DE3347928C2

DE3347928C2 -

Info

Publication number: DE3347928C2
Application number: DE3347928A
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Sadaki; Hiroyuki Imaizumi; Takashi Nagai; Kenji Takeda; Isao Toyama Jp Myokan; Takihiro Namerikawa Jp Inaba; Yasuo Watanabe; Yoshikazu Fukuoka; Shinzaburo Minami; Isamu Toyama Jp Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1982-11-17
Filing date: 1983-11-17
Publication date: 1993-05-06
Anticipated expiration: 2003-11-18
Also published as: GB2171697A; DK521883D0; DE3341591A1; GB8603333D0; CA1253486A; AU549861B2; AU4742185A; FI834183A0; GB8330599D0; FI75827C; ES8607321A1; NL192792B; KR870000611B1; DE3341591C2; CH660010A5; NL192792C; FI75827B; AU2142983A; FR2536074A1; ES527333A0

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um 7-Amino-3-subst.methyl-Δ³-cephem-4-carbonsäuren gemäß der folgenden Formel oder Salze derselben:

wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C₁_-₅-Alkylgruppe bedeutet.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen der Formel (I) und Salze derselben zur Verfügung zu stellen, die als Zwischenprodukte von Cephalosporinen brauchbar sind, welche sich durch folgende Eigenschaften auszeichnen: breites antibakterielles Spektrum; hervorragende antibakterielle Aktivität gegen gram-positive und gram-negative Bakterien; hohe Stabilität gegen ß-Laktamase erzeugende Bakterien; niedrige Toxizität; gute Resorbierbarkeit bei oraler und parenteraler Verabreichung sowie schließlich vorzügliche therapeutische Wirkungen in der Human- und Tiermedizin.

Von den Erfindern wurden Cephalosporine der folgenden Formel II gefunden, welche die oben erwähnten Eigenschaften und hervorragenden therapeutischen Effekte aufweisen und bei deren Herstellung die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte eingesetzt werden können (DE 33 41 591).

wobei R¹ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, R⁶ für eine Aminogruppe steht, welche durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sein kann und R¹⁸ für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht.

Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I oder deren Salzen geschaffen.

Im folgenden wird die Erfindung im Detail erläutert.

Falls nicht anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "Alkyl" eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-14- Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl oder Lauryl; der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet -O-Alkyl, wobei die Alkylgruppe wie oben definiert ist. Der Ausdruck "Niederalkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige C_1-5-Alkylgruppe, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und Pentyl. Der Ausdruck "Niederalkoxy" bedeutet -O-Niederalkyl, wobei die Niederalkylgruppe wie oben definiert ist. Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Formylgruppe; eine C_2-5-Alkanoylgruppe, z. B. Acetyl, Propionyl, Isovaleryl, Pivaloyl und Pentacarbonyl; eine C_5-8-Cycloalkancarbonylgruppe, z. B. Cyclopentylcarbonyl und Cyclohexylcarbonyl; eine Aroylgruppe, z. B. Benzoyl, Toluoyl und 2-Naphthoyl; und eine heterocyclische Carbonylgruppe, z. B. Thenoyl, 3-Furoyl und Nicotinoyl; der Ausdruck "Acyloxy" bedeutet -O-Acyl, wobei die Acylgruppe wie oben definiert ist. Der Ausdruck "Alkylthio" bedeutet -S-Alkyl, wobei die Alkylgruppe wie oben definiert ist. Der Ausdruck "Alkenyl" bedeutet C_2-10-Alkenyl, z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pentenyl und Butenyl. Der Ausdruck "Alkinyl" bedeutet C_2-10-Alkinyl, z. B. Ethinyl und 2-Propinyl. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet C_3-7-Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Der Ausdruck "Alkadienyl" bedeutet C_4-10-Alkadienyl, z. B. 1,3-Butadienyl und 1,4- Hexadienyl. Der Ausdruck "Cycloalkenyl" bedeutet C_5-7-Cycloalkenyl, z. B. Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; der Ausdruck "Cycloalkadienyl" bedeutet C_5-7-Cycloalkadienyl, z. B. Cyclopentadienyl und Cyclohexadienyl. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet z. B. Phenyl, Naphthyl und Indanyl. Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet z. B. Benzyl, Phenethyl, 4-Methylbenzyl und Naphthylmethyl; der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bedeutet eine heterocyclische Gruppe, welche mindestens ein Heteroatom (Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel) enthält, z. B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl), N-Methylpiperidinyl, Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Phthalidyl und Cumarinyl. Der Ausdruck "heterocyclisches Alkyl" steht für eine Gruppe, welche aus der oben definierten heterocyclischen Gruppe sowie aus der oben definierten Alkylgruppe besteht; und der Ausdruck "Halogenatom" steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Das Symbol R¹ in der obigen Formel steht für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe. Es kommen Carboxyl-Schutzgruppen in Frage, welche auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine üblich sind, z. B. eine esterbildende Gruppe, welche durch katalytische Hydrierung, chemische Reduktion oder eine Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernt werden kann, oder eine esterbildende Gruppe, welche leicht im lebenden Körper entfernt wird, oder eine organische, silylhaltige Gruppe, eine organische, phosphorhaltige Gruppe oder eine organische, zinnhaltige Gruppe, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder mit einem Alkohol entfernt werden können, oder verschiedene andere, gut bekannte, esterbildende Gruppen.

