DE1445434A1 - Cephalosporine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Cephalosporine und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1445434A1
DE1445434A1 DE19631445434 DE1445434A DE1445434A1 DE 1445434 A1 DE1445434 A1 DE 1445434A1 DE 19631445434 DE19631445434 DE 19631445434 DE 1445434 A DE1445434 A DE 1445434A DE 1445434 A1 DE1445434 A1 DE 1445434A1
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acid
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cooh
amino
general formula
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Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath Dr. Dieter Weber
PATENTANWÄLTE
Tetegnmnudrets·! WILLPATENT
Poftsdtedci Frankfurt/Main «761
Baak> Dresdner Brak AG. Wiesbaden
Konto Nr. «74807
1U5434
' 1 WlfeSÄADft¥ 24. Sept. 1968
Hlldastrafie 18 Ιΐ/θρ
P. O. Box 1327
Telefon (OSUl) S7 37 SO
P 14 45 434.3 (A 44 667 IVd/l2p) Aktiebolaget Astra
Aktiebolaget Astra Apotekarnes Kemiska Fabriker Södertälje/Schweden
Cephalosporine und Verfahren zu deren Herstellung
Priorität! v.l4.Dezember I962 in Schweden Anm.Nr. 13524/62
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer antibiotischer Cephalosporine der allgemeinen Formel:
CH-CO-NH-CH-CH
CO-N
CH,
C-CH2-O-COCH3
COOH
903803/1095
Neue Unterlagen (Art 7 11 Abe. 2 Nr. ι Satz 3 des Änderungeeee. ν. 4.3."
in welcher X eine Amino- oder Azidogruppe ist, und deren Salze.
Die Erfindung betrifft danach auch die Herstellung nicht giftiger Salze von Verbindungen der Formel I, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und substituierter Ammoniumsalze , wie z.B. Salze nicht toxischer Amine, wie Trialkylamine einschließlich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl- ß-phenäthylamin, N,N*-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν'-Bisdehydroabietyläthylendiamin und anderer Amine, die zur Salzbildung mit Benzyl- und Phenoxymethylpenicillin verwendet worden sind.
Die Herstellung von Cephalosporinen durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure (ll)
H0N - CH - CH CH-
2II i 2
CO-N^ C- CH2 - 0 - CO - CH3 (II)
0OH
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, z.B. einem Säurechlorid, Anhydrid oder gemischtem Anhydrid, kann, in wässriger Lösung erfolgen, wobei man eine anorganische Base verwenden kann, um die 7-Aminocephalosporansäure als Salz zu lösen. Unter diesen Bedingungen wird das reaktionsfähige Carbonsäurederivat mehr oder weniger durch Hydrolyse zerstört, weshalb ein manchmal erheblicher Überschuß dersel-
909803/1095 - 3 -
ben eingesetzt werden muß, um er'.ne genügende Ausbeute zu erzielen. Die Verwendung eines Überschusses wirkt sich aber sowohl in technischer als auch in wirtschaftlicher Hinsicht nachteilig auf den Prozeß aus. Der nicht umgesetzte Anteil des reaktionsfähigen Derivates geht entweder verloren oder kann in zusätzlichen Arbeitsgängen zurückgewonnen werden, und außerdem wird das erhaltene Produkt von der durch Hydrolyse gebildeten Carbonsäure verunreinigt und muß in weiteren Arbeitsoperationen gereinigt werden. Xn solchen Fällen, in denen das Acylierungsmittel sehr leicht hydrolysiert wird, kann die Umsetzung in einem trockenen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Aceton, unter Zusatz einer organischen tertiären Base erfolgen. Unter den zuletzt erwähnten Reaktionsbedingungen hat die 7-Aminocephalosporansäure eine geringe Löslichkeit, und die Acylierung muß in Suspension durchgeführt werden*
Bs wurde nun gefunden, daß Λ-Amino- und (Λ-Azidοcephalosporine, deren Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, vorteilhafter in trockenen organischen Lösungsmitteln mit oder ohne Gegenwart einer organischen Base aus Silylderivaten von 7-Aminocephalosporansäure, die sehr leicht in organischen Lösungsmitteln löslich sind, hergestellt werden können. Bei diesen Verfahren ist die Gefahr einer Hydrolyse des reaktionsfähigen Carbonsäurederivateβ ausgeschlossen, und deshalb können aus äquivalenten Mengen von 7-Aminocephalosporansäure und reaktiven Carbonsäurederivaten Amino- und Äzidocephalosporine in höheren Ausbeuten in rein? Form gewonnen werden als nach den oben geschilderten Verfahren.
