Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych iminoacetamidu, stosowanych zwlaszcza do otrzymywania cefalosporyn.Stwierdzono, ze cefalosporyny (izomer-syn) o wzorze 1, w którym R1 oznacza nizsza alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe chroniaca grupe karboksylowa, a R3 oznacza ewentualnie podstawiona grupe heterocykliczna przylaczona do grupy egzometylenowej w polozeniu 3 pier¬ scienia cefemowego przez wiazanie wegiel-azot, oraz ich sole sa bardzo uzyteczne jako srodki przeciwbakteryjne (japonskie opisy patentowe nr 99 592/82 i nr 93 085/84 oraz japonskie opisy patentowe nr 193 893/84, nr 4 194/85 i nr 6 694/85). Z tego wzgledu prowadzone sa intensywne badania nad opracowaniem nowych sposobów wytwarzania cefalosporyn o wzorze 1 oraz ich soli.W rezultacie badan, obecnie stwierdzono, ze wartosciowe cefalosporyny (izomer-syn), o wzorze 1 lub ich sole mozna latwo otrzymac i z wysoka wydajnoscia na drodze reakcji zwiazku (izomer-syn) o wzorze 2, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2a oznacza grupe chroniaca grupe karboksylowa, a R3 oznacza ewentualnie podstawiona grupe heterocykliczna przylaczona do grupy egzometylenowej w polozeniu 3 pierscienia cefemo¬ wego przez wiazanie wegiel-azot, w obecnosci trójfluorku boru lub jego zwiazku kompleksowego, po czym ewentualnie wydziela sie grupe chroniaca grupe karboksylowa lub przeksztalcacprodukt w jego sól. Oprócz tego, nawet gdy zwiazek o wzorze 3 otrzymany podczas wytwarzania zwiazku o wzorze 3 stosuje sie bez wydzielania jako zwiazek wyjsciowy, uzycie nizej podanego sposobu pozwala uzyskac korzystne wyniki, takie jak w przypadku wydzielonego zwiazku o wzorze 3 stanowiacego zwiazek wyjsciowy.Zwiazek (izomer-syn) o wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sia reakcji z trójfluorkiem boru lub jego zwiazkiem kompleksowym, a otrzymany w ten sposób zwiazek poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 w temperaturze od - 50°C do 0°C w wyzej wymienio¬ nym rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem zwiazku przejsciowego (pierwszy etap reakcji) o wzorze 9, w którym R1, R2a i R3 maja wyzej podane znaczenie, po czym mieszanine reakcyjna poddaje sie dalszej reakcji w temperaturze od 0°C do 50°C przy wartosci pH 4,5-6,7 w rozpuszczal-2 145 622 niku mieszanym skladajacym sie z wody i rozpuszczalnika organicznego (drugi etap reakcji), przy czym otrzymuje sie cefalosporyne o wzorze 1 lub jej sól z wysoka czystoscia i wydajnoscia. W ten sposób, nawet gdy jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie niewydzielony zwiazek o wzorze 3 w wyzej opisanej metodzie, zapobiega sie rozkladowi przejsciowego zwiazku i w pelni osiaga cele wynalazku.Takwiec celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowego zwiazku stosowa¬ nego do otrzymywania wartosciowych cefalosporyn.Nowy zwiazek stosowany do wytwarzania wartosciowych cefalosporyn okreslony wzorem 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wynalazku, wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 4, w którym X oznacza atom chlorowca, a R ma wyzej podane znaczenie, z tiomocznikiem.Jezeli nie zaznaczono inaczej, termin „grupa alkilowa" oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-14 atomach wegla, np. metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, dodecy- lowa, itp.; termin „grupa alkenylowa" oznacza grupe alkenylowa o 2-10 atomach wegla, np. winylowa, allilowa, izopropenylowa, butenylowa, 2-pentylowa itp.; termin „grupa arylowa" ozna¬ cza grupe fenylowa, tolilowa, naftylowa, indanylowa, itp.; termin „grupa aralkilowa" oznacza np. grupe benzylowa, fenetylowa, 4-metylobenzylowa, naftylometylowa, itp.; termin „grupa acylowa" oznacza grupe acylowa o 1-12 atomach