Unter diesen Schutzgruppen sind die folgenden bevorzugt:

(a) Alkylgruppen, z. B. C_1-4-Alkyl;
(b) substituierte Niederalkylgruppen, bei denen mindestens einer der Substituenten ausgewählt ist aus Halogenatomen oder einer Nitro-, Acyl-, Alkoxy-, Oxo-, Cyano-, Hydroxyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, 5-Alkyl-2- oxo-1,3-dioxo-4-al-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Furyl-, Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimido-, Succinimido-, Azetidino-, Aziridino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Niederalkylpiperazino-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxatriazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl- Chinolyl-, Phenazinyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Cumarinyl-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl-, 4-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 4-(5-Methyl-2- pyrrolinyl)-, 4-(2-Pyrrolinyl)-, N-Methylpiperidinyl-, 1,3-Benzodioxolanyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acyloxy-, Acylthio-, Acylamino-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkenyloxy-, heterocyclische Oxy-, Alkoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyloxy-, Aryloxycarbonyloxy-, Aralkyloxycarbonyloxy-, heterocyclische Oxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Cycloalkenyloxycarbonyl-, heterocyclische Oxycarbonyl- oder Alkylanilinogruppe oder einer Alkylanilinogruppe, die durch ein Halogenatom, eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe substituiert ist;
(c) Cycloalkylgruppen; Niederalkyl-subst.-cycloalkylgruppen; oder (2,2-Di-niederalkyl-1,3-dioxol-4-yl)- methylgruppen;
(d) Alkenylgruppen;
(e) Alkinylgruppen;
(f) Phenylgruppen; substituierte Phenylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten unter den oben unter (b) erwähnten Substituenten ausgewählt ist; oder Arylgruppen, z. B. Gruppen der folgenden Formel wobei -Y¹- für -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH₂CH₂S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH- steht, oder ein substituiertes Derivat derselben, wobei der Substituent ausgewählt ist aus den unter (b) erwähnten Substituenten, oder Gruppen der folgenden Formel wobei -Y²- eine Niederalkylengruppe bedeutet, wie -(CH₂)₃- oder -(CH₂)₄, oder ein substituiertes Derivat derselben, wobei die Substituenten wiederum ausgewählt sind aus den unter (b) erwähnten Substituenten;
(g) Aralkylgruppen, wie Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, wobei mindestens einer der Substituenten aus den oben unter (b) erwähnten Substituenten ausgewählt ist;
(h) heterocyclische Gruppen oder substituierte heterocyclische Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten unter den oben unter (b) erwähnten Substituenten ausgewählt ist;
(i) Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten Methylgruppen oder Halogenatome sind; Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten Methylgruppen oder Halogenatome sind; Trityl, Cholesteryl, Bicyclo[4.4.0]decyl;
(j) Phthalidyliden-niederalkylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei die Substituenten Halogenatome oder Niederalkylgruppen sind.

