
Nachfolgend wird die Erfindung im einzelnen erläutert. Falls nichts anderes angegeben ist, bedeutet in der vorliegenden Beschreibung der Ausdruck „Alkyl" eine geradkettige oder verzweigtkettige Ci_14-Alkylgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl oder dergleichen. Der Ausdruck „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom, Jod oder dergleichen. Ferner bedeutet der Ausdruck „nieder" 1 bis 5 Kohlenstoffatome.
Ferner sei darauf hingewiesen, daß dann, wenn Worte wie „Alkyl", „nieder" und dergleichen in den verschiedenen Ausdrücken, die in dieser Beschreibung verwendet werden, auftauchen, sie jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, falls nichts anderes angegeben ist.
Die Carboxyl-Schutzgruppe umfaßt Gruppen, welche herkömmlicherweise als Carboxyl-Schutzgruppe auf dem Gebiet der Penicillinie und Cephalosporine verwendet werden. Diese umfassen speziell z. B. Alkyl; Phthalidyl; Diphenylmethyl; C2_7-Acyloxy-C-i-5-alkyl wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl, Benzoyloxymethyl, 1-Benzoyloxyethyl und dergleichen; a-C2_5-Acyloxybenzyl wie a-Pivaloyloxybenzyl, a-C2_5-Acyloxybenzyl wie a-
Pivaloyloxybenzyl, a-Acetoxybenzyl uiid dergleichen und andere
Nachfolgend werden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erläutert.
Die Verbindung der Formel (II) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit Thioharnstoff.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als ein geeignetes Lösungsmittel kommt ein beliebiges Lösungsmittel in Betracht, so lange es nur die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser; Alkohole wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Ketone wie Aceton und dergleichen; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen; Amide wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und dergleichen; N-Methyl-a-pyridon und dergleichen. Diese Lösungsmittel können ebenfalls als Mischung von zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die Umsetzung verläuft in einigen Fällen besonders glatt durch Zusatz eines säurebindenden Mittels. Brauchbare säurebindende Mittel umfassen beispielsweise anorganische oder organische Basen wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin und dergleichen.
Die Reaktion läuft bei O0C bis 1000C im allgemeinen in einem Zeitraum von 1· bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden vollständig ab.
Der Thioharnstoff kann in einer Menge von eins bis mehrere Mole pro Mol der Verbindung der Formel (IV) eingesetzt werden.
Wie bereits oben erwähnt, kann das Syn-Isomere (der Formel [H]) in selektiver Weise mit hoher Ausbeute zu geringen Kosten erhalten werden.
Von der vorliegenden Erfindung sind ferner umfaßt alle Solvate, Addukte, Kristallformen und Hydrate der Verbindung der Formel (II).
Die Verbindung der Formel (IV) kann beispielsweise nach den angegebenen Herstellungsverfahren erhalten werden.
CH3 C OCH2CONIL 2
CH-COC-CONH2 3 I! N
N i + r ο s i e rung
CH-COC-COZ 3 I
NH ?
(V)
(Vl)
Alkylierung
Ψ CH-COC-CON^
[VIII]
Syn-Isomeres
(VII) Syn-Isomeres
Halogenierung
XCH-COC-CONHo 2 ,j 2
\ 1
OR
(IV) Syn-Isomeres
Dabei haben R1 und X.die oben angegebene Bedeutung; Z steht für ein Halogenatom oder eine Gruppe-OH oder-SH; und das Bindungssymbol "~> bedeutet, daß die Verbindung als ein Syn-oder Anti-Isomeres oder als ein Gemisch derselben vorliegen kann.
(1) Herstellung der Verbindung der Formel (IV)
Eine Nitrosoverbindung der Formel (Vl) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einem Nitrosierungsmittel.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die verwendbaren Lösungsmittel umfassen solche, welche gegenüber der Reaktion inert sind, wie beispielsweise Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und dergleichen. Diese Lösungsmittel können als Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die bevorzugten Nitrosierungsmittel für diese Umsetzung sind salpetrige Säure und Derivate derselben, beispielsweise Nitrosylhalogenide wie Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid und dergleichen; Al kali metall nitrite wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit und dergleichen; sowie Alkylnitrite wie Butylnitrit, Pentylnitrit und dergleichen. Falls ein Alkalimetallnitrit als Nitrosierungsmittel eingesetzt wird, führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen und organischen Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder dergleichen durch. Falls ein Alkylnitrit als Nitrosierungsmittel eingesetzt wird, führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base wie beispielsweise einem Alkalimetallalkoxid durch.
