NO165293B - Nye cefalosporin-mellomprodukter. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår et nytt mellomprodukt for cefalosporiner.

De foreliggende oppfinnere har tidligere funnet ut at et cefalosporin (syn-isomer) representert ved formelen (I) eller et salt derav:

hvor R<1> er en lavere alkylgruppe,

R<2> er et hydrogenatom eller C1-C4alkyl-, ftalidyl-, difenylmetyl-, C2-C7acylok<sy->C1-C5alkyl- eller a-C2-C5acyloksybenzyl-gruppe; og

R<3> er en 2-(1,2 ,3 ,4-tetrazolyl)-, 1-(1,2,4-triazolyl)-, 2 ,3-diokso-l ,2 , 3 ,4-tetrahydropyrazinyl-, 3 ,6-diokso-l., 2 , 3",'-6-tetrahydropyridazinyl-, 6-okso-l, 6-dihydropyridazinyl-, 2-okso-1,2-dihydropyrazinyl-, 6-okso-l,6-dihydropyrimidinyl^, 2-okso-1,2-dihydropyrimidinyl-, 1,2,6-tiadiazin-l,l-dioksyd-2-yl- eller isotiazolidin-1,l-dioksyd-2-yl-gruppe bundet til eksometylen-gruppen i 3-stillingen i cefemringen gjennom en karbon-nitrogen-binding, som kan være substituert med minst én substituent valgt fra halogenatomer, alkylgrupper og alkyltiogrupper, er meget brukbart som et antibakterielt middel og patentsøkt på

det grunnlag (japansk patentsøknad Kokai (ålment tilgjengelig)

nr. 99 952/82 og 93 085784 og japansk patentsøknad nr.

67 871/83, 113 565783 og 114 313783.)

Siden da har de foreliggende oppfinnere utført utstrakt forskning på fremgangsmåter for fremstilling av cefalosporiner (syn-isomer) representert ved formelen (I) eller et salt derav.

Som et resultat har de funnet at de brukbare cefalosporiner (syn-isomer) representert ved formelen (I) eller et salt derav i henhold til oppfinnelsen, lett kan oppnås i høyt utbytte ved at en forbindelse (syn-isomer) representert ved formelen (II): hvor R3- er en lavere alkylgruppe, omsettes med en forbindelse representert ved formelen (III) hvor R2a er en C^-C^alkyl-, ftalidyl-, difenylmetyl-, C2-<C>7-acyloksy-C^^-Csalkyl- eller a-C2-C5acyloksybenzyl-gruppe; og R<3> har samme betydning som ovenfor, i nærvær av bortrifluorid eller et kompleks derav, og i nærvær av et organisk oppløsnings-middel, og deretter, hvis ønsket, fjernes R<2a> som er en C1-C4alkyl-, ftalidyl-, difenylmetyl-, C2-C7acyloksy-Ci-C5 alkyl eller a-C2-C5acyloksybenzylgruppe, eller produktet omdannes til et salt. Denne omsetning er gjenstand for stam-ansøkningen, norsk patentsøknad nr. 844036..

Selv når forbindelsen representert ved formel (III) blir anvendt uten isolering som utgangsmateriale for fremgangsmåten beskrevet ovenfor, gir bruken av fremgangsmåten et fordelaktig resultat som i tilfelle med en isolert forbindelse med formel (III) som utgangsforbindelse:

Omsetningen av forbindelsen (syn-isomer) med formelen (II) skjer hensiktsmessig ved at den blir omsatt med bortrifluorid eller en"kompleks forbindelse derav, den således oppnådde forbindelse blir omsatt med forbindelsen representert ved formel (ULI) ved -50°C til 0°C i det ovennevnte organiske løsningsmidlet til å fremstille et mellomprodukt (første reaksjonstirinn) ,

hvor R<1>, R<2a> og R<3> har de samme betydninger som angitt ovenfor, og deretter blir reaksjonsblandingen underkastet videre reaksjon ved 0'C til 50°C ved ph 4,5 til 6,7 i et blandet løsningsmiddel av vann og det organiske løsningsmidlet (annet reaksjonstrinn), hvorved et cefalosporin representert ved formelen (I) eller et salt derav blir fremstilt med høy renhet og høyt utbytte.