Die oben erwähnten Carboxyl-Schutzgruppen sind typische Beispiele. Ferner können weitere Carboxyl-Schutzgruppen ausgewählt werden aus den folgenden Druckschriften: US- PSen 34 99 909, 35 73 296 und 36 41 018; DE-OSen 23 01 014, 22 53 287 und 233 37 105.

Unter diesen Carboxyl-Schutzgruppen sind die folgenden bevorzugt: Diphenylmethyl, 5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol- 4-yl-niederalkylgruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, eine Indanylgruppe, eine Phenylgruppe, substituierte oder unsubstituierte Phthalidyliden-niederalkylgruppen oder solche Gruppen, die leicht im lebenden Körper entfernt werden können, z. B. Gruppen der folgenden Formeln:

wobei R²⁷ für eine bekanmnte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe steht; R²⁸ ein Wasserstoffatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet; R²⁹ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht; oder -(CH₂)_nCOOR²⁷ (R²⁷ ist wie oben definiert, und n steht für 0, 1 oder 2) und m für 0, 1 oder 2 steht.

Insbesondere kann man die folgenden Schutzgruppen verwenden: 5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Ethyl- 2-Oxo-1,3-dioxo-4-yl-methyl und 5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol- 4-yl-methyl; Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivaloyloxyethyl und 1-Pivaloyloxy-n-propyl; Acylthioalkylgruppen, wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Acetylthioethyl, 1-Pivaloylthioethyl, 1-Benzoylthioethyl und 1-(p-Chlorbenzoylthio)- ethyl; Alkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl und n-Butoxymethyl; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butoxycarbonyloxymethyl, tert.- Butoxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl, 1-Propoxycarbonyloxyethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-tert.-Butoxycarbonyloxyethyl und 1-n-Butoxycarbonyloxyethyl; Alkoxycarbonylmethylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl und Ethoxycarbonylmethyl; Phthalidylgruppen; Indanylgruppen; Phenylgruppen, Phthalidyliden-alkylgruppen, wie 2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)- ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-ethyl und (2-(6-Methoxyphthalidyliden)- ethyl.

Bei einer Gruppe der Formel

wobei R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat, existieren Tautomere gemäß dem nachstehenden Gleichgewicht, sofern R⁵ ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Tautomeren werden von der Erfindung ebenfalls umfaßt.

Die Salze von Verbindungen der Formeln (I) und (II) umfassen Salze der basischen Gruppe und der sauren Gruppe, welche auf dem Gebiet der Penicilline und der Cephalosporine bekannt sind. Als Salze der basischen Gruppen kommen Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure; sowie Salze mit Sulfonsäuren in Betracht, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure), Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-1,3-disulfonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin-2,7-disulfonsäure, Benzol-1,3,5-trisulfonsäure, Benzol-1,2,4-trisulfonsäure und Naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure. Die Salze der sauren Gruppe umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methoxymorpholin, Diethylamin und Dicyclohexylamin.

Die Erfindung umfaßt alle optischen Isomeren und racemischen Verbindungen der Cephalosporine der Formel (I) und deren Salze sowie alle Kristallformen und Hydrate dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

Reaktionsweg 1

Reaktionsschema 2

oder ein Salz derselben.

In den obigen Formeln haben die Reste R¹ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung. R⁴ steht für eine Aminogruppe. R³⁴ steht für eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carba moyloxygruppe. R³⁵ bedeutet Benzyl oder Phenoxymethyl; X steht für ein Halogenatom; Z bedeutet S oder S→O. Die gestrichelte Linie im Ring bedeutet eine Doppelbindung zwischen der 2- und der 3-Position oder zwischen der 3- und der 4-Position.

Weitere Erläuterungen folgen unten.

