KR870001250B1

KR870001250B1 - 세팔로스포린의 중간체의 제조방법

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Publication number: KR870001250B1
Application number: KR1019870004590A
Authority: KR
Inventors: 히로유끼 이마이주미; 다끼히로 이나바; 세이시 모리따; 류꼬 다께노; 요시하루 무로따니; 히로히꼬 뿌꾸다; 쥬니찌 요시다; 기요시 다나까; 순따로 다까노; 이사무 사이까와
Original assignee: 도야마 가가꾸 고오교 가부시끼 가이샤; 나까노 다다오
Priority date: 1984-05-25
Filing date: 1987-05-11
Publication date: 1987-06-29

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린의 중간체의 제조방법

본 발명은 세팔로스포린의 신규 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 발명자들은 하기 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린(syn-이성체) 또는 그의 염이 항균제로서 매우 유용함을 이미 발견하고 그에 관한 특허를 출원하였다[일본국 특허원 공개공보 제99,592/82호 및 제93,085/84호 및 일본국 특허원 제67,871/83호, 제113,565/83호 및 제 114,313/83호].

상기 식에서, R¹은 저급알킬 그룹이고 ; R²는 수소원자 또는 카복실-보호 그룹이고 ; R³는 세펨환의 3-위치에 있는 엑소메틸렌 그룹에 탄소-질소 결합을 통하여 결합된 치환되거나 비치환된 헤테로 사이클릭 그룹이다.

그후, 본 발명의 발명자들은 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 또는 그의 염을 제조하는 방법을 광범위하게 연구하였다. 그 결과, 보론 트리-플루오라이드 또는 그의 착화합물 존재하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물(syn-이성체)을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라, 카복실-보호 그룹을 제거하거나 생성물을 염으로 전환시켜 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린(syn-이성체) 또는 그의 염을 고수율로 수득할 수 있다는 것을 알았다[참조 : 본원의 모출원인 특허원 제84-6266호].

상기 식에서, R¹은 저급알킬 그룹이고 ; R^2a는 카복실-보호 그룹이고 ; R³는 세펨환의 3-위치에 있는 엑소메틸렌 그룹에 탄소-질소 결합을 통하여 결합된 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 그룹이다.

일반식(Ⅲ) 화합물의 제조공정에서 수득한 일반식(Ⅲ)의 화합물을 분리하지 않고 이 방법의 출발 화합물로서 사용할 경우에라도 하기 방법을 사용하면 출발 화합물이 분리된 일반식(Ⅲ)화합물인 경우와 같이 좋은 결과가 얻어진다.

일반식(Ⅱ)의 화합물(syn-이성체)을 보론 트리플루오라이드 또는 그의 착화합물과 반응시키고, 이렇게하여 수득된 화합물을 하기에서 기술하는 유기 용매중, -50℃내지 0℃에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 추정된 구조의 중간체를 제조한 다음 (제1단계 반응), 반응 혼합물을 물을 유기용매의 혼합용매중, pH 4.4 내지 6.7 및 온도 0℃ 내지 50℃인 조건하에서 더욱 반응시키면(제2단계 반응), 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 또는 그의 염이 고순도 및 고수율로 제조된다.

상기 식에서, R¹, R^2a및 R³는 상기 정의한 바와 같다.

따라서, 비 분리된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 출발물질로서 사용할 경우에라도, 상기 방법을 사용하면 중간체가 분해되는 것을 방지할 수 있기 때문에 본 발명의 목적을 성취할 수 있다[참조 : 본원의 모출원인 특허원 제84-6266호].

본 발명의 목적은 일반식(Ⅱ)의 신규한 중간체(syn-이성체)의 제조방법을 제공함에 있다. 본 발명의 다른 목적 및 장점은 하기에 자세히 설명한다. 본 발명은 하기에 자세히 설명한다.

본 발명에 따르면, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 티오우레아와 반응시킴을 특징으로 하여, 세팔로스포린의 제조에 사용되는 하기 일반식(Ⅱ)의 신규한 중간체를 제조하는 방법을 제공한다.

상기 식에서, R¹은 저급 알킬 그룹이고 ; X는 할로겐 원자이다.

본 발명을 하기에 더욱 자세히 설명한다.

달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 ˝알킬˝은 직쇄 또는 측쇄의 C_1-14알킬 그룹(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 도데실 등)이고, ˝아릴˝은 예를들어, 페닐, 톨릴, 나프틸, 인나닐 등이고, ˝아르알킬˝은 예를들어, 벤질, 펜에틸, 4-메틸벤질, 나프틸메틸 등이고, ˝할로겐˝은 불소, 염소, 브롬, 요오드 등이다. 또한 ˝저급˝은 탄소원자수가 1내지 5개임을 나타낸다.