909803/1095
Das Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel
C y- CH - CO - NH - CH - CH CH3 (i)
^=^ X ,CO- N. x,C - CH2 - O - CO-CH3
I
COOH
und Salzen davon, worin X eine Amino- oder Azidogruppe ist, nah der Erfindung besteht darin, daß 7-Aminocephalosporansäure der Formel
H0N - CH - CH CH0
2II I 2
CO - N>^ ^C - CH2 - 0 - CO - CH3 (II)
C
COOH
mit einer Siliciumverbindung der allgemeinen Formel
RSi - N^ (III)
12 3
umgesetzt wird, worin R , R und R gleiche oder verschiedene aromatische, aromatischaliphatische oder aliphatische Gruppeij&ind, R Wasserstoff oder R ist und R^ ein Wasserstoff atom, R oder
Si-R bedeutet, das so gebildete Silylderivat der allge-
909803/1095 -5-
■•Inen Formel
Y-NH-CH-CH CH0
11 ι
11 ι
CO - N C - CH2 - 0 - CO - CH3 (IV)
O-O- Si— R2
S 2
worin Y Wasserstoff oder die Gruppe Si-r— R ist, dann
mit einer Carbonsäure
- CH - COOH X
oder einem reaktionsfähigen Derivat desselben behandelt, dann hydrolysiert und ggf. in an sich bekannter Weise in ein Salz übergeführt wird.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung erhält man das reaktionsfähige Silylderivat von 7-Aminocephalosporansäure durch dessen Erhitzung mit überschüssigem Hexaalkyldisilazan unter ständiger Entfernung der gebildeten Base.
ο Die bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens nach der Erfin-
oo dung für die Herstellung eines xvaktionsfähigen Tridkyleilyl-
derivates von 7-Amlnovephalosporansäure besteht darin, daß ο man eine Mischung von 7-Aminocephalosporansäure mit mindestens
cn zwei Hol eines N-Trialkylsilyl-dialkylamins, beispielsweise
N-Trimethylsilyl-dimethylamin, N-Trimethylsilyl-diäthylamin
oder N-Triäthylsilyl-diäthylamin , auf «ine Temperatur zwischen 30 und 170°C erhitzt, so daß das Dialkylamin, das sich bei der Reaktion bildet, abdestilliert. Nach beendeter Umsetzung wird der Überschuß an N-Trialkyldialkylamin im Vakuum abdestilliert, und es verbleibt das Trialkylsilylderivat von 7-Aminocephalosporansäure als dickes öl, das zum Kristallisieren gebracht werden kann.
Die Silylderivate sind in organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Petroläther, Methylenchlorid, Chloroform, Formamid und Dimethylformamid sowie auch in Trialkylsilyl-dialkylamin löslich. Beispiele reaktionsfähiger Carbonsäurederivate, die mit den Silylderivaten der 7-Aminocephalosporansäure umgesetzt werden&önnen, sind aktivierte Ester, Säurehalogenide, Säureanhydride und Mischanhydride mit anderen Carbonsäuren, Sulfon- oder anorganische Säuren und Derivate, die man durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und einem Carbodiimid erhält, ferner solche, die durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und einen Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol und ähnlichen Verbindungen erhalten werden.