Således til og med når den uisolerte forbindelse med formel (III) blir brukt som utgangsmateriale, kan ovennevnte metode beskytte mellomproduktet fra dekomponering og derved oppfylle målet ifølge oppfinnelsen beskrevet i norsk patent-ansøkning 844036.

Et formål med denne oppfinnelse er å fremskaffe et nytt mellomprodukt (syn-isomer) representert ved formel (II).

Andre gjenstander og fordeler ifølge denne oppfinnelse vil fremgå av den følgende beskrivelse.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes et nytt mellomprodukt representert ved formelen (II):

(syn-isomer)

hvor R<1> er en lavere alkylgruppe. Det kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en forbindelse representert ved formelen (IV):

hvor X er et halogenatom og R<1> har den samme betydning som angitt ovenfor, med tiourinstoff.

Fremstillingen av forbindelsen med formel (II) foretas vanligvis i et løsningsmiddel, og som slikt løsningsmiddel kan ethvert løsningsmiddel anvendes så lenge det ikke virker skadelig på reaksjonen. Disse inkluderer vann; alkoholer slik som metanol, etanol og lignende; ketoner slik som aceton og lignende; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid og lignende; N-metyl-cx-pyridon og lignende. Disse løsningsmidler kan også brukes i blanding av to eller flere.

Reaksjonen går noen ganger glatt ved tilsetning av et syrebindende middel. Syrebindende midler som kan brukes inkluderer f.eks. uorganiske eller organiske baser slik som alkalimetallhydroksyder, alkalimetallhydrogenkarbonater, trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin og lignende.

Reaksjonen fullføres vanligvis ved 0<*>C til 100°C i en periode på fra 1 til 48 timer, fortrinnsvis 1 til 10 timer.

Tiourinstoffet kan brukes i en mengde på én eller flere mol pr. moli. av forbindelsen med formel (IV) .

Som beskrevet over kan syn-isomeren (formel II) selektivt oppnås i et høyt utbytte ved en lav kostnad.

Man kan fremstille alle solvater, addukter, krystallformer og hydrater-av forbindelsen med.formel (II), og den foreliggende oppfinnelse dekker alle solvater, addukter, krystallformer og hydrater av<forbindelsen med formel (II).

Forbindelsen med formel (IV) kan fremstilles f.eks. i samsvar médi fremgangsmåten vist under.

FREMSTILLINGSMÅTE

hvor R<1> og X har de samme betydninger som angitt ovenfor; Z er et halogenatom eller en gruppe representert ved formelen -OR<4> ell er -SR<4> (i hvilken R<4> er et hydrogenatom eller en alkyl-, aryl-, aralkyl- eller heterocyklisk gruppe); og bindingen betyr at forbindelsen kan være en syn- eller anti-isomer eller en blanding derav.

(1) Fremstilling av en forbindelse med formelen (VI)

En nitroso-forbindelse representert ved formelen (VI) kan oppnås ved å omsette en forbindelse representert med formel (V) med et nitroseringsmiddel.

Reaksjonen utfores vanligvis i et løsningsmiddel, og løsningsmidlet brukt inkluderer løsningsmidlet inerte til reaksjonen slik som vann, eddiksyre, benzen, metanol, etanol, tetrahydrofuran og lignende. Disse løsningsmidler kan brukes i blanding av to eller flere.

De foretrukne nitroseringsmidler brukt i denne reaksjonen er salpetersyreling og derivater derav, f.eks. nitrosylhalogenid slik som nitrosylklorid, nitrosylbromid og lignende; alkali-metallnitriter slik som natriumnitrit, kaliumnitrit og lignende; og alkylnitriter slik som butylnitrit, pentylnitrit og lignende. Når et alkalimetallnitrit brukes som nitroseringsmiddel, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk eller organisk syre, slik som saltsyre, svovelsyre, maursyre, eddiksyre eller lignende. Når et alkylnitrit brukes som nitroseringsmiddel, er det fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær av en sterk base slik som et alkalimetallalkoksyd.

Denne reaksjonen blir fullført ved C<T>C til 30°C i en periode på fra 10 minutter til 10 timer.

(2) Fremstilling av forbindelsen med formel (VII).

Forbindelsen representert ved formel (VII) kan oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved formelen (VI) med et alkyleringsmiddel.

Denne reaksjon kan utføres i samsvar med en vanlig metode og blir vanligvis fullført ved -20"C til 60°C i en periode på 5 minutter til 10 timer.

