DE2804896C3 - Verfahren zur Herstellung von 7-(subst.)-Amino-3-subst.- thiomethyl-cephemcarbonsäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7-(subst.)-Amino-3-subst.- thiomethyl-cephemcarbonsäurenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
CH2X
COOH
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von T^subst.J-Amino-S-subst.-thiomethyl-ceDhem-carbonsäuren
der allgemeinen Formel
CH,SR8
COOH
wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei R2
4") eine Aminogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel
wobei R' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und wobei X eine Ci-e-Alkanoyloxy-,
C3_8-Alkenoyloxy-, C7_n-Aroyloxy-. Cs-9-Aralkanoyloxy-
oder Carbamoyloxy-Gruppe bedeutet, welche gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder oder
eine Nitro-, Ci_4-Alkyl-, Ci_4-Alkoxy-, C|_4-Alkyl- ·>ϊ
thio-, Ci-8-Acyloxy-, Ci-8-Acylamino-, Hydroxyl-,
Carboxyl-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Carboxy-Ci -4-alkoxycarbamoyloxy-, Benzoylcarbamoyl-
oder Carboxy-Ci_4-alkoxysulfamoyl-Gruppe substituiert ist und wobei Y für S oder S->0 steht oder t>o
eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben mit einer Thiolverbindung
der allgemeinen Formel
R3
C = C-NH-
/ I
R4 R5
R'1
R7
C = N-
RH —SH
(III)
wobei R8 die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Salz derselben, dadurch gekenn·
bedeutet, wobei RJ, R4, R5, Rb und R7 gleich oder verschieden
sein können und Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische Reste bedeuten
und wobei R8 einen auf dem Cephalosporin-Gebiet üblichen Rest einer Thiolverbindung bedeutet,
oder eines Esters, Amids, oder Anhydrids der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben, durch
Umsetzung einer Cephalosporansäure der allgemeinen Formel
(II)
wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und wobei X eine Ci-8-Alkanoyloxy-, Ca-s-Alkenoyloxy-,
CT-ii-Aroyloxy-, Ce-e-Aralkanoyloxy- oder eine
Carbamoyloxy-Gruppe bedeutet, welche gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Nitro-, Ci_4-Alkyl-,
Ci _4-Alkoxy-, Ci_4-Alkylthio-, Ci_<-Acyloxy-,
Ci_8-Acylamino-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Sulfamoyl-, Carbamoy!-, Cyano-, Carboxy-Ci_4-alkoxycarbanioyloxy-,
Benzoylcarbamoyl- oder Carboxy-Ci-4-alkoxysulfamoyl-Gruppe
substituiert ist und wobei Y für S oder S-^O steht oder eines Derivats der Carboxylgruppe
derselben oder eines Salzes derselben mit einer Thiolverbindung der allgemeinen Formel
R8— SH
(UI)
wobei R8 die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Salz derselben.
Eine Vielzahl von Veröffentlichungen, z. B. die DE-OS 17 95 484; 20 18 600 und 20 65 621, die US-PS
35 16 997 und die japanische Patentanmeldung Kokai 1 54 287/75 berichten über die Umsetzung einer Thiolverbindung
oder eines Salzes derselben mit der r> Acetoxygruppe in der 3-Position einer 7-Aminocephalosporansäure
oder eines Derivats der Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben, wobei die
Acetoxygruppe in 3-Position umgewandelt wird. Diese Veröffentlichungen berichten, daß es nicht erwünscht
ist, die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen, welches frei von Wasser ist und daß es
vielmehr bevorzugt ist, die Umsetzung in Wasser oder in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel bei pH 6
bis 7 durchzuführen.
Selbst unter diesen bevorzugten Reaktionsbedingungen ist jedoch das erhaltene Reaktionsprodukt
äußerst unrein und die Ausbeute beträgt nur 30 bis 50%. Die Nacharbeitung der herkömmlichen Umsetzung
bestätigte Ausbeuten von maximal 30 bis 50%. Das gebildete Produkt liegt im Gemisch mit der als Ausgangsmaterial
verwendeten 7-Aminocephalosporansäure vor.
Andererseits berichten die US-PS 38 40 531; die japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt)
295/74 und 10 077/73 sowie die DE-OS 23 32 045 und JP 13 023/71 über ein Verfahren zur glatten Durchführung
der Umwandlung in 3-Position, wobei man als Ausgangsmaterial Cephalosporin C oder ein Derivat
desselben einsetzt oder e:ne 7-Aminocephalosporansäure oder deren Salz, wobei die Aminogruppe in
7-Position durch eine Acylgruppe, z. B. durch die Formyl-Gruppe oder eine niedere Alkanoyl-Gruppe
oder dgl. geschützt ist. Es wird jedoch in diesen Veröffentlichungen herausgestellt, daß selbst bei diesem
Verfahren die Umsetzung vorzugsweise in Wasser oder br>
in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel in der Nähe des Neutralpunktes durchgeführt werden soll.
Bezüglich der Verwendung eines Derivats von Cephalosporin C als Ausgangsmaterial berichtet z. B.
GB 14 00 804 und die japanische Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 95 088/76, daß die Umwandlung in
3-Position in Wasser oder in einem wäßrigen organisehen
Lösungsmittel bewirkt werden kann, und zwar in Anwesenheit eines Halogenids oder eines anorganischen
Salzes eines Metalls der Gruppen I oder Il des Periodensystems, z. B. in Gegenwart von KJ,
NaJ-CaJ2. BaJ2, NaCl, NH4Cl, BaCl2 oder MgCl2.
Diese Verfahren, bei denen eine acylierte Cephalosporansäure oder Cephalosporin C oder ein Derivat derselben
als Ausgangsmaterial verwendet werden, sind jedoch hinsichtlich des Reaktionsweges kompliziert, da
die Aminogruppe in 7-Position acyliert werden muß oder ein acyliertes Ausgangsmaterial eingesetzt werden
muß und da die Acylgruppe nach der Umwandlung der 3-Position durch Iminohalogenierung, Iminoätherbildung
und Hydrolyse entfernt werden muß. Bei dieser Reaktion erfolgt die eigentliche Umwandlung der
3-Position mit einem Thiol oder einem Salz desselben an
sich in einem wäßrigen Lösungsmittel unter den obengenannten bevorzugten Bedingungen, wobei die Ausbeute
im allgemeinen nur 60 bis 80% beträgt.
Die Erfinder haben intensive Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, ein Verfahren zur Umwandlung
der Gruppe in 3-Position mit einer Thiol-Verbindung oder einem Salz derselben zu schaffen, welches bei
einfacher industrieller Verfahrensdurchführung zu hohen Ausbeuten führt. Es wurde überraschenderweise
festgestellt, daß bei Durchführung der Reaktion in einem nicht wäßrigen Lösungsmittel in Anwesenheit
von Bortrifluorid oder einer Komplex-Verbindung desselben, befriedigende Ergebnisse erhalten werden.
Es ist bereits bekannt, 7-Acylamino-3-(subst.)-thiomethyl-cephem-carbonsäure
durch Isomerisierung einer 7-Acyl-amino-3-cephem-carbonsäure in eine entsprechende
2-Cephem-carbonsäure und anschließende Substitution in 3-Position mit einem Thiol in Gegenwart
von Bortrifluorid in einem organischen Lösungsmittel und anschließende Rückisomerisierung zu einer 3-Cephem-carbonsäure
herzustellen (DE-OS 25 03 335 und Tetrahedion Letters, 30, 2629-30 (1974)). Dabei wird
der Weg über eine 2-Cephem-carbonsäure gewählt, um in der Substitutionsstufe eine Michael-Addition zu vermeiden.
Ferner wird auch bei diesem bekannten Verfahren der Einsatz eines 7-Acylamino-Derivats für erforderlich
gehalten.
Es ist somit Aufgabe der Erfindung, ein einstufiges Verfahren zu schaffen, mit dem in hoher Ausbeute eine
7-(subst.)-Amino-3-subst.-thiomethyl-cephem-carbonsäure direkt aus der entsprechenden Ceph-3-em-Verbindung
erhalten werden kann.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel
in Anwesenheit von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben in einer Menge von
mindestens einem Mol Bortrifluorid pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Esters,
Amids oder Anhydrids derselben oder des Salzes derselben durchführt.
Als Ci_4-Alkoxy-Gruppe (Rest R1) in den obengenannten
Formeln (I) und (II) kommt insbesondere Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy in Frage.
Als Rest X der Formel (II) kommen z. B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Acryloyloxy, Benzoyloxy,
Naphthoyloxy, Phenylacetoxy, Phenylpropionyloxy, Carbamoyloxy in Frage. Ci_e-Acyloxy und
Carbamoyloxy-Gruppen sind bevorzugt.
Die Formel
R3
C = C-NH-
R4 R5
(Rest R2) kann auch in der folgenden tautomeren Schreibweise geschrieben werden, welche von der Erfindung
ebenfalls mit umfaßt wird:
R3
CH-C = N-
/ I
R4 R5
Als organische Reste R3, R4, R5, R6 und R7, welche an
der Reaktion nicht teilnehmen, kommen die auf diesem Gebiet bekannten Reste in Frage. Beispiele sind aliphatische,
alicyclische, aromatische, araliphatische, heterocyclische Reste und Acylgruppen, welche jeweils unsubstituiert
oder substituiert sein können. Insbesondere seien die folgenden Gruppen genannt:
(1) Aliphatische Reste:
Alkylgruppen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl; Alkeny!gruppen, ζ. B. Vinyl,
Propenyl, Butenyl.