Beispiele -von Säuren, die mit den reaktionsfähigen Silylderivaten nach II über die oben erwähnten aktivierten Derivate behandelt werden können, sind: Essigsäure, Propionsäure, Caprylsäure, -Methyl/aoctansäure, Pivalinsäure, C^ , Öl -Dimethyl oct ansäure, >^ , £ -Dimethylcapronsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Laevu-
Ö09ÖÖ3/1OÖ5
linsäure, Trimethylbrenztraubens!ure, Dimethylmalonsäure, Adipinsäure, ß-Carbäthoxypropionsäuia, <^ -Brom-capronsäure, Trifluoresslgsäure, Azidoessigsäure, dt -Azidoisovalerlansäure,£*-Mercapt©buttersäure, l-Isopropoxycyclopentacarbonsäure, l-Isobutoxycyclohexancarbonsäure, 1-Methylcyclopentancarbonsäure, Cyolopentan-l-carbonsäure, Cyclohexan-1-carbonsäure, Isopropoxyessigsäure ,^ -Xsobutozy-CK -methy1-propionsäure, Phenoxyessigsäure,C^ -Phenoxypropionsäurβ, <fr -Phenoxybuttersäure, <λ -Phenoxyvalerlaneäure, <λ -Phenoxy- ieobuttersäure,<λ -Metb.oxy-3»4-dichlor-phenyleesigeäure, C^ -(2-Isopropyl-3-iod-5-methyl)-phenoxypropionsäure, <^ -(Methylmercapto)-phenylessigsäure, Phenylthioesslgsäure, Ck-(2-Naphthyl)-thiopropioneäure, p-Acetamidophenoxy-^ methy!propionsäure, Phenylessigsäure, Cfc-Phenylpropionsäure, OK -(2-Chlorphenyl)- methy!propionsäure, l-(p-Nitrophenyl)-cyclohexancarbonsäure, 1- (p-Qjrd^oxyphenyl)-cyolopentancarbonsäure, l~(p-Methoxyphenyl)-cyclopentancarbonsäure, Zimtsäure , Mandelsäure,Gk-Azido-phenylessigsäure,Ck-Xthoxyiminophenylessigsäure, CA -(2-Naphthyl)-propionsäure, Phenylmalonsäure» ^-Oxyiminophenylessigsäure, C^-Phenoxyphenylessigsäure, Pheny!glyoxylsäure,^A-Bromphenylessigsäure, CA -Aminooxyphenylessigsäure,Ct-Oxyaminophenylessigsäure, Benzoesäure, ο-Methy!benzoesäure, 2,6-Dimethoxybenoesäure, p-Chlorobenzoesäure, o-Methoxybenzoesäure, p-Nitrobenzoesäure,C^-Naphtho·- säure, Phthalsäure, Terephthalsäure, p-Azldobenzoesäure, p-Aainobenzoesäure, 2-Pheny!benzoesäure, Nikotinsäure, 3-Pyridinessigsäore, 2-Thienylessigsäure, 3-Thienylessigsäure, 2-PuryIessigsäure, ß-Thlanaphthenylessigsäure, ß-Indolylessigsäure, 3-Methoxy-2-thiophencarbonsäuΓe, 5-Nitro-l-furan-
909003/^095 ^
carbonsäure, Glycin, Leucin,^-Aminocapronsäure,Φ-Aminophenylessigsäure, <λ-Amino- 0\-pheny!propionsäure, Phenylatanin, <&-Amino-2-thienylessigsäure,<Ä-Amino-3-thienylessigsäure, Methionin, Prolin, ^-(tert.-Butoxycarbonylamiiio)-phenylessigsäure,Φ-(Benzyloxycarbonylamino)-phenylessigsäure, CA-(TrIfluoracetamido)-phenylessigsäure,CK-Dimethylaminophenylessigsäure und ^-Phenyl-^-piperidincarbonsäure.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird das Silylderivat der 7-Aminocephalosporansäure in einem trockenen Lösungsmittel gelöst, anschließend mit einer tertiären Base versetzt und darauf wird ein Chlorid oder Bromid der betreffenden Carbonsäure zugegeben. Nach etwa einer Stunde ist die Umsetzung beendet, worauf Wasser zugegeben und das Cephalosporin in einer aus den Beispielen ersichtlichen Weise isoliert wird.
Bei einer anderen Ausführungsform wird das Silylderivat der 7-Aminocephalosporansäure in einem trockenen Lösungsmittel gelöst, zu einer trockenen, gekühlten Lösung von einem gemischten Anhydrid einer Azidosäure mit Äthoxyameisensäure zugesetzt. Nach Beendigung der Acylierungsreaktion wird Wasser zugegeben und wie oben aufgearbeitet.
