DD234272A5

DD234272A5 - Neues verfahren zur herstellung eines cephalosporins

Info

Publication number: DD234272A5
Application number: DD84268154A
Authority: DD
Inventors: Hiroyuki Imaizumi; Takihiro Inaba; Seishi Morita; Ryuko Takeno; Yoshiharu Murotani; Hirohiko Fukuda; Junichi Yoshida; Kiyoshi Tanaka; Shuntaro Takano; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd,Jp
Priority date: 1984-05-25
Filing date: 1984-10-08
Publication date: 1986-03-26
Also published as: JPS60248691A; AU555399B2; ES8603895A1; HU201034B; DD253819A5; ES536633A0; JPH026757B2; IN163562B; PL145022B1; ZA847713B; PL255588A1; AU3375184A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens, mit dem die Verbindung mit hoher Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten werden kann. Erfindungsgemaess wird ein Cephalosporin der Formel (I) oder ein Salz davon hergestellt, wobei R2 fuer eine niedere Alkylgruppe steht, R3 fuer ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe und R4 fuer eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, die an die Exomethylengruppe in der 3-Position des Cephemrings ueber eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung geknuepft ist. Weiterhin wird erfindungsgemaess eine neue Zwischenverbindung der Formel (II a), worin R2 fuer eine niedere Alkylgruppe steht, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfuegung gestellt.

Description

wobei R² die in Punkt 1 angegebene Bedeutung hat, mit Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben erhalten wurde, mit einer Verbindung der Formel (III):

(III)

wobei R^3a und R⁴ die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, bei -5O⁰C bis O⁰C in einem organischen Lösungsmittel und anschließend bei O⁰C bis 5O⁰C bei einem pH von 4,5-6,7 in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel umsetzt.

Verfahren nach Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß R⁴für2-(1,2,3,4-Tetrazolyl), 1-(1,2,4-Triazolyl),2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl, 3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-Oxo-1,6-dihydropyridazinyl, 2-Oxo-1,2-dihydropyridazinyl, 6-Oxo—1,6-dihydropyrimidinyl, 2-Oxo-i ,2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-Thiadiazin-1,1-dioxid-2-yl oderlsothiazolidin-1,1-dioxid-2-yl steht, wobei diese Gruppen substituiert sein können mit mindestens einem Substituenten aus Halogenatomen, Alkylgruppen oder Alkylthiogruppen.

12. Verfahren nach einem der Punkte 10 oder 11, gekennzeichnet dadurch, daß der pH der Reaktionsmischung auf 4,5-6,7 eingestellt wird unter Verwendung einer Base und/oder eines Puffers in Gegenwart eines Salzes oder unter Verwendung einer Base und/oder eines Puffers.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins, ein Zwischenproduktfür das Cephalosporin sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenprodukts.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bereits bekannt, daß ein Cephalosporin (Syn-Isomeres) gemäß der folgenden Formel (I) oder ein Salz desselben:

S C - COHH-, S V,

»« Il I

M₁A

(D

CH₂H

COOR-

(Syn-Isomeres)

wobei R² eine niedere Alkylgruppe bedeutet; R³für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht; und R⁴für eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe steht, die an die Exomethylen-Gruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung geknüpft ist, ein äußerst brauchbares antibakterielles Mittel darstellt. Derartige

Cephalosporine sind Gegenstand verschiedener Patentanmeldungen.

(JP-OS Nr.99,592/82 und 93,085/84 und JP-Patentanmeldiingen Nr.67,871/83,113,565/83 und 114,313/83.

Von den Erfindern wurden seither umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um Verfahren zur Herstellung des Cephalosporins der Formel (I) oder eines Salzes desselben zu entwickeln. Von den Erfindern wurde festgestellt, daß ein brauchbares Cephalosporin (Syn-Isomeres) der Formel (I) oder ein Salz desselben leicht in hoher Ausbeute erhalten werden kann durch Umsetzung einer Verbindung (Syn-Isomeres) der allgemeinen Formel (II):

- OQHHR

(ID

wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht; und R² für eine niedere Alkylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III):

CH₂R

(III)

COOR

3a

wobei R^3a eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und R⁴für eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe steht, die an die Exomethylen-Gruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung geknüpft ist, in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben und nachfolgend gegebenenfalls die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt oder das Produkt in ein Salz umgewandelt wird.

Ziel der Erfindung

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens, mit dem leicht ein brauchbares Cephalosporin (Syn-Isomeres) der Formel (I) oder ein Salz desselben erhalten werden kann.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur einfachen Herstellung eines brauchbaren Cephalosporins (Syn-Isomeres) der Formel (I) oder eines Salzes desselben zu schaffen, bei dem das gewünschte Produkt mit hoher Reinheit in

hoher Ausbeute erhalten wird.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein neues Zwischenprodukt (Syn-Isomeres) der weiter unten erwähnten Formel (Il a) zu schaffen. Schließlich ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel (Ha) zu

schaffen.

Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel (I) oder eines Salzes desselben

geschaffen:

(D

j (Syn-Isomeres)

wobei R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):

(ID

_ (Syn-Isomeres)

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (III):

(III)

CH₂R

COOR-

wobei R^3a und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Kornp.lexverbindung desselben und anschließend, falls gewünscht, die Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe oder die Umwandlung des Produkts in

ein Salz desselben.

Genauer gesagt wird somit ein Cephalosporin der Formel (I) oder ein Salz desselben leicht in einer hohen Ausbeute erhalten durch Umsetzung eines Säureamids oder eines mono-substituierten Säureamids der Formel (II), welches eine freie Aminogruppein der 2-Position des Thiazolrings aufweist, mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart von Bortrifluorid

oder einer Komplexverbindung desselben.

Erfindungsgemäß wird auch ein neues Zwischenprodukt der Formel (Na) zur Herstellung eines brauchbaren Cephalosporins

geschaffen: .

U ^ G - GOHH₂

I!

(Syn-IsomeresJ

wobei R² die oben angegebene Bedeutung hat. Femer wird ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel (Il a) geschaffen. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IVa):

^ (Syn-Isomeres)

wobei X ein Halogenatom bedeutet und R² die oben angegebene Bedeutung hat, mit Thioharnstoff.

Nachfolgend wird die Erfindung im einzelnen erläutert. Falls nichts anderes angegeben ist, bedeutet in der vorliegenden Beschreibung der Ausdruck „Alkyl" eine geradkettige oder verzweigtkettigeCi_₁₄Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Buthyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl o.dgl. Der Ausdruck „Alkenyl" bedeutet eine C2-20 Alenylgruppe, z. B. Vinyl, Allyl, Isopropyl, Butenyl, 2-Pentenyl o. dgl. Der Ausdruck „Aryl" bedeutet z. B. Phenyl, ToIyI, Naphthyl, Indanyl o.dgl. Der Ausdruck „Aralkyl" bedeutet z.B. Benzyl, Phenethyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylmethyl o.dgl. Der Ausdruck „Acyl" bedeutet eine C₁^₂ Acylgruppe, z. B. Formyl, Acetyl, Proprionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Pivaloyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Thenoyl o. dgl. Der Ausdruck „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom, Jod o.dgl. Ferner bedeutet der Ausdruck „nieder" 1 bis 5 Kohlenstoffatome.