또한, ˝알킬˝, ˝아릴˝, ˝아르알킬˝, ˝저급˝등이 본 명세서에서 사용되는 여러가지 용어중에 존재하는 경우, 그들은 달리 정의되지 않는한 상기에서 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다.

헤테로사이클릭 그룹에는 특히, 질소-함유 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹(예 : 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 등)이 포함된다.

카복실-보호 그룹에는 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 카복실-보호 그룹으로서 통상 사용되는 그룹이 포함된다. 이들 그룹에는 특히, 예를들어 알킬, 프탈리딜, 디페닐메틸, C_2-7아실옥시-C_1-5알킬(예 : 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-아세톡시-n-프로필, 1-피발로일옥시에틸, 1-피발로일옥시-n-프로필, 벤조일옥시메틸, 1-벤조일옥시에틸 등) : α-C_2-5아실옥시벤질(예 : α-피발로일옥시벤질, α -아세톡시벤질 등) 등이 포함된다.

본 발명 방법의 양태는 다음과 같다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 티오우레아와 반응시켜 수득할 수 있다.

반응은 통상적으로 용매중에서 수행하는 데, 용매로는 반응에 역효과를 일으키는 것만 아니면 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 이러한 용매에는 물 ; 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 등) ; 케톤(예 : 아세톤 등); 에테르(예 : 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등) ; 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등) ; N-메틸-α-피리돈 등이 포함된다. 이들 용매는 또한 둘 또는 그 이상의 혼합물 형태로 사용할 수도 있다.

산 결합제를 가하면 때때로 반응이 원활하게 진행된다. 사용되는 산 결합제에는 예를들어, 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산수소염, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등의 무기 또는 유기 염기가 포함된다.

반응은 통상적으로 0℃내지 100℃에서 1내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 10시간에 걸쳐 완료된다. 티오우레아는 일반식(Ⅳ)의 화합물 1몰당, 1 내지 수몰의 비율로 사용될 수 있다.

상기 설명한 syn-이성체(일반체(Ⅱ))는 저렴한 비용을 들여 고수율로 선택적으로 수득할 수 있다.

본 발명은 일반식(Ⅱ)화합물의 모든 용매화물, 부가물, 결정형 및 수화물을 포함한다.

일반식(Ⅳ)의 화합물은 예를들어, 하기와 같은 제조방법에 따라 제조할 수 있다.

상기 식에서, R¹및 X는 상기 정의한 바와같고, Z는 할로겐원자 또는 그룹 -OR⁴또는 -SR⁴(여기에서 R⁴는 수소원자 또는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹이다)이고, 결합

은 화합물이 syn-또는 anti-이성체 또는 그들의 혼합물일 수 있음을 나타낸다.

(1) 일반식(Ⅵ)화합물의 제조

일반식(Ⅵ)의 니트로소 화합물은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 니트로소화제와 반응시켜 수득할 수 있다.

반응은 통상적으로 용매중에서 수행하는데, 사용되는 용매는 물, 아세트산, 벤젠, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등과 같이 반응에 불활성인 용매이다. 이들 용매는 둘 또는 그 이상의 혼합물 형태로 사용할 수 있다.

이 반응에 사용되는 바람직한 니트로소화제는 아질산 및 그의 유도체, 예를들어, 니트로실 할라이드(예 : 니트로실 클로라이드, 니트로실 브로마이드 등) ; 알칼리 금속 아질산염(예 : 아질산나트륨, 아질산칼륨 등)및 알킬니트라이트(예 : 부틸니트라이트, 펜닐니트라이트 등)이다. 니트로소화제로서 알칼리 금속 아질산염을 사용할 경우, 반응을 염산, 황산, 포름산, 아세트산 등과 같은 무기 또는 유기산의 존재하에서 수해하는 것이 바람직하다. 니트로소화제로서 알킬니트라이트를 사용할 경우, 알칼리 금속 알콕사이드와 같은 강염기의 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

이 반응은 0℃ 내지 30℃에서 10분 내지 10시간에 걸쳐 완료된다.

(2) 일반식(Ⅶ)의 화합물의 제조

일반식(Ⅶ)의 화합물은 일반식(Ⅵ)의 화합물을 알킬화제와 반응시켜 수득할수 있다. 이 반응은 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있고, 통상적으로 -20℃ 내지 60℃에서 5분 내지 10시간에 걸쳐 완료된다.