(2) Alicyclische Reste:
Cycloalkylgruppen, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; und Cycloalkenylgruppen, z. B. Cyclopentenyl,
Cyclohexenyl.
(3) Aromatische Reste:
Arylgruppen, z. B. Phenyl, Naphthyl.
Arylgruppen, z. B. Phenyl, Naphthyl.
(4) Araliphatische Reste:
Aralkylgruppen, z. B. Benzyl, Phenäthyl.
Aralkylgruppen, z. B. Benzyl, Phenäthyl.
(5) Heterocyclische Reste:
heterocyclische Gruppen mit einem oder mehreren Heteroatomen (Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel)
in beliebiger Kombination in beliebiger Position im Molekül, z. B. Pyrrolidyl, Piperazinyl, Furyl,
Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Chinolyl, Benzothiazolyl, Oxadiazolyl,
Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl.
(6) Acylgruppen:
Acylgruppen, welche sich von organischen Carbonsäuren ableiten. Als organische Carbonsäuren
kommen z. B. aliphatische Carbonsäuren in Frage oder alicyclische Carbonsäuren; alicycloaliphatische
Carbonsäuren; araliphatische Carbonsäuren, aromatisch-oxy-aliphatische Carbonsäuren, aromatisch-thio-aliphatische
Carbonsäuren, heterocyclisch-ringsubstituiert-aliphatische Carbonsäuren,
heterocyclisch-oxy-aliphatische Carbonsäuren und heterocyclisch-thio-aliphatische Carbonsäuren,
wobei ein aromatischer Rest oder eine heterocyclische Gruppe mit einer aliphatischen Carbonsäure
entweder direkt verknüpft ist oder über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; organische
Carbonsäuren, in denen ein aromatischer Ring, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische
Gruppe über ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom mit der Carbonylgruppe
verbunden ist; aromatische Carbonsäuren; und heterocyclische Carbonsäuren.
Als aiiphatische Carbonsäuren kommen z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure,
Isobutansäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessigsäure, Acrylsäure und Crotonsäure
in Frage. Als alicyclische Carbonsäuren kommt z. B. Cyclohexansäure in Frage. Als alicycloaliphatische
Carbonsäuren kommen z. B. Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cyclohexanpropionsäure
und Cyclohexadienessigsäure in Frage. Als aromatischer Rest in den obengenannten organischen
Carbonsäuren kommen z. B. Phenyl oder Naphthyl in Frage. Als heteroeyclischer Rest in den
obengenannten organischen Carbonsäuren kommen z. B. Reste heteroeyclischer Verbindungen mit
mindestens einem Heteroatom im Ring in Frage, z. B. Reste von Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol,
Imidazol, Triazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Thiatriazol, Oxatriazol,
Tetrazol, Benzoxazol, Benzofuran.
Jede der Gruppen kann weiterhin durch einen Substituenten substituiert sein, z. B. durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Ci _5-Alkylgruppe, eine Ci_5-Alkoxygruppe, eine CI_4-Acylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe, eine Mercaptogruppen eine geschützte Mercaptogruppe, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe.
Als Schutzgruppe in den obenerwähnten geschützten Hydroxylgruppen, geschützten Aminogruppen, geschützten Mercaptogruppen und geschützten Carboxylgruppen kommen diejenigen in Frage, welche weiter unten in Verbindung mit den Substituenten der Gruppe R8 beschrieben werden.
Jede der Gruppen kann weiterhin durch einen Substituenten substituiert sein, z. B. durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Ci _5-Alkylgruppe, eine Ci_5-Alkoxygruppe, eine CI_4-Acylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe, eine Mercaptogruppen eine geschützte Mercaptogruppe, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe.
Als Schutzgruppe in den obenerwähnten geschützten Hydroxylgruppen, geschützten Aminogruppen, geschützten Mercaptogruppen und geschützten Carboxylgruppen kommen diejenigen in Frage, welche weiter unten in Verbindung mit den Substituenten der Gruppe R8 beschrieben werden.
Die Gruppen R3, R4 und R5 können gleich oder verschieden
sein. Vorzugsweise handelt es sich dabei um Wasserstoffatome oder um Ci_5-Alkylgruppen, C2_4-Alkenylgruppen,
Cs-z-Cycloalkylgruppen, Cs_7-Cyc!o-
4(i alkenylgruppen, Arylgruppen, Aralkylgruppen, heterocyclische
Gruppen mit O, N und S einzeln oder in beliebiger Kombination in beliebiger Position oder Acylgruppen.
R6 und R7 können gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise handelt es sich um Wasserstoffatome,
Ci-5-Alkylgruppen, C2-4-Alkenylgruppen, C5-7-Cycloalkylgruppen,
Cs-7-Cycloalkenylgruppen, Arylgruppen,
Aralkylgruppen, heterocyclische Gruppen mit O, N und S einzeln oder in beliebiger Kombination und in beliebiger
Position oder um Acylgruppen.
Es kommen alle Ester, Amide und Anhydride der Carboxylgruppe der Verbindungen der allgemeinen
Formeln (I) und (I I) in Frage, welche auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt und gebräuchlich
sind, und zwar vorzugsweise
a) Alle Esten welche die Reaktion nicht beeinträchtigen, insbesondere substituierte oder unsubstituierte
Alkylester, wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, tert.-Butyl-
ester, Methoxymethylester, Äthoxymethylester, Phenoxymethylester, Methylthiomethylester, Methylthioälhylester,
Phenylthiomethylester, Dimethylaminoäthylester, Diäthylaminoäthylester, Morpholinoäthylester,
Piperidinoäthylester, Acetylme-
b5 thylester, Phenacylester, Toluoylmethylester, 4-Ni-
trophenacylester, Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester,
Benzoyloxymethylester, 1,1-Diacetylmethylester, 1 -Acetyl-! -methoxy-carbonyl-
methylester, Methansulfonyläthylester, Toluolsulfonyläihylester,
Brommethylester, Jodäthylester, Trichloräihylesier, Cyanomethylester, Thenoylmethylcsier,
Phihalimidomethylesier; Cycloalkylester,
wie Cyclohexylester, Cycloheptylester; Alkenylester, wie Propenylester, Allylester, 3-Butenylester;
Alkinylester, wie Propinylester; substituierte oder unsubstituierle Arylester, wie Phenylester, Tolylester,
Xylylester, Naphthylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, p-Methoxyphenyl- κι
ester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, p-Methansulfonylphenylester; substituierte oder
unsubstituierte Aralkylester, wie Benzylester, Phenäthylester, p-Chlorbenzylester, p-Nitrobenzylester,
p-Methoxybenzylester, 3,5-Dimethoxyben- |-,
zylester, Diphenylmethylester, Bis(4-methoxyphenyl)-methylester, 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylester,
Tritylester; lndanylester, Phthalidylester; andere Ester, gebildet aus einer Carbonsäure und
Thioalkohol, Tetrahydrofuranol, 1-Cyclopropyläthanol,
i-PhenylO-methyl-S-pyrazolon, 3-Hydroxypyridin,
2-Hydroxypyridin-l-oxid, welche ggfs. durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe
oder eine Alkoxygruppe substituiert sein können; sowie Ester, gebildet durch Umsetzung einer Carbonsäure
mit Methoxyacetylen, Äthoxyacetylen, tert.-Butyläthinyl-dimethylamin, Äthyläthinyldiäthylamin
oder N-Äthyl-S-phenylisoxazolium-S-sulfonsäuresalz.
b) Anhydride der Carboxylgruppe mit N-Hydroxy- j()
bernsteinsäureimid, N-Hydroxyphthalsäureimid, Dimethylhydroxylamin, Diäthylhydroxylamin,
1-Hydroxypiperidin, Oxim.
c) Alle Säureamide, N-substituierte Säureamide und
N,N-di-substituierte Säureamide, z. B. N-Alkyl- ^
säureamide, wie N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid;
N-Arylsäureamide, wie N-Phenylsäureamid; Ν,Ν-Dialkylsäureamide, wie N,N-Dimethylsäureamid,
Ν,Ν-Diäthylsäureamid, N-Äthyl-N-methylsäureamid;
Säureamide mit Imidazo!, 4-substituiertem lmidazol, Triazolopyridon.
Als Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder (II) kommt sowohl ein Salz der sauren Gruppe
(z. B. der Carbonsäuregruppe als auch ein Salz der basischen Gruppe (z. B. der Aminogruppe) in Frage. Als
Salz der sauren Gruppe kommen z. B. Salze mit Alkalimetallen in Frage, z. B. mit Natrium, Kalium; Salze mit
Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium; Ammoniumsalze; Salze mit stickstoffhaltigen organischen
Basen, wie Triethylamin, Diäthylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin.
N-Methylmorpholin. N,N-Dimethylanilin. Als Salze der basischen Gruppe kommen z_ B. Salze mit
Mineralsäuren in Frage, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure sowie Salze mit organischen Säuren, wie Oxalsäure.
Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifiuoressigsäure;
Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure. Diese Salze
können zuvor hergestellt werden und isoliert werden oder sie können im Reaktionssystem gebildet werden.