Femer sei darauf hingewiesen, daß man, wenn Worte wie „Alkyl", „Alkenyl", „Aryl", „Aralkyl"/ .,Acyl", „nieder" u.dgl. in den verschiedenen Ausdrücken, die in dieser Beschreibung verwendet werden, auftauchen, sie jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, falls nichts anderes angegeben ist.

In der Formel (II) bedeutet R¹ ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe. Die heterocyclische Gruppe umfaßt speziell stickstoffhaltige 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen wie Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl u.dgl. Die Substituenten an R¹ umfassen z. B. ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine Acylgruppe, eine Acyloxygruppe, eine Acylalkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Aminoaikylgruppe, eine N-Alkylaminoalkylgruppe, eine Ν,Ν-Dialkylaminoalkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Hydroxyiminoalkylgruppe, eine Alkoxyalkylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe, eine Sulfoalkylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfamoylalkylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Carbamoylalkylgruppe, eine Carbamoylalkenylgruppe, eine N-Hydroxycarbamoylalkylgruppe u.dgl.

Die oben erwähnten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe für R¹ kann jeweils mit einem oder mehreren dieser Substituenten substituiert sein. Unter diesen Substituenten kann die Carboxylgruppe geschützt sein mit einer Carboxyl-Schutzgruppe, welche nachfolgend im Zusammenhang mit R^3a und R³ erläutert wird.

R^3a steht für eine Carboxyl-Schutzgruppe und R³ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe.

Die Carboxyl-Schutzgruppe umfaßt Gruppen, welche herkömmlicherweise als Carboxyl-Schutzgruppe auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine verwendet werden. Diese umfassen speziell z.B. Alkyl; Phthalidyl; Diphenylmethyl; C2-7-Acyloxy-Ci_5alkyl wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionylpxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl, Benzoyloxymethyl, 1-Benzoyloxyethyl u.dgl.; o-C₂-5 Acyloxybenzyl wie a-Pivaloyloxybenzyl, ot-Acetoxybenzyl u.dgl. und andere.

R⁴ steht für eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, die an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung geknüpft ist. Die heterocyclische Gruppe umfaßt z. B. Tetrazolyl, Triazolyl, (Di- oder Tetra-hydro(-Pyrazinyl, (Di—oder Tetra-hydro!-Pyridazinyl, Dihydropyrimidinyl, sowie fünf-oder sechsgliedrige cyclische Gruppen der Formel

wobei w eine zweiwertige Gruppe ist, ζ. B. 1,2,6-Thiadiazin-1,1-dioxid-2-yl, lsothiazolidin-1,1-dioxid-2-yl u.dgl.

Die heterocyclische Gruppe umfaßt speziell 1-(1,2,3,4-Tetrazolyl),2-(1,2,3,4-Tetrazolyl), 1-(1,2,3-Triazolyl),2-(1,2,3-Triazolyl), 1-(1,2,4-Triazolyl), 4-(1,2,4-Triazolyi), 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl, 3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-Oxo-1,6-dihydropyridazinyl, 2-Oxo-i ,2-dihydropyrazinyl, 6-Oxo-i ,6-Dihydropyrimidinyl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-Thiadiazin-1,1-dioxid-2-yl, lsothiazolidin-1,1-dioxid-2-yl u.dgl.

Als Substituenten an den heterocyclischen Gruppen für R⁴ können diejenigen Substituenten verwendet werden, welche im Zusammenhang mit R¹ erläutert wurden. Unter diesen Substituenten kann die Carboxyl-Schutzgruppe mit der im Zusammenhang mit R^3a und R³ beschriebenen Carboxyl-Schutzgruppe geschützt sein.

Die Salze des Cephalosporins der Formel (I) umfassen Salze der basischen Gruppen sowie der sauren Gruppen, und zwar solche, die herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine gebräuchlich sind. Die Salze der basischen Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure u.dgl.; Salze mit organischen Carbonsäuren wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure u.dgl.; sowie Salze mit Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure,

u.dgl. Die Salze der sauren Gruppen umfassen z.B. Salze mit Alkalimtallen wie Natrium, Kalium u.dgl.; Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesium u.dgl.; Ammoniumsalze; sowie Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen wie Triethylamin, Trimethylamin, Anilin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Dicyclohexylamin u. dgl.

Nachfolgend werden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erläutert.

(a) Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel (I) oder eines Salzes desselben.

(i) das Cephalosporin der Formel (I) oder ein Salz desselben kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben.

Anschließend wird gegebenenfalls die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt oder das Produkt in ein Salz umgewandelt. Die Verbindung der Formel (III) wird leicht erhalten, indem man eine 7-Aminocephalosporansäure in Gegenwart einer Säure einer Umwandlung in 3-Position unterwirft (Japanische Patentanmeldungen Kokai (offengelegt) Nr.99,592/82,93,085/84 und 98,089/84 und Japanische Patentanmeldungen Nr.67,871/83,113,565/83 und 114,313/83 sowie ähnliche Verfahren) und nachfolgend die Carboxylgruppe in ader 4-Position durch Einführung einer Schutzgruppe schützt.

Die Komplexverbindung des Bortrifluorids, welche erfindungsgemäß verwendet wird, umfaßt ζ. Β. Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit einem Carbonsäureester wie Ethylformat, Ethylacetat o.dgl.; mit einem Dialkyletherwie Diethylether, Diisopropylether o.dgl.; mit Sulfolan; sowie mit einem Nitril wie Acetonitril, Propionitril o.dgl. Bevorzugt sind eine Sulfolankomplexverbindung, eine Acetonitrilkomplexverbindung, eine Diethyletherkomplexverbindung und eine

Ethylacetatkomplexverbindung von Bortrifluorid. .

Erfindungsgemäß wird es ferner bevorzugt, die Umsetzungen in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen. Die verwendbaren organischen Lösungsmittel umfassen beispielsweise Nitroalkane wie Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan u.dgl.. Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether, Anisol u.dgl.; Ester wie Ethylformat, Diethylcarbonat, Methylacetat, Ethylacetat, Diethyloxalat, Ethylchloracetat, Butylacetat u.dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan u.dgl.; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril u. dgl.; Ketone wie Aceton u.dgl.; Sulfolan usw. Bevorzugt sind Nitroalkane, Ester, Nitrile, halogenierte Kohlenwasserstoffe und Sulfolan. Man kann auch ein gemischtes Lösungsmittel aus zwei oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel einsetzen. Ferner kann eine Komplexverbindung, welche sich zwischen einem derartigen organischen Lösungsmittel und Bortrifluorid ausbildet, als Lösungsmittel verwendet werden.