용매로는 반응에 역효과를 일으키는 것만 아니면 어떠한 것이라도 사용할 수 있고, 이러한 용매에는 예를들어, 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등) ; 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 등) ; 할로겐화 탄화수소(예 : 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등) ; 에스테르(예 : 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 등) ; 아미드(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등) ; 물 등이 포함된다. 이들 용매는 또한 둘 또는 그 이상의 혼합물 형태로 사용할 수도 있다.

반응에 사용되는 알킬화제에는 예를들어 저급알킬 할라이드(예 : 메틸 요오다이드, 메틸 브로마이드, 에틸 요오다이드, 에틸 브로마이드 등) ; 디메틸 설페이트 ; 디에틸 설페이트 ; 디아조메탄 ; 디아조에탄, 메틸 p-톨루엔 설포네이트 등이 포함된다. 디아조메탄 또는 디아조에탄 이외의 알킬화제를 반응에 사용할 경우, 예를들어, 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) ; 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) ; 트리에틸아민 ; 피리딘 ; N,N-디메틸아닐린 등의 무기 또는 유기염기 존재하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅶ)의 화합물은 또한, 일반식(Ⅷ)의 화합물을 암모니아를 사용하여, 자체가 공지된 아미드화 반응시켜 수득할 수도 있다.

(3) 일반식(Ⅵ) 화합물의 제조

일반식(Ⅵ) 화합물은 일반식(Ⅶ) 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 수득할 수 있다.

반응은 통상적으로 용매중에서 수행하는데, 반응에 사용되는 용매는 반응에 역효과를 일으키지 않는 용매, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등) ; 유기 카복실산(예 : 아세트산, 프로피온산 등) ; 에테르(예 : 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등) ; 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등)등이다. 이들 용매는 또한 둘 또는 그 이상의 혼합물 형태로 사용할 수도 있다.

반응은 통상적으로 0℃내지 50℃에서 30분 내지 24시간에 걸쳐 완료된다.

사용되는 할로겐화제에는, 예를들어, 할로겐(예 : 브롬, 염소 등) ; 설푸릴 할라이드(예 : 설푸릴 클로라이드 등) ; 차아할로겐산 또는 알칼리 금속 차아할로겐산염(예 : 차아염소산, 차아브롬산, 차아염소산 나트륨 등) ; N-할로겐화 이미드 화합물(예 : N-브로모숙신아미드, N-클로로숙신이미드, N-브로모 프탈이미드 등) ; 퍼브로마이드 화합물 (예 : 피리디늄 하이드로브로마이드-퍼브로마이드, 2-카복시에틸 트리페닐스포늄-퍼브로마이드 등)등이 포함된다.

본 발명을 하기 실시예로 설명한다. 그러나, 본 발명이 이 실시예들로 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

(1) 10.1g의 아세토아세트 아미드를 35㎖의 물에 용해시키고, 생성된 용액에 6.9g의 아질산나트륨을 빙냉시키면서 가한 다음, 생선된 혼합물에 25㎖의 4N 황산을 0℃ 내지 5℃에서 30분에 걸쳐 교반하면서 적가한다. 완전히 적가한 후, 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 더 반응시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH를 6.0으로 조정한다.

불용성 물질을 제거한 후, 감압하에서 증류하여 물을 제거한다. 이렇게 하여 수득된 잔류물에 20㎖의 에틸 아세테이트를 가한 다음, 이렇게 하여 수득된 결정을 여과하여 수집하면 융점이 96 내지 97℃인 8.6g(수율 : 66.2%)의 2-하이드록시이미노-3-옥소부티르아미드가 수득된다.

IR(KBr)cm_-1: ν_C=ο 1670

NMR(d₆-DMSO)δ치 : 2.26(3H,s,CH₃CO-), 7.46(1H,bs,-

), 7.62(1H, bs,-

),(12.60(1H,S,=N-OH)

(2) 6.5g의 2-하이드록시이미노-3-옥소부티르아미드 및 5.6g의 무수 탄산나트륨을 200℃에서 20㎖의 물에 용해시킨다. 또한, 생성된 용액에 20℃ 내지 25℃에서 6.6g의 디메틸 설페이트를 가하고, 생성된 혼합물을 같은 온도에서 2시간 동안 반응시킨다. 이렇게 하여 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 이 침전물에 100㎖의 메탄올을 가한 다음, 생성된 혼합물을 40℃ 내지 50℃에서 30분 동안 교반한다. 불용성 물질을 제거한 후, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한다. 이렇게 하여 수득된 잔류물에 20㎖의 에탄올을 가한 다음 이렇게 하여 형성된 결정을 여과하여 수집하면 융점이 156 내지 157℃인 5.2g(수율 : 72.2%)의 2-(syn)-메톡시이미노-3-옥소부티르아미드가 수득된다.