Ethvert løsningsmiddel kan brukes så langt det ikke skader reaksjonen, og det inkluderer f.eks. etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; alkoholer slik som metanol, etanol og lignende; halbgenerte hydrokarboner slik som kloroform, metylenklorid og lignende; estere slik som etylacetat, butylacetat og lignende; amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende; vann; etc. Disse løsningsmidler kan også brukes i blanding på to eller flere.

Alkyleringsmidlet brukt i reaksjonen inkluderer f.eks. lavere alkylhalogenider slik som metyljodid, metylbromid, etyljodid, etylbromid og lignende; dimetylsulfat; dietylsulfat; diazometan; diazoetan; metyl-p-toluensulfonat; og lignende.

Når et alkyleringsmiddel annet et diazometan eller diazoetan blir brukt i reaksjonen, ér det fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær av em uorganisk eller organisk base, f.eks. et alkalimetallkarbonat slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller lignende; ogjalkalimetallhydroksyd slik som natrium-hydroksyd, kaldumhydroksyd eller lignende; trietylamin;

pyridin; N,N-dimetylanilin; eller lignende.

Forbindelsen representert ved formelen (VII) kan også oppnås ved å underkaste forbindelsen med formel (VII) en amideringsreaksjon" ved å bruke ammoniakk eller et primært amin.

(3) Fremstilling av forbindelsen med formel (IV).

Forbindelsen representert ved formel (IV) kan oppnås ved omsetning av én forbindelse representert ved formel (VII) med et halogeneringsmiddel.

Reaksjonen utføres vanligvis i et løsningsmiddel, og løsningsmidlet som brukes inkluderer løsningsmidler som ikke virker ugunstig på reaksjonen, f.eks. halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform og lignende; organiske karboksylsyrer slik som eddiksyre, propionsyre og lignende, etere slik som eddiksyre, propionsyre og lignende; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropanol og lignende; etc. Disse løsningsmidler kan også brukes i blanding av to eller flere.

Reaksjonen ble vanligvis fullført ved CC til 50°C i en periode på fra 30 minutter til 24 timer.

Halogeneringsmidler som kan brukes inkluderer f.eks. halogener slik som brom, klor og lignende; sulfurylhalogenider slik som sulfurylklorid og lignende; underhalogensyrlinger eller alkalimetall-hypohalogener slik som underklorsyling, underbromsyrling, natriumhypokloritt og lignende; N-halogenerte imidforbindelser slik som N-bromsuccinimid, N-klor-succinimid, N-bromftalimid og lignende, perbromidforbindelser slik som pyridiniumhydrobromid-perbromid, 2-karboksyetyltrifenylfosfonium-perbromid og lignende; etc.

Denne oppfinnelse vil illustreres under, referert til eksempler.

EKSEMPEL 1

(1) I 35 ml vann ble oppløst 10,1 g acetoacetamid, og 6,9 g natriumnitrit ble tilsatt til den resulterende løsning under iskjøling, etter hvilket 25 ml 4 N svovelsyre ble dråpevis tilsatt til den resulterende blanding under røring ved 0°C til 5°C over et tidsrom på 30 minutter. Etter fullføring av den dråpevise tilsetning ble blandingen underkastet reaksjon ved den samme temperatur i 30 minutter, og pH ble justert til 6,0 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning.

Etter at de uoppløselige var blitt fjernet, ble vann fjernet ved destillering under redusert trykk. Til resten oppnådd på denne måte ble tilsatt 20 ml etylacetat, og krystaller oppnådd på denne måte ble oppsamlet ved filtrering og det oppnås 8,6 g (utbytte 66,2%) 2-hydroksyimino-3-oksobutyramid som har et smeltepunkt på 96-97'C.

IR(Br) cm-<1>: <v>c=0 1670

NMR (d« DMSO) S verdi:

(2) I 20 ml vann ble oppløst 6,5 g 2-hydroksyimino-3-okso-butyramid og 5,6 vannfri natriumkarbonat ved 20°C. Videre ble 6,6 g dimetylsulfat tilsatt den resulterende oppløsning ved 20°C til 25"C, og den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved den samme temperatur i 2 timer. Det således dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, og 100 ml metanol ble tilsatt til bunnfallene, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved 40"C til 50'C i 30 minutter. Etter at de oppløselige stoffer var blitt fjernet, ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til resten oppnådd på denne måte ble tilsatt 20 ml etanol, og krystallene således dannet, ble oppsamlet ved filtrering, og det ble oppnådd 5,2 g (utbytte 72,2%) 2-(syn)-metoksyimino-3-oksobutyr-amid som har et smeltepunkt på 156-157°C.