Die eingesetzte Menge der Verbindung der Formel (II) beträgt im allgemeinen 0,7—5 Mol, vorzugsweise 1-3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (III). Die eingesetzte Menge an Bortrifluorid oder dessen Komplexverbindung beträgt im allgemeinen 1-3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II).

Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei -10⁰C bis 50⁰C in einem Zeitraum von 10 Minuten bis 20 Stunden vollständig ab. Bei dieser Umsetzung ist die Reihenfolge der Zugabe der Verbindungen der Formeln (II) und (III) sowie Bortrifluorid (oder einer Komplexverbindung von Bortrifluorid) nicht kritisch. Vorzugsweise wird jedoch zunächst die Verbindung der Formel (II) mit Bortrifluorid oder einer Kompjexverbindung desselben umgesetzt und nachfolgend das Reaktionsprodukt mit der Verbindung der Formel (III) zur Reaktion gebracht.

Ferner wird vorzugsweise eine Verbindung, die durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Bortrifluorid und einer Komplexverbindung desselben erhalten wurde, isoliert und die isolierte Verbindung nachfolgend mit der Verbindung der Formel (III) umgesetzt. In diesem Falle beträgt die eingesetzte Menge an Bortrifluorid oder dessen Komplexverbindung zwei Mol oder mehr, vorzugsweise 2-3 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (II). Die durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben erhaltene Verbindung wird im allgemeinen in einer Menge von 1-2 Mol (bezogen auf die Verbindung der Formel [N]) pro Mol der Verbindung der Formel (111) eingesetzt, (ii) Bei Anwendung des nachfolgend beschriebenen Verfahrens erhält man selbst dann wenn man die Verbindung der Formel (IN), welche in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) erhalten wurde, ohne Isolierung als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren einsetzt, ebenso vorzügliche Ergebnisse wie bei Verwendung einer isolierten Verbindung der Formel (III) als Ausgangsmaterial: Eine Verbindung (Syn-Isomeres) der Formel (ll-a):

C-CONH₂ ;

(Syn-Isomeres)

wobei R² die oben angegebene Bedeutung hat, wird mit Bortrifluorid oder eine Komplexverbindung desselben umgesetzt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wird mit der Verbindung der Formel (III) bei — 50°C bis 0°C in dem oben erwähnten organischen Lösungsmittel umgesetzt, um ein Zwischenprodukt herzustellen (erste Reaktionsstufe),

COOR^3a

wobei R², R^3a und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei O⁰C bis 50⁰C und bei einem pH von 4,5 bis 6,7 in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und dem organischen Lösungsmittel weiter umgesetzt (zweite Reaktionsstufe). Dabei erhält man ein Cephalosporin der Formel (I) oder ein Salz desselben mit hoher Reinheit und in hoher Ausbeute.

Selbst dann, wenn die nichtisolierte Verbindung der Formel (III) als die Ausgangsverbindung eingesetzt wird, kann somit mit der obigen Verfahrensweise (ii) eine Zersetzung des Zwischenprodukts verhindert werden und der erfindungsgemäße Zweckerreicht werden.

Als Komplexverbindung von Bortrifluorid können bei dieser Reaktion die gleichen Verbindungen eingesetzt werden, wie sie oben erwähnt wurden. Die eingesetzte Menge an Verbindung der Formel (III), die eingesetzte Menge an Bortrifluorid oder dessen Komplexverbindung sowie die eingesetzte Menge der Verbindung, welche erhalten wurde durch Umsetzung der Verbindung der Formel (ll-a) mit Bortrifluorid oder dessen Komplexverbindung sind wie oben erwähnt.

Als gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel kann man gemischte Lösungsmittel aus Wasser und den oben erwähnten organischen Lösungsmitteln einsetzen. Dabei sind insbesondere gemischte Lösungsmittel

,bevorzugt, welche ein Zweischichtensystem ausbilden. . —

Wenn man die Reaktion (die zweite Reaktionsstufe) in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel bei einem pH-von 4,5-6,7 bei 0^cC bis 5O⁰C durchführt, wird der pH-Wert in zweckentsprechenderweise eingestellt und innerhalb des oben erwähnten pH-Bereichs gehalten durch Verwendung einer Base und/oder eines Puffers, wobei herkömmlicherweise verwendete Mittel in Frage kommen. In diesem Fall wird die Reaktion vorzugsweise bei einem pH von 6,2-6,5 durchgeführt. Falls man die Umsetzung in einem pH-Bereich von 4,5-6,0 durchführt, wird der pH-Wert vorzugsweise in Gegenwart eines Salzes eingestellt. Die bei dieser Reaktion verwendete Base umfaßt anorganische Basen, welche herkömmlicherweise zur Einstellung eines pH-Werts verwendet werden, z. B. Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u.dgl.; Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat u.dgl.; Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u. dgl.; Alkalimetallphosphate wie Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Trinatriumphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Trikaliumphosphat; sowie Alkalimetallacetate wie Natriumacetat, Kaliumacetat u. dgl. Die Puffer umfassen Pufferlösungen, welche herkömmlicherweise für die pH-Einstellung verwendet werden, beispielsweise Pufferlösungen, bei denen Phosphorsäure, Borsäure, Essigsäure, Tri(hydroxymethyl)aminomethan o. dgl. verwendet wird. Das bei der Reaktion verwendete Salz umfaßt anorganische Salze wie Natriumchlorid u.dgl.

Die erste Reaktionsstufe, bei der die Umsetzung bei —50⁰C bis O⁰C in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, ist im allgemeinen in einem Zeitraum von 10 Minuten bis 10 Stunden vollständig abgelaufen. In diesem Fall verläuft die Umsetzung mit steigender Reaktionstemperatur in einer kürzeren Zeit ab und ist bei -5°C bis 0⁰C im allgemeinen innerhalb von etwa 1 Stunde vollständig abgelaufen. Die zweite Reaktionsstufe, bei der die Umsetzung bei 0⁰C bis 50⁰C durchgeführt wird, ist im allgemeinen in einem Zeitraum von 10 Minuten bis 20 Stunden vollständig abgelaufen.

Das Cephalosphorin der Formel (I) oder ein Salz desselben, welches auf diese Weise erhalten wurde, kann nach herkömmlichem Verfahren isoliert und gereinigt werden und nachfolgend, falls gewünscht, kann die Verbindung der Formel (I), bei der R³ für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, leicht auf an sich bekannte Weise in eine korrespondierende Verbindung überführt werden, bei der R³ für ein Wasserstoffatom steht oder in ein Salz derselben.

Von der Erfindung sind ferner umfaßt alle optische Isomeren, racemischen Verbindung, sowie alle Kristallformen und Hydrate der Verbindungen der Formel (I) oder eines Salzes derselben.

(b) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II).