Diese Umsetzung läuft bei O0C bis 300C in einem Zeitraum von 10 Minuten bis 10 Stunden vollständig ab.
(2) Herstellung der Verbindung der Formel (VII)
Die Verbindung der Formel (VII) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Vl) mit einem Alkylierungsmittei.
Diese Reaktion kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden und verläuft im allgemeinen bei -20°C bis 600C in einem Zeitraum von 5 Minuten bis 10 Stunden vollständig.
Es können beliebige Lösungsmittel eingesetzt werden, sofern sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen; Alkohole wie Methanol, Ethanol und dergleichen; halogenierteKohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen; Ester wie Ethylacetat, Butylacetat und dergleichen; Amide wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und dergleichen; Wasser; und andere. Diese Lösungsmittel können ebenfalls als Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die bei der Reaktion eingesetzten Alkylierungsmittei umfassen beispielsweise niedere Alkylhalogenide wie Methyliodid, Methylbromid, Ethyliodid, Ethylbromid und dergleichen; Dimethylsulfat; Diethylsulfat; Diazomethan; Diazoethan; Methyl-ptoluolsulfonat; und dergleichen. Falls ein anderes Alkylierungsmittei als Diazomethan oder Diazoethan bei der Reaktion verwendet wird, führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, z. B.
einem Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen, einem Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen; Triethylamin; Pyridin; Ν,Ν-Dimethylanilin; öder dergleichen durch.
Die Verbindung der Formel (VII) kann ebenfalls erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel (VIII) einer an sich bekannten Amidierungsreaktion unter Verwendung von Ammoniak unterwirft.
(3) Herstellung der Verbindung der Formel (IV)
Die Verbindung der Formel (IV) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Halogenierungsmittel.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, welche die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen, beispielsweise halogeniert Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen; organische Carbonsäure wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen und andere. Diese Lösungsmittel können ebenfalls als Mischung von zwei oder mehreren eingesetzt werden.
Die Reaktion verläuft bei O0C bis 5O0C im allgemeinen innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden vollständig.
Die verwendbaren Halogenierungsmittel umfassen beispielsweise Halogene,wie Brom, Chlor und dergleichen; Sulfurylhalogenide wie Sulfurylchlorid und dergleichen; hypohalogenige Säuren oder Alkalimetallhypohalogenite wie hypochlorige Säure, hypobromige Säure, Natriumhypochlorit und dergleichen; N-halogenierte Imidverbindungen wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromphthalimid und dergleichen; Perbromidverbindungen(wie Pyridiniumhydrobromidperbromid, 2-Carboxyethyltriphenylphosphonium-perbromid und dergleichen; und andere.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert, ohne daß dadurch die Erfindung beschränkt wird.
(1) In 35 ml Wasser werden 10,1 g Acetoacetamid aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung gibt man unter Eiskühlung 6,9 g Natriumnitrit. Anschließend werden 25ml 4N Schwefelsäure tropfenweise zu dem resultierenden Gemisch gegeben, und zwar unter Rühren bei 0°C bis 50C während eines Zeitraums von 30 Minuten. Nach vollständigem Zutropfen wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten umgesetzt. Der pH wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung anschließend auf 6,0 eingestellt.
Nachdem die unlöslichen Anteile entfernt wurden, wird Wasser durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 20ml Ethylacetat versetzt und die dabei erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 8,6g (Ausbeute 66,2%) 2-Hydroxyimino-3-oxobutyramid mit einem Schmelzpunkt von 96-97°C.
IR(KBr) citT1 : vc=01 670
NMR (d -DMSO) S' Wert
· Λ
2.26 (3H, s, CH CO-) , 7.46 ClH, bs, -CONQ ), 6 XH
7.62 ClH, bs, -CON( )/ 12.60 ClH, s,
XH
=N-0H)
(2) In 20 ml Wasser löst man 6,5 g 2-Hydroxyimino-3-oxobutyramid und 5,6g wasserfreies Natriumcarbonat bei 2O0C. Ferner gibt man bei 20 bis 25°C 6,6g Dimethylsulfat zu der resultierenden Lösung und setzt die resultierende Mischung bei dergleichen Temperatur 2 Stunden um. Das gebildete Precipitat wird durch Filtration gesammelt und mit 100 ml Methanol versetzt. Anschließend wird das resultierende Gemisch bei 4O0C bis 500C 30 Minuten gerührt. Nach Entfernung der unlöslichen Bestandteile wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand setzt man 20ml Ethanol zu und sammelt die dabei gebildeten Kristalle durch Filtration. Man erhält 5,2g (Ausbeute 72,2%) 2-(Syn)-methoxyimino-3-oxobutyramid mit einem Schmelzpunkt von 156-157°C.