wegla, np. formylowa, acetylowa, propionylowa, n- butyrylowa, izobutyrylowa, walerylowa. piwaloilowa, pentanokarbonylowa, cykloheksanokar- bonylowa, benzoilowa, naftoilowa, furoilowa, tenoilowa, itp.; a termin "atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu, jodu itp. Ponadto okreslenie "nizsza" oznacza to, ze zawiera 1-5 atomów wegla.Jezeli wiec w opisie stosuje sie slowa, takie jak „grupa alkilowa", „grupa alkenylowa", „grupa arylowa", „grupa aralkilowa", „grupa acylowa" i „nizsza", gdy nie zaznaczono inaczej, maja one wyzej podane znaczenie. Grupa heterocykliczna obejmuje 5- lub 6-czlonowe grupy heterocykliczne zawierajace azot, takie jak pirazolilowa, imidazolilowa, triazolilowa, tetrazolilowa, pirydylowa, pirymidynylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, triazynylowa itp.Grupa chroniaca grupe karboksylowa obejmuje grupy, które stosuje sie zazwyczaj do ochrony grupy karboksylowej w dziedzinie penicylin i cefalosporyn. Ich specyficznymi przykladami sa grupy: alkilowa, ftalidylowa, difenylometylowa, C2-7-acyloksy-Ci-5-alkilowa, taka jak acetoksy- metylowa, piwaloiloksymetylowa, propionyloksymetylowa, butyryloksymetylowa, izobutyrylo- ksymetylowa,waleryloksymetylowa, 1-acetoksyetylowa, 1-acetoksy-n-propylowa, 1-piwaloiloksy- etylowa, 1-piwaloiloksy-n-propylowa, benzoiloksymetylowa, 1-benzoiloksyetylowa itp.;C2-5- acyloksybenzylowa, taka jak a-piwaloiloksybenzylowa, cr-acetoksybenzylowa itp.W sposobie wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 2 otrzymuje sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 4 z tiomocznikiem. Reakcje prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku. Stosuje sie kazdy rozpuszczalnik nie wplywajacy ujemnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki stosuje sie wode, alkohole, takie jak metanol, etanol itp.; ketony, takie jak aceton itp.; etery, takie jak eter dwuetylowy, tetrahydrofuran, dioksan itp.; aminy, takie jak N,N-dwumetyloformamid, N,N- dwumetyloacetamid itp.; N-metylo-a-pirydon itp. Mozna równiez stosowac mieszanine dwóch lub wiecej wymienionych rozpuszczalników.Niekiedy reakcja postepuje szybciej przez dodanie srodka wiazacego kwas. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie np. zasady organiczne lub nieorganiczne, takiejak wodorotlenki metali alkalicznych, weglany metali alkalicznych, trójetyloamine, pirydyne, N,N-dwumetyloaniline itp. Reakcje w temperaturze od 0°C do 100°C konczy sie zazwyczaj w czasie 1-48 h, zwlaszcza w czasie 1-10 h.Tiomocznik stosuje sie w proporcji od 1 do kilku moli na 1 mol zwiazku o wzorze 4. Jak opisano powyzej izomer-syn zwiazku o wzorze 2 mozna selektywnie otrzymac z wysoka wydajnos¬ cia i niskim kosztem.Zwiazek o wzorze 2 wytwarza sie np. sposobem opisanym ponizej. Zwiazek o wzorze 2 jest zwiazkiem nowym i stosowanym do wytwarzania wartosciowych cefalosporyn, np. cefalosporyn o wzorze 1. W zakres wynalazku wchodza solwaty, addukty, postacie krystaliczne i wodziany zwiazku o wzorze 2.145022 3 Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 2 przedstawiono na schemacie. We wzorach zwiazku wystepujacych na tym samym schemacie R1 i X maja wyzej podane znaczenie, Z oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze -OR4 lub -SR4, w których R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa lub grupe heterocykliczna, a wiazaniem oznacza, ze zwiazek moze byc izomerem syn- lub anty- albo ich mieszanina. (1) Wytwarzanie zwiazku o wzorze 6.Zwiazek nitrozowy o wzorze 6 otrzymuje sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 5 ze srodkiem nitrozujacym. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w rozpuszczalniku obojetnym wobec reakcji, takim jak woda, kwas octowy, benzen, metanol, etanol, tetrawodorofuran itp. Mozna równiez stosowac mieszanine dwóch lub wiecej wymienionych rozpuszczalników.Jako srodki nitrozujace w tej reakcji korzystnie stosuje sie kwas azotawy i jego pochodne, np. halogenki nitrozylu takie jak chlorek nitrozylu, bromek nitrozylu itp.; azotyny metali alkali¬ cznych, takie jak azotyn sodu, azotyn potasu itp.;azotyny alkilowe, takie jak azotyn butylu, azotyn pentylu itp. Jezelijako srodki nitrozujace stosuje sie azotyny metali alkalicznych, wówczas reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci kwasu organicznego lub nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, mrówkowy, octowy itp. Jezeli jako srodek nitrozujacy stosuje sie azotyny alkilu, wówczas korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci mocnej zasady, jakiej jak alkoholan metalu alkalicznego. Reakcja w temperaturze od 0°C do 30°C konczy sie w czasie 10 minut do 10 godzin. (2) Wytwarzanie zwiazku o wzorze 7.Zwiazek o wzorze 7 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 6 ze srodkiem alkilujacym. Reakcje te prowadzi sie konwencjonalna metoda i zazwyczaj w temperaturze od - 20°C do 60°C konczy ja w czasie od 5 min. do 10 h. W reakcji mozna stosowac kazdy rozpuszczalnik nie wplywajacy niekorzystnie na jej przebieg np. etery, takie jak eter dwuetylowy, tetrahydrofuran, dioksan itp.; alkohole takie jak metanol, etanol itp.; chlorowcowane weglowodory takie jak chloroform, chlorek metylenu itp.; estry, takie jak octan etylu, octan butylu itp.; amidy takie jak N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid itp.; wode itd. Mozna równiez stosowac mieszanine dwóch lub wiecej wymienionych rozpuszczalników.Jako srodki alkilujace w reakcji tej stosuje sie np. halogenki nizsze alkilowe, takie jak jodek metylu, bromek metylu, jodek etylu, bromek etylu itp.; siarczan dwumetylu; siarczan dwuetylu; dwuazometan; dwuazoetan; p-toluenosulfonian metylu itp. Jezeli stosuje sie w reakcji srodek alkilujacy inny niz dwuazometan lub dwuazoetan, wówczas korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady organicznej lub nieorganicznej, np. weglan metalu alkalicznego, takiego jak weglan sodu, weglan potasu itp.; wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu itp.; trójetyloaminy; pirydyny; N,N-dwumetyloaniliny itp. Zwiazek o wzorze 7 mozna równiez otrzymac przez poddanie zwiazku o wzorze 8 aminowaniu znanymi metodami z zastosowaniem amoniaku lub pierwszorzedowej aminy. (3) Wytwarzanie zwiazku o wzorze 4.Zwiazek o wzorze 4 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 7 ze srodkiem chlorowcujacym. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w rozpuszczalniku. W reakcji stosuje sie kazdy rozpuszczalnik, który nie wplywa ujemnie najej przebieg, np. chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform itp.; organiczne kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas propionowy itp.; etery, takie jak eter dwuetylowy, tetrahydrofuran, dioksan itp.; alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol itp. itd. Mozna równiez stosowac mieszanine dwóch lub wiecej wymienionych rozpuszczalników. Reakcja w temperaturze 0°C do 50°C konczy sie zazwy¬ czaj w czasie 30 minut do 24 h.Jako srodek chlorowcujacy stosuje sie np. halogenki, takie jak bromki, chlorki itp.; haloidki sulfurylu, takiejak chlorek sulfurylu itp.; kwasy podchlorowcawe lub sole kwasów podchlorowca- wych z metalami alkilowymi, takiejak kwas podchlorawy, kwas podbromawy lub podchloryn sodu itp.; N-chlorowcowane pochodne imidowe, takie jak N-bromosukcynimid, N-chlorosukcynimid, N-bromoftalimid itp.; nadbromki, takie jak pirydyniowodorobromonadbromek, 2-karboksy- etylotrifenylofosfonionadbromek itp.