Die Erfindung ist besonders geeigent.für die Herstellung von Cephalosporinen, die eine freie Aminogruppe in der Seitenkette enthalten. In diesem Fall wird das reaktionsfähige Silylderivat mit cyklischen Anhydriden einer Aminosäure, wie 2,5-Oxazolidionen, oder mit Hydrochlorideη von Amino-
909 8 03/109 5 -9-
säureChloriden behandelt. Als Protonen-Akzeptoren oder salzbildende Mittel werden organische tertiäre Basen, wie Triäthylamin, AthyIpiperidin, Chinolin oder NtN-Dimethylanilin verwendet.
Die Umsetzung mit den Anhydriden wird gewöhnlich bei niedriger Temperatur durchgeführt, und die angewandten Reaktionsbedingungen stabilisieren die entstehende Carbaminsäure als Salz mit der vorhandenen Base. Auf diese Weise ist die Aminogruppe der Anhydride nicht in der Lage, weiter zu reagieren, und Sekundärreaktionen werden ausgeschaltet. Wenn man die Temperatur nach der Reaktion ansteigen läßt, zersetzt sich das Salz der Carbaminsäure und die Aminogruppe wird freigesetzt. Durch Wasser- oder Alkoholzugabe werden die verbleibenden Trialkylsilylgruppen abgespalten und man erhält das gewünschte Cephalosporin.
Bei der Acylierung mit Hydro Chloriden "von Aminosäure Chloriden darf die Base nicht so stark sein, daß das Hydrochlorid von der Aminogruppe entfernt wird.
Die SiI^ylgruppen werden sehr leicht durch Zugabe von Wasser oder Alkohol zum Reaktionsgemisch entfernt. Die Silylgruppen werden dadurch in Disiloxane oder Alkoxysiloxane umgewandelt, die in organischen Lösungsmitteln löslich sind und sich leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernen lassen.
- Io -
909803/1095
Venn die Gruppe R der Formel I ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthält, bilden die erhaltenen Cephalosporine eine Mischung von Diastereoisomeren, die alle biologisch aktiv sind. Die Erfindung umfaßt die Herstellung reiner Diastereoisomere sowie ihre Gemische.
Produkte, die gemäß der Erfindung hergestellt worden sind, werden grundsätzlich in derselben Weise, wie dies für die entsprechenden Penicilline bekannt sind, isoliert und gereinigt.
Beispiele 1
Herstellung von 7-(^» Aaidophenylacetaiaido^csphalosporansäure.
Das Trim©thylsilylderivat -von 7-Aminoc@phalppransäure wurde hergestellt, iadem man O927 g 7-Aminocephalosporansäure mit 1j5 g N-Trimethylsilyl-dimethylamin 20 Minuten bei 60°C behandelte, während ©in trockener Stickstoffstrom durch die Reaktionsaiischung geleitet wurde, um Dimethylamin nach Maßgabe seiner Bildung zu etfernen. Der Silylaminüberschuß wurde im Vakuum abdestilliert, wodurch das TrimethylsiIyI-derivat als halbfester Rückstand erhalten wurde, der in 5 ml trockenem Dimethylformamid aufgelöst wurde. Diese Lösung wurde mit 0,1 g trockenem Triethylamin und unter Rühren und Kühlung in Eis mit O82 g <Ä -Azidophenylaeetylchlorid versetzt. Nach zwei Stunden wurden 10 ml Wasser zugesetzt. Der pH-Wert wurde auf 7 eingestellt, und die Mischung wurde mit Äther gewaschen. Die Wasserphase wurde auf pH 2 mit 2n
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Salzsäure angesäuert und zweimal nit 20 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung, die das freie Azidocephalosporin enthielt, wurde mit Wasser gewaschen und mit 10 ml einer 1 $-igen Kaliumcarbonat lösung extrahiert. Die neutrale wässrige Lösung wurde durch Ausfrieren getrocknet, wodurch 0,4 g des Kaliumsalzes von 7-(Ck-Azidophenylacetamido)-cephalosporansäure isoliert wurden.