IR(KBr)cm_-1: ν_C=ο 1700, 1670

NMR(d₆-DMSO)δ 치 : 2.26(3H,s,CH₃CO-), 3.96(3H,s,-OCH₃), 7.46(1H,bs,-

), 7.58(1H, bs,-

)

(3) 7.2g의 2-(syn)-메톡시이미노-3-옥소부티르아미드를 36㎖의 테트라하이드로푸란 중에 현탁시키고, 현탁액에 0.8g의 브룸을 40℃에서 교반하면서 가한다. 브룸에 기인한 색깔의 소멸을 확인한 후, 현탁액에 7.2g의 브롬을 25℃ 내지 30℃에서 교반하면서 더 가한다. 현탁액을 같은 온도에서 1시간 동안 반응시킨 후, 감압하에서 증류하여 용매를 제거한다. 수득된 잔류물에 50㎖의 에틸아세테이트 및 20㎖의 물을 가하고 탄산수소나트륨포화 수용액을 사용하여 pH를 6.0으로 조정한다. 유기층을 분리하여 20㎖의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에저 증류하여 용매를 제거한다. 수득된 잔류물에 디이소프로필 에테르-에틸 아세티이트 (1 : 1)의 혼합 용매 20㎖를 가한 다음, 이렇게 하여 형성된 결정을 여과하여 수집하면 융점이 112 내지 113℃인 9.2g(수율 : 82.1%)의 4-브로모-2-(syn)-메톡시이미노-3-옥소부티르아미드가 수득된다.

IR(kBr)㎝^-1: ν_c=o 1715, 1660

NMR(d₆-DMSO)δ치 : 4.02(3H, s, -OCH₃), 4.58(2H, s, BrCH₂CO-), 7.72(2H, bs, -CONH₂)

(4) 4.5g의 4-브로모-2-(syn)-메톡시 이미노-3-옥소부티르아미드를 13.5㎖의 에탄올중에 현탁시킨다. 현탁액에 1.5g의 티오우레아를 가하고, 생성된 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 에탄올로 세척한 다음 25㎖의 물중에 현탁시킨다. 생성된 현탁액의 pH를 탄산수소나트륨 포화수용액을 사용하여 6.0으로 조정한다. 이어서, 이렇게 하여 형성된 결정을 여과하여 수집하고, 물-에탄올(1 : 1)의 혼합용매 15㎖로부터 재결정화시키면 융점이 208 내지 209℃인 2.9g(수율 : 71.8%)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미드가 수득된다.

IR(kBr)㎝^-1: ν_c=o 1665

NMR(d₆-DMSO)δ치 : 3.84(3H, s, -OCH₃), 6.75(1H, s,

), 7.26(2H, bs, -NH₂), 7.61(1H, bs, -

), 7.91(1H, bs, -

)

[실시예 2]

(1) 3.6g의 염화수소를 함유한 43㎖의 메탄올중에 14.4g의 2-(syn)-메톡시이미노-3-옥소부티르아미드를 현탁시키고, 생성된 현탁액에 30℃에서 1시간에 걸쳐 16.0g의 브롬을 적가한다. 현탁액을 같은 온도에서 30분 동안 더 반응시키고, 반응 혼합물에 43㎖의 1,4-디옥산 및 22㎖의 물을 빙냉시키면서 가한다음, 수성 암모니아를 사용하여 pH를 3.0 내지 4.0으로 조정한다. 이어서, 혼합물에 7.6g의 티오우레아를 가하고, 수성 암모니아를 사용하여 pH 3.0 내지 5.0으로 유지시키면서 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 5℃까지 냉각시킨 다음, 수성 암모니아를 사용하여 pH를 6.5로 조정한다. 이렇게하여 형성된 결정을 여과하여 수집하고, 물-1,4-디옥산(1 : 1)의 혼합용매로 세척하면 융점이 196 내지 198℃인 2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미드의 1,4-디옥산 부가물 18.5g(수율 : 64.2%)이 수득된다.

IR(kBr)㎝^-1: ν_c=o 1690

NMR(d₆-DMSO)δ치 : 3.55(8H, S,

), 3.83(3H, s, -OCH₃), 6.70(1H, s,

), 7.16(2H, bs, -NH₂), 7.48(1H, bs, -

), 7.77(1H, bs, -

)

(2) 상기 (1)에서 수득된 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미드의 1,4-디옥산 부가물 14.4g을 18㎖의 물 및 18㎖의 메탄올의 혼합 용매로부터 재결정화시키면 융점이 208 내지 209℃인 8.6g(수율 : 86.0%)의 2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미드가 수득된다.