Die Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise nach den angegebenen Herstellungsverfahren erhalten werden.

Von der vorliegenden Erfindung sind ferner umfaßt alle Solvate, Addukte, Kristallformen und Hydrate der Verbindung der Formel (II).

Herstellungsverfahren

CH₃COGH₂COIiHR

CHoCOO-COHHR ³ Ii

OH

Hitrosierung 1

(V)

(VI)

CH^COC-COZ ³ Il

\m²

(VIII) Syn-Isomeres

->- CH₃COC-COHHR

Alkylierung 1

(VII) Syn-Isomeres

Halogenierung

SCH₂COc-COHHR¹ ¹ U

(HH₂)₂C=S

Ringschluß

(IV)

Syn-Isomeres

C-COIiHR H

(ID

χ Syn-Isomeres ^X0R²

Dabei haben R¹, R² und X die oben angegebene Bedeutung; Z steht für ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel-OR¹ oder -SR¹ (wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung hat); und das Bindungssymbol rvrwvi bedeutet, daß die Verbindung als ein

Syn- oder Anti-Isomeres oder als ein Gemisch derselben vorliegen kann.

(1) Herstellung der Verjindung der Formel (Vl)

Eine Nitrosoverbindung der Formel (Vl) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einem

Nitrosierungsmittel.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die verwendbaren Lösungsmittel umfassen solche, welche gegenüber der Reaktion inert sind, wie beispielsweise Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran

u. dgl. Diese Lösungsmittel können als Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Die bevorzugten Nitrosier vngsmittel für diese Umsetzung sind salpetrige Säure und Derivate derselben, beispielsweise Nitrosylhalogenide wie Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid u.dgl.; Alkalimetallnitrite wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit u.dgl.; sowie Alkylnitritewie Butylnitrit, Pentylnitrit u.dgl. Fallsein Alkalimetallnitrit als Nitrosierungsmittel eingesetzt wird, führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure o. dgl. durch. Falls ein Alkylnitrit als Nitrosierungsmittel eingesetzt wird, führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise einem

Alkalimetallalkoxid durch.

Diese Umsetzung verläuft bei O⁰C bis 3O⁰C in einem Zeitraum von 10 Minuten bis 10 Stunden vollständig ab.

(2) Herstellung der Verbindung der Formel (VII)

Die Verbindung der Formel (VII) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Vl) mit einem Alkylierungsmittel.

Diese Reaktion kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden und verläuft im allgemeinen bei —20^cC bis 6O⁰C in einem Zeitraum von 5 Minuten bis 10 Stunden vollständig ab.

Es können beliebige Lösungsmittel eingesetzt werden, sofern sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl.; Alkohole wie Methanol, Ethanol u.dgl.; halogeniert^ Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid u.dgl.; Ester wie Ethylacetat, Butylacetat u.dgl.; Amide wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid u. dgl.; Wasser; und andere. Diese Lösungsmittel können ebenfalls als Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Die bei der Reaktion eingesetzten Alkylierungsmittel umfassen beispielsweise niedere Alkylhalogenide wie Methyliodid, Methylbromid, Ethyliodid, Ethylbromid u.dgl.; Dimethylsulfat; Diethylsulfat; Diazomethan; Diazoethan; Methyl-p— toluolsulfonat; u.dgl. Fallsein anderes Alkylierungsmittel als Diazomethan oder Diazoethan bei der Reaktion verwendet wird, führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, z. B. einem Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat ο. dgl., einem Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid o.dgl.; Triethylamin; Pyridin; Ν,Ν-Dimethylanilin; o.dgl. durch.

Die Verbindung der Formel (VII) kann ebenfalls erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel (VIII) einer an sich bekannten Amidierungsreaktion unter Verwendung von Ammoniak oder eines primären Amins unterwirft.

(3) Herstellung der Verbindung der Formel (IV)

Die Verbindung der Formel (IV) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Halogenierungsmittel.

Die Umsetzung wird im allgeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, welche die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform

u. dgl.; organische Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure u. dgl.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl.; Alkohlewie Methanol, Ethanol, Isopropanol u.dgl. und andere. Diese Lösungsmittel können ebenfalls als Mischung von zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Die Reaktion verläuft bei O⁰C im allgemeinen innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden vollständig ab.

Die verwendbaren Halogenierungsmittel umfassen beispielsweise Halogene wie Brom, Chlor u.dgl.; Sulfurylhalogenide wie Sulfurylchlorid u.dgl.; hypohalogenige Säuren oder Alkalimetallhypohalogenite wie hypochlorige Säure, hypobromige Säure, Natriumhypochlorit u.dgl.; N-halogenierte Imidverbindungen wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromphthalimid u.dgl.; Perbromidverbindungen wie Pyridiniumhydrobromid-perbromid, 2-Carboxyethyltriphenylphosphonium-perbromid u.dgl.; und andere

(4) Herstellung der Verbindung der Formel (II)

Die Verbindung der Formel (II) kann erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit Thioharnstoff.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als ein geeignetes Lösungsmittel kommt ein beliebiges Lösungsmittel in Betracht, so lange es nur die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser; Alkohole wie Methanol, Ethanol u.dgl.; Keton wie Aceton u.dgl.; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl.; Amide wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u.dgl.; N-Methyl-ä-pyridon u.dgl. Diese Lösungsmittel können ebenfalls als Mischung von zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Die Umsetzung verläuft in einigen Fällen besonders glatt durch Zusatz eines säurebindenden Mittels. Brauchbare säurebindende Mittel umfassen beispielsweise anorganische oder organische Basen wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate,Triethylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin u.dgl.

Die Reaktion verläuft bei 0°C bis 100⁰C im allgemeinen in einem Zeitraum von 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden vollständig ab.

Der Thioharnstoff kann in einer Menge von eins bis mehrere Mole pro Mol der Verbindung der Formel (IV) eingesetzt werden.

Wie bereits oben erwähnt, kann dasSyn-lsomere (der Formel (II) in selektiver Weise mit hoher Ausbeute zu geringen Kosten erhalten werden.

Ausführungsbeispiel

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert, ohne daß dadurch die Erfindung beschränkt wird.

Beispiel 1

(1) In 35 ml Wasser werden 10,1 g Acetoacetamid aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung gibt man unter Eiskühlung 6,9g Natriumnitrit. Anschließend werden 25ml 4N Schwefelsäure tropfenweise zu dem resultierenden Gemisch gegeben, und zwar unter Rühren bei 0⁰C bis 5⁰C während eines Zeitraums von 30 Minuten. Nach vollständigem Zutropfen wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten umgesetzt. Der pH wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung anschließend auf 6,0 eingestellt.