IR(KBr) cm"1: vc=Q 1700, 1670 NMR Cd6-DMSO) δ Wert
2.26 (3H, s, CH3CO-), 3.96 (3H, s, -OCH3),
7.46 ClH, bs, -CON^ ), 7.58 ClH, bs,
-CON'
(3) In 36ml Tetrahydrofuran suspendiert man 7,2 g 2-(Syn-)-methoxyimino-3-oxobutyramid. Der Suspension werden unter Rühren bei 4O0C 0,8g Brom zugesetzt. Nachdem die durch das Brom hervorgerufene Färbung verschwunden ist, werden weitere 7,2g Brom der Suspension unter Rühren bei 25 bis 30°C zugesetzt. Nachdem die Suspension bei der gleichen Temperatur 1 Stunde umgesetzt wurde, wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 50 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser. Der pH wird anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 20 ml eines gemischten Lösungsmittelsaus Diisopropylether-Ethylacetat (1:1). Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 9,2g (Ausbeute 82,1 %) 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramid mit einem Schmelzpunkt von 112-1130C.
IR(KBr) cm"1: ν 1715, 1660
NMR (dg-DMSO) δ Wert
4.02 (3H, s, -OCH3), 4.58 (2H, s, BrCH2CO-), 7.72 C2H, bs, -CONH2)
(4) In 13,5ml Ethanol suspendiert man 4,5g 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramid. Der Suspension werden 1,5g Thioharnstoff zugesetzt und die resultierende Mischung wird bei 20 bis 3O0C 1 Stunde umgesetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und anschließend in 25ml Wasser suspendiert. Der pH der resultierenden Suspension wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,0 eingestellt. Anschließend werden die dabei gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und aus 15ml eines gemischten Lösungsmittels aus Wasser-Methanol (1:1) umkristallisiert. Man erhält 2,9g (Ausbeute 71,8%) 2-(2-Arninothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid mit einem Schmelzpunkt von 208-2090C.
IR(KBr) cm"1: vc_0 1665
NMR Cdg-DMSO) δ Wert
3.84 C3H, s, -OCH3), 6.75 (IH, s,
/H
7.26 (2H, bs, -NH-), 7.61 (IH, bs, -CON' ),
Δ XH
7.91 (IH, bs, -CDN ' )
(1) In 43ml Methanol mit einem Gehalt von 3,6g Chlorwasserstoff suspendiert man 14,4g 2-(Syn-)-methoxyimino-3-oxbbutyramid.Zu der resultierenden Suspension werden bei 30°C während eines Zeitraumes von 1 Stunde 16,0 g Brom zugetropft. Die Suspension wird bei der gleichen Temperatur weitere 30 Minuten umgesetzt und anschließend werden 43 ml 1,4-Dioxan und 22 ml Wasser unter Eiskühlung zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Anschließend wird der pH mit wäßrigem Ammoniak auf 3,0-4,0 eingestellt. Drauf hin gibt man 7,6 g Thioharnstoff zu der Mischung und setzt die Mischung bei 300C 2 Stunden um, wobei der pH mit wäßrigem Ammoniak in einem Bereich von 3,0-5,0 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird nachfolgend auf 50C abgekühlt und der pH wird mit wäßrigem Ammoniak auf 6,5 eingestellt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser-1,4-Dioxan (1:1 (gewaschen. Man erhält 18,5 g (Ausbeute 64,2%) des 1,4-Dioxanaddukts von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid mit einem Schmelzpunkt von 196-1980C.
- / - 4.ΌΟ O
IR(KBr) cm"1: vc=0 1690
NMR Cd^-DMSO) S Wert ο
), 3.83 (3H7 s,
-OCH7), 6.70 (IH, s, N~r~ )/ 7.16 (2H,
bs, -NH2), 7.48 ClH, bs, -CON^" ),
•Η 7.77 ClH, bs, -
(2) 14,4g des in der obigen Stufe (1) erhaltenen 1,4-Dioxanaddukts von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid werden aus einem gemischten Lösungsmittel aus 18ml Wasser und 18ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 8,6g (Ausbeute 86,0%) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid mit einem Schmelzpunkt von 208-209°C. Die physikalischen Eigenschaften (IR, NMR) dieses Produkts sind mit denen des in Beispiel 1-(4) erhaltenen Produkts identisch.
(3) 1 g des in der obigen Stufe (1) erhaltenen 1,4-Dioxanaddukts von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetarnid werden in 5 ml Methanol bei 400C suspendiert. Die resultierende Suspension wird bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt. Anschließend wird die Suspension auf Zimmertemperatur abgekühlt und die auf diese Weise erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-rnethoxyiminoacetamid mit einem Schmelzpunkt von 223,5-225°C (Ausbeute 89,2%).
Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produkts sind mit denen des in Beispiel 1-(4) erhaltenen Produkts identisch.
Ein gemischtes Lösungsmittel aus 60ml Sulfolan und 60ml wasserfreiem Methylenchlorid, welches 30,6g Bortrifluorid enthält, wird mit 30,0g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle werden anschließend in 300 ml Ethylacetat suspendiert und durch Filtration gesammelt, nachdem die resultierende Suspension 1 Stunde gerührt wurde. Die Kristalle werden mit zwei 60ml-Portionen Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 42,3g Kristalle.
IR(KBr) cm"1 : 1 680,1 650,1 620,1 200-1 000
In 41 ml Ethylacetat löst man 4,10g Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A3-cephem-4-carboxylat. 3,36g der in Beispiel 3 erhaltenen Kristalle werden zu der Lösung gegeben. Anschließend wird die Lösung bei Zimmertemperatur 3 Stunden umgesetzt. Nachfolgend gibt man 41 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch und stellt den pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 4,5 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend gibt man 2,4g Mesitylensulfonsäuredihydrat zu der organischen Schicht. Die resultierende Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Die dabei gebildeten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 5ml Ethylacetat gewaschen. Man erhält 7,18g (Ausbeute 90,5%) des Mesitylensulfonsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 218-2200C (Zersetzung).
IR(KBr) cm""1 : vc=0 1 782,1 745,1 680
Bezugsbeispiel 2
(1) In 88,8ml Aceton suspendiert man 29,6g 7-Amino-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A3-cephem-4-carbonsäure. Anschließend gibt man 15,2g !,S-DiazabicycloIöAOl^-Undecen tropfenweise zu der resultierenden Suspension bei 50C. Nachdem das resultierende Gemisch bei 5°C bis 100C 30 Minuten umgesetzt wurde, wird das Reaktionsgemisch auf O0C abgekühlt und mit 24,2g Pivaloyloxymethyliodid versetzt. Anschließend wird das Gemisch bei 15°C bis 17°C 20 Minuten umgesetzt. Nachdem 385 ml Ethylacetat während eines Zeitraumes von etwa 5 Minuten tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurden, werden 2,37 g Pyridin dem Gemisch zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 5 Minuten gerührt. Nach Entfernung der gebildeten unlöslichen Bestandteile durch Filtration wird das Filtrat auf -5°C abgekühlt. Dem gekühlten Filtrat werden 33,6g der in Beispiel 3 erhaltenen Kristalle zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird bei -5°C bis 00C 1 Stunde umgesetzt. . .
(2) Das in der Stufe (1) erhaltene Reaktionsgemisch wird in die Lösung gegeben, welche zuvor hergestellt wurde durch Zugabe von 19,6g 85Gew.-%ige Phosphorsäure zu 207 ml Wasser und Einstellung des pH-Wertes auf 6,5 mit 30%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das resultierende Gemisch wird bei 25 bis 27°C 3 Stunden umgesetzt, wobei der pH-Wert mit 20%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung in einem Bereich von 6,2-6,5 gehalten wird. Anschließend wird der pH-Wert auf 3,0 eingestellt, und zwar mit Chlorwasserstoffsäure. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtration entfernt. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt und mit 148ml Wasser gewaschen. Zu der erhaltenen organischen Schicht gibt man 21,3g Mesitylensulfonsäuredihydrat. Das Gemisch wird bei 20-22°C 1 Stunde gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit drei 44ml-Portionen Ethylacetat gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 61,9 g (Ausbeute 78,0%) des Mesitylensulfonsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 218-220°C (Zersetzung).
IR(KBr) cm"1 : vc=o 1 782,1 745,1 680
Claims (2)
- Patentanspruch:1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Zwischenproduktes für Cephalosporine der Formel (II):U C- CONH2υΛ (Syn-Isomeres)wobei R1 für eine niedere Alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IV):ZGH2GOG - GOlIH2,1 (Syn-Isomeres)ORwobei X für ein Halogenatom steht und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Thioharnstoff in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
- 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei O0C bis 1000C durchführt.Anwendungsgebiet der ErfindungDie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Zwischenproduktes für Cephalosporine.Charakteristik des bekannten Standes der TechnikVon den Erfindern wurde bereits früher festgestellt, daß ein Cephalosporin (Syn-Isomeres) gemäß der folgenden Formel (I) oder ein Salz desselben:C- CONH . .I1I
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