생성물의 물리적 성질(IR, NMR)은 실시예 1-(4)에서 수득된 생성물의 물리적 성질과 동일하다.

(3) 상기 (1)에서 수득된 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미드의 1,4-디옥산 부가물 1g을 40℃에서 5㎖의 메탄올 중에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 같은 온도에서 1시간 동안 교반한다. 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 이렇게 하여 형성된 결정을 여과하여 수집하면 융점이 223.5내지 225℃인 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미드가 수득된다(수율 : 89.2 %).

생성물의 물리적 성질(NMR)은 실시예 1-(4)에서 수득된 생성물의 물리적 성질과 동일하다.

[실시예 3]

30.6g의 보론 트리플로오라이드를 함유한 60㎖의 설폴란 및 60㎖의 무수메틸렌 클로라이드의 혼합용매에 30.0g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미드를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 이렇게 하여 형성된 결정을 여과하여 수집한다. 이어서, 결정을 300㎖의 에틸아세테이트 중에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반한 후 여과하여 결정을 수집한다. 결정을 매회 60㎖의 에틸 아세테이트로 2회 세척하고 건조시키면 42.3g의 결정이 수득된다.

IR(kBr)㎝^-1: 1680, 1650, 1620, 1200-1000

[참조 실시예 1]

4.10g의 피발로일옥시메틸 7-아미노-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일) 메틸-△³-세펨-4-카복실레이트를 41㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액에 실시예 3에서 수득된 결정 3.36g을 가한다음, 용액을 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물에 41㎖의 물을 가하고, 탄산수소나트륨을 사용하여 pH를 4.5로 조정한다. 유기층을 분리하여 20㎖의 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 이어서, 2.4g의 메시틸렌설폰산 디하이드레이트를 유기층에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 이렇게 하여 형성된 결정을 여과하여 수집하고, 5㎖의 에틸 아세테이트로 세척하면 융점이 218내지 220℃(분해)인 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일) 메틸-△³-세펨-4-카복실레이트의 메시틸렌설폰산염 7.18g(수율 : 90.5%)이 수득된다.

IR(kBr)㎝^-1: ν_c=0 1782, 1745, 1680

[참조 실시예 2]

(1) 29.6g의 7-아미노-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일) 메틸-△³-세펨-4-카복실산을 88.8㎖의 아세톤 중에 현탁시키고, 생성된 현탁액에 5℃에서 15.2g의 1,8-디아자비사이클로-[5,4,0]-7-운데센을 적가한다. 생성된 혼합물을 5℃내지 10℃에서 30분 동안 반응시키고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음, 24.2g의 피발로일옥시메틸 요오다이드를 가하여, 15℃내지 17℃에서 20분 동안 반응시킨다. 반응 혼합물에 385㎖의 에틸 아세테이트를 약 5분 동안에 걸쳐 적가한 후, 혼합물에 2.37g의 피리딘을 가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한다. 이렇게 하여 형성된 불용성 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 -5℃까지 냉각시킨다. 냉각된 여액에 실시예 3에서 수득된 결정 33.6g을 가하고, 생성된 혼합물을 -5℃내지 0℃에서 1시간 동안 반응시킨다.

(2) 85중량%의 인산 19.6g을 207㎖의 물에 가하고 30% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 6.5로 조정하여 제조한 용액에 상기(1)에서 수득된 반응 혼합물을 가한다. 20% 탄산칼륨 수용액을 사용하여 pH를 6.2 내지 6.5로 유지시키면서, 생성된 혼합물을 25℃내지 27℃에서 3시간 동안 반응시킨다. 계속해서 염산을 사용하여 pH를 3.0으로 조정하고, 불용성 물질을 여과하여 제거한 다음, 유기층을 분리하여 148㎖의 물로 세척한다. 수득된 유기층에 21.3g의 메시틸렌설폰산 디하이드레이트를 가하고, 혼합물을 20℃ 내지 22℃에서 1시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 매회 44㎖의 에틸 아세테이트로 3회 세척한 다음 건조시키면 융점이 218 내지 220℃(분해)인 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸-2-일) 메틸-△³-세펨 -4-카복실레이트의 메시틸렌설폰산염 61.9g(수율 : 78.0%)이 수득된다.

IR(kBr)㎝^-1: ν_c=0 1782, 1745, 1680

Claims

일반식(Ⅳ)의 화합물을 용매 존재하에서 티오우레아와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서,

R¹은 C_1-5알킬 그룹이고, X는 할로겐 원자이다.
제1항에 있어서, 반응을 0℃내지 100℃에서 수행하는 방법.