Nachdem die unlöslichen Anteile entfernt wurden, wird Wasser durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 20 ml Ethylacetat versetzt und die dabei erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 8,6g (Ausbeute 66,2%) 2-Hydroxyimino-3-oxobutyramid mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 97°C. IR(KBr) crrT^_Vc = oJ 670

NMR Cd_c-DMSO) £' Wert" " "" "

2.26 C3H, s, CHCO-), 7.46 ClH, bs, -CON^ ),

^{J X}H

7.62 ClH, bs, -C0N( : )# 12.60 ClH, s,

(2) In 20 ml Wasser löst man 6,5g 2-Hydroxyimino-3-oxobutyramid und 5,6 g wasserfreies Natriumcarbonat bei 20⁰C. Ferner gibt man bei 20 bis 25⁰C 6,6g Dimethylsulfat zu der resultierenden Lösung und setzt die resultierende Mischung bei der gleichen Temperatur 2 Stunden um. Das gebildete Precipitat wird durch Filtration gesammelt und mit 100 ml Methanol versetzt. Anschließend wird das resultierende Gemisch bei 40⁰C bis 50⁰C 30 Minuten gerührt. Nach Entfernung der unlöslichen Bestandteile wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Dem auf diese Weise erhaltenen Rückstand setzt man 20 ml Ethanol zu und sammelt die dabei gebildeten Kristalle durch Filtration. Man erhält 5,2 g (Ausbeute 72,2%) 2-(Syn)-methoxyimino-3-oxobutyramid mit einem Schmelzpunkt von 156-157⁰C.

IR(KBr) cm'¹: v_ 1700, 1670

C=O

NMR (dg-DMSO) S Wert

2.26 (3H₇ s, CH₃CO-), 3.96 (3H, s, -OCH₃),

7.46 (IH, bs, -CON^ ), 7.58 (IH, bs,

^XH

-CON^ )

(3) In 36ml Tetrahydrofuran suspendiert man 7,2g 2-(Syn)-methoxyimino-3-oxobutyramid. Der Suspension werden unter Rühren bei 4O⁰C 0,8g Brom zugesetzt. Nachdem die durch das Brom hervorgerufene Färbung verschwunden ist, werden weitere 7,2g Brom der Suspension unter Rühren bei 25 bis 3O⁰C zugesetzt. Nachdem die Suspension bei der gleichen Temperatur 1 Stunde umgesetzt wurde, wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 50 ml Ethylacetatund 20 ml Wasser. Der pH wird anschließend mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 20 ml eines gemischten Lösungsmittelsaus Diisopropylether-Ethylacetat (1:1). Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 9,2g (Ausbeute 82,1 %) 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramid mit einem Schmelzpunkt von 112-113°C.

IR(KBr) cm'¹: ν 1715, 1660

NMR (dg-DMSO) δ Wert

4.02 (3H, s, -OCH₃), 4.58 (2H, s, BrCH₂CO-),

7.72 (2H, bs, -CONH₂) · ·

(4) In 13,5ml Ethanol suspendiert man 4,5g 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxobutyramid. Der Suspension werden 1,5g Thioharnstoff zugesetzt und die resultierende Mischung wird bei 20 bis 30⁰C 1 Stunde umgesetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und anschließend in 25 ml Wasser suspendiert. Der pH der resultierenden Suspension wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,0 eingestellt. Anschließend werden die dabei gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und aus 15ml eines gemischten Lösungsmittels aus Wasser-Methanol (1:1) umkristallisiert. Man erhält 2,9g (Ausbeute 71,8%) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid mit einem Schmelzpunkt von 208-209⁰C.

IR(KBi₄ ctT¹: v_c=0 1665

NMR (dg-DMSO) δ _Wert

N-n-3.84 (3H, s, -OCH₃), 6.75 (IH, S, _S/\_H )»

/H

7.26 (2H, bs, -NH₉), 7.61 (IH, bs, -CON^ ),

* ^XH

7.91 (IH, bs, -CON' )

^XH

Tabelle. 1

-Ν —— C-CONHR¹

-Crt

^S/ N

(Syn-Isomeres)

OCH.

σ φ'

Q-

Ql CT CO

Verbindung	Schmelz punkt	IR(KBr)	1.08	(3H,	NMR	(0,.-DMSO) & 0	Wert	(2H, m,	-CH₂CH₃),
Rl			3.81	(3H,	t, J=7Hz	1 —CH₀CHq)1	3.18	X ·-	7.15
	223-225	1640	(2H,	bs,	S, -OCH₃	) , 6.71 (IH		, -CONH-)
-CH₂CH₃			3.95	(3H,	-NH₂), 8.	31 (IH, t,	J=6Hz	^N Jl )
					S, HDCH₃)	, 6.93 (IH,		S-^^H
				7.11-7.50				(2H, bs,	-NH₂),
	195-198	1655	7.65-	(3H, m,		7.31	(IH, s,	-CONH-)
-{θ)				(2H, m,	-/0) ),	10.70
			-7.88

3 (Q CD (Q

(D

Q.

(Q Φ

D. Φ

Ql

Ql:

3"

3" Φ

φ U)'

Q) cn -P

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co

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·—»

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T Kl

K

in VO

co

CN

•

a

co

η

•

I

*—*

co

O

CN

1—)

CN

•

cn

co

•

cn

C

Beispiel 2

(1) In 43ml Methanol mit einem Gehaltan 3,6g Chlorwasserstoff suspendiert man 14,4g 2-(Syn)-methoxyimino-3-oxobutyramid. Zu der resultierenden Suspension werden bei 30°C während eines Zeitraums von 1 Stunde 16,0g Brom

zugetropft. Die Suspension wird bei der gleichen Temperatur weitere 30 Minuten umgesetzt und anschließend werden 43ml 1,4-Dioxan und 22 ml Wasser unter Eiskühlung zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Anschließend wird der pH mit wäßrigem Ammoniak auf 3,0-4,0 eingestellt. Daraufhin gibt man 7,6g Thioharnstoff zu der Mischung und setzt die Mischung bei 3O⁰C 2 Stunden um, wobei der pH mit wäßrigem Ammoniak in einen Bereich von 3,5-5,0 gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird nachfolgend auf 5⁰C abgekühlt und der pH wird mit wäßrigem Ammoniak auf 6,5 eingestellt. Die erhaltenen Kristalle werden durch die Filtration gesammelt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser-1,4-Dioxan (1:1) gewaschen. Man erhält 18,5g (Ausbeute 64,2&) des 1,4-Dioxanaddukts von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimidoacetarnid mit einem Schmelzpunkt von 196-198⁰C.

IR(KBr) cm"¹: v_c=0 1690 NMR Cd^-DMSO) S

* >, 3.83 (3H, s,

.-OCHO, 6.70 (IH, s, ~T~ ^}' ⁷·^{16 (2H}'

bs, -NH₂), 7.48 ClH, bs, -CON<^~ ),

H '

7.77 ClH, bs, -

(2) 14,4g des in der obigen Stufe (1) erhaltenen 1,4-Dioxanaddukts von 2-(2-Aminothiozol-4-yl)-2-(syn)-methoxyirninoacetamid werden aus einem gemischten Lösungsmittel aus 18ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 8,6g (Ausbeute 86,0) 2-(2-Arninothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid mit einem Schmelzpunkt von 208-209⁰C.