Dieses Produkt verhinderte das Wachstum von Staphylococcus aureus Oxford in einer Konzentration von 0,o25 mg/ml. Das Infrarötspektrum zeigte eine starke Bande bei 2120 cm" , die für eine Azidogruppe charakteristisch ist, und eine gleich starke Bande bei 176h cm*" , die zu einem ß-Lactamring gehört.
DasCK-Azidophenylacetylchlorid wurde erhalten, indem man^ -Azidophenylessigsäure mit überschüssigem Thionylchlorid 60 Minuten auf einem Wasserbad behandelte. Das Säurechlorid hatte einen Siedepunkt von 112°C bei 8 mm Hg.
Beispiel 2 Herstellung von 7-(v^ -AzidophenylacetamidoJ-cephalos-
poransäure.
0,18 g^K-Azidophenylessigsäure und 0,1 g Triäthylamin, gelöst in 5 ml Dimethylformamid, wurden tropfenweise mit 0,11 g Äthylchlorformiat unter Rühren bei -100C versetzt. Nach 15 Minuten wurde rasch eine Lösung des Trimethylsilylderivates von 7-AMinocephalosporansäure zusammen mit 0,1 g Triäthylamin, gelöst in 5 ml trockenem Dimethylformamid, zugesetzt. Das Si-
909803/10 9 5 -12-
lylderivat wurde aus 0,27 g 7-Aminocephalosporansäure in derselben Weise, wie im Beispiel !beschrieben, hergestellt. Mit Hilfe eines Wasserbades wurde die Reaktionsmischung ai f 25 C erwärmt und 60 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurden 20 ml Wasser zugegeben, der pH-Wert wurde auf 7 eingestellt und die Isolierung wurde in derselben Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt.
Das in einer Menge von 0,36 g erhaltene Produkt war identisch mit dem des Beispiels 1.
Beispiel 3
Herstellung von 7-(D-*A -Aminophenylacetamido)-ceftalosp or ansäure
0,27 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,5 g N-Trimethylsilyldiäthylamin wurden zusammen 45 Minuten bei 80 C ,erhitzt, während ein trockener Stickstoffstrom durch die Reaktionsmischung gleitet wurde, um Diäthylamin nach Maßgabe seiner allmählichen Bildung zu entfernen. Der Silylaminüberschuß wurde im Vakuum abdestilliert, und das Trimethylsilylderivat von 7-Aminocephalosporansäure blieb als halbfester Rückstand zurück. Dieser wurde in 10 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 0,12 g N,N-Dimethylanilin versetzt, worauf 0,2 g D-Q-Aminophenyiacetylchlorid-hydrochlorid in drei Anteilen unter Rühren und Kühlung in Bis zugesetzt wurden. Nach einer Stun-' de wurden 10 ml Wasser zugesetzt, der pH-Wert wurde auf 7 eingestellt und die Mischung wurde mit Äther gewaschen. Dann .wurde der pH-Wert auf 5,0 eingestellt, und die Lösung wurde foai 20 G unter vermindertem Druck eingedampft. Dadurch
909803/1095 ,-
erhielt man einen weißen Niederschlag von 7-(D-<Ä-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure. Nach Filtrieren, Waschen mit Äther und Trocknen betrug das Gewicht 0,28 g.
Dieses Produkt verhinderte das Wachstum von Staphylococcus aureus Oxford in einer Konzentration von 0,04 mg/ml. Sein Infrarotspektrum enthielt eine starke Bande bei 1780 cm" , die das Vorhandensein eines ß-Lactamringes anzeigt.
D-C\ -Amhophenylacetylchlorid-hydrochlorid wurde in der Weise hergestellt, wie es von Sjöberg und Ekström (britische vorläufige Patentanmeldung Nr.7752/62)beschrieben ist.
Beispiel k
Herstellung von 7-(^-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure
Durch Ersatz des in Beispiel 3 verwendeten D-^-Aminophenylacetylchlorid-hydrochloridi durch 0,2 g DL-CX-Aminophenylacetylchloridhydrochlorid bei im übrigen gleicher Durchführung der Reaktion, wie beschrieben, wurdn 0,24 g 7-(Λ-Aminophenylacetamido).cephalosporansäure erhalten.