Hydrate der Ausgangsverbindungen und der angestrebten
Verbindungen werden ebenfalls von der Erfindung mit umfaßt
R8 bedeutet vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, bs
Thiocarbamoyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Aryloxythiocarbonyl-,
Cycloalkyloxythiocarbonyl-, Amidmo-Rest oder heterocyclischen Rest. Insbesondere kommen Ci _e-Alkylgruppen
in Frage, wie
Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, lsobutyl;
C5_7-Cycloalkylgruppen, wie
Cyclohexyl, Cycloheptyl;
C7-q-Aralkylgruppen, wie
C5_7-Cycloalkylgruppen, wie
Cyclohexyl, Cycloheptyl;
C7-q-Aralkylgruppen, wie
Benzyl, Phenäthyl;
Arylgruppen, wie
Arylgruppen, wie
Phenyl, Naphthyl;
Acylgruppen, wie
Acylgruppen, wie
Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Cycloheptancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furoyl.
Thenoyl, Isothiazolcarbonyl, Isoxazolcarbonyl,
Thiadiazolcarbonyl, Triazolcarbonyl;
Thiocarbamoylgruppen, wie
Thiadiazolcarbonyl, Triazolcarbonyl;
Thiocarbamoylgruppen, wie
Thiocarbamoyl, N-Methylthiocarbamoyl,
Ν,Ν-Diäthylthiocarbamoyl,
1 -Piperidinothiocarbonyl,
1-Morpholinothiocarbonyl, *
4-Methyl-i-piperazinylthiocarbonyl;
Ci -4-Alkoxythiocarbonylgruppen, wie
Ν,Ν-Diäthylthiocarbamoyl,
1 -Piperidinothiocarbonyl,
1-Morpholinothiocarbonyl, *
4-Methyl-i-piperazinylthiocarbonyl;
Ci -4-Alkoxythiocarbonylgruppen, wie
Methoxythiocarbonyl, Äthoxythiocarbonyl,
Propoxythiocarbonyl, Butoxythiocarbonyl;
Aryloxythiocarbonylgruppen, wie
Propoxythiocarbonyl, Butoxythiocarbonyl;
Aryloxythiocarbonylgruppen, wie
Phenoxythiocarbonyl;
Cs-7-Cycloalkyloxythiocarbonylgruppen, wie
Cs-7-Cycloalkyloxythiocarbonylgruppen, wie
Cyclohexyloxythiocarbonyl;
Amidinogruppen, wie
Amidinogruppen, wie
Amidino, N-Methylamidino,
N.N'-Dimethylamidino;
und heterocyclische Gruppen, wie
N.N'-Dimethylamidino;
und heterocyclische Gruppen, wie
Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, lmidazolyl,
Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Indolyl,
Indazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazoiyi, Triazinyl, Benzimidazolyl,
Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Triazolopyridyl, Purinyl, Pyridin-l-oxid-2-yl, Pyridazinl-oxid-6-yl,
Tetrazolo-pyridazinyl, Tetrazolopyrimidinyl, Thiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl,
Triazolopyridazinyl.
Als heterocyclische Gruppe R8 sind solche stickstoffhaltigen
heterocyclischen Gruppen bevorzugt, welche mindestens ein Stickstoffatom aufweisen, und zwar mit
oder ohne Sauerstoff oder Schwefel.
Darüber hinaus kann die Gruppe R8 durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, z. B. durch
Halogen, Ci_4-Alkyl, Phenyl, Hydroxyl, Mercapto, Ci_4-AIkoxy, Ci_4-Alkylthio, Nitro, Cyano,
Cyano-Ci_4-alkyl, Amino, Ci_4-Alkylamino,
Di-Ci _4-alkylamino, Ci-β-Acylamino, Ci _β-Acyl, Ci-8-Acyloxy, Carboxyl, Carbamoyl,
Amino-Ci -4-alkyl, N-Ci -4-Alkylamino-Ci _4-alkyl. N,N-Di-Ci-4-aikyiaiiiiinj-C!_4-äikyl,
Hydroxy-Ci_4-alkyl. Ci _4-Alkoxy-C-,-4-alkyl,
Carboxy-Ci-4-alkyl, Sulfo-Ci_4-alkyl, Sulfo,
Sulfamoyl-Ci_4-alkyL Sulfamoyl
Carbamoyl-Ci-i-alkyl, C2—4-Alkenyl,
Carbamoyl^^-alkenyl, N-Ci -a-Alkylcarbamoyl, Ν,Ν-Di-Ci -4-alkylcarbamoyl
C,_8-Acyl-Ci_4-alkyl,
N-Ci _4-Alkylcarbamoyl-d _4-alkyl,
Ν,Ν-Di-Ci _4-alkylcarbamovl-CI _4-aIkyL
Unter diesen Substitnenten kann die Hydroxylgruppe, die Mercaptogruppe, die Aminogruppe und die Carboxylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein, welche auf dem Gebiet der Penicilline oder Cephalosporine gebräuchlich ist.
Als Schutzgruppe für die Aminogruppe kommt jede
Cyano-Ci_4-alkyl, Amino, Ci_4-Alkylamino,
Di-Ci _4-alkylamino, Ci-β-Acylamino, Ci _β-Acyl, Ci-8-Acyloxy, Carboxyl, Carbamoyl,
Amino-Ci -4-alkyl, N-Ci -4-Alkylamino-Ci _4-alkyl. N,N-Di-Ci-4-aikyiaiiiiinj-C!_4-äikyl,
Hydroxy-Ci_4-alkyl. Ci _4-Alkoxy-C-,-4-alkyl,
Carboxy-Ci-4-alkyl, Sulfo-Ci_4-alkyl, Sulfo,
Sulfamoyl-Ci_4-alkyL Sulfamoyl
Carbamoyl-Ci-i-alkyl, C2—4-Alkenyl,
Carbamoyl^^-alkenyl, N-Ci -a-Alkylcarbamoyl, Ν,Ν-Di-Ci -4-alkylcarbamoyl
C,_8-Acyl-Ci_4-alkyl,
N-Ci _4-Alkylcarbamoyl-d _4-alkyl,
Ν,Ν-Di-Ci _4-alkylcarbamovl-CI _4-aIkyL
Unter diesen Substitnenten kann die Hydroxylgruppe, die Mercaptogruppe, die Aminogruppe und die Carboxylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein, welche auf dem Gebiet der Penicilline oder Cephalosporine gebräuchlich ist.
Als Schutzgruppe für die Aminogruppe kommt jede
Gruppe in Frage, welche als Aminoschutzgmppe üblich ist, z. B.
Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl,
p-Nitrobenzyloxycarbonyl,
o-Brombenzyloxycarbonyl, o-NitrophenylsuIfenyl,
Chloracelyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.- Butoxycarbonyl,
p-Methoxybenzyloxycarbonyl,
3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl,
Pyridin-1 -oxid-2-yl-metnoxycarbonyl,
2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl,
Diphenylmethoxycarbonyl,
1,1-Dimethylpropoxycarbonyl,
1 sopropoxycarbony 1,
1 -Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1 - Adamantyloxycarbonyl,
8-Chinolyloxycarbonyl,
welche allesamt leicht entfernbare Acylgruppen sind; sowie andere leicht entfernbare Gruppen, wie
Trityl, 2-Nitrophenylthio,
2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden,
2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden,
2-Hydroxy-1 -naphthylmethylen, S-Hydroxy^-pyridylmethylen,
1 -Methoxycarbonyl-2-propyliden.
1 -Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden,
l-Acetyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propyliden,
l-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, l-[N-'4-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden,
2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden,
2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden,
3,3- Dimethy 1-5-oxycyclohexyliden sowie
Dialkylsilyl oder Trialkylsilyl.
Zum Schutz der Hydroxylgruppen und Mercaptogruppen kommen alle üblichen Schutzgruppen für
Hydroxylgruppen und Mercaptogruppen in Frage, z. B. leicht entfernbare Acylgruppen, wie
Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl,
4- M ethoxybenzyloxycarbonyl,
3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl,
tert.- Butoxycarbonyl,
1,1- Dimethylpropoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2- Pyridyimethoxycarbonyi,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl,
2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl,
2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl,
1 -Cyclopropyläthoxycarbonyl,
3-Chinolyloxycarbonyl, Trifluoracetyl; Benzyl;
2,4-Dinitrophenylthio.
Die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe umfaßt alle Gruppen, welche gewöhnlich zum Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, z.B. ester-bfldende
Gruppen, wie
p-NitrobenzyL p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl,
p-Brombenzoylmethyl,
p-Methansulfonylbenzoy !methyl,
Phthalimidoniethyl, Triehloräthyl,
l,1-Dimelhyl-2-propinyl. Acetoxymethyl,
Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl,
1,1-Dimelhylpropyl, 1,l-Dimethyl-2-propenyl,
3-Methyl-3-butenyl, Succinimidomcthyl,
1-Cyclopropyläthyl, Methylsulfenylmethyl,
Phenylsulfenylmethyl, Methylthiomethyl,
Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl,
Chinolin-1 -oxid-2-yl-methyl,
Py ridin-1 -oxid-2-yl-methyl,
Di-(p-Methoxyphenyl)-methyl;
Phthalimidoniethyl, Triehloräthyl,
l,1-Dimelhyl-2-propinyl. Acetoxymethyl,
Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl,
1,1-Dimelhylpropyl, 1,l-Dimethyl-2-propenyl,
3-Methyl-3-butenyl, Succinimidomcthyl,
1-Cyclopropyläthyl, Methylsulfenylmethyl,
Phenylsulfenylmethyl, Methylthiomethyl,
Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl,
Chinolin-1 -oxid-2-yl-methyl,
Py ridin-1 -oxid-2-yl-methyl,
Di-(p-Methoxyphenyl)-methyl;
Silyl-Reste von Silyl-Verbindungen gemäß der japanischen
Patentanmeldung Kokai (offengelegl) 7073/71 und der holländischen Patentanmeldung 71 05 259
(uffengelegt), z. B. Dimcthyldichlorsilan; p.icht-metaüische
Reste von Nichtmetall-Verbindungen gemäß DE-OS 20 62 925, z. B. Titantetrachlorid.