Die physikalischen Eigenschaften (IR, NMR) dieses Produkts sind mit denen des in Beispiel 1-(4) erhaltenen Produkts identisch.

(3) 1 g des in der obigen Stufe (1) erhaltenen 1,4-Dioxanaddukts von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid werden in 5 ml Methanol bei 40⁰C suspendiert. Die resultierende Suspension wird bei dergleichen Temperatur 1 Stunde gerührt.

. Anschließend wird die Suspension auf Zimmertemperatur abgekühlt und die auf diese Weise erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Man erhält 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-rnethoxyiminoacetamid mit einem Schmelzpunkt von 223,5-225⁰C (Ausbeute 89,2%)

Die physikalischen Eigenschaften (NMR) dieses Produkts sind mit denen des in Beispiel 1-(4) erhaltenen Produkts identisch.

Beispiel 3

(1) Ein gemischtes Lösungsmittel aus 60 ml Sulfolan und 60ml wasserfreiem Methylenchlorid, welches 30,6g Bortrifluorid enthält, wird mit 30,0g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt.

Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle werden anschließend in 300 ml Ethylacetat suspendiert und durch Filtration gesammelt, nachdem die resultierende Suspension 1 Stunde gerührt wurde. Die Kristalle werden mit zwei 60-ml-Portionen Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 42,3g Kristalle.

IR(KBr)Cm"¹: 1680,1650,1620,1200-1000

(2)l In 41 ml Ethylacetat löst man 4,10g Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A³-cephem-4-carboxylat. 3,36g der in der obigen Stufe (1) erhaltenen Kristalle werden zu der Lösung gegeben. Anschließend wird die Lösung bei Zimmertemperatur 3 Stunden umgesetzt. Nachfolgend gibt man 41 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch und stellt den pH mit Natriumhydrogencarbonat auf 4,5 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend gibt man 2,4g Mesityiensulfonsäuredihydrat zu der organischen Schicht. Die resultierende Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Die dabei gebildeten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 5ml Ethylacetat gewaschen. Man erhält 7,18g (Ausbeute 90,5%) des Mesitylensulfonsäuresalzesvon Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-I^SAtetrazol^-yOmethyl-A^cephem^-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 218-220°C (Zersetzung).

IR(KBr) cm"¹: v_c=o 1782,1745,1680

Beispiel 4

(1) In 88,8ml Aceton suspendiert man 29,6g 7-Amino-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A³-cephem-4-carbonsäure. Anschließend gibt man 1b,2g !,S-DiazabicycloföAOl^-Undecen tropfenweise zu der resultierenden Suspension bei 5°C. Nachdem das resultierende Gemisch bei 5°Cbis 10⁰C 30 Minuten umgesetzt wurde, wird das Reaktionsgemisch auf 0⁰C abgekühlt und mit 24,2g Pivaloyloxymethyliodid versetzt. Anschließend wird das Gemisch bei 15⁰C bis 17°C20 Minuten umgesetzt. Nachdem 385ml tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben wurden, werden 3,37g Pyridin dem Gemisch

zugesetzt und das resultierende Gemisch wird 5 Minuten gerührt. Nach Entfernung der gebildeten unlöslichen Bestandteile durch Filtration wird das Filtrat auf -5°C abgekühlt. Dem gekühlten FiItrat werden 33,6g der in Beispiel 3-(1) erhaltenen Kristalle zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird bei —5°C bis 0°C 1 Stunde umgesetzt.

(2) Das in der Stufe (1) erhaltene Reaktionsgemisch wird in die Lösung gegeben, welche zuvor hergestellt wurde durch Zugabe von 19,6g 85Gew.-%ige Phosphorsäure zu 207 ml Wasser und Einstellung des pH-Werts auf 6,5 mit 30%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das resultierende Gemisch wird bei 25 bis 27°C 3 Stunden umgesetzt, wobei der pH-Wert mit 20%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung in einem Bereich von 6,2-6,5 gehalten wird. Anschließend wird der pH auf 3,0 eingestellt, und zwar mit Chlorwasserstoffsäure. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtration entfernt. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt und mit 148ml Wasser gewaschen. Zu der erhaltenen organischen Schicht gibt man 21,3g Mesitylensulfonsäuredihydrat. Das Gemisch wird bei 20-22⁰C1 Stunde gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit drei 44-ml-Portionen Ethylacetat gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 61,9g (Ausbeute 78,0%) des Mesitylensulfonsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(B-methyl-I^^Atetrazol^-yDmethyl^-cephem^-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 218-22O⁰C (Zersetzung).

[R(KBr) cnr¹: v_c=o 1782, Ϊ745J680 Beispiel 5

Das Reaktionsgemisch, welches auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 4-(1) erhalten wurde, wird in eine Lösung gegeben, die zuvor hergestellt wurde durch Zugabe von 19,6g 85Gew.-%ige Phosphorsäure und 88,8g Natriumchlorid zu 266 ml Wasser und Einstellung des pH-Werts mit 30%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 5,3. Das resultierende Gemisch wird bei 25-27⁰C 3 Stunden umgesetzt, wobei man den pH-Wert mit 20%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung in einem Bereich von 4,8-5,0 hält. Anschließend wird der pH mit Chlorwasserstoffsäure auf 3,0 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtration entfernt. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt und mit 149-ml Wasser gewaschen. Zu der erhaltenen organischen Schicht gibt man 21,3g Mesitylensulfonsäuredihydrat und rührt das Gemisch bei 20-22⁰C 1 Stunde. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit drei 44 ml-Portionen Ethylacetat gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 61,9g (Ausbeute 78,0%) des Mesitylensulfonsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yD^-lsynl-methoxyiminoacetamidol-S-iö-methyl-i^^^-tetrazol^-yDmethyl-A^cephem^-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 218-22O⁰C (Zersetzung).

IR(KBr) cm"¹: v_c=o V782,J 745, 1 680

Beispiel 6

(1) Zu der Reaktionsgemischung, welche auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 4-(1) erhalten wurde, gibt man 200 ml Eiswasser und rührt das resultierende Gemisch unter Eiskühlung 3 Minuten. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 200 ml Diethylether. Die dabei gebildeten Kristalle werden durch Filtration gesammelt und anschließend mit Diethylether gewaschen. Man erhält 59,5g Kristalle.