IR (KBr) cm"<1>: vc==0 1700, 1670

NMR (dfi DMSO) S verdi:

(3) I 36 ml tetrahydrofuran ble suspendert 7,2 g 2-(syn)-metoksyimino-3-oksobutyramid, og 0,8 g brom ble tilsatt til suspensjonen under røring ved 40°C. Etter at bromfargen var forsvunnet, ble videre 7,2 g brom tilsatt•suspensjonen under røring ved 25°C til 30°C. Etter at suspensjonen var underkastet reaksjonen ved den samme temperatur i 1 time, ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til resten som ble oppnådd ble tilsatt 50 ml etylacetat og 20 ml vann, og pH ble justert til 6,0 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Det organiske sjikt ble separert og vasket med 20 ml mettet vandig natriumklorid-løsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til resten oppnådd på denne måte ble tilsatt 20 ml av et blandet løsnings-middel av diisopropyleter, etylacetat (1:1), og krystallene dannet på denne måten ble oppsamlet ved filtrering til man oppnådde 9,2 g (utbytte 82,1%) 4-brom-2-(syn)-metoksy-imino-3-oksobutyramid som har et smeltepunkt på 112-113'C.

IR(KBr) cm-<1>: vc=0 1715, 1660

NMR (d6 -DMSO) S verdi:

4,02 (3H, s, - 0CH3), 4,58 (2H, s, BrCH2CO-),

7 ,72 (2H, bs, -C0NH2).

(4) I 13,5 ml etanol ble suspendert 4,5 g 4-brom-2-(syn)-metoksyimino-3-oksobutyramid. Til suspensjonen ble satt 1,5 g tiourinstoff, og den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved 20<*>C til 30°C i 1 time. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og deretter suspendert i 25 ml vann. pH til den resulterende suspensjon ble justert til 6,0 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Deretter ble krystallene dannet på denne måte, oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 15 ml av et blandet løsningsmiddel av vann-metanol (1:1), og man oppnådde 2,9 g (utbytte 71,8%) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamid, som har et smeltepunkt på 208-209°C.

IR (KBr) cm"<1>: vc=0 1665

NMR (dc -DMSO) S verdi:

EKSEMPEL 2

(1) I 43 ml metanol inneholdende 3,6 g hydrogenklorid ble suspendert 14,4 g 2-(syn)-metoksyimino-3-oksobutyramid, og 16,0 g brom ble dråpevis tilsatt til den resulterende suspensjon ved 30"C over et tidsrom på 1 time. Suspensjonen ble underkastet reaksjon ved den samme temperatur i ytterligere 30 minutter, og 43 ml 1,4-dioksan og 22 ml vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen under iskjøling, etter hvilken pH ble justert til 3,0-4,0 med vandig ammoniakk. Deretter ble 7,6 g tiourinstoff tilsatt blandingen, og blandingen ble underkastet reaksjon ved 30°C i 2 timer ved opprettholdelse av pH i området på 3,0-5,0 med vandig ammoniakk. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 5°C, og pH ble justert til 6*5 med vandig ammoniakk. Krystallene oppnådd på denne måte ble oppsamlet ved filtrering og vasket med et blandet løsningsmiddel av vann-1,4-dioksan (1:1), og man oppnådde 18,5 g (utbytte 64,2%) av 1,4-dioksan-adduktet av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamid som har et smeltepunkt på 196-198°C.

IR (KBr) cm-<1>: vc=0 1690

NMR (d6 -DMSO) S verdi:

(2) 14,4 g av 1,4-dioksan-adduktet av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamid oppnådd ovenfor (1), ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av 18 ml vann og 18 ml metanol til å gi 8,6 g (utbytte 86,0%) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamid, som har et smeltepunkt på 208-209°C.

De fysikalske egenskaper (IR, NMR) til produktet var identiske med de til produktet oppnådd i eksempel l-(4). (3) 1 g av 1,4-dioksan-adduktet av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamid oppnådd under (1) ovenfor, ble suspendert i 5 ml metanol ved 40°C, og den resulterende suspensjon ble rørt ved den samme temperatur i 1 time. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur, og krystallene oppnådd på denne måte ble oppsamlet ved filtrering til å gi 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamid som har et smeltepunkt på 223,5-225°C (utbytte 89,2%).