Als substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppen des Restes R³⁴ kommen in Frage: Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy; Alkenoyloxygruppen, wie Acryloyloxy; Aroyloxygruppen, wie Benzoyloxy und Naphthoyloxy; sowie Carbamoyloxygruppen. Diese Gruppen können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, z. B. durch Halogenatome, Nitro, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyl, Carboxyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Alkoxycarbonylcarbamoyl, Aroylcarbamoyl, Alkoxycarbonylsulfamoyl, Aryl und Carbamoyloxy.

Bei den oben erwähnten Substituenten des Restes R³⁴ können die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe und die Carboxylgruppe geschützt sein durch Schutzgruppen, welche üblicherweise angewendet werden.

(a) Umwandlungsreaktion in 3-Position (gem. Reaktionsweg 1)

In 7-Stellung unsubstituierte Amino- 3-subst.-methyl-cephem-carbonsäure der Formel (I) oder ein Salz derselben kann in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit nach einem industriell leicht durchführbaren Verfahren hergestellt werden. Dabei wird 2,3-Dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Formel (III-a) oder ein Salz derselben mit einer Cephalosporansäure der Formel (IV) oder einem Salz derselben umgesetzt,und zwar in Gegenwart einer Säure oder einer Komplexverbindung einer Säure. Danach erfolgt gegebenenfalls die Entfernung der Schutzgruppe oder der Schutz der Carboxylgruppe oder die Umwandlung der erhaltenen Verbindung in ein Salz. Das 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin kann gemäß dem in Journal of Chemical Society, Perkin I, S. 1888-1890 (1975), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Ferner kann gegebenenfalls der Substituent an der Aminogruppe in 7-Stellung in üblicher Weise entfernt werden, wobei man eine in 7-Stellung unsubstituierte Aminoverbindung erhält. Bei diesem Verfahren können als Ausgangsmaterialien nicht nur Δ³-Cephem-Verbindungen, sondern auch Δ²-Cephem-Verbindungen eingesetzt werden. Wenn man Δ²- Cephem-Verbindungen als Ausgangsmaterialien einsetzt, so erhält man als Reaktionsprodukte wiederum Δ²-Cephem- Verbindungen, welche nachfolgend in Δ³-Cephem-Verbindungen umgewandelt werden müssen.

Ferner kann man als Ausgangsmaterialien nicht nur Verbindungen wählen, bei denen Z für S steht, sondern Verbindungen, bei denen Z für S→O steht. In letzterem Fall kann die Gruppe S→O in S umgewandelt werden, und zwar entweder während der Reaktion oder in einer nachfolgenden Stufe.

Wenn das 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Formel (III-a), welche als Reaktanten eingesetzt werden, basische oder saure Gruppen als Substituenten aufweisen, so können diese Verbindungen, falls erforderlich, in Form ihrer entsprechenden Salze eingesetzt werden. In diesem Falle umfassen die Salze der basischen Gruppen und die Salze der sauren Gruppen diejenigen Salze, welche im Zusammenhang mit der Erläuterung der Verbindungen der Formel (I) erwähnt wurden.

Die Salze der Verbindungen der Formel (IV) umfassen ebenfalls Salze der basischen Gruppen und der sauren Gruppen. Hierbei kommen wiederum die Salze in Betracht, welche bei der Erläuterung der Verbindungen der Formeln (I) und (II) erwähnt wurden. Die Salze der Verbindungen der Formel (IV) können zuvor isoliert und dann erst eingesetzt werden oder sie können in situ hergestellt werden.

Als Säuren oder als Komplexverbindungen der Säuren kommen z. B. in Frage, Protonensäuren, Lewissäuren oder Komplexverbindungen der Lewissäuren. Die Protonensäuren umfassen Schwefelsäuren, Sulfonsäuren und Supersäuren. Der Ausdruck "Supersäuren" bezeichnet Säuren, welche stärker sind als 100%ige Schwefelsäure; hierzu gehören einige der oben erwähnten Schwefelsäuren und Sulfonsäuren. Die Protonensäuren umfassen Schwefelsäuren, wie Schwefelsäure, Chlorschwefelsäure oder Fluorschwefelsäure; Sulfonsäuren, z. B. Alkyl-(mono- oder di-)-sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure, Alkyl-(mono-, di- oder tri-)-sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Supersäuren, wie Perchlorsäure, magische Säure (FSO₃H-SbF₅), FSO₃H-AsF₅, CF₃SO₃H-SbF₅, HF-BF₃ und H₂SO₄-SO₃.