Die physikalischen Eigenschaften der erhaltenen Kristalle sind wie folgt:

IRCKBr) on"¹: v_c=Q 1780, 1750

TLC Rf-Wert: 0,6 9

Entwicklungslösungsmittel:

Benzol:Ethylacetat:Methanol = 10:10:3 Platte: Merck TLC Platte Nr. 5715

(2) In die Lösung, welche hergestellt wurde durch Zugabe von 19,6g 85Gew.-%ige Phosphorsäure zu 207 ml Wasser und Einstellung des pH-Wertes mit 30%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 6,5 gibt man die Lösung, welche durch Auflösen von 59,5g der in der obigen Stufe (1) erhaltenen Kristalle in 385 ml Ethylacetat gebildet wurde. Das Gemisch wird bei 25-27⁰C 2 Stunden umgesetzt, wobei man den pH-Wert der Mischung mit 20%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung bei 6,2-6,5 hält. Anschließend wird der pH mit Chlorwasserstoffsäure auf 3,0 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtration entfernt. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt und mit 148ml Wasser gewaschen. Daraufhin gibt man 21,3g Mesitylensulfonsäuredihydrat zu der erhaltenen organischen Schicht und rührt die Mischung bei 20-22⁰C 1 Stunde. Die dabei ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit drei 44-ml-Portionen Ethylacetat gewaschen und getrock-v Λ Man erhält 55,5g des Mesityiensulfonsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 218-220°C (Zersetzung).

IR (KBr) cm"¹: v_c=o 1 782, 1 745, 1 680

Beispiel 7

(1) In 13ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert man 6,0g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetamid. Zu der resultierenden Suspension gibt man 10,3 ml einer gemischten Lösung ausSulfolan und wasserfreiem Methylenchlorid (1:1 Volumen) mit einem Gehaltan 2,72g Bortrifluorid, und zwar bei 15-20⁰C. Das resultierende Gemisch wird bei dergleichen Temperatur 10 Minuten umgesetzt. Anschließend gibt man zu dem Gemisch 13ml wasserfreies Methylenchlorid mit einem Gehalt an 4,10g Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A³-cephem-4-carboxylat und setzt das resultierende Gemisch bei 30-35⁰C, 2,5 Stunden um. Das Reaktionsgemisch wird nachfolgend in 15ml Eiswasser gegossen und der pH wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 5,5 eingestellt. Nach Entfernung der unlöslichen Bestandteile wird die organische Schicht abgetrennt, mit 15 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und

Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 60 ml Ethylacetat, um eine Lösung zu bilden. Diese wird anschließend mit 2,36g Mesitylensulfonsäuredihydrat versetzt. Das resultierende Gemisch wird 30Minuten gerührt und der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Man erhält 6,37g (Ausbeute 80,2%) des Mesitylensulfonsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-a³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 218-220⁰C (Zersetzung).

IR(KBr) cm"¹: ^=o 1 782, 1 745, 1 680

(2) Das Verfahren der obigen Stufe (1) wird wiederholt. Dabei werden jedoch die in Tabelle 2 angegeben Reaktionsbedingungen angewendet. Man erhält das Mesitylensulfonsäuresalz von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamidol-S-fS-methyl-I^^Atetrazol^-yDmethyl^-cephem^-carboxylat.

Die physikalischen Eigenschaften (Schmelzpunkt, IR) dieses Produkts sind mit denen des in der obigen Stufe (1) erhaltenen Produkts identisch.

Tabelle 2

No. \	2-(2-Amino- thiazol-4-yl)- 2- (syn)-methoxy- iminoacetamid (g)	P i va1oy1oxymethy1 7-amino-3-(5- methyl~l,2,3,4- tetrazol-2-yl)- methyl-A3-cephem- 4-carboxylat (g)	BF3 / (g>/ /^Lösunqs* mittel	Reaktions lösungsmittel	Reaktion tempera tur (⁰C) ReaktionH zeit (Stunde)	s- · - ..-Menge an. Produkt / (g) / / Aus / beute (%)
1	4.0	4.1	2.04/ Sulfolan	Methylen- chloridi	30 8	5.94/74.8
2	6.0	4.1	2.72/ Acetonitril	Acetonitril	50 5	6.3/79.4
3	6.0	4.1	2.72/ Sulfolan + MethyIen- chlorid	Nitromethan	30 3	6.4/80.6
4	6.0	4.1	2.72/ Ethyl- acetat	Methylen- ohlorid + ' Ethyl- acetat	30 3	6.4/80.6

Bemerkung: * Bei diesem Lösungsmittel handelt es sich um ein solches,

in dem BF₃ aufgelöst ist oder welches eine Komplexverbindung mit BF-, bildet

(3) Die obige Stufe (1) wird wiederholt. Dabei werden jedoch die in Tabelle 3 angegebenen Ausgangsverbindungen anstelle von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid eingesetzt. Man erhält das Mesitylensulfonsäuresalzvon Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido)-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A³-cephem-4-carboxylat.

Tabelle 3

	Ausgangsverbindung	Ausbeute κ ι*
1	N-ethyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyiminoacetamid	75.0
2	N-phenyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- methoxyirainoacetamid	80.2
3	N-pⁱ-nitrophenyl-:2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiiainoacetamid	82.0
4	N- Cpyridin-4-yl) -2- C2-aminothiazol-4-yl) - 2- Csyn) -methoxyiminoacetamid	65.8

Beispiel 8

(1) In 13mg wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert man 6,0g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamid. Zu der resultierenden Suspension gibt man 10,3ml einer gemischten Lösung ausSulfolan und wasserfreiem Methylenchlorid (1:1 Volumen) mit einem Gehalt an 2,71g Bortrifluorid, und zwar bei 15-2O⁰C. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 10 Minuten umgesetzt. Zu der Mischung gibt man anschließend 10 ml wasserfreies Methylenchlorid mit einem Gehalt an 4,62 g Diphenylmethyl-7-amino-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A³-cephem-4-carboxylat. Das resultierende Gemisch wird bei 30-35⁰C während 3 Stunden zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 5,5 eingestellt. Nach Entfernung der unlöslichen Bestandteile wird die organische Schicht abgetrennt, mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wird durch eine Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Chloroform-Methanol). Man erhält 4,2g (Ausbeute 65,1 %) Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A³-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 102-105°C (Zersetzung).

IK(KBr) cm"¹: v_c=0 1778,1720,1660 Die in der Tabelle 4 angegebenen Verbindungen werden auf ähnliche Weise erhalten.

CN	m
33	S3
Z	U
O
U
κ'
13 C/2
Y
Z
CN
33

Φ	• -

Φ
ε	•H
ο	U
cn	O
H
1	ι—I
C	<4-4
	-H
cn	4-
	C
	pa

CN

φ	82.0	80.0
O Il CJ —> > fQ ·· « H H O	1781, 1725, 1672	1780, • 1720, 1680, 1640
Schmelzpunkt rc)	155-157 (Zersetzung)	166-167 (Zersetzung)
Verbindung	α ζ Cj ι	UD S CN ti O I

(2) In einem gemischten Lösungsmittel aus35mlTrifluoressigsäure und 10ml Anisol löst man 6,45g Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A³-cephem-4-carboxylatauf. Das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zu dem erhaltenen Rückstand wird Diethylether gegeben. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, in ausreichendem Maße mit Diethylether gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 5,46g (Ausbeute 92,1 %) des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-I^S^-tetrazol^-yOmethyl-A^cephem^-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 123-125⁰C (Zersetzung). IR(KBr) cm"¹: v_c=0 1790,1720-1635

Beispiel 9 Tabelle 5

H₀N

OCH₃ COOR-

(Syn-Isomeres)

Verbindung	R³	r4	Schmelz punkt (⁰C)	IR(KBr) ^cm"^{1: v}c=o
* -CH₂OCOC (CH₃) ₃	-N I	144-146 (Zers.) .	1780, 1745, 1660
* -CH₂OCOC(CH₃) ₃	^SCH -N Γ I ^—N	135-137 (Zers.)	1785, 1745, 1672
-CH₂OCOC(CH₃)₃	-N^ . I >*.! ^CH3	127-128 (Zers.)	1780, 1743, 1675
-CH₂OCOC(CH₃)₃	-N I	130-132 (Zers.)	1780, 1745, 1665
-CH₂OCOC(CH₃)₃	"Ν I >=N Cl	118-122 (Zers.)	1780, 1745, 1670
-CH₂OCOC(CH₃)₃	-N^ N-CH₂CH₃	145-147	1780, 1740, 1675, ' 1640

Tabelle 5 (Fortsetzung

-CH₂OCOC

-N-134-137 (Zers.)

178O₇ 1750, 1680

1650

-CH₂OCOCCCH₃)

^CH3

141-142 (Zers.)

1775, 1740, 1650

-CH₂OCOC(CH₃)

CH₃

156-159

1775, 1740, 1670

1640

-CH₂OCOC(CH₃J₃

151-153 (Zers.)

1780, 1745, 1660

-CH₂OCOC (CH₃J₃

-ty

124-125 {Zers.)

1780, 1745, 1680, 1670

-CH₂OCOC (CH₃J₃

160-164 (Zers.)

1785, 1750, 1665

-CH₂OCOCCCH₃)

-N CH 139-141 (Zers.)

1780, 1740, 1690

1660

-CH₂OCOC(CH₃)

-N

CH-

116-118 (Zers.)

1780, 1745, 1670

Tabelle 5 (Fortsetzung)

-CH₂OCOC (CH₃)

:s-

-N-v

112-113

1780, 1750, 1675

-CH.

,N=N

-ν;

154 (Zers.)

CH₃

1785, 1730, 1655

(CH₂)

0 0

-N N-CH-CH. N f 2 3

139-144 (Zers .)

1780, 1720, 1680, 1640

CHOCOC(CH₃)₃

-ν:

,N=N

^N

127-130 (Zers.)

CH-

1780, 1740, 1675

CHOCOC(CH₃J₃ CH.

-N Cl

145-147

1780, 1745, 1670

CHOCOC(CH₃) CH.

-NJI-CH₃

198-201 (Zers.) .

1780, 1740, 1680

1640

CHOCOC(CH₃) CH.

O 0

-N N-CK₂CIl₃

148-150

1780, 1740, 1680, 1640

Tabelle 5 (Fortsetzung

-CHOCOC(CH-,)

i CH-,

0 139-141 (Zers.) '

1783, 1740, 1680, 1640

CHOCOC CH,

-N N-(CH₂) ₅CH₃

145-150 (Zers.)

1780, 1740, 1685, 1645

-CHOCOC(CH-)-

I ³ CH.,

-N N-(CHo)₇CH-, 170-172 (Zers.)

1780, 1740, 1680, 1640

-CHOCOC(CH-) , I ³ CH.,

V?⁰

-N N-(CH₂J₁₁Ch₃ 153-158 (Zers.)

1780, 1745, 1675, 1640

-CHOCOC(CH₃) ^[3

CH-

-N. 143-145 (Zers.)

1780, 1740, 1655

-CHOCOC(CH )

CH,

N=N 'S 112-116 (Zers.)

1780, 1740, 1660

-CHOCOC(CH^)-

1 ³ CH-,

CH-118-121 (Zers.)

1780, 1740, 1660

Tabelle 5 (Fortsetzung)

-CHOCOC(CH-) -

^{3 3}

CH,

-ν:

.Ν=ϋ

"N

150-160 (Zers.)

1793, 1742, 1675

N-

166-168 (Zers.)

1775, 1745, 1665

-N N-CH₉CH- >200

1780, 1680, 1640

-CH₂OCOCH₃

-N,

'Ν

121-124 (Zers.)

1780, 1745, 1670

-N'

N=N

107-108

1780, 1760, 1670

-CHOCOC(CH₃)

T²

CHo

.N = N

-N

140-142 (Zers.)

1785, 1745, 1675

-CHOCOC(CH₃)

N=N

-N

153-157 (Zers.)

1785, 1745, 1680

Tabelle 5 (Fortsetzung)

-CHOCO-/0/ CH₃

CH₃

125 (Zers.)

1780, 1740, 1675

Bemerkung: * Hydrochlorid (Die Hydrochloride werden

auf herkömmliche Weise erhalten). ** Diastereomeres

Claims

Erfindungsanspruch:

(Syn-Isomereq)

wobei R² für eine niedere Alkylgruppe steht; R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyi-Schutzgruppe steht; und R⁴ für eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe steht, die an die Exomethylengruppe in der3-Position des Cephemrings über eine Kohlenstoff-Stickstoff bindung geknüpft ist, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel (!I)

(Syn-Isomeres)

wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht und R² die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (III)

(III)

wobei R^3a für eine Carboxyi-Schutzgruppe steht und R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben umsetzen und nachfolgend, falls gewünscht, die Carboxyi-Schutzgruppe entfernt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ für ein Wasserstoffatom steht.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ für eine unsubstituierte Alkylgruppe steht.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ für eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe steht.
5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung, welche durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) _ _

IT C^-COMR'

(ID

/Τ

OR (Syn-Isomeres)

wobei R¹ und R² die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, mit Bortrifluorid oder einer Kompiexverbindung desselben erhalten wurde, mit einer Verbindung der Formel (111)

(III)

wobei R^3a und R⁴ die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ für ein Wasserstoffatom steht.
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß R⁴ für 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl), 1-(1,2,4-Triazolyl), 2,3-(Dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrazinyl, 3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-Oxo-1,6- dihydropyridazinyl, 2-0x0-1,2-dihydropyrazinyl, 6-Oxo-1,6-dihydropyrimidinyl, 2-Oxo-i ,2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-Thiadiazin-1,1-dioxid-2-yl oder lsothiazolidin-1,1—dioxid-2-yl steht, wobei diese Gruppen substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten aus Halogenatomen, Alkylgruppen oder Alkylthiogruppen.
9. Verfahren nach einem der Punkte 6 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen

Lösungsmittels durchführt.
10. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung, welche durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (ll-a)

C-COlH₂

N (Syn-Isomeres)