Dieses Produkt verhinderte das Wachstum von Staphylococcus ι aureus, Oxford in einer Konzentration von 0,12 mg/ml. Sein \ Infrarotspektrum zeigte eine starke Bande bei 1772 cm~ , die
' die Gegenwart eines ß-Lactamringes anzeigt. Das DL· -CK -Aminophenylacetylchlorid-hydrochlorid wurde in der-
909803/1095 'lk "
selben Weise hergestellt, wie dies von Sjöberg und Ekström (britisch© vorläufige Patentanmeldung Nr,7752/62) beschrieben wurde.
Im Vergleich asu den in den Beispiel angegebenen Hemmdosen wurden folgende Hemmdosen für drei bekannte Antibiotica bestimmt! für 7-(Phenylacetamldo)-cephalosporansäure und 7- ^Th.±enyl-(21 )-acetamidio7-cephalosporansäure 0,06 mg/ml und für das penicillinasebeständige Penicillin 2,6-Dimethoxyphenyl-penicillin 1,25 mg/ml.
- 15 909803/109 5

Claims (1)

  1. - 15 -Patentansprüche
    1.) Cephalosporine der allgemeinen Formel
    - CH - CO - XH - CH - CH CH0
    X CO- N vp - CH2- 0- CO- CH,
    COOH
    worin X eine Amino- oder Azidogruppe ist, und deren Salze.
    2.) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporine^, der allgemeinen Formel
    - CH - CO - NH - CH - CH CH. I I I I 2
    X CO- Nn C - CH2- 0- CO- CH„
    COOH
    und Salzen davon, worin X eine Amino- oder Aaidogruppe ist» dadurch gekennzeichnet, daß 7-Aminocephalosporansäure der Formel
    H0N - CH - CH CH.
    2 I I I 2
    CO - N^ C - CH2 - 0 - CO
    COOH
    - 16 -909803/1095
    mit einer Siliziumverbindung der allgemeinen Formel
    2 ^4
    %* Si-N
    1 2
    umgesetzt wird, worin R , R und R gleiche oder verschiedene aromatische, aromatischaliphatische oder aliphatisch^
    4
    Gruppen sind, R ein Wasserstoffatom oder R ist und R ein Wasserstoffatom, R oder
    ' 2
    Si-R bedeutet, das so gebildete Silyderivat der allge
    meinen Formel
    Y - NH - CH - CH C
    CO - N ^C- CH„ - 0 - CO -..CH \ # 1
    C /R
    CO-O- Si—»2 \ 3 J
    /
    worin T Wasserstoff oder di· örupp· Si*-—R ist, dann
    mit einer Carbonsäure der allgeaeinen Formel
    -CH- COOH
    "χ
    oder eines reaktionsfähigen Deri-rat derselben behandelt, dann
    ' 90110371095 " 1? "
    hydrolysiert und ff f. in an eich bekannter Weise in ein SaIa übergeführt vird.
    3») Verfahren naoh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Aminocephalosporansäure Mit «indestens zwei Mol eines N-TrialkyleilyldialkylajDins auf eine Temperatur zwischen 30 und 1700C, vorzugsweise wischen 50 und 100 0C, erhitzt.
    4.) Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daßman das Silylderivat von 7-Aminocephalospöransäure mit einen Säurehaiogenid in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären Base umsetzt.
    5·} Verfahren nach Anspruch 2, dadurch /jokonnzeiehnet, daß man die Hydrolyse mit Wasser oder AlkqlVuT 'durchführt.
    6·) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch f ;Hkennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat der Carbonsäure einen aktivierten Ester, ein Säurehaiogenid, Säuremhydrid oder Mischan hydrid mit anderen Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder anor ganischen Säuren oder ein Derivat, das man durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Carbondiimid oder einem N,N·- Carbonyldiimidazol erhält, ein cyclischen Aminosäureanhydrid oder ein Hydrochloric! eines Aminosäure chi or ids verwendet.
    909803/109
DE19631445434 1962-12-14 1963-11-28 Cephalosporine und Verfahren zu deren Herstellung Pending DE1445434A1 (de)

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