Die Lewissäuren umfassen beispielsweise Bortrifluorid und die Komplexverbindungen von Lewissäuren umfassen Komplexverbindungen von Bortrifluorid mit Dialkylethern, wie Diethylether, Di-n-propylether und Di-n-butylether; mit Aminen, wie Ethylamin, n-Propylamin, n- Butylamin und Triethanolamin; mit Carboxylaten, wie Ethylformiat und Ethylacetat; mit aliphatischen Säuren, wie Essigsäure und Propionsäure; und mit Nitrilen, wie Acetonitril und Propionitril.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die organischen Lösungsmittel umfassen alle organischen Lösungsmittel, welche in bezug auf die Reaktion inert sind, z. B. Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroethan und Nitropropan; organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure und Propionsäure; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether, Anisol und Dimethyl-cellosolve; Ester, wie Ethylformiat, Diethylcarbonat, Methylacetat, Ethylacetat, Ethylchloracetat und Butylacetat; Nitrile, wie Acetonitril und Butyronitril; und Sulfolane, wie Sulfolan. Diese Lösungsmittel können als Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden. Zusätzlich können die Komplexverbindungen als Lösungsmittel eingesetzt werden, welche aus diesen organischen Lösungsmitteln und Lewissäuren erhalten werden. Es reicht aus, wenn die Menge an Säure oder Komplexverbindung der Säure derart gewählt wird, daß sie in bezug auf die Menge der Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben äquimolar ist. Die Menge kann in Abhängigkeit von dem jeweiligen Fall variiert werden. Insbesondere ist die Verwendung von 2 bis 10 Mol/Mol Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben bevorzugt. Falls Komplexverbindungen der Säure verwendet werden, so kann man diese als Lösungsmittel per se verwenden und zwei oder mehrere der Komplexverbindungen können im Gemisch eingesetzt werden.

Was die Menge an 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Formel (III-a), oder eines Salzes derselben anbelangt, so beträgt diese mindestens das Äquimolare der Menge der Verbindung der Formel (IV) oder des Salzes derselben, und insbesondere setzt man 1,0 bis 5,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes derselben ein.

Diese Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 80°C durchgeführt und ist in 10 Minuten bis 30 Stunden beendet. Die Anwesenheit von Wasser im Reaktionssystem kann zu unerwünschten Nebenreaktionen führen, z. B. zu einer Lactonisierung des Ausgangsmaterials oder der Produkte sowie zu einer Spaltung des ß-Lactamrings. Es ist daher erwünscht, das System wasserfrei zu halten. Zur Erfüllung dieses Erfordernisses reicht es aus, dem Reaktionssystem ein geeignetes Dehydratisierungsmittel zuzusetzen, z. B. eine Phosphorverbindung, wie Phosphorpentoxid, Phosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphoroxychlorid; ein organisches Silylierungsmittel, wie N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichlorsilan; ein organisches Säurechlorid, wie Acetylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid; ein Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid; ein anorganisches Dehydratisierungsmittel, wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Calciumchlorid, Molekularsieb oder Cacliumcarbid.

Falls man eine Verbindng der Formel (IV) einsetzt, bei der R¹ eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, kann man eine Verbindung der Formel (I), bei der R¹ für ein Wasserstoffatom steht, in manchen Fällen direkt erhalten, oder sie kann in üblicher Weise unter Entfernung der Schutzgruppe erhalten werden.

Nachfolgend wird die Umsetzung der 3-Position gemäß Reaktionsschema 2 erläutert.

Die halogenierte Verbindung der Formel (V) kann hergestellt werden nach Tetrahedron Letters, Nr. 46, S. 3991 bis 3994 (1974), und Tetrahedron Letters, Nr. 40, S. 3915 bis 3918 (1981).

Die Verbindung der Formel (VI) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung einer halogenierten Verbindung der Formel (V) oder eines Salzes derselben mit einem 2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