De fysikalske egenskapene (NMR) til produktet var identiske med de til produktet oppnådd i eksempel l-(4).

EKSEMPEL 3

Til et blandet løsningsmiddel av 60 ml sulfolan og 60 ml vannfri metylenklorid som inneholdt 30,6 g bortrifluorid, ble tilsatt 30,0 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacet-amid. Blandingen ble underkastet reaksjon ved romtemperatur i 1 time, og krystallene som så ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble deretter suspendert i 300 etylacetat, og oppsamlet ved filtrering etter den resulterende suspensjon i 1 time. De ble vasket med to 60 ml porsjoner av etylacetat og tørket og ga 42,3 g krystaller.

IR (KBr) cm-<1>: 1680, 1650, 1620, 1200-1000.

Videre omsetning til forbindelser med formel I:

Referanseeksempel 1

I 41 ml etylacetat ble oppl-øst 4,10 g pivaloyloksymetyl 7-amino-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A<3->cefem-4-karboksylat, og 3,3 6 g av krystallene oppnådd i eksempel 3 ovenfor ble satt til oppløsningen, etter hvilket oppløsningen ble underkastet reaksjon ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble 41 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og pH ble justert til 4,5 med natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble fraskilt, vasket med 20 ml vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Deretter ble 2,4 g mesitylensulfon-syredihydrat tilsatt det organiske sj ikt, og den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved romtemperatur i 1 time. Krystallene oppnådd på denne måten ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 5 ml etylacetat, noe som ga 7,18 g (utbytte 90,5%) av mesitylensulfonsyresaltet av pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotialzol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)-metyl-A<3->cefem-4-karboksylat som har et smeltepunkt på 218-220'C (dekomponering).

IR (KBr) cm-<1>: vc=0 1782, 1745, 1680.

Referanseeksempel 2

(1) I 88,8 ml aceton ble suspendert 29,6 g 7-amino-3-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A<3->cefem-4-karboksylsyre, og 15,2 g 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]-7-undecen ble deretter dråpevis tilsatt den resulterende suspensjon ved 5°C. Etter at den resulterende blanding var underkastet reaksjon ved 5°C til 10'C i 30 minutter, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, og 24,2 g pivaloyloksymetyl-jodid ble satt til, etter hvilket blandingen ble underkastet reaksjon ved 15 "C til 17°C i 20 minutter. Etter at 385 ml etylacetat var blitt dråpevis tilsatt reaksjonsblandingen over en periode på omtrent 5 minutter, ble 2,37 g pyridin tilsatt blandingen og den resulterende blanding ble rørt i 5 minutter. Etter at de uløste stoffer som ble dannet var fjernet ved filtrering, ble filtratet avkjølt til -5"C. Til det avkjølte filtrat ble tilsatt 33,6 g av krystallene oppnådd i eksempel 3, og den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved -5°C til 0°C i 1 time. (2) Reaksjonen oppnådd ovenfor under (1) ble ført inn i løsningen som var blitt fremstilt ved tilsetning av 19,6 g 85 vekt% fosforsyre til 207 ml vann og justert pH til 6,5 med 30% vandig natriumhydroksyd-løsning. Den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved 25"C til 27'C i 3 timer mens pH

ble opprettholdt i området på 6,2-6,5 med 20% vandig kaliumkarbonat-løsning. Deretter ble pH justert til 3,0 med saltsyre, og de uoppløselige stoffer ble fjernet ved filtrering, hvoretter det organiske sjikt ble separert og vasket med 148 ml vann. Til det organiske sjikt oppnådd ble satt 21,3 g mesitylen-sulfonsyre-derivat, og blandingen ble rørt ved 20°C til 22"C i 1 time. De således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med tre 44 ml porsjoner av etylacetat og deretter tørket og man oppnådde 61,9 g (utbytte 78,0%) av mesitylensulfonsyresaltet av pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A<3->cefem-4-karboksylat som har et smelteounkt på 218-22CC (dekomponering).

IR (KBr) cm-<1>: vc=0 1782, 1745, 1680.

Claims (1)

1. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen (II):

   hvor R1 er en lavere alkylgruppe.