Salze der Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel
(HI) können in der basischen Salzform vorliegen oder in der sauren Salzform, je nach dem Typ des Restes R8.
Es kommen sowohl basische als auch saure Salze in Frage. Die Ausführungen zu den Salzen der Verbindungen
der allgemeinen Formeln (I) und (II) gelten auch hier. Als Ausgangsmaterial zur Bildung des Salzes der
Thiol-Verbindung kann man die salzbildenden Materialien verwenden, welche in Verbindung mit den Verbindungen
der Formeln (I) und (II) genannt wurden.
Als Komplex-Verbindung des Bortrifluorids kann man z. B. Komplex-Salze mit einem Dialkyläther, wie
Diäthyläther, Di-n-propyläther, Di-n-butyläther verwenden,
sowie Komplex-Salze mit Aminen, wie Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Triäthanolamin;
Komplex-Salze mit aliphatischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure; Komplex-Salze mit Nitrilen,
wie Acetonitril, Propionitril; Komplex-Salze mit Carbonsäureestern, wie Methylformiat, Äthylformiat,
Äthylacetat; Komplex-Salze mit Phenolen, wie Phenol. Komplex-Salze von Dialkyläthern, Komplex-Salze aliphatischer
Säuren und Nitril-Komplex-Salze sind besonders
bevorzugt.
Die Verbindung der allgemeinen Forme'i (11) in der R2
einen Rest einer der beiden Formeln
R3
C=C-NH-
R5
so oder
R7
C = N-
bedeutet, worin R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, können synthetisiert werden
durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit
einem Aldehyd oder einem Keton in einem inerten
Lösungsmittel (JP 28 913/69). Die Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der R1 eine Ci_4-Alkyloxy-Gruppe ist, kann hergestellt werden durch Einführung
der Ci_4-Alkyloxygruppe in die Verbindung der allge
meinen Formel (II), in der Ri ein Wasserstoffatom ist,
und zwar in einer an sich bekannten Weise (Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 35,563—574 (1977)
usw.).
Als organische Lösungsmitlei kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren alle organischen Lösungsmittel
verwenden, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind Nitrile, Nitroalkane,
organische Carbonsäuren, Ketone, Äther und Tetramethylensulfonverbindungen. Diese Lösungsmittel
können als Mischung von zwei oder mehreren Lösungsmitteln eingesetzt werden. Die obengenannten
Nitrile umfassen ζ. B. aliphatische Nitrile; aliphatische Dinitrile, aromatische Nitrile und heterocyclische Nitrile,
ζ. Β.
Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, lsobutyronitril, Valeronitril, Isovaleronitril,
Capronitril, Enanthonitril, Caprylonitril, Pelargononitril, Caprinitril, Crotononitril,
Lauronitril. Palmitonitril, Stearonitril, Acrylnitril,
Malonitril, Succinonitril, Glutaronitril, Adiponitril, Benzonitril, Tolunitril, cyaniertes Benzyl,
Cinnamonitril, Naphthonitril, Cyanothiophen. Die Nitroalkane umfassen Nitromethan, Nitroäthan,
Nitropropan, Nitrobutan, Nitropentan, Nitrohexan, Nitroheptan, Nitrooctan. Als organische Carbonsäuren
kommen aliphatische gesättigte Monocarbonsäuren. und aliphatische gesättigte Dicarbonsäuren in Frage,
z.B.
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Isomilchsäure, Valeriansäure,
Isovaleriansäure, Pivalinsäure, Trifluoressigsäure. Als Ketone kommen aliphatische gesättigte Ketone in
Frage, aliphatische ungesättigte Ketone, alicyclische Ketone, aromatische Ketone und heterocyclische Ketone,
z. B.
Aceton, Äthylmethylketon. Methylpropylketon, Isopropylmethylketon, Butylmethylketon,
Isobutylmethylketon, Diäthylketon, Diisopropylketon, Mesityloxid, Methylheptenon,
Cyclobutanon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon.
Valerophenon, Dibenzylketon. Acetothienon, 2-Acetofuran.
Als Äther kommen aliphatische gesättigte Äther in Frage, sowie aliphatische ungesättigte Äther, aromatische
Äther und cyclische Äther, wie
Diethylether, Dipropyläther, Düsopropyläther,
Dibutyläther, Diisobutyläther, Melhyläthyläther, Methylpropyläther, Methylisopropyläther,
Methylbutyläther, Methylisobutyläther, Äthylpropyläther, Äthylisopropyläther, Äthylbutyläther, Äthylisobutyläther,
Äthylenglycoldimethyläther, Diallyläther, Methylallyläther, Äthylallyläther, Anisol,
Phenetol, Dibenzyläther, Phenylbenzyläther, Tetrahydrofur?n, Tetrahydropyran, Dioxan.
Das erfindungsgemäß verwendete organische Lösungsmittel kann mit dem Bortrifluorid einen Komplex
bilden, und dieser Komplex zwischen dem organischen Lösungsmittel und dem Bortrifluorid kann auch als
organisches Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die Menge des Bortrifluorids oder seiner Komplex-Verbindung beträgt mindestens 1 Mol BF3 pro Mol der
Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder des Esters, Amids oder Anhydrids der Carboxylgruppe derselben oder des Salzes derselben und vorzugsweise 2
bis 7 Mole pro 1 Mol dieser Verbindung. Wenn die Komplexverbindung verwendet wird, so kann diese
auch als Lösungsmittel eingesetzt werden, und man kann auch ein Gemisch von zwei oder mehreren Komplexverbindungen verwenden. Es ist im allgemeinen
erwünscht, die Menge des Bortrifluorids oder seiner Komplexverbindung zu variieren, um die Reaktionsgeschwindigkeit
zu steuern, und zwar je nach dem Typ des Lösungsmittels, der Thiol-Verbindung oder des
"> Salzes derselben. Die Menge der Thiol-Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ihres Salzes beträgt im
allgemeinen mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Derivats der
Carboxylgruppe derselben oder eines Salzes derselben
in und vorzugsweise etwa 1 bis 1,5 Mole pro Mol der letzteren
Verbindung.
Obgleich keine sonderlichen Einschränkungen hinsichtlich der Reaktionstemperatur bestehen, ist es im
allgemeinen bevorzugt, eine Temperatur von -20 bis
ΙΊ 80°C zu wählen, und die Reaktionsdauer beträgt im
allgemeinen mehrere Minuten bis mehrere Dutzend Stunden.
Die obengenannten Reaktionsbedingungen können in zweckentsprechender Weise variiert werden, je nach
dem Typ der Reaktanten und der Lösungsmittel.
R-'
\
C=C-NH-
\
C=C-NH-
R4 R5
oder
R"
R7
C = N
für R2 in der allgemeinen Formel (I) und die Schutzgruppe
für die Carboxylgruppe im Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I)
können allgemein durch Hydrolyse oder durch eine andere herkömmliche Behandlung entfernt werden,
wobei die geschützten Gruppen in Aminogruppen bzw. Carboxylgruppen umgewandelt werden. Im Falle einiger
Gruppen der Formeln
R3
C=C-NH-
R4
und
C = N-
R7
jedoch oder im Falle einer bestimmten Nachbehandlung kann die Schutzgruppe für die Aminogruppe leicht
entfernt werden, während der Behandlung zur Gewin
nung der Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei
R2 eine Aminogruppe ist Im Falle, daß die Carboxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit
einer Schutzgruppe geschützt ist oder im Falle, daß eine bestimmte Nachbehandlung verwendet wird, kann die
Schutzgruppe leicht während der Behandlung entfernt werden, um die geschützte Carboxylgruppe in die Carboxylgruppe umzuwandeln und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten. Wenn R3, R4, R5, R6
und R7 organische Reste sind, welche an der Reaktion nicht teilnehmen, und eine geschützte Hydroxylgruppe,
Aminogruppe, Mercaptogruppe oder Carboxylgruppe als Substituenten aufweisen, so können diese Gruppen
in den gewünschten Substituenten umgewandelt werden, indem man die erhaltene Verbindung in herkömmlicher
Weise der Schutzgruppenbeseitigungsreaktion unterwirft.
Die Reaktion zur Schutzgruppenentfernung kann ohne vorherige Isolierung des erhaltenen Produkts ausgeführt
werden. Die so erhaltene angestrebte Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in üblicher Weise
isoliert werden.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
(1) In 14 ml wasserfreiem Acetonitril suspendiert man 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol
und 4,26 g Bortrifluoriddiäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension
gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h auf 5O0C
erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung abgekühlt, und 14 ml Wasser werden hinzugegeben.
Danach gibt man 28%iges Ammoniakwasser unter Eiskühlung zu der Lösung, um den pH auf 4,0 einzustellen.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und danach mit 5 ml Wasser und 5 ml Aceton in
der angegebenen Reihenfolge gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 3,00 g (Ausbeute 91,5%)
7-Amino-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-43-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 224-226°C (Zersetzung).
IR(KBr)cm-':
IR(KBr)cm-':
1'c-o 1792, 1610. 1520.
NMR (D2O+ CF3CO2D) ppm:
NMR (D2O+ CF3CO2D) ppm:
3,58 (2 H, s, C2-CH2), 3,84 (3 H, s, ^N-CH3),
4,09 (2 H, s, C3-CH2), 4,91 (1 H,d J =5cps, C6-H),
5,05(1 H, d ]=5 CpS1C7-H).
Elementaranalysen-Werte
Berechnet: C 36,59; H 3,69; N 25,61%; gefunden: C 36,54; H 3,65; N 25,21%.
(2) Wenn man andere Bortrifluorid-Komplexe anstelle des Bortrifluorid-diäthyläther-Komplexes in der
Stufe (1) einsetzt, so werden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Nr. Bortrifluorid-Komplex
An
An
BF3-Gehalt Menge (Gew.-%) (g)
Reaktionsbedingungen
Ausbeute
(O/o)
1 | Essigsäure-Komplex | ca. | 40 | 6,8 | 50° C. 2 h | 82,5 |
2 | Phenol-Komplex | ca. | 25 | 10,9 | 50° C, 2 h | 77,5 |
3 | Di-n-butyläther-Komplex | ca. | 34 | 6.0 | 500C, 2 h | 88,7 |
4 | Essigsäure-Komplex | ca. | 40 | 12,4 | 0-5°C, 8 h | 90,5 |
(3) Wenn Propionitril anstelle von Acetonitril in der Stufe (1) eingesetzt wird, so beträgt die Ausbeute 87,8%.
(4) Wenn Tetramethylensulfon anstelle von Acetonitril in der Stufe (1) eingesetzt wird, so beträgt die Ausbeute
90,5%, wenn man die Reaktion während 10 h bei 200C durchführt.
(5) Gemäß Stufe (1) gibt man 1,25 ml 12 n-Salzsäure unter Eiskühlung und Rühren zu der Reaktionslösung
und das Gemisch wird noch während 2 h weiter gerührt. Danach werden die ausgefällten Kristalle abfiltriert und
mit Portionen von je 5 ml Aceton zweimal gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 3,20 g (Ausbeute
88,0%) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-43-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 184—186° C (Zersetzung). IR(KBr)cm-':
vc-o 1770, 1710.
stimmt mit dem NMR-Spektrum einer Standardprobe überein.
Elementaranalysen-Werte (CiO
Berechnet: C 32,91; H 3,59; N 23,03%;
gefunden: C 32,41; H 3,57; N 22,71%.
gefunden: C 32,41; H 3,57; N 22,71%.
In 11 ml Acetonitril suspendiert man 1,1 g 7-Aminocephalosporansäure
und 0,72 g 5-Mercapto-l-phenyllH-tetrazol
und 1,7 g Bortrifluorid-diäthyläther- Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um
diese in eine Lösung umzuwandeln- Die Lösung wird während 1 h auf 500C erhitzt und dann gemäß Beispiel 1
behandelt, wobei man 1,3 g (Ausbeute 82,4%) 7-Amino-
3-[5-(l-phenyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-i43-cephem-4-carbonsäure
erhält.
IR(KBr)Cm-1:
1800 (0-Lactam), 1610,
IR(KBr)Cm-1:
1800 (0-Lactam), 1610,
1530 (Carboxylat), 1500 (Phenyl). NMR (D2O-I-CF3CO2D) ppm:
3,75 (2 H, s, C2-CH2), 4,61, 4,35 (2 H, ABq J = 14
cps, C3-CH2), 5,20 (2 H, m, C7-H, C4-H), 7,58
(5 H, S, Phenyl).
Elementaranalysen-Werte (Ci5H 14N6O3S2):
Berechnet: C 46,16; H 3,62; N 21,53%; gefunden: C 46,74; H 3,62; N 21,40%.
In 54 ml Acetonitril suspendiert man 5,44 g 7-Aminocephalosporansäure
und 3,00 g 2-Mercaptobenzoxazol und 8,52 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden
hinzugegeben, um die Suspension in eine Lösung umzuwandeln. Diese Lösung wird während 1 h auf 600C erhitzt,
wobei die Reaktion stattfindet- Die erhaltene Reaktionslösung wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet
Man erhält 6,80 g (Ausbeute 81,1%) 7-Amino-3-[2-(benzooxazolyI)-thiomethyl]-.43-cephein-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 210—212°C (Zersetzung). IR (KBr) cm-':
i>c=o 1790, 1600, 1495.
NMR (D2O-I-CF3CO2D) ppm:
3,83 (2 H, s, C2-CH2), 4,64 (2 H, s, C3-CH2),
5,25 (2 H, m, C7-H, C6- H), 7,53 (4 H, m, - C6H4).
(1) In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure
und 1,16 g 5-Mercapto-l-methyl-1 H-tetrazoI suspendiert und 4,26 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex
werden zu der Suspension gegeben, um diese, in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird
sodann während 2 h auf 50° C erhitzt Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit 16 ml Aceton und 16 ml Wasser versetzt, um diesen
aufzulösen. Die gebildete Lösung wird mit Eis abgekühlt, und der pH der Lösung wird mit 28%igem Ammoniakwasser
auf 4,0 eingestellt. Die dabei ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und mit
5 ml Wasser und danach mit 5 ml Aceton gewaschen. Dann wird das Produkt getrocknet Man erhält 2,80 g
(Ausbeute 85,5%) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyI)-thiomethyl]-43-cephem-4-carbonsäure.
(2) Wenn man Nitromethan anstelle von Essigsäure in Stufe (1) einsetzt, so beträgt die Ausbeute 82,5%.
(3) Wenn man einen anderen Bortrifluorid-Komplex
anstelle des Bortrifluorid-diäthyläther-Komplexes in Stufe (1) einsetzt, so werden die folgenden Ergebnisse
erhalten:
Nr. Bortrifluorid-Komplex
Art
BF3-Gehalt
(Gew.-%)
(Gew.-%)
Menge
(g)
(g)
Ausbeute
Essigsäure- | etwa 40 | 6,8 | 84,7 |
Komplex | |||
Phenol-Komplex | etwa 25 | 10,9 | 79,8 |
Di-n-butyläther- | etwa 34 | 6,0 | 84,7 |
Komplex | |||
Beispiel 5 |
In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,33 g 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol
suspendiert und 9,64 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben,
um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird auf 55° C während 30 min erhitzt und nach beendeter
Umsetzung gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,96 g (Ausbeute 86,1%) 7-Amino-3-[2-(5-methyl-
1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-43-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 199—200° C (Zersetzung).
IR(KBr)cm-':
IR(KBr)cm-':
vc-o 1790, 1610, 1520.
NMR (D2O + CF3CO2D) ppm:
NMR (D2O + CF3CO2D) ppm:
3,88 (3 H, s, -CH3), 3,75 (2 H, s, C2-CH2),
4,33, 4,61 (2 H, ABq J = 14 cps, C3-CH2),
5,20 (2 H, m, C6-H, C7-H).
Elementaranalysen-Werte (CIiHi2N4O3S3):
Berechnet: C 38,38: H 3,51; N 16,28%;
gefunden: C 37,80; H 3,41; N 15,71%.
gefunden: C 37,80; H 3,41; N 15,71%.
In 27 ml Essigsäure werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure
und 1,00 g 5-Mercppto-l,2,3-triazol suspendiert, und 9.64 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex
werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während
I h auf 55°C erhitzt und umgesetzt und danach gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält 2,56 g (Ausbeute
82,1%) 7-Amino-3-[5-(l^-triazolyI)-thiomethyl]-43-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 209" C (Zersetzung).
IR(KBr)cm-':
IR(KBr)cm-':
vc=o 1800, 1610, 1520.
NMR (D2O-I-CF3CO2D) ppm:
NMR (D2O-I-CF3CO2D) ppm:
5,79-4,45 (4 H, m, C2-CH2, C3-CH2),
5,15(1 H, d J = 5 cps, C6-H),
5,28(1 H, d J =5 cps,C7-H),
8,28 (1 H, s, C-H in Triazolylgruppe).
In 5 ml Essigsäure werden 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure
und 0,55 g 2-MercaptobenzimidazoI suspendiert, und 2,0 g Bortrifluorid-diäthyläther-KompIex
werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann
auf 50° C während 2 h erhitzt und umgesetzt und danach gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet Man erhält 1,0 g (Ausbeute
75,2%) 7-Amino-3-[2-(benzimidazolyl)-thiomelhyl]-43-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 230° C.
IR (KBr) cm-':
IR (KBr) cm-':
vc-o 1800, 1620, 1530.
NMR (D2O-I-CF3CO2D) ppm:
NMR (D2O-I-CF3CO2D) ppm:
3,93 (2 H, s, C2-CH2), 4,76,
4,44 (2 H, ABq J = 12 cps, C3-CH2),
5,20-532 (2 H, m, C7-H, C6-H),
7.65 (4 H, m, Phenyl).
In 10 ml Essigsäure werden 1,10 g 7-Aminocephalosporansäure
und 0,305 g Propanthiol suspendiert, und 2,0 ml Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BF3-Gehalt:
etwa 40 Gew.-%; spezifisches Gewicht: 1,351) werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine
Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird während 1 h auf 50° C erhitzt und umgesetzt und dann gemäß Beispiel
4 aufgearbeitet Man erhält 0,98 g (Ausbeute 84,3%) 7-Amino-3-propylthiomethyl-/43-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 215° C.
IR(KBr)cm-':
IR(KBr)cm-':
Vc-o 1795, 1610, 1520.
NMR (D2O-I-CF3CO2D) ppm:
0,95 (3 H, t J = 7 cps, -CH2CH2CH3),
1,59 (2 H, m, -CH2CH2CH3),
2,52 (2 H, t J = 7 cps, -CH2CH2CH3),
NMR (D2O-I-CF3CO2D) ppm:
0,95 (3 H, t J = 7 cps, -CH2CH2CH3),
1,59 (2 H, m, -CH2CH2CH3),
2,52 (2 H, t J = 7 cps, -CH2CH2CH3),
3.66 (2 H, s, C2-CH2), 3,77 (2 H, s, C3-CH2),
5,10 (IH, d J = 6 cps, C6-H),
5,10 (IH, d J = 6 cps, C6-H),
5,27 (IH, d J = 6cps, C7-H).
Elementaranalysen-Werte (Ci ι ΗI6N2O3S2):
Berechnet: C 45,83; H 5,60; N 9,72%;
gefunden: C 44,79; H 5,27; N 9,55%.
gefunden: C 44,79; H 5,27; N 9,55%.
Das Verfahren des Beispiels 8 wird wiederholt, wobei man 0,44 g Thiophenol anstelle von Propanthiol einsetzt.
Man erhält 1,08 g (Ausbeute 83,1%) 7-Aminoi>o
S-phenylthiomethyl-^J-cephem^-carbonsäurc mit
einem Schmelzpunkt von 235°C.
IR(KBr) cm-':
IR(KBr) cm-':
vco 1785, 1610, 1520.
NMR (D2O-I-CF3COOD) ppm:
b5 3,52 (2 H, s, C2-CH2), 4.35,
NMR (D2O-I-CF3COOD) ppm:
b5 3,52 (2 H, s, C2-CH2), 4.35,
3,79 (2 H, ABq J = 14 cps, C)-CH2).
■ 5,01 (2 H, m, Q,-H, C7-H).
7,30 (5 H, m, Phenyl).
■ 5,01 (2 H, m, Q,-H, C7-H).
7,30 (5 H, m, Phenyl).
230 223/341
Elementaranalysen-Werte (C14H14N2O3S2):
Berechnet: C 52,17; H 438; N 8,69%;
gefunden: C 52,20; H 4,36; N 8,60%.
gefunden: C 52,20; H 4,36; N 8,60%.
In 50 ml Essigsäure werden 4,81 g des Dihydrats des p-Toluolsulfonsäuresalzes der 7-Aminocephalosporansäure
und 1,16 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol suspendiert
und 7,10 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebildeten Suspension gegeben, um diese
in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 1 h auf 55° C erhitzt und umgesetzt und danach
gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet Man erhält 2,49 g (Ausbeute 77,3%) 7-Amino-3-[5-(l -methyl- 1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-43-cephem-4-carbonsäure.
Das I R.Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produkts sind mit den Werten einer Standprobe
identisch.
Beispie! 11
In 50 ml wasserfreiem Acetonitril werden 5,80 g (IR)-7-Amino-3-acetoxymethyl-43-cephem-4-carbonsäure-1
-oxid und 4,66 g 5-Mercapto-1 -methyl-1 H-tetrazoI suspendiert
und 15,4 g Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BF3-Gehalt: etwa 40 Gew.-%) werden zu der gebildeten
Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Sodann wird die Lösung während 12 h bei
20°C umgesetzt, und die Reaktionslösung wird mit Eis abgekühlt und mit 50 ml Wasser versetzt. Der pH der
Lösung wird durch Zugabe von 28%igem Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden durch Filtrieren abgetrennt und mit 5 ml Wasser gewaschen und dann mit 5 ml Aceton gewaschen
und danach getrocknet. Man erhält 5,28 g rohe Kristalle. Die rohen Kristalle werden in einem Gemisch
von 25 ml 2 η-Salzsäure und 25 ml Methanol aufgelöst und einer Kohlebehandlung unterworfen. Donach wird
der pH der Lösung mit 28%igem Ammoniakwasser auf 4,0 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden
abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 5,05 g (Ausbeute 76,4%) 7-Amino-3-[5-( 1-methyl-1 2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-/l3-cephem-4-carbonsäure.
Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produktes sind mit den entsprechenden Ergebnissen
einer Standard-Probe identisch.
In 5,5 ml Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BF3-Gehalt:etwa
40Gew.-%; spezifisches Gewicht: 1,351) werden 1,1g 7-Amino-cephalosporansäure und 0,46 g
5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol aufgelöst, und die
Lösung wird während 1 h auf 50°C erhitzt und umgesetzt.
Nach beendeter Umsetzung werden 5 ml Wasser und 5 ml Aceton zu der erhaltenen Reaktionslösung
gegeben, und der pH der Lösung wird mit 28%igem Ammoniakwasser unter Eiskühlung auf 4,0 eingestellt.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 ml Wasser und dann mit 2 ml Aceton
gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 1,02 g (Ausbeute 76,7%) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-43-cephem-4-carbonsäure.
Das [R-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieses Produktes sind identisch mit den entsprechenden
Werten einer Standardpfobe.
In 4,7 ml Acetonitril werden 0,47 g des p-Toluolsulfcnsäuresalzes
des Äthyl-7-aminocephalosporanats und 0,12 g 5-Mercapto-1-methyl-IH-tetrazol aufgelöst, und
0,4 ml Bortrifluorid-essigsäure-Komplex (BF3-Gehalt: etwa 40 Gew.-%) werden zu der gebildeten Lösung gegeben,
und diese wird sodann während 7 h bei Zimmertemperatur umgesetzt Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abdestilliert, und 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Wasser werden zu dem gebildeten
Rückstand gegeben, um diesen aufzulösen. Der pH der erhaltenen Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat
unter Eiskühlung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser
gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Zu der organischen Schicht gibt man danach eine Lösung von 0,19 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in
1 ml Methanol, und das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem -Druck abgetrennt. Zu
dem dabei gebildeten Rückstand gibt man Diäthyläther, und die nicht aufgelösten Teile werden abfiltriert. Man
erhält 0,44 g (Ausbeute 83,3%) des p-ToluoIsulfonsäuresalzes
des Äthyl-7-amino-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazoryl-thiomethyl]-<43-cephem-4-carboxylats
mit einem Schmelzpunkt von 115—122°C (Zersetzung).
IR(KBr)Cm-':
IR(KBr)Cm-':
Vc-O 1790, 1715.
NMR (CDCI3) ppm:
NMR (CDCI3) ppm:
1,23 (3 H, t J = 6 cps, -CH2-CH3),
2,30 (3 H, s, -C6H4-CH3),
3,45 (2 H, s, C2-CH2),
3,81 (3H,s,^N-CH3),
4,30. 4,04 (2 H1 ABq J = 10 cps, C3-CH2),
4,95 (2 H, m,C7-H, C6-H),
7,01, 7,59 (4 H1 ABq J =8 cps,>
C6H4),
8,37 (2 H, br, -NH2).
In 3,0 ml Acetonitril werden 0,30 g des p-Toluolsulfonsäuresalzes
von Diphenylmethyl-7-aminocephalosporanat und 0,06g 5-Mercapto-i-methyl-IH-tetrazol
suspendiert. Danach gibt man 0,2 ml Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex
(spezifisches Gewicht: 1,125) hinzu, und die erhaltene Suspension wird in eine
Lösung umgewandelt. Diese Lösung wird sodann bei Zimmertemperatur über Nacht umgesetzt. Das Lösungsmittel
der gebildeten Reaktionslösui^ wird durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Danach
gibt man 2 ml Wasser und 2 ml Aceton zu dem erhaltenen Rückstand, worauf die gebildete Lösung
während 30 min unter Eiskühlung gerührt wird. Der pH der Lösung wird mit 28%igem Ammoniakwasser auf
4,0 eingestellt, und die dabei ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 3 ml Wasser und dann mit 3 ml
Aceton gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 0,13 g (Ausbeute 80,6%) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-
l^^-tetrazolylJ-thiomethyrj-zP-cephem^-carbonsäure.
Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt des Produkts sind mit den entsprechenden
Werten einer Standardprobe identisch.
In 11 ml Essigsäure werden 1,1 g 7-Aminocephalosporansäure
und 0,61 g des Natriumsalzes des 1-Äthyl-5-mercapto-l,2,3,4-tetrazols
suspendiert und 1,7 g Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex werden zu der gebilde-
ten Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2 h bei
50° C umgesetzt, und nach beendeter Reaktion wird die Reaktionslösung gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Man
erhält 1,20 g (Ausbeute 86.8%) 7-Amino-3-[5-(l-äthyl-
l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-43-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 201— 203°C (Zersetzung).
IR(KBr)Cm-'
IR(KBr)Cm-'
vc-o 1785, Ϊ610. 1530.
NMR (D2O+ CF3CO2D) ppm:
NMR (D2O+ CF3CO2D) ppm:
1,55 (3 H, t J = 7 cps, -CH2-CH3),
3,81 (2 H, s, C2-CH2),
4,35 (2 H, s, C3-CH2),
4,42 (2 H, q J = 7 cps, -CH2-CH3),
5,15(1 H, d J = 5 cps,Q,-H),
5,28(1 H, d J =5 cps, C7-H).
B e i s ρ i e I 16
In 14 ml wasserfreiem Acetonitril werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,16 g 5-Mercapto-1-methyl-lH-tetrazol
suspendiert, und 2,0 g Bortrifluorid werden bei einer Temperatur von —5° C bis 5° C
zu der Suspension gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Sodann wird die Lösung während 1 h auf
30°C erhitzt und umgesetzt. Danach wird gemäß Beispiel 1 (1) aufgearbeitet. Man erhält 3,08 g (Ausbeute
93.9%) 7-Amino-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-43-cephem-4-carbonsäure.
Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt des Produktes sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe
identisch.
Beispi el !7
In 14 ml Nitromethan werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure
und 1.33 g 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol suspendiert, und 3,5 g Bortrifluorid werden zu
der erhaltenen Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 8°C gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandein.
Die Lösung wird sodann einer Umsetzung bei Zimmertemperatur während 2 h unterworfen, und die
Reaktionslösung wird abgekühlt und mit 15 ml Wasser verdünnt und danach unter Zusatz von 28%igem Ammoniakwasser
auf pH 4,0 eingestellt, wobei mit Eis gekühlt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert
und mit 5 ml Wasser und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2,97 g
(Ausbeute 86,3%) 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-zi3-cephem-4-carbonsäure.
Das IR-Spektrum, das NMR-Spektrum und der Schmelzpunkt sind mit den entsprechenden Werten einer Standardprobe
indetisch.
In 30 ml wasserfreiem Acetonitril werden 10,0 g 7-Aminocephalosporansäure und 4,34 g 5-Mercapto-1,3,4-thiadiazol
suspendiert, und 8,0 g Bortrifluorid und 50 ml wasserfreies Acetonitril werden zu der erhaltenen
Suspension bei einer Temperatur von 0 bis 50C gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung
wird sodann während 2,5 h bei 25°C umgesetzt und dann gemäß Beispiel 1 (1) aufgearbeitet. Man erhält
10,7 g (Ausbeute 88,4%) 7-Amino-3-[5-(1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-
<d3-cephem-4-carbonsäure mit
einem Schmelzpunkt von 202 — 204°C (Zersetzung).
IR(KBr)Cm-':
IR(KBr)Cm-':
vc-o 1790, 1610, 1530.
NMR (DoO + CF3COOD) ppm:
3,75(2H1S1C2-CH2),
4,37, 4,55 (2 H, ABq J = 14 cps, C3-CH2),
5,05-5,24 (2 H, m, C6-H, C7-H),
9,40 (1 H, s.
3,75(2H1S1C2-CH2),
4,37, 4,55 (2 H, ABq J = 14 cps, C3-CH2),
5,05-5,24 (2 H, m, C6-H, C7-H),
9,40 (1 H, s.
Ν—Ν
Nach dem Verfahren des Beispiels 16 werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure mit 1,60g 5-Mercapto-lcarboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol,
umgesetzt, und die Reaktionslösung wird gemäß Beispiel 16 aufgearbeitet. Man erhält 3,1 g (Ausbeute 83,3%) 7-Amino-3-[5-(l-
carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyI]-/d3-cephem-4
carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 183°C (Zersetzung).
IR (KBr) cm--
IR (KBr) cm--
Vc=O 1800, 1735, 1615, 1520.
NMR (D2O+ CF3COOD) ppm values:
NMR (D2O+ CF3COOD) ppm values:
3,76(2H1S1C2-CH2),
4,41 (2 H, s, C3-CH2),
5,22(1 H, d J = 6 cps,C6-H),
5,24(1 H, d J =6 cps, C7-H),
5,35 (2 H, s,
Ν—Ν
CH2COOH
w B e i s ρ i e 1 20
In 3 ml wasserfreiem Acetonitril werden 1.0 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,58 g 5-Mercapto-1-carbamcyl-methyl-IH-tetrazol
suspendiert, und 5 ml Acetonitril mit einem Gehalt von 0,80 g Bortrifluorid werden zu der erhaltenen Suspension bei einer Temperatur
von 0 bis 5°C gegeben, um die Suspension in eine Lösung umzuwandeln. Diese Lösung wird rodann wäh
rend 2,5 h bei 250C umgesetzt und dann gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 1,25 g (Ausbeute
zolyl)-thiomethyl]-zl3-cephem-4-carbonsäure mit einem
Schmelzpunkt von 189—190,5°C (Zersetzung).
IR(KBr)Cm-':
IR(KBr)Cm-':
Vc-o 1790, 1680, 1610, 1530.
NMR(D2O + CF3COOD)ppm:
3,73(2H,s, C2-CH2), 4,28,
4,37 (2 H, ABq J = 14 cps, C3-CH2),
5,03-5,23 (4 H, m, ^N-CH2CONH2, C6-H,
C7-H).
NMR(D2O + CF3COOD)ppm:
3,73(2H,s, C2-CH2), 4,28,
4,37 (2 H, ABq J = 14 cps, C3-CH2),
5,03-5,23 (4 H, m, ^N-CH2CONH2, C6-H,
C7-H).
In der oben beschriebenen Weise werden 0,48 g 7-Aminocephalosporansäure mit 0,26 g 5-Mercapto-1-hydroxyäthyl-lH-tetrazol
umgesetzt, wobei man 0,56 g (Ausbeute 88,9%) 7-Amino-3-(5[1-(2-hydroxy-
äthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl]-thiomethyl|-iil3-cephemhi
4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C (Zersetzung) erhält.
IR(KBr) cm-':
IR(KBr) cm-':
Vco 1795, 1610, 1540.
NMR (D,O +CF3COOD) ppm:
3,89 (2 H, s, C2-CH2),
4,12 (2 H, t J =5 cps, -CH2OH), 4,48 (2 H, E, C3-CH2),
4,67 (2 H, t] =5 cps,
3,89 (2 H, s, C2-CH2),
4,12 (2 H, t J =5 cps, -CH2OH), 4,48 (2 H, E, C3-CH2),
4,67 (2 H, t] =5 cps,
N=N
N-CH,
5,30(1 H, d J = 5 cps, C6-H), 5,37 (1 H, d J =5 cps, C7-H).
Wenn 0,5 g 7-Aminocephalosporansäure mit 0,15 g 5-Mercapto-l,2,3,4-lH-tetrazol umgesetzt werden, so
erhält man 0,35 g (Ausbeute 77,4%) 7-Amino-3-[5-
(1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethy!]-zl3-cephem-4-carbonsäure.
IR(KBr)cm-':
IR(KBr)cm-':
vc-o 1800, 1610, 1525.
NMR (D2O+ CF3COOD) ppm:
NMR (D2O+ CF3COOD) ppm:
3.80 (2 H, s, C2-H),
4,35 (2 H, ABq ] = 10 cps, C3-CH2),
5,19-5,24 (2 H, m, C6-H, C7-H).
In gleicher Weise wie in Beispiel 16 werden 5,4 g 7-Aminocephalosporansäure mit 2,4 g Äthylthioglycolat
umgesetzt, und die gebildete Reaktionslösung wird in gleicher Weise aufgearbeitet wie in Beispiel 16, wobei
man 5,4 g (Ausbeute 82,2%) 7-Amino-3-(äthoxycarbonylmethyltniomethyr)-43-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 208—2100C (Zersetzung) erhält.
IR(KBr)Cm-':
IR(KBr)Cm-':
rc=o 1800, 1715, 1610, 1520.
NMR (D2O-I-CF3COOD) ppm:
NMR (D2O-I-CF3COOD) ppm:
1.29 (3 H, t J = 7 cps, -CH2CH3),
3,41 (2 H, s, -CH2COOEt),
3,74 (2 H, s, C2-CH2),
3,85, 3,95 (2 H, ABq J = 7 cps, C3-CH2),
4,20 (2 H, q J = 7 cps, -CH2CH3),
5,16(1 H, d] = 5 cps, C6-H),
5,33(1 H, d J = 5 cps, C7-H). Nach obigem Verfahren werden 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure
mit 1,0 g Thioglycolsäure umgesetzt, wobei man 2,5 g (Ausbeute 80,1%) 7-Amino-3-(carboxymethylthiomethyl)-43-cephem-4
-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 193—196°C (Zersetzung)
erhält.
IR(KBr)cm-':
IR(KBr)cm-':
Vc-O 1775, 1695, 1610, 1510.
NMR (D2O-I-CF3COOD) ppm:
NMR (D2O-I-CF3COOD) ppm:
3,41 (2 H, s, -CH2COOH),
3,71 (2H1S1C2-CH2),
3,59, 4,04 (2 H, ABq J = 14 cps, C3-CH2),
5,10(1 H, d J=SCpS1C6-H),
5,25(1 H, d J =5 cps,C7-H).
In 2 ml wasserfreiem Acetonitril werden 0,54 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,36 g 5-Mercapto-1-(/J-aminoäthyl)-lH-letrazolhydrochlorid
suspendiert, und 3,6 ml Acetonitril mit 0,57 g Bortrifluorid werden zu der gebildeten Suspension bei einer Temperatur von
0 bis 5°C gegeben, um diese in eine Lösung umzuwandeln. Die Lösung wird sodann während 2,5 h bei 25°C
umgesetzt und danach gemäß Beispie! 1 wieder weiterbehandelt.
Man erhält 0,56 g (Ausbeute 78,8%) 7-Amino-3-|5-[l-(2-aminoäthyl)-l,2,3,4-tetrazolyl]-thiomcthyl}-43-cephem-4-carbonsäure
mit einem Schmelzpunkt von 204—207°C (Zersetzung). IR(KBr)cm-':
Vc-O 1790, 1610, 1525.
NMR (D2O-I-CF3COOD) ppm:
NMR (D2O-I-CF3COOD) ppm:
3,67 (2 H, t J =6 cps, -CH2NH,),
3,80 (2 H, s, C2-CH2),
Hi 4,29, 4,31 (2 H, ABq J = 14 cps, C3-CH2),
Hi 4,29, 4,31 (2 H, ABq J = 14 cps, C3-CH2),
4,80 (2 H, t J =6 cps,
N=N
5,13(1 H, d] =5 cps,Ce-H), 5,26 (1 H, d J =5 cps, C7-H).
(1) In 3 ml Essigsäure werden 0,40 g Natrium-7(2-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat
und 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol suspendiert und
0,70 g Bortrifluoridessigsäure-Komplex werden zu der erhaltenen Suspension gegeben, um diese in eine Lösung
umzuwandeln. Die Lösung wird sodann bei Zimmertemperatur während 5 h umgesetzt Das Lösungsmittel
wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und 5 ml Aceton sowie 5 ml Wasser
werden zu dem gebildeten Rückstau gegeben, um diesen aufzulösen.
Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird auf 7,0 eingestellt, indem man Natriumhydrogencarbonatpulver
allmählich zu der Lösung gibt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 ml Wasser und dann
mit 2 ml Aceton gewaschen und danach getrocknet. Man erhält 0,42 g (Ausbeute 92%) Natrium-7-(2-hy-
droxybenzylidenamino)-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3.4-tetrazolyl)-thiomethyl]-d3-cephem-4-carboxylat.
IR(KBr)cm-':
vc-o 1760, 1625, 1595.
NMR (dö-DMSO + D2O) ppm:
NMR (dö-DMSO + D2O) ppm:
3,75 (2 H, s, C2-H)1
3,95(3H1ON-CH3),
3,95(3H1ON-CH3),
4,1 -4,40 (2 H, m, C3-CH2),
5,27(1 H, d, C5-H),
5,50 (IHd1C6-H)1
5,27(1 H, d, C5-H),
5,50 (IHd1C6-H)1
6,85—7,57 (4 H, m, aromatisches Proton),
8,18 (IH, s, -CH = N-).
Wenn man dem Bortrifluorid-essigsäure-Komplex durch einen der folgenden Bortrifluorid-Komplexe ersetzt,
so erzielt man die folgenden Ergebnisse:
Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex:
Ausbeute 93,0%.
Bortrifluorid-dibutyläther-Komplex:
Bortrifluorid-dibutyläther-Komplex:
Ausbeute 89,0%.
(2) In ein flüssiges Gemisch von 3 ml 4 n-Salzsäure
und 3 ml Diethylether gibt man 0,39 g Natrium-7-(2-hydroxybenzyIidenamino)-3-[5-(
1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-43-cephem-4-carboxylat,
erhalten gemäß Stufe (1) unter Rühren während 1 h. Die wäßrige Schicht wird sodann abgetrennt und zweimal mit
3-inl-Portionen von Diäthyläther gewaschen. Danach gibt man konzentriertes Ammoniakwasser unter Eiskühlung
hinzu, um den pH auf 3,7 einzustellen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,23 g (Ausbeute 82,1%) 7-Amino-3-[5-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-d3-cephem-4-carbonsäure.
Der Schmelzpunkt, das 1R-Spektrum, das NMR-Spektrum des Produkts sind mit den Werten einer Standard-Probe identisch.
Zu einem Gemisch von 0,40 g Natrium-7(2-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat,
0,12 g 5-Mercaptol-methyl-l,2,3,4-tetrazol und 5 ml Acetonitril gibt man 0,2 g Bortrifluorid unter Eiskühlung. Das erhaltene Gemisch
wird bei Zimmertemperatur während 1 h umgesetzt, und das Lösungsmittel wird danach unter vermindertem
Druck abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand gibt man 5 ml Wasser und 5 ml Aceton, um
diesen aufzulösen. Danach gibt man Natriumhydrögencarbonat zu der Lösung, um den pH auf 7,0 einzustellen.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 1 ml Wasser und dann mit 2 ml Aceton gewaschen und
schließlich getrocknet. Man erhält 0,43 g (Ausbeute 94,3%) Natrium-7-(2-hydroxybenzylidenamino)-3-[5-
(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-/33-cephem-4-carboxylat.
In 2 ml Acetonitril werden 0,44 g Äthyl-7-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat
und 0,10g S-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol aufgelöst. Zu
der erhaltenen Lösung gibt man sodann 1,0 g einer Lösung von Bortrifluorid in Acetonitril (0,1718 g/g) unter
Eiskühlung, und das erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 4 h gerührt. Nach beendeter
Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und zu dem erhaltenen Rückstand
gibt man 10 ml Äthylacetat sowie eine Lösung von 0,13 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 5 ml Wasser,
um den Rückstand aufzulösen. Sodann wird die erhaltene Lösung während 30 min unter Eiskühlung gerührt.
Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, und 5 ml Äthylacetat werden zu der wäßrigen Schicht gegeben. Danach
wird der pH der Lösung durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat zu der Lösung auf 7,0 eingestellt.
Die organische Schicht wird danach abgetrennt und zunächst mit Wasser und dann mit einer gesättigten
wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach gibt
man eine Lösung von 0,1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
in 2 ml Äthylacetat zu der getrockneten organisehen Schicht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert, und Diäthyläther wird zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Danach wird das
erhaltene Gemisch filtriert. Man erhält 0,35 g (Ausbeute 77,8%) des p-Toluolsulfonsäuresalzes des Äthyl-7-amino-3-[5-(l
-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-a3-cephern-4-carboxylats
mit einem Schmelzpunkt von 115—1220C (Zersetzung) in fein verteilter Form.
In 3 ml Acetonitril werden 0,65 g Diphenylmethyl-
7-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-cephalosporanat und 0,12 g 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol
aufgelöst, und 1,2 g einer Lösung von Bortrifluorid in Acetonitril (0,1718 g/g) werden zu der erhaltenen
Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei 30°C während 30 min gerührt, und danach wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 5 ml Wasser und
10 ml Äthylacetat, um den Rückstand aufzulösen. Die
wäßrige Schicht wird danach abgetrennt und mit 5 ml Äthylacetat gewaschen. Zu dieser wäßrigen Lösung
gibt man danach 5 ml Aceton, worauf der pH der Lösung durch Zugabe von konzentriertem Ammoniakwasser
unter Eiskühlung auf 4,0 eingestellt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mil
2 ml und dann mit 5 ml Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,25 g (Ausbeute 76,7%) 7-Amino-3-[5-
(1 -methyl-1 ^,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-43-cephem-4-carbonsäure.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 7-(subsL)-Amino-3-subst-thiomethyl-cephem-carbonsäuren
der allgemeinen Formel
CH,SR8
(D
COOH
wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy- i>
gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und wobei R2 eine Aminogruppe oder eine Gruppe der
allgemeinen Formel
C = C-NH-
/ ι
R5
zeichnet, daß man die Umsetzung in einem
organischen Lösungsmittel in Anwesenheit von Bortrifluorid oder einer Komplexverbindung desselben
in einer Menge von mindestens einem Mol Bortrifluorid pro Mol der Verbindung der aJlgemeinen
Formel (II) oder eines Esters, Amids oder Anhydrids derselben oder des Salzes derselben
durchführt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bortrifluorid-Komplexverbindung
eine Komplexverbindung mit einem Dialkyläther, einem Amin, einer aliphatischen Säure, einem Nitril,
einem Carbonsäureester oder einem Phenol ist.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches
Lösungsmittel Acetonitril, Propionitri], Nitromethan.
Essigsäure oder Tetramethylensulfon einsetzt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Bortrifluorid
oder dessen Komplexverbindung mit einer Menge von 2 bis 7 Molen pro Mol der Verbindung der
allgemeinen Formel (II) oder des Esters, Amids oder Anhydrids derselben oder des Salzes derselben
umsetzt.
Rh
R7
bedeutet, wobei R3, R4, R5, R6 und R7 gleich oder
verschieden sein können und Wasserstoffatome oder an der Reaktion nicht teilnehmende organische
Reste bedeuten und wobei R8 einen auf dem a Cephalosporin-Gebiet üblichen Rest einer Thiolverbindung
bedeutet, oder eines Esters, Amids, oder Anhydrids der Carboxylgruppe derselben oder eines
Salzes derselben, durch Umsetzung einer Cephalosporansäure der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (2)
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