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalazku. Przyklady IV i V sa przykladami ilustruja¬ cymi zastosowanie nowych zwiazków.4 145 022 Przyklad I. (1) W 35ml wody rozpuszcza sie 10,1 g acetoacetamidu i do otrzymanego roztworu podczas chlodzenia lodem dodaje sie 6,9 g azotynu sodu. Nastepnie do wytworzonej mieszaniny wkrapla sie 25 ml 4N kwasu siarkowego podczas mieszania w temperaturze 0-5°C w czasie 30 min. Po wkropleniu mieszanine poddaje sie reakcji w tej samej temperaturze w czasie 30 min, po czym pH doprowadza sie do wartosci 6,0 za pomoca nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodu. Po wydzieleniu nierozpuszczalnych substancji, oddestylowuje sie wode pod zmniejszonym cisnieniem. Do otrzymanej pozostalosci dodaje sie 20 ml octanu etylu i w ten sposób wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie.Otrzymuje sie 8,6 g (wydajnosc 66,2%) 2-hydroksyimino-3-ketobutyroamidu o temperaturze topnienia 96-97°C.IR(KBr) cm-1: yc=o 1670 NMR (d6 = DMSO) 6: 2,26 (3H, s, CH3CO-), 7,46 (1H, bs, wzór 10), 7,62 (1H, bs, wzór 11), 12,60 (1H, s, =N-OH). (2) W 20 ml wody rozpuszcza sie 6,5 g 2-hydroksyimino-3-ketobutyroamidu i 5,6 g bezwod¬ nego weglanu sodu w temperaturze 20°C. Ponadto do wytworzonego roztworu w temperaturze 20-25°C dodaje sie 6,6 g siarczanu dwumetylu i wytworzona mieszanine poddaje sie reakcji w tej samej temperaturze w czasie 2h. Wytracony osad zbiera sie przez saczenie i do osadu dodaje sie 100 ml metanolu, po czym uzyskana mieszanine miesza sie w temperaturze 40-50°C w czasie 30 min. Po wydzieleniu nierozpuszczalnych substancji, rozpuszczalnik wydziela sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Do otrzymanej pozostalosci dodaje sie 20 ml etanolu i wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie.Otrzymuje sie 5,2 g (wydajnosc 72,2%) 2-/syn/-metoksyimino-3-ketobutyroamidu o tempera¬ turze topnienia 156-157°C.IR (KBr) cm-1: yc=o 1700,1670 NMR (d6 = DMSO) 6: 2,26 (3H, s, CH3CO-), 3,96 (3H, s, -OCH3), 7,46 (1H, bs, wzór 10), 7,58 (1H, bs, wzór 11). (3) W 36 ml tetrahydrofuranu zawiesza sie 7,2g 2-/syn/-metoksyimino-3-ketobutyroamidu i do zawiesiny podczas mieszania w temperaturze 40°C dodaje sie 0,8 g bromu. Po stwierdzeniu wystapienia zabarwienia bromem do zawiesiny w temperaturze 25-30°C podczas mieszania dodaje sie jeszcze 7,2 g bromu. Nastepnie zawiesine poddaje sie reakcji w tej samej temperaturze w czasie 1 h i wydziela rozpuszczalnik przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Do otrzymanej pozostalosci dodaje sie 50 ml octanu etylu i 20 ml wody, po czym wartosc pH doprowadza sie do 6,0 za pomoca nasyconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodu. Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa 20 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu. Nastepnie warstwe suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik wydziela sie przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Do otrzymanej w ten sposób pozostalosci dodaje sie 20 ml mieszanego rozpuszczalnika skladajacego sie z eteru dwuizopropylowego i octanu etylu (1:1). Wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie.Otrzymuje sie 9,2 g (wydajnosc 82,1%) 4-bromo-2-/syn/-metoksyimino-3-ketobutyroamidu o temperaturze topnienia 112-113°C.IR (KBr) cm-1:/c=o 1715, 1660 NMR (d6 = DMSO) 6: 4,02 (3H, s, -OCH3), 4,58 (2H, s, BrCH2CO-), 7,72 (2H, bs, -CONH2). (4) W 13,5 ml etanolu zawiesza sie 4,5 g 4-bromo-2-/syn/-metoksyimino-3-ketobutyroamidu.Do zawiesiny dodaje sie 1,5 g tiomocznika i wytworzona mieszanine poddaje sie reakcji w tempera¬ turze 20-30°C w czasie 1 h. Wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie, przemywa etanolem, po czym zawiesza w 25 ml wody. Wartosc pH wytworzonej zawiesiny doprowadza sie do 6,0 za pomoca nasyconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodu. Nastepnie wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie i rekrystalizuje z 15 ml mieszanego rozpuszczalnika zawierajacego wode i metanol (1:1).Otrzymuje sie 2,9 g (wydajnosc 71,8%) 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyimino- acetamidu o temperaturze topnienia 208-209°C.IR (KBr) cm-1: Xc=o 1665 NMR (d6 = DMSO) 6: 3,84 (3H, s, -OCH3), 6,75 (1H, s, wzór 12), 7,26 (2H, bs, -NH2), 7,61 (1H, bs, wzór 10), 7,91 (1H, bs, wzór 11).Przyklad II. (1) W 43 ml metanolu zawierajacego 3,6 g chlorowodoru zawiesza sie 14,4 g 2-/syn/-metoksyimino-3-ketobutyroamidu i do wytworzonej zawiesiny wkrapla sie 16,0 g bromu w temperaturze 30°C w czasie ponad 1 h. W tej samej temperaturze zawiesine poddaje sie reakcji w145 022 5 ciagu dalszych 30 min., a nastepnie podczas chlodzenia lodem do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 43 ml 1,4-dioksanu i 22 ml wody, po czym wartosc pH doprowadza sie wodnym roztworem amoniaku do 3,0-4,0. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 7,6 g tiomocznika i mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 30°C w czasie 2 h, przy czym wartosc pH utrzymuje sie w zakresie 3,0-5,0 za pomoca amoniaku. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 5°C i wartosc pH doprowadza do 6,5 za pomoca amoniaku. Otrzymane krysztaly zbiera sie przez saczenie i przemywa mieszanym rozpuszczalnikiem zawierajacym wode i 1,4-dioksanu (1:1).Otrzymuje sie 18,5 g (wydajnosc 64,2%) adduktu 1,4-dioksanu z 2-/2-aminotriazol-4-ylo/-2- /synAmetoksyiminoacetamidem o temperaturze topnienia 196-198°C.IR (KBr) cm-1: yc=o 1690 NMR (d6 = DMSO) 6: 3,55 (8H, s, wzór 13), 3,83 (3H, s, -OCH3), 6,70 (1H, s, wzór 12), 7,16 (2H, bs, -NH2), 7,48 (1H, bs, wzór 10), 7,77 (1H, bs, wzór 11). (2) Z mieszaniny rozpuszczalnika zawierajacej 18 ml wody i 18 ml metanolu rekrystalizuje sie 14,4g adduktu 1,4-dioksanu z 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamidem otrzy¬ manym powyzej w czesci (1) z otrzymaniem 8,6 g (wydajnosc 86,0%) 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2- /synAmetoksyaminoacetamidu o temperaturze topnienia 208-209°C. Wlasciwosci fizyczne (IR, NMR) produktu byly identyczne z danymi otrzymanymi dla produktu z przykladu I (4). (3) W temperaturze 40°C w 5ml metanolu zawiesza sie Ig adduktu 1,4-dioksanu z 2-/2- aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamidem otrzymanego w punkcie (1) i wytworzona zawiesine miesza sie w tej samej temperaturze w czasie 1 h. Zawiesine chlodzi sie do temperatury pokojowej, a otrzymane krysztaly zbiera sie przez saczenie. Otrzymuje sie 2-/2-aminotiazol-4-ylo/- 2-/syn/-metoksyiminoacetamid o temperaturze topnienia 223,5-225°C z wydajnoscia 89,2%.Wlasciwosci fizyczne produktu (NMR) byly identyczne z wlasciwosciami produktu z przykladu 1(4).Przyklad III. Do mieszaniny rozpuszczalnika zawierajacego 60ml sulfonalu i 60ml bez¬ wodnego chlorku metylenu, który zawiera 30,6 g trójfluorku boru dodaje sie 30,0 g 2-/2- aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamidu. Mieszanine poddaje sie reakcji w tempera¬ turze pokojowej w czasie 1 h, a wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie. Nastepnie krysztaly zawiesza sie w 300 ml octanu etylu i po mieszaniu uzyskanej zawiesiny w czasie 1 h zbiera sieje przez saczenie. Po przemyciu dwoma 60 ml porcjami octanu etylu i suszeniu, otrzymuje sie 42,3 g krysztalów.Przyklad IV. W 41 ml octanu etylu rozpuszcza sie 4,10g 7-amino-3-/5-metylo-1,2,3,4- tetrazol -2-ylo/metylo-A3-cefemo-4-karboksylanu piwaloiloksymetylu i do roztworu dodaje sie 3.36 g otrzymanych w przykladzie III krysztalów, po czym roztwór poddaje sie reakcji w tempera¬ turze pokojowej w czasie 2h. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 41 ml wody i doprowa¬ dza wartosc pH do 4,5 za pomoca wodoroweglanu sodu. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa 20 ml wody i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Do warstwy organicznej dodaje sie 2,4 g dwuwodzianu kwasu mezytylenosulfonowego i wytworzona mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 1 h.Wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie i przemywa 5 ml octanu etylu. Otrzymuje sie 7,18 g (wydajnosc 90,5%) soli kwasu mezytylenosulfonowego 7-[2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/- metoksyiminoacetamido ]-3-/5-metylo-l ,2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo- A3-cefemo-4-karboksylanu piwaloiloksymetylu o temperaturze topnienia 218-220°C (z rozkladem).IR (KBr) cm"1: yc=o 1782, 1745, 1680.Przyklad V.(1) W 88,8 ml acetonu zawiesza sie 29,6g kwasu 7-amino-3/5-metylo-l,2,3,4- tetrazol-2-ylo/metylo-A3-cefemo-4-karboksylowego, po czym do wytworzonej mieszaniny w tem¬ peraturze 5°C wkrapla sie 15,2g l,8-diazabicyklo[5,4,0]-undecenu. Wytworzona mieszanine pod¬ daje sie reakcji w temperaturze 5-10°C w czasie 35 min, po czym chlodzi sie i dodaje do niej 24,2g jodku piwaloiloksymetylu, a nastepnie poddaje reakcji w temperaturze 15-17°C w czasie 20 min.Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie 385 ml octanu etylu w czasie okolo 5 min, po czym dodaje sie 2.37 g pirydyny i wytworzona mieszanine miesza sie w czasie 5 min. Wytworzona substancje nierozpuszczalna oddziela sie przez saczenie, a przesacz chlodzi do temperatury - 5°C. Do zimnego przesaczu dodaje sie 33,6 g krysztalów otrzymanych w przykladzie III i wytworzona mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze od - 5°C do 0°C w czasie 1 h.6 145 022 (2) Mieszanine reakcyjna otrzymana w czesci (1) wprowadza sie do roztworu otrzymanego przez dodanie 19,6 g 85% wagowo kwasu fosforowego do 207 ml wody i doprowadzenie wartosci pH do 6,5 za pomoca 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Wytworzona mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 25-27°C w czasie 3h, przy czym wartosc pH utrzymuje sie w zakresie 6,2-6,5 za pomoca 20% wodnego roztworu weglanu potasu. Nastepnie kolejno wartosc pH doprowadza sie kwasem solnym do 3,0, wydziela nierozpuszczalne substancje przez saczenie, oddziela warstwe organiczna i przemywa woda. Do otrzymanej warstwy organicznej dodaje sie 21,3 g dwuwodzianu kwasu mezytylenosulfonowego i miesza sie w temperaturze 20-22°C w czasie 1 h. Wytracone krysztaly zbiera sie przez saszenie, przemywa trzema 44 ml porcjami octanu etylu i suszy.Otrzymuje sie 61,9 g (wydajnosc 78,0%) soli kwasu mezytylenosulfonowego 7-[2-/2-amino- tiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido] -3-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo- A3- cefemo-4-karboksylanu piwaloiloksymetylu o temperaturze topnienia 218-220°C (rozklad).IR (KBr) cm"1: yc=o 1782, 1745, 1680.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego zwiazku o wzorze 2, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym X oznacza atom chlorowca, a R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z tiomocznikiem w obecnosci rozpuszczalnika. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-100°C.H9N^ CH2R' COOR2 WZtiR 1 C-CONH2 WZdR 2 H2N—r-fh CH2R C00R2a WZtfR 3145 022 CH3C0CH2C0NH2 WZdR 5 Nitrozowanie WZÓR 6 CHoCOC-CONHo N CH3COC-COZ NH3 Alkilowanie N OR1 »CH3C0C-C0NH2 N Chlorowcowanie WZdR 8 XCH2C0C-C0NH2 N N0R4- (NH2)2C=S Zamkniecie pierscienia WZÓR U H2N WZÓR 2 ^T C CONH2 S-^ N \ OR4 SCHEMAT/ H2N V N- S 145022 NH2 -C-C-NH- I I N OH o' \ OR1 WZCJR 9 \ r N CH2R3 COOR2a H —con; WZtfR 10 / — CON' / H WZ0R 11 Nx WZÓR 12 hJuoJ^h_ lL^O^J± H H WZtfR 13 Ptacownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL