DD234271A5 - Neues verfahren zur herstellung eines cephalosporins - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung brauchbarer Cephalosporine der allgemeinen Formel, wobei R1 fuer eine niedere Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Carboxylgruppe oder eine geschuetzte Carboxylgruppe; R2 fuer ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht; und R3 eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe bedeutet, die an die Exomethylengruppe in der 3-Position des Cephem-Rings ueber eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknuepft ist. Das genannte Cephalosporin wird aus einem Thiazolin-Derivat hergestellt.

Description

wobei R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, der Dehydratisierungsreaktion unterwirft, und wobei man, falls erwünscht, im Anschluß an die Stufe (A) oder (B) die Schutzgruppe entfernt, die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz desselben umwandelt.

2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R² für eine Acyloxyalkylgruppe steht.

3. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß R³ für eine substituierte oder unsubstituierte

1,2,3,4-Tetrazolyl-oder 1,2,4-Triazolylgruppe steht, die an die Exomethylengruppe in der 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist.

4. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß R⁴ für eine unsubstituierte Alkylgruppe steht.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit ausgezeichneter antibakterieller Aktivität gegen gram-positive und gram-negative Bakterien. Die erfindungsgemäß hergestellten Cephalosporine werden angewandt als Arzneimittel zur Behandlung von Menschen und Tieren.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Erfinder haben bereits früher festgestellt, daß Cephalosporine der weiter unten angegebenen, allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben äußerst brauchbare Verbindungen darstellen. Diese Verbindungen sind Gegenstand verschiedener Patentanmeldungen (JA-OSen 99592/82,93085/84 und 193893/84 sowie japanische Patentanmeldungen 113565/83 und 114313/83).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung eines brauchbaren Cephalosporins mit breitem antibakteriellem Spektrum, mit dem dieses mit hoher Ausbeute in industriellem Maßstab und in einfacher Weise erhalten werden kann. - ..._._...

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangsverbindungen und geeignete Reaktionsschritte für die Herstellung von Cephalosporinen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden.

Im Zuge umfangreicher Forschungen zur Schaffung eines neuen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes derselben wurde nun festgestellt, daß man eine brauchbare Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben leicht nach dem unten beschriebenen Verfahren erhalten kann. Die vorliegende

Erfindung beruht auf diesem Untersuchungsergebnis.

Ein Cephalosporin der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz desselben wird nach einem neuen Herstellungsverfahren hergestellt,

wie es anhand des nachfolgenden Reaktionsschemas dargestellt ist:

rj ι

cd

Ö •Η Φ

Φ > χ} cd ο Ti

525

CN

fed

Φ O

>i

cn

cn ο CJ ι CJ=Z'

CM

cd

co

Pn Φ

rs ο ö

r— O

M > H Cd

CN

CN

EC 2

CQ=CJ CN 33

cn O

CJ

CJ = Z-CJ=O

CN

-O

H >

r-l

cd

to

Sh Φ -Ö

O Ö O

cn

η Oi CN

CC

α <ν

οί ο

O U

cn

cc ο

§ υ

I CJ=Z-

Oi JO

CN

I K

cd -ρ

Φ Q

Ö •Η Φ

cd XS

N H

CO

•Η Φ

U Φ TJ O

Dabei bedeutet R¹ eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe; R² bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe R³ bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe, die an die Exomethylengruppe in der 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung geknüpft ist; R⁴ bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-oderArylgruppe; X bedeutet ein Wasserstoffatom; und die Bindung Λνν bedeutet, daß die Verbindung ein syn-lsomeres oder ein anti-Isomeres oder ein Gemisch derselben darstellt.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben geschaffen.

H₂N/

N \

(D

OR

COOR^

_( syn-Isomeres)

wobei R¹, R² und R³ die angegebene Bedeutung haben. Das Verfahren umfaßt (A) eine Dehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes derselben

OH

N

H-N-f

C-CONH

^Xor1

(II)

COOR²

(syn-Isomeres)

wobei R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, oder (B) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Vl)

XCHoC - C - COSR η N

-π 0

(YI)

OR

wobei R¹, R⁴, X und die Bindung die oben angegebene Bedeutung haben, mit Thioharnstoff in Gegenwart eines

Lösungsmittels, ausgewählt aus Ethylacetat, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und 1,2-Dimethoxyethan, bei —40⁰C bis +30⁰C und die nachfolgende Umsetzung der dabei erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben

-COSR

(III)

(syn-Isomeres)

wobei R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel und anschließend die Umsetzung der dabei erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes derselben

C-COX

or — (syn-Isomeres)

wobei R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder eines Salzes derselben

(V)

COOR⁴

wobei R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, und anschließend eine Dehydratisierung der dabei erhaltenen. Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes derselben, wobei man, falls gewünscht, im Anschluß an die Stufe (A) oder (B) die Schutzgruppe entfernt, die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz desselben umwandelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (IN) und (IV) sowie die Salze derselben sind neue Verbindungen und bei dem Verfahren zur Herstellung des Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben brauchbar. Darüber hinaus weisen die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV) sowie die Salze derselben, welche bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, als strukturelles Merkmal die Gruppe der folgenden allgemeinen Formel auf

C-CO-

(syn-Isomeres)

wobei R¹ wie vorstehend definiert ist.

Das Cephalosporin (syn-lsomeres) der oben erwähnten, allgemeinen Formel (I) und deren Salze haben ein breites antibakterielles Spektrum und zeigen nicht nur eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen gram-positive und gramnegative Bakterien, sondern zeichnen sich auch durch Stabilität gegenüber /3-Lactamase aus, die durch Bakterien erzeugt wird. Diese Verbindungen zeigen somit bei oraler und parenteraler Verabreichung ausgezeichnete therapeutische Effekte bei Erkrankungen von Menschen und Tieren.

Sofern nicht anders angegeben, bedeutet in dieser Beschreibung Alkyl eine geradkettige oder verzweigtkettige C₁-U-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyi, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl oder dergl.; Alkenyl bedeutet ein C₂_₂o-Alkenyl, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pentenyl, Butenyl oder dergl.; Aryl bedeutet beispielsweise Phenyl, ToIyI, Naphthyl, Indanyl oder dergl.; Aralkyl bedeutet beispielsweise Benzyl, Phenethyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylmethyl oder dergl.; Acyl bedeutet ein Ci_i₂-Acyl, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Thenoyl oder dergl.; und ein Halogenatom bedeutet beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Jod oder dergl. Der Ausdruck „nieder" bedeutet 1 bis 5 Kohlenstoffatome.

Darüber hinaus haben Ausdrücke, wie Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Acyl und dergl., wenn sie als Bestandteil der verschiedenen Ausdrücke dieser Beschreibung verwendet werden, die oben angegebenen Bedeutungen, sofern nicht anders angegeben. In allen Formeln steht R¹ für eine niedere Alkylgruppe, welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe. R² steht für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe. Die Carboxyl-Schutzgruppen umfassen diejenigen, die üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine verwendet werden. In Frage kommen beispielsweise esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch eine katalytische Hydrierung, eine chemische Reduktion oder eine Behandlung unter anderen milden Bedingungen; eine esterbildende Gruppe, die leicht im lebenden Körper entfernt werden kann; oder eine organische, SiIyI enthaltende Gruppe, eine organische, Phosphor enthaltende Gruppe oder eine organische, Zinn enthaltende Gruppe oder dergl., die bei Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden können. Es kommen ferner verschiedene andere, bekannte, esterbildende Gruppen in Betracht

Unter diesen Schutzgruppen sind die folgenden Gruppen bevorzugt:

(a) Alkylgruppen,z.B. C^-Alkyl;

(b) substituierte niedere Alkylgruppen, bei denen mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus Halogenatomen oder einer Nitro-, Acyl-, Alkoxy—, Oxo-, Cyano—, Hydroxyl—, Cycloalkyl-, Aryl—, Alkylthio—, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfinyl-, Alkoxycarbonyl-, 5-Alkyl-2-oxc—1,3-dioxol-4-yl-, 1-lndanyl-, 2-lndanyl-, Furyl-, Pyridyl-, 4-lmidazolyl-, Phthalimido-, Succinimide)—, Azetidino—, Aziridino—, 1-Pyrrolidinyl—, Piperidino—, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-nieder-Alkylpiperazinyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl—, Thiadiazolyl—, Oxadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxatriazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Chinolyl-, Phenazinyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Kumarinyl-, 2,5-Dimethylpyrrolidinyl-, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl-, 4-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 4-(5-Methyl—2-pyrrolinyl)-, 4-(2-Pyrrolinyl)-, N-Methylpiperidinyl-, 1,3-Benzodioxolanyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acyloxy—, Acylthio-, Acylamino-, Dialkylaminocarbonyl—, Alkoxycarbonylamino-, Alkenyloxy—, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkenyloxy-, heterocyclischen Oxy-, Alkoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyloxy-, Aryloxycarbonyloxy-, Aralkyloxycarbonyloxy—, heterocyclischen Oxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyl—, Aryloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Cycloalkenyloxycarbonyl-, heterocyclischen Oxycarbonyl-oder Alkylanilinogruppe oder eine Alkylanilinogruppe, die substituiert ist durch ein Halogenatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe;

(c) Cycloalkylgruppen, Niederalkyl-subst.-cycloalkylgruppen oder (2,2-Di-niederalkyl-1,3-dioxol—4-yl)-methylgruppen;

(d) Alkenylgruppen;

(e) Alkinylgruppen;

(f) Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, bei denen mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus den oben unter (b) aufgezählten Substituenten, oder Arylgruppen, z.B. Gruppen der Formel

wobei Y¹ für-CH=CH-O-,-CH=CH-S-,-CH₂CH₂S-,-CH=N-CH=N-,-CH=CH-CH=CH-,-CO-CH-CH-CO-oder-CO-CO-CH=CH-steht, oder ein substituiertes Derivat derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind unter denen, die oben unter (b) aufgeführt sind, oder Gruppen der Formel

wobei Y² für eine niedere Alkylengruppe, wie -(CH₂I₃- oder-(CH₂U-, steht, oder ein substituiertes Derivat derselben, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus den oben unter (b) aufgezählten;

(g) Aralkylgruppen, wie Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen, bei denen mindestens ein Substituent ausgewählt ist unter den oben unter (b) aufgezählten;

(h) heterocyclische Gruppen oder substituierte heterocyclische Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist unter den oben unter (b) aufgezählten;

(i) Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten Methyl oder Halogenatome sind, Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten Methyl oder Halogenatome sind, Trityl, Cholesteryl, Bicyclo[4.4.0]decyl oder dergl.;

(j) Phthalidyliden-niederalkylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten Halogenatome oder niedere Alkylgruppen sind.

Die oben erwähnten Carboxyl-Schutzgruppen stellen typische Beispiele dar. Die Carboxyl-Schutzgruppe kann auch ausgewählt sein unter anderen Schutzgruppen, die in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind: US-PSen 3499909,3573296 und 3641018; sowie DE-OSen 2301 014,2253287 und 2337105.

Unter diesen Carboxyl-Schutzgruppen sind besonders bevorzugt die Diphenylmethylgruppe, 5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-niederalkylgruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppe, Indanylgruppe, Phenylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-niederalkylgruppen oder solche Gruppen, welche im lebenden Körper leicht entfernt werden können, wie Gruppen der Formeln

^J-CH(CH₂)_m0R⁵, -CHOCOOR^ und -CH(CH₂J_1n-

R⁶ R⁶ R⁷

COOR⁶, wobei R⁵ eine bekannte, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet; R⁶ für ein Wasserstoffatom oder eine bekannte, substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe steht; R⁷ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine bekannte, substituierte oder unsubstituierte Alkyl—, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht, oder-(CH₂I_nCOOR⁶ bedeutet (R⁶ ist wie oben definiert und η steht für 0,1 oder 2); und m steht für 0,1 oder 2.

Genauer gesagt können diefolgenden Gruppen verwendet werden: 5—Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methylgruppen,wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl und dergl.; Acyloxyaikylgruppen, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl und dergl.; Acylthioalkylgruppen, wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Acetylthioethyl, 1-Pivaloylthioethyl, 1-Benzoylthioethyl, 1-(p-Chlorbenzoylthio)-ethyl und dergl.; Alkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl und dergl.; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butoxycarbonyloxymethyl, tert.-Butoxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl, 1-Propoxycarbonyloxyethyl, 1-lsopropoxycarbonyloxyethyl, i-tert.-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-n-Butoxycarbonyloxyethyl und dergl.; Alkoxycarbonylmethylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und dergl.; Pthalidylgruppe; Indanylgruppe; Phenylgruppe; Phthalidylidenalkylgruppen, wie2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidylen)-ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)-ethyl und dergl.; etc. In allen Formeln bedeutet R³ eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe, die an die Exomethylengruppe in 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist. Als heterocyclische Gruppen kommen beispielsweise in FrageTetrazolyl-,Triazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-und Pyrimidinyl-Gruppen und die Gruppen der Formel

, wobei W für eine zweiwertige Gruppe steht,

die gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom und der Sulfonylgruppe einen 5-oder6-gliedrigen Ring bildet, z. B. 5-oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppen, enthaltend ein oder mehrere Stickstoffatome, wie 1,2,6-Thiadiazin-1,1-dioxid, lsothiazolidin-1,1-dioxid und dergl.

Speziell können diefolgenden Gruppen erwähnt werden: 1-(1,2,3,4-Tetrazolyl), 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl), 1-(1,2,3-Triazolyl), 2-(1,2,3-Triazolyl),1-(1,2,4-Triazolyl),4-(1,2,4-Triazolyl),2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl,3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-Oxo-1,6-dihydropyridazinyl, 2-Oxo-i ,2—di hydro pyrazinyl, e-Oxo-^e-dihydropyrimidinyl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-Thiadiazin-1,1-dioxid-2-yl, lsothiazolidin-1,1-dioxid-2-yl und dergl. Als Substituenten ah den heterocyclischen Gruppen seien beispielsweise erwähnt: Halogenatome, eine Nitrogruppe, Alkylgruppen, Aralkylgruppen, Arylgruppen, Alkenylgruppen, eine Hydroxylgruppe, Alkoxygruppen, eine Cyanogruppe, eine Aminogruppe, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Acylaminogruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Acylalkylgruppen, eine Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen, eine Carbamoylgruppe, Aminoalkylgruppen, N-Alkylaminoalkylgruppen, Ν,Ν-Dialkylaminoalkylgruppen, Hydroxyalkylgruppen, Hydroxyiminoalkylgruppen, Alkoxyalkylgruppen, Carboxyalkylgruppen, Sulfoalkylgruppen, eine Sulfogruppe, , Sulfamoylalkylgruppen, eine Sulfamoylgruppe, Carbamoylalkylgruppen, Carbamoylalkenylgruppen, N-Hydroxycarbamoylalkylgruppen und dergl. Die heterocyclische Gruppe kann durch einen oder mehrere dieser Substituenten substituiert sein.

Unter den oben erwähnten Substituenten können die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe und die Carboxylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein, wobei die dem Fachmann bekannten Schutzgruppen in Betracht kommen. Als Hydroxyl-Schutzgruppen kommen alle üblicherweise verwendeten Hydroxyl-Schutzgruppen in Frage, z.B. leicht entfernbare Acylgruppen, z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4—Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl,4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl,tert-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyi, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Benzoyl, Trifluoracetyl und dergl.; Alkansulfonylgruppen,z. B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl und dergl.; Arensulfonylgruppen,z. B.Phenylsulfonyl,Toluolsulfonyl und dergl.; Benzylgruppe; Diphenylmethylgruppe; Tritylgruppe; Methoxymethylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe; Tetrahydrofuranylgruppe; 2-Nitrophenylthiogruppe; 2,4-Dinitrophenylthiogruppe; und dergl.

Darüber hinaus kommen als Amino-Schutzgruppen alle gewöhnlich einsetzbaren Amino-Schutzgruppen in Frage, wie leicht entfernbare Acylgruppen, z. B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbpnyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, Acetyl, (Mono-, Di-, Tri)-chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl,4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Pyridin-i-oxid-2-yl-methosycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, I-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl und dergl,; ferner leicht entfembare Gruppen, ζ. B. Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-i-naphthylmethylen, S-Hydroxy-^pyridylmethylen, i-Methoxycarbonyl-2-propyliden, i-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, S-Ethoxycarbonyl^-butyliden, i-Acetyl-2-propyliden, i-Benzoyl-2-propyliden, 1—[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-{4~Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden,2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden,4-Nitrofurfuryliden und dergl.; Di-oder Trialkylsilylgruppen; und dergl. Die Carboxyl-Schutzgruppen umfassen die im Zusammenhang mit R¹ erwähnten Carboxyi-Schutzgruppen.

R⁴ bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-oder Arylgruppe. Die Substituenten an der Alkyl-, Aralkyl-oder Arylgruppe umfassen diejenigen, wie sie als Substituenten der heterocyclischen Gruppen von R³ erläutert wurden. Unter diesen Substituenten können die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe geschützt sein durch die im Zusammenhang mit R³ erwähnten Hydroxyl- und Amino-Schutzgruppen. Die Carboxylgruppe kann durh die im Zusammenhang mit R¹ erwähnten Carboxyl-

_Sghutzgruppen geschützt_se[n. "

Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), {II), (III), (IV) und (V) kommen Salze der basischen Gruppen oder Salze der sauren Gruppen in Betracht, wie sie bisher auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine gebräuchlich und bekannt sind. Als Salze der basischen Gruppen kommen beispielsweise in Frage Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und dergl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Bern steinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure,Trifluoressigsäure und dergl.; sowie Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Banzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol—4-sulfonsäure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure) und dergl. Als Salze der sauren Gruppen kommen beispielsweise in Frage Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergl.; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Anilin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin, Dicyclohexylamin und dergl.

Von der Erfindung umfaßt sind alle optischen Isomeren (z. B. ein optisches Isomeres, das daraus resultiert, daß das Kohlenstoffatom in der 4-Position des Thiazolinrings ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, und dergl.). Umfaßt sind ferner alle Kristallformen und Hydrate der Verbindungen (syn-lsomere) der allgemeinen Formeln (I), (II), (III) und (IV) und Salzen derselben.

Im folgenden wird eine Ausführungsform der Erfindung erläutert.

(1) Verfahren zur Herstellung eines thiazolin-Derivats der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes desselben (Ringschluß-Reaktion)

Das Thiazolin-Derivat der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz desselben wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) mit Thioharnstoff umsetzt. Genauer gesagt kann das Thiazolin-Derivat (syn-lsomeres) der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz desselben in kristalliner Form in selektiver Weise erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) mit Thioharnstoff umsetzt, und zwar in einem der nachfolgenden Lösungsmittel unter den nachfolgend angegebenen Reaktionsbedingungen:

Als Lösungsmittel, das bei dieser Reaktion verwendet wird, kommen in Frage Ethylacetat, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol und 1,2-Dimethylethan. Gewünschtenfalls können diese Lösungsmittel als Gemisch verwendet werden.

Die Umsetzung wird im allgemeinen bei —40° bis +3O⁰C durchgeführt, vorzugsweise bei -30 bis +20°C, und die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 30 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden.

Falls es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) um ein syn-lsomeres handelt, reicht es aus, die Menge des eingesetzten Thioharnstoffe so zu wählen, daß ein Mengenverhältnis von 1 Mol oder mehr/Mol syn-lsomeres vorliegt. Falls die Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) ein Gemisch von syn- und anti-Isomeren ist, reicht es aus, daß die Menge des eingesetzten Thioharnstoffe in zweckentsprechender Weise gemäß dem Komponenten-Verhältnis von syn-lsomerem und anti-Isomerem der Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) eingestellt wird. In diesem Fall wird die gebildete Verbindung, (syn-lsomeres) der allgemeinen Formel (III) in selektiver Weise in kristalliner Form aus dem Reaktionssystem ausgeschiec in. Das nichtreagierte anti-Isomere der Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) kann in dem System verbleiben. Dann wird eine Säure, wie trockner Chlorwasserstoff oder trockener Bromwasserstoff, zu dem zurückbleibenden anti-Isomeren gegeben, um dieses in das syn-lsomere zu isomerisieren. Anschließend kann bei Wiederholung der Ringschluß-Reaktion nur das syn-lsomere isoliert werden. Auf diesem Wege gelingt es, ausschließlich das syn-lsomere zu erzeugen. Die Beendigung dieser Reaktion kann leicht auf herkömmliche Weise festgestellt werden, z. B. durch TLC oder dergl.

Die erhaltene Verbindung wird mittels UV, NMR, ¹³C-NMR und dergl. als Thiazolin-Verbindung charakterisiert. In der japanischen Patentanmeldung 172254/83, die eine frühere Anmeldung der Erfinder darstellt, ist andererseits ein Verfahren 7ΙΙΓ He»r«5tpllnnn Hor Thia-7nl-\/orhin,Hiir*rt Hör alUomäin^n C^rm-ml

^η— c - cosR⁴

KF

OR¹

beschrieben, wobei R¹, R⁴ und die Bindung die oben angegebene Bedeutung haben. Dabei wird das gleiche Material wie bei der vorliegenden Erfindung umgesetzt, d.h. die Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) mit Thioharnstoff. Unter den Bedingungen der vorliegenden Erfindung kann jedoch das angestrebte Thiazolin-Derivat (syn-lsomeres) in selektiver Weise erhalten werden, ohne daß die oben erwähnte Thiazol-Verwendung gebildet wird.

(2) Verfahren zur Herstellung eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes desselben

Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben kann leichterhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, das im allgemeinen einen Thioloester in ein Säurehalogenid umwandeln kann. Vorzugsweise wird als Halogenierungsmittel Chlor, Brom oder dergl. verwendet. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Es können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, solange sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Brauchbare Lösungsmittel umfassen beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Ethylenchlorid, Ethylacetat und dergl. sowie Mischungen derselben. Die Menge des eingesetzten Halogenierungsmittels entspricht einem Verhältnis von 1 bis mehreren Äquivalenten/Äquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder einem Salz derselben. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei -30 bis +3O⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt 5 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis 2 Stunden.

(3) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes derselben (Acylierung)

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben kann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder einem Salz derselben. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem zweckentsprechenden Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt. Es können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, solange sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Methylacetat, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und dergl. sowie Mischungen derselben. Als Base, die bei dieser Reaktion eingesetzt wird, kommen anorganische Basen in Frage, wie ein Alkalihydroxid, ein Alkalihydrogencarbonat, ein Alkalicarbonat, ein Alkaliacetat und dergl.; tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin und dergl.; sowie sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin, Diethylamin und dergl.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben kann leicht erhalten werden, indem man beispielsweise eine 7-Aminocephalosporansäure einer herkömmlichen 3-Positions-Umwandlungsreaktion unterwirft (JA-OSen 99592/82,93085/ 84,98089/84 und 193893/84 sowie japanische Patentanmeldungen 113565/83,114313/83 und dergl.) und anschließend erforderlichenfalls eine Schutzgruppe in die Carboxylgruppe in der 4-Position einführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben kann darüber hinaus in Form eines reaktiven Derivats der Aminogruppe eingesetzt werden. Als reaktive Derivate kommen solche in Betracht, wie sie oft bei Acylierungen verwendet werden, z. B. Silylderivate, Phosphorderivate und Zinnderivate, die hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder eines Salzes derselben mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylsilylchlorid oder dergl.; einer Phosphorverbindung, wie Phosphorchlorid,

PCI, / ^PCl, (CH₃CH₂O)₂PCl, (CH₃CH₂)₂

PCI oder dergl.; oder einer Zinnverbindung, wie (C₄Hg)₃SnCI oder dergl.

Die eingesetzte Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder deren Salz ist keinen speziellen Beschränkungen unterworfen. Die eingesetzte Menge entspricht gewöhnlich einem Verhältnis von etwa 0,8 bis 2,0 Mol, vorzugsweise etwa 1,0 bis 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder einem Salz derselben. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei -50 bis 50⁰C durchgeführt, vorzugsweise bei -35 bis 25⁰C. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 10 Stunden. (4) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes derselben (Dehydratisierung) Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) odei ein Salz derselbe τ wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder deren Salz einer Dehydratisierungsreaktion (Wasserabspaltung) unterwirft.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Es kommen beliebige Lösungsmittel in Frage, sofern sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril, Nitromethan, Methylacetat, Ethylacetat, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid sowie Mischungen derselben. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure. Als Säure kommen Protonensäuren in Frage, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure,Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure und dergl.; Lewissäuren, wie Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und dergl.; Komplexverbindungen von Lewissäuren, wie Bortrifluoriddiethylether und dergl., etc. Die Menge der verwendeten Säure ist zwar nicht kritisch, bevorzugt ist jedoch ein Verhältnis von 0,001 bis 1,5 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes derselben. Falls es sich bei dem verwendeten Lösungsmittel um ein nichtwäßriges Lösungsmittel handelt, kann ein geeignetes Dehydratisierungsmittel,z. B. wasserfreies Magnesiumsulfat, Molekularsiebe oder dergl., dem Reaktionssystem zugesetzt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 0 bis 40⁰C durchgeführt und die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 48 Stunden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II), (III) und (IV) oder deren Salze, die auf diese Weise erhalten werden, können nach herkömmlichen Verfahren isoliert und abgetrennt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben kann auch ohne Isolierung und Abtrennung bei der anschließenden Reaktion eingesetzt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R² für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, oder ein Salz derselben kann leicht umgewandelt werden in die Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R² für ein Wasserstoffatom steht, oder ein Salz derselben, und zwar nach üblichen Verfahren. Ferner kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der R² für ein Wasserstoffatom steht, oder ein Salz derselben leicht in die Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgewandelt werden, bei der R² für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, oder ein Salz derselben, und zwar wiederum nach gebräuchlichen Verfahren. Im folgenden wird ein Verfahren zur Herstellung einer als Rohmaterial eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) erläutert. Diese Verbindung kann nach dem folgenden Reaktionsschema leicht erhalten werden.

CH₂=C-O

CH₃COCH₂COSR [IX]

Nitrosierung CH-jCOC-COSR⁴ [VIII]

³ Il

N-s

OH Alkylierung

CH-COC-COSR⁴ [VII]

³ Il

N-

Halogen ierung

[XCH₂COCH₂COX] [XII]

XCH₂COCH₂COSr

Nitrosierung

OR Halogenierung

XCH-COC-

² Il

Ν-Λ

Alkyl, ierung

XCH₀COC-COSR

² Il

[VI]

Dabei haben R¹, R⁴, X und die Bindung *-·>—»^ die oben angegebene Bedeutung.

(a) Herstellung der Thioloester der allgemeinen Formel (IX) und (XI)

Der Thioloester der allgemeinen Formel (IX) kann erhalten werden aus Diketen gemäß einem Verfahren, wie es in Bulletin of Chemical Society of Japan, 42,1322-1324(1969), beschrieben ist, oder nach ähnlichen Verfahren.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Xl) kann erhalten werden, indem man ein 4-Halogeno—3-oxo-butyrylhalogenid, das durch die Umsetzung von Diketen mit einem Halogen, wie Chlor, Brom oder dergl., erhalten wurde [Journal of the Chemical Society, 97,1987(1910)] mit einem Thiol umsetzt.

Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, und zwar in Gegenwart eines säurebindenen Mittels. Als säurebindendes Mittel kommen beispielsweise in Frage eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat oder dergl.; eine organische Base, wie Trialkylamin, Pyridin, N,N-Dimethylsminopyridin oder dergl. Ferner kann ein Säure entfernendes Mitte¹, wie Propylenoxid oder dergl., bei der Reakion

zugegen sein.

Die Umsetzung wird im allgemeinen unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt und läuft

innerhalb 1 bis 10 Stunden vollständig ab.

(b) Nitrosierung

Die durch die allgemeine Formel (VIII) oder (X) dargestellten Nitrosoverbindungen können erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) bzw. (Xl) mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Es können Lösungsmittel verwendet werden, die sich bei der Reaktion inert verhalten, wie Wasser, Essigsäure, Benzol. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und dergl. Bevorzugte Bespiele der Nitrosierungsmittel umfassen Salpetersäure und deren Derivate, z. B. Nitrosylhalogenide, wie Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid und dergl.; Alkylnitritester, wie Butylnitritester, Pentylnitritester und dergl. Falls man ein Alkalimetallsalz der Salpetrigsäure als Nitrosierungsmittel verwendet, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder dergl., durchgeführt. Falls man einen Alkylnitritester als Nitrosierungsmittel einsetzt, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalimetallalkoxid, durchgeführt.

Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt und ist in 10 Minuten bis 10 Stunden vollständig abgelaufen.

(c) Alkylierung

Im nächsten Schritt wird zur Schaffung der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) bzw. (Vl) aus der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) bzw. (X) die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) bzw. (X) einer Alkylierungsreaktion unterworfen. DieAlkylierungsreaktion kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei -20 bis 60⁰C durchgeführt und läuft in 5 Minuten bis 10 Stunden vollständig ab.

Es können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, sofern die die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Butylacetat, Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Wasser und dergl. sowie Mischungen derselben. Als Alkylierungsmittel kann man beispielsweise niedere Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Methyl brom id, Ethyljodid, Ethylbromid und dergl., Dimethylsulfat, Diethylsulfat, Diazomethan, Diazoethan, tert.-Butylchloracetat, Methyl-p-toluolsulfonat und dergl., verwenden. Falls man ein anderes Alkylierungsmittel als Diazomethan oder Diazomethan verwendet, so führt man die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart einer Base durch, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder dergl.; eines Alkalimetallhydroxids, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergl.; Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin oder dergl.

(d) Halogenierung

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Als Halogenierungsmittel kommen in Frage Halogen, wie Brom, Chlor oder dergl.; ein Sulfurylhalogenid, wie Sulfurylchlorid oder dergl.; eine Hypohalogenigsäure oder ein Salz derselben, wie Hypochlorigsäure, Hypobromigsäure; Hypohalogenit oder ein Salz desselben, wie Natriumhypochiorit oder dergl.; eine N-halogenierte Imidverbindung, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromphthalimid oder dergl.; eine Perbromverbindung, wie Pyridiniumhydrobromid-perbromid, 2-Carboxyethyltriphenylphosphoniumperbromid oder dergl.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können solche eingesetzt werden, welche die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen, z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder dergl.; eine organische Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder dergl.; ein Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl.

Die Umsetzung wird im allgemeinen unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt und ist in 30 Minuten bis 24 Stunden vollständig abgelaufen.

Die mittels der oben erläuterten Reaktionen erhaltenen Verbindungen können auf herkömmliche Weise isoliert und abgetrennt werden. Sie können jedoch auch bei der jeweils nachfolgenden Reaktion ohne Isolierung oder Abtrennung eingesetzt werden.

Ausführungsbeispiel

Anhand der folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele wird die Erfindung erläutert, ohne sie zu beschränken.

Bezugsbeispiel 1

(1) In 100ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 20,0g 2-Hydroxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester und gibt 17,1 g Kaliumcarbonat und 22,4g tert.-Butylchloracetat bei 0 bis5°Czu. Anschließend wird das Gemisch 3h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wird in ein gemischtes Lösungsmittel aus 400ml Ethylacetat und 200 ml Wasser eingegossen. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 200 ml Wasser, 200 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und 200 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 100 ml Diisopropylether versetzt. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 14,4g (Ausbeute 42,2%) 2-tert-Butoxycarbonylmethoxyimino—3-oxothiobuttersäure-S-methylester, Fp. 75 bis 77°C.

IR(KBr) cm-¹: "C=OI 732, 1 700, 1 664 NMR(CDCI₃)S

1.50 (9H, s,-C(CH₃J₃),

2.39 (3H, S₁-CH₃),

2.46 (3H, s, -CH₃),

4.63 (2H, s,-OCH₂CO-)

(2) Zu 50ml Trifluoressigsäure, die auf 0 bis 5⁰C abgekühlt war, gibt man 10,0g 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester während eines Zeitraums von 10min. Nachdem das Gemisch 1 h bei 0 bis 5⁰C reagiert hat, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 50 ml Diisopropylether und sammelt die Kristalle durch Fitration; man erhält 7,2g (Ausbeute 90,5%) 2-Carboxymethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester, Fp. 154 bjs 157⁰C.

IR(KBrTcrrr¹: "C = Ol 734, ΐ 700, Ϊ660~ NMR(d₆-DMSO)5

2.36 (3H, s,-CH₃),

2.45 (3H, s,-CH₃,

4.84 (2H, s,-OCH₂CO-)

Bezugsbeispiel 2

(1) Zu 330ml Wasser gibt man 38,0g Natriumnitrit und 66,1 g 3-Oxothiobuttersäure-S-methylester. 210ml 4N Schwefelsäure werden tropfenweise unter Rühren bei 5 bis 8°C während eines Zeitraums von 30 min zugegeben. Nach dem Zutropfen wird das Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Anschließend wird die Reaktionslösung in 500 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 650 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 106g Natriumcarbonat, aufgelöst. Danach gibt man 150 ml Methanol zu. Die Lösung wird tropfenweise mit 75,7 g Dimethylsulfat bei 15 bis 2O⁰C versetzt und dann das Gemisch 2h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch in 11 Ethylacetat gegossen und die organische Schicht abgetrennt mit 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene

Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 60,4g (Ausbeute 68,9%) 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (das Gemisch dersyn- und anti-Isomeren), Kp.80 bis86°C/2mmHg.

Das Gemisch wird durch Säulenchromatographie aufgetrennt und gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: n-Hexan/ Benzol); man erhält die öligen Produkte des 2-{syn)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure— S-methylesters und des -2(anti)-Methoxyimino—3—oxothiobuttersäure—S—methylesters.

2-{syn)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester:

IR(rein) cnr¹^ ^yC=JDJJ72C), 1 690, 1 NMR(CDCI₃)S

2.42 (3H, s), 2.48 (3H, s), 4.18 (3H,s)

2-(anti)-Methoxyirnino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester: IR(rein) cm"¹: ^yC = O 1750, 1680 NMR(CDCI₃)S

2.41 (3H,s),

2.42 (3H, s), 4.16 (3H,s)

(2) In 150ml 1,4-Dioxan löst man 10,0g 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure—S-methylester (das Gemisch dersyn- und anti-Isomeren) auf, gibt 20,1 g Pyridiniumhydrobromid-perbromid zu der Lösung und setzt das Gemisch 4h bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Durck entfernt. Anschließend wird der erhaltene Rückstand mit 100ml Ethylacetat und 100ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 100ml 5%iger wäßriger Natriumhydrogensulfitlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 11,6g (Ausbeute 80,0%) 4-Brom-2-methoxyimino—3-oxothiobuttersäure— S-methylester (das Gemisch der syn- und anti-Isomeren).

Das Gemisch wird durch Säulenchromatographie aufgetrennt und gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: n-Hexan/ Benzol); man erhält die öligen Produkte des 4-Brom-2-(syn)—methoxyimino-3—oxothiobuttersäure-S-methylesters und des 4-Brom-2-(anti)-methoxyimino-3—oxothiobuttersäure-S— methylester. 4-Brom—2-(syn)-methoxyirnino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester:

J R(rein) cm"¹: "C = O 1 705, 1 665

"NMR(CDCI₃) δ

2.52 (3H, s,-SCH₃), 4.21 (3H, s, -OCH₃),

4.42 (2H, s, BrCH₂-) ¹³C-NMR(CDCI₃) δ 11.30(-SCH₃),

29.76 (BrCH₂-), 64.97J-OCH₃), 150.56 (-C-),

185.60 (-C-) , Il ο

186.96 (-C-)

4-Brom-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure— S-methylester: IR (rein)"cm"'"¹": ^yC = O 1 720, 1 NMR(CDCI₃) δ

2.41 (3H, s,-SCH₃), 4.21 (3H, s,-OCH₃), 4.23 (2H, s, BrCH₂-)

Auf ähnliche Weise wird die folgende Verbindung erhalten: ^Brom^-carboxymethoxyirnino-S-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch dersyn- und anti-Isomeren), Fp. 110 bis 114°C 'IR(KBr) cm"¹7 ""C = ΟΤ724,Ί 652 " NMRId₆-DVISO) δ 2.50 (3H, s,-SCH₃), 4.61 (2H, s, BrCH₂CO-), 4.93 (2H, s, -OCH₂CO-), 9.27 (1H, bs,-COOH)

Die folgende Verbindung wird erhalten, indem man den obigen 4—Brom—2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester mit Diphenyldiazomethan auf herkömmliche Weise umsetzt und anschließend die Produkte auf einer Säule auftrennt:

^Brom-S-oxo^-fsynl-diphenylmethoxycarbonyl-methoxy-iminothiobuttersäure-S-methylester, Fp. 87 bis 89°C IR(KBr) cm;i:.^C=.OJJ50,J 714, 1680^1 660

NMR(CDCl₃) δ

2.46 (3H, s, -SCH₃), 4.08 (2H, s, BrCH₂CO-), 4.87 (2H, s, -OCH₂CO-), 6.95 (IH, s, -CHC ) , 7.29 (1OH, s, -(Ö) x 2)

Beispiel 1

(1)(i) In 200ml Ethylacetat löst man 25,4g 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester. 7,6g Thioharnstoff werden bei 15 bis 20°C während eines Zeitraums von 10 min zugegeben. Im Anschluß an die einstündige Umsetzung der Mischung bei der gleichen Temperatur werden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Man erhält 30,2g (Ausbeute 91,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure—S-methylester. IR(KBr) cm-¹: ^C = O 1670, 1640.

(ii) Bei Durchführung der obigen Reaktion unter Verwendung von Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder 1,2-Dimethoxyethan anstelle des bei (i) verwendeten Ethylacetat erhält man ähnliche

Ergebnisse. _ _. _ ..._.... ._ - — -

(iii) Die folgende Verbindung wird auf die gleiche Weise wie unter (i) erhalten:

das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminothioessigsäure-S—methylester.

i^R(KBr) cm±iJC = qV760, 1J74O, 1 650.

(2) in einem gemischten Lösungsmittel aus 200ml Ethylacetat und 100ml Wasser suspendiert man unter Eiskühlung 8,0g des Bromwasserstoffsäuresalzssvon 2-!2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino-thioessigsäure-S-methylester und gibt 4,0g Natriumhydrogencarbonatzu der Suspension. Das Gemisch wird 5 min gerührt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit 100ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand mit 30 ml Benzol versetzt. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt; man erhält 5,2g (Ausbeute 86,7%) 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester, Fp. 127 bis 13O⁰C.

IR(KBr) cm"¹: ^VC=O 1640

NMR (cL-DMSO) 6 ο

2.36 (3H, s, -SCH,),

,N-3.21, 3.84 (2H, ABq, J=12Hz,

3.78 (3H, s, -OCH₃), 6.16 (IH, bs, -OH), 6.82 (2H, bs, -

¹³C-NMR(d_c-DMS0) ζ

11.10 (-SCH₃), 43.51 (C-5), 62.19 (-OCH₃), 102.43 (C-4),

157.34 (-C-)

Il

N-O-

161.85 (C-2), 190.26 (-C-S-)

11

MS(m/e):

250 (M⁺+l) UV(C₂H₅OH):

\nax ²³²

in ähnlicherWeise wird die folgende Verbindung erhalten: 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminothioessigsäure-S-methylester, Fp. 140 bis 142⁰C. IR(KBr) cm-¹: "C = O 1 728, 1652

NMR(d_c-DMS0) δ ο

2.36 (3H, s, -SCH₃), .

N

3.18, 3.77 (2H, ABq, J=12Hz, —^ I H ),

4.79 (2H, s, -OCH₂CO-), -

6.17 (IH, bs, -OH),

6.84 (3H, bs, -NH₂, -CH O /

7.32 (10H, s, -@ χ 2)

Beispiel 2

(1)ln 400 ml Ethylacetat löst man 50,8g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und gibt während 30 min 7,6g Thioharnstoff bei 15 bis 2O⁰C zu der Lösung zu. Danach wird die Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 50ml Ethylacetat gewaschen. Man erhält 31,4g (Ausbeute 47,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester. Das IR-Spektrum dieser Verbindung ist mit dem des in Beispiel 1 (1)(i) erhaltenen Produkts identisch.

2) Das in Stufe (1) erhaltene Filtrat wird mit zwei 300ml-Portionen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend werden 5,0g trockener Chlorwasserstoff unter Eiskühlung eingeleitet und das Gemisch wird 5 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit zwei 300ml-Portionen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und es werden 3,9 g Thioharnstoff bei 15 bis 20⁰C während 30min zugesetzt. Nach einstündiger Reaktion bei der gleichen Temperatur werden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Ethylacetat gewaschen. Man erhält 10,1 g (Ausbeute 15,3%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino—4~hydroxy-2-thiazolin—4~yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester. Das IR-Spektrum dieser Verbindung ist mit dem des in Beispiel 1 (1 Mi) erhaltenen Produkts identisch.

Beispiel 3

(1) In 250ml Aceton löst man 50,0g 4-Brom-2-methoxyiminc—3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und versetzt die Lösung bei -25 bis -2O⁰C während 1 h mit 7,5g Thioharnstoff. Nach 2stündiger Umsetzung des Gemisches bei dergleichen Temperatur werden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Aceton gewaschen. Man erhält 30,9g (Ausbeute 47,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester.

I RlKiBr)' cm"¹: "C = 0 1 6507

(2) Das in Stufe (1) erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand in 200ml Ethylacetat aufgelöst. Nach dem Waschen mit 200 ml Wasser wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. In die Lösung leitet man bei 0 bis 5°C 2,0g trockenen Chlorwasserstoff e^:n. Das Gemisch wird 5 h bei Zimmertemperatur umgesetzt, mit zwei 100ml-Portionen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand in 120 ml Aceton aufgelöst und 1 h bei —25 bis —20⁰C mit 3,0g Thioharnstoff versetzt. Nach 2stündiger Umsetzung des Gemisches bei dergleichen Temperatur werden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 20ml Aceton gewaschen. Man erhält 10,1 g (Ausbeute 15,5%) des

Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-

methylester.

IR(KBr) cm;¹: ^WC = O_1650.

(3) Das in den Stufen (1) und (2) erhaltene Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4—hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylesterwird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt. Man erhält 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyirninothioessigsäure-S-rnethylester, Fp. 127 bis 13O⁰C. Die physikalischen Eigenschaften (IR, NMR, ¹³C-NMR, MS und UV) dieser Verbindung sind mit denen des in Beispiel 1 (2) erhaltenen Produkts

identisch.

Beispiel 4

In 100ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 20,0g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester suspendiert. Die Suspension wird tropfenweise bei 0 bis 5⁰C während 10min mit 100ml wasserfreier Methylenchloridlösung, enthaltend 8,6g Chlor, versetzt. Nach 30minütiger Umsetzung des Gemisches bei der gleichen Temperatur werden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit zwei 20ml-Portionen wasserfreiem Methylenchlorid gewaschen. Man erhält 14,6g (Ausbeute 75,7%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4—yl)-2-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurechlorid, Fp.

120bis122°C(Zers.).

IR(KBr) cm'¹: ^VC = Ö 1780..

Diefolgende Verbindung wird ebenfalls erhalten, wenn man Ethylacetat anstelle von wasserfreiem Methylenchlorid auf die oben

beschriebene Weise verwendet:

das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminoessigsäurechlorid, Fp. 118 bis 120°C (Zers.).

IR(KBr) cm;¹: "C=O 1764J 740 J

Beispiel 5

In 200ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert man 20,0g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S—methylester. Die Suspension wird 20 min bei 0 bis 5°C tropfenweise mit 10,6g Brom versetzt. Nach 30minütiger Übersetzung des Gemisches bei der gleichen Temperatur werden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit zwei 20ml-Portionen wasserfreiem Methylenchlorid gewaschen. Man erhält 17,0g (Ausbeute 77,4%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäure-bromid, Fp. 88⁰C (Zers.)

[RJKBr) Cm^C = O 1818, J

Beispiele

(1) In einem gemischten Lösungsmittel aus 32ml Ethylacetat und 8ml Ν,Ν-Dimethylacetamid löst man 4,1g Privaloyloxymethyl-7-amino-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A³-cephem-4-carboxylat und kühlt das Gemisch aus -30⁰C. Anschließend gibt man 3,50g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-a4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurechlorid zu dem Gemisch und setzt 2 h bei -30 bis -20⁰C um. Das Reaktionsgemisch wird in ein gemischtes Lösungsmittel aus 50ml Ethylacetat und 10ml gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 50 ml Diethylether und sammelt die resultierenden Kristalle durch Filtration. Man erhält 4,8g (Ausbeute 78,4%) Privaloyloxymethyl-7-[2-i2-aminc—4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A³-cepherrw!-carboxylat, Fp.85 bis 87°C (Zers.).

IR(KBr) cm"¹: ^VC=O 1790, 1750, 1670 NMR(CDCl₃) 6

1.19 (9H, s, -C(CH₃J₃,

2.50 (3H, s, VCHJ , N

3.29 (2H, s, C₂-H), 3.39, 4.07 od.4.13 3.41, 4.07 od.4.13 3.93 (3H, s, -OCH₃),

(2H, ABq, J=12Hz, -\ Lh ),

5.00 (·|η, d, J=5Hz, C₆-H) ,

5.05 (-Üj-H, d, J=5Hz, C₁₁-B.), 5.53, 5.67 (2H₇ ABq, J=15Hz, ^X-CH₂-), 5.73 - 6.03 (3H, m, C₇-H, -

UV(C₂H₅OH):

λ 260 (ε=9375)

max ; ..._ .. -- - —

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen erhalten.

φ e ο

Ά h

cn

cn

ro

α υ

es

Il U

CQ "*

H CJ

U ο

Pi

fr

cn

Oi

CN

Oi

Oi

cc

cn

CO

in

H CCcn

—. in

cn m

cn cn

CC U

cc

CN

cn

CC

CN

CC

CN

00 CN

*-. cn

cn <o

U	1 cn	in	P*
I	CC CC	cn	•
	u-u I	cn	cn
cn	I
			in
cc	cc	cn
(Ti		K	cn
	Il	U	1
O	1-3	L	(Ti
CN		O

cn

CC cn

(Ti

cn

in

35

ve U

in

in

CN

CC U

I cnCC CC U-U

rH A^k

cn

in ι

rH «Ti

cn

ja

• CN

in ο ο

co in r-

Γ** f*** ^jO

rH rH rH

cnK U

cn

cnCC U

U O U O

cn

u — u

cn

U I

κ

I

K

.29

K

ro

ca

! )

rH

K

O

I

CN

-

K

cn

VO

·.

ε

I

cn

CN

in

ro

ro

CN

CN

VO

O

rH

K

CJ

N

CN

cn

•

r»

ca

CJ

K

K

CN

.

rH

ε co

K

K

VO

•

cn

O

in

K

ro

ro

rH

CJ

rH

CN

ro

O

I

rH

r-i

CJ O U O CN HH

*

•

Il

~—'

CJ

ro

„

ro

K vo

-CI

vo

ro

in

ro

O H

rH

ro ι

co

I

Cfl

•

VO

in

VO

IT

72-6

ro

ico m

r»

^-.

ro

co

K

m

•

cn

.16-

Kl K

in • in

.13-

m

88(3

K

in

cn

ro

in

ro ν K

^-*

ro K

ro

CN

K

ι \

I in —. co K I

Ü I

I O CN K

CJ

ro

ro

"—'

O)O-

J2 CO Y

tJ< VO

U

. Kl Kl

'S

K

r-i r-

K

CJ

O

p"]

I \

.*—s

•

I

Λ 2 2

I

2 cn

K

in

co

ε

ro - ι

Y

I

K CN

. K

*

•

K

K

CJ K

cn

.39

CTi

CN CN

O CJ

'ρ- κ"ι

ta>

ε

in

-—*

U

' η

CJ j . A.

K

ro CN

CO

cn cn

8 2 2

ro

K CN

H

ο in ο

—'

CO ^* t>

.47

o in o

r- r- vo

CN

CO CN VO

rH H rH

r-> r» vo

O ·

r-i rH rH

rH CO

-roT

I JU

rH (Jj

CN φ

J1 fc

ON rH

J2J

N2/Xe

2 ff

I

2 2

2 1

CN

[OJ

-CH-f(

Forts.

I

τ-

Φ

H

H

Φ

ro K O

Tab

I

K U

K	r»	*
r-i	U	K
VO	O r-\
°1	CN
VO	in
«,
«-«	I
K	cn
I	O
•

σι

κι κι

en O

I

.45

ι

I

•

YBI

in

I

CN

in

CN

O

CN

in

VO

•

r~

}<

•

2 m

K

VO

K

VO

CTi • VO

η

en

V

U

«

O

•

24/

K

1

η K

in

•

IC

U CN K

.10

B

g

α

r\

vo

N

O

en

ο

·.

X

,,

K

\/

Γ

I

·.

ι

N

I

PB

in

X

^^

K

K

K in

VO O

I

Il

U

*

N K

K I

CN

CN

Il

I

ε

r·

CN

«—·

•~*

1-3

g

U

Il

U

O

O

«

en

CN

»

ca

κ

•

•

κ

D1

K

CQ

ο

cn

^*

en

r-i

r-i

+J

J2

I

·<—·

K

O

in

in

K

H

00

CN

K

·»—>

K

K

•

•

K

—

CN

VO

m

CN

CN

m

in

co

» *

—'

•»-^

!

H

CN

H

in

O

•

CN

"<*

cn

σι

•

•

»

cn

CV

en

VO w

VO ·>-*

O O CN

CN CO ¹^¹

r» r~ vo vo

ο ·

VO CQ

φ N

Φ H H Φ

co

K U

CN

K CJ

CN

en X U

CN

Tabelle 1 (Fo	rts.)	/N=N -N I CH3	103-105 ( Zers.)	1780, 1730, 1674	2.42(3H,	s, ^-CH3) , 3.01-3.51,
					3.60-4.15	(2H, m, -^ J/- * '
					4.79(2H,	s, -OCH2CO-), 4.96-5.30
					(IH, m, C	g-H), 5.55(2H, bs,
					^CH2- C7-H), 6.	, 5.90-6.20(1H, m, 87 (IH, s, -CH<C ) ,
-CH2COOCH -{(Ö)) 2	-CH-^, 2			6.97UH,	s, -CH<O, 7.05-7.60
				(2OH, m,
				(bestimmt	in d,-DMSO) D
*2

(1) Das Oxalsäuresalz von Pivaloyloxymethyl-7-amino-3H5^hlor-1,2,4-triazol-1-yl)-methyl-A³^ephern-4--carboxylat wird als Rohmaterial verwendet.

(2) Wasserfreies Methylenchlorid wird anstelle des gemischten Lösungsmittels aus Ethylacetat und Ν,Ν-Dimethylacetamid verwendet und Triethylamin als säurebindendes Mittel eingesetz.

Unter Einsatz des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin—4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurechlorid anstelle des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino—<Miydroxy-2-thiazolin—4-yl)-2-(syn)-2-methoxyiminoessigsäurechlorid wird die Umsetzung auf die oben beschriebene Weise wiederholt. Dabei erhält man Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-<l·-hydroxy-2-thiazolin-Φ-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A³-cephem-4-carboxylat, Fp. 85 bis 87°C (Zers.).

(2) In 60ml Acetonitrillösung, enthaltend 0,1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure, löst man 6,12g Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A³-cephem-4-carboxylat und setzt das Gemisch 5 h bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser versetzt und der pH unter Verwendung von Natriumhydrogencarbonat auf 6,0 eingestellt. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 30 ml Diethylether und sammelt die resultierenden Kristalle durch Filtration. Man erhält 5,63g (Ausbeute 94,8%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetatamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A³-cephenrwl~-carboxylat, Fp. 127 bis 128°C (Zers.).

IR(KBr) cm"¹: v_c=Q 1780, 1743, 1675 NMR(C^-DMSO) δ

1.15 (9H, s, -₃₃ 2.43 (3H, s, ^N>-CH₃ ) ,

3.47 (2H, bs, C₂-H), 3.80 (3H, s, -OCH₃),

5.15 (IH, d, J=5Hz, C^-H),

^S\

5.55 (2H, bs, > ),

5.63-5.98 (3H, m, C_-H, -

Ν—ir—

6.69 (IH, s, 1 ) , S H

7.14 (2H, bs, NH₂-),·

9.58 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) UV(C₂H₅OH):

λ,, 235 (ε = 19394)

^Xmax ^2β0 <^ε = 16061) Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen erhalten.

U O)

cn H

> M

CN

CNOi O

CJ

53 < > Z O O I O=- Z'

Z cn

Pi O

O I! CJ — > U CQ ** « Ή «'e H CJ	1780, 1740, 1675	1780, 1745, 1670
I £·?	127-130 ( Zers.)	118-122 ( Zers.)
	en X CJ r/ \ / Z I	π Z O I
CN Oi	η η 33 CJ CJ O CJ O en X X O O I	en cn X CJ CJ O U O CN 53 U I
	η K U I	cn X U i

09	O	O
	CN	VO
Γ"»	r-	VO

LD	*
O	M
Η	U
I	Φ
CN	CsI
O

cn U

2 I

CN

H H Φ fit

cn

Φ H H Φ

VO

O

Hi"

ft

η

^^

σ

CN

O.

«.

Il

Ό

ι

N

ο

- 48

CN

ιη

Γ»

00

•

CJ

··

CN

·.

ι

«.

S

Il

CQ .·

Cn

Pi

η

α

CQ

N

CN CC CJ

CC

CO

νο

ο

CO

I

CO

ε

CC

N

Pi

O

te

»,

te

ν

ι

in

γ-

te

•

N

•

CC

ffl'ß

CJ

cc

CO Λ

·.

>.

CC

/Λ

Il

ο ι

VO

CC

νο

O

00

Z

H Ü

CN

CN

CC

Il

σ

H

cn

rj

η

00

CC

κ

O

Il

O

te

«.

m

m

^^

CC

Il

L O J

OT)

I

1-3

. 0

CN

CJ

in

te

VO

·

O

CN

("3

^-»

—'

I

r-

CN

O

CN

I

ιη

r-

I

CO

•

cn

«.

τ3

•

·»

O

•

cn

in

•

cc

in

VO

N

V^Bl

•

Γ"»

CC

Η

N

in

cn

CN

CC

T

Γ"»

I

H

Ό

Pi

S

•

>-*

te

ιη

Il

ιη

—'

r-

cn

>»

CN

··

Η

•Η

_^

Il

CC

O

—^

S

t

00

ο

I

η

•

rH

I

•

cn

+J"

te

in

O

ο

κ"

σ»

S

cc1

O

•

N

3 cn

Q

U

VO

νο

te

I

CC

I

.41

O

VO

·

cn.

^*

Il

CO

—»

(H-

CS

·.

VO

σ1

^-^

U

03

CC

•

η

H

r-l

ce

*-*

υ

N

·.

ο

CC

CC

ι

ιη

CN

Il

*-*

ο ο

CN CS

Γ-'VO

VO ^^

ι

ιη

VO r-l

CC

U

CN

te

CJ

JP

ι

	^.s	S	N	1	CN	OO	co	I	SC	^^
	I	CN	SC		CO	VO	CN	1—I	I SC
	O		in	U	•	•	O	""^	Z
		ro	Ii	r\	VO		•		O
te	CN	in	1-3				CN	U
CN	te	•					Γ-	I
	CJ	in					fl
VO	O			ca	ca	*-*		N
ro	I			SX		Ui		SC
				O OO CN				co
ro		SU		co cn ao	SC			Il
	co	I	SC	f^· Γ^ VD	(H	SC H
			•Η	r-{ H r-i	* "	cn
	I.	U	-—'		O	«	(O]
ro	SC				CO	VO
K	CN			* VO
U	85(	N
	• ν	SC in Il	in	. as	In
		1^				g
	„
Λ		Ό	U	SC	HM
	SC			H	σ
	I CN	«.	N		CN
	O	K H	SC
			co
		ro	Il
ro	ca	CN
>_»		•
CN		in
CN

(1) Die Dehydratationsreaktion wird in Ethylacetat durchgeführt, wobei man p-Toluolsulfonsäure in einer äquimolaren Menge, bezogen auf 7-[2-(2-Amino—4—hydroxy^-thiazolin-A-yl^-lsynJ-alkoxyiminoacetaamidol-S-subst.-methyl-A^ephem—Φ-carbonsäureester, einsetzt.

Falls das obige Reaktionsgemisch ohne Zusatz von konz. Chlorwasserstoffsäure 24h bei Zimmertemperatur umgesetzt wird,

erhält man Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4—yl)—2-(syn)-methoxyimonoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4—tetrazol-2-yl)-methyl-A³-cephem-4-carboxylat, Fp. 127 bis 128°C (Zers.).

(3) In einem gemischten Lösungsmittel aus7mlTrifluoressigsäureund 3,5ml Anisol löst man 1,45g Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol—4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3— (5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A³-cephem-4—carboxylat und setzt das Gemisch 2 h bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Nach

Versetzen des Rückstands mit 10ml Diethylether werden die resultierenden Kristalle durch Filtration gesammelt. Die

gesammelten Kristalle werden gründlich mit Diethylether gewaschen. Man erhält 1,17 g (Ausbeute 91%) des

Trifluoressigsäuresalzesvon7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A³-cephem-4-carbonsäure, Fp. 123 bis 125⁰C (Zers.).

IR (KBr) cm"¹: ^VC=O 1790,1720-1635.

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen erhalten.

S-I

£3 >ι cn

O cn

.S

« S

H ϋ

ι σ

Ρ·

cn

CM

CM	ro
in
	α
cn	CN
	33
	CJ
	I
ro
33
CJ	CSI

CS

ΓΙ! •η

- 51 -

ro

vo cn

• ·» ro N

33 ·· in

CN

ro r-

PQ «3

33 cn

r» —

Il <n

1-3 H

* in

— ro

ro _A 33 co

in

K. I

' κ*¹

cn I \

Λ 2 cn

ISin I!

ro

vo co

in

in *~.

cn ι

vo

H CN

in

» ro

S3 ro

<N

r-t

CN Ό

O O I

CN33 CJ

33 co

33 in

05

33

CN

vo

in ο r>- rl

Hi-I

φ N

-

N

Ό

I

2 W

CN

vr

*-»

I

ο in

U

cn 33

|(

2

8Hz,

*-»

33

in

U

O

η r~

cn φ

2

1

Il

I

I CN U

Il 1-3

CJ

co

r«. KO

f"3

33

„.

33 tH

cn

OO

•

r-i M

Z

cn

ca

r-

N

CN .

O

O

»

*

33

i-i 03

f

O

O

X

in

S

cn

OO

I

2

O

I

·.

H

,—I

X5

Il

N

CN

53

* -·

I^

33

K

CN

in

K

O

H

CN

•k

I

CN

^ ^

N

m

in

VO

33

in

VO

in

cn

cn

•

*

Il

T C

IT)

U

η

ro

CN

vK

X

K

O

U

S

O I

I

0}

Λ

A

cn

2 2

·.

53

«.

cn

cn

S3

* -*

CN

in

..

in

53

H

•

cn

*.^,

•

in

>*

CN

CQ

•Ρ

(For

to

φ

H

H

(D

cd

Beispiel 7

In 60ml Ethylacetat löst man 6,12g Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A³-cephem-4-carboxylat, gibt 2,42 g Mesitylensulfonsäure-dihydratzu und setzt das Gemisch 5h bei Zimmertemperatur um. Anschließend werden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Man erhält 6,42g (Ausbeute 80,9%) des Mesitylensulfonsäuresalzesvon Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A³-cephem-4~carboxylat, Fp. 218 bis 22O⁰C (Zers.)

IR(KBr)Cm"¹: "C = O 1 782, 1745, 1 680.

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben

   C-CONH—ι |^^S>

   ^N. J^CH₂R³ (I)

   OR¹ ° I 9

   COOR^

   (syn-Isomeres)

   wobei R¹, für eine niedere Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht; und R³ eine substituierte oder unsubstituierte, heterocyclische Gruppe bedeutet, die an die Exomethylengruppe in der 3-Position des Cephem-Rings über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung angeknüpft ist, gekennzeichnet dadurch, daß man (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben

   n4-

   HN^T

   OH

   C-C0NH

   . N CT

   ν λ 2

   ^N0R COOR^

   " "- ^ (syn-Isoraeres)

   wobei R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, einer Dehydratisierungsreaktion unterwirft, oder (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)

   X-CH₀COC-COSR^{4
   2} Il

   N (V)

   wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung hat; R⁴ eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet; X für ein Halogenatom steht; und die Bindung bedeutet, daß die Verbindung als syn-Isomeres oder

   anti-Isomeres oder als Gemisch derselben vorliegt, mit Thioharnstoff umsetzt in Gegenwart eines Lösungsmittels, ausgewählt aus Ethylacetat, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Dichlormethan,Cloroform, Benzol und 1,2-Dimethoxyethan, bei -40 bis 30^COC und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben

   C-COSR⁴

   "~-— — (syn-Isomeres)

   wobei R¹ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittei umsetzt und anschließend die erhaltene verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben

   (syn-Isomeres)

   wobei R¹ und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder einem Salz derselben

   H₂N

   wobei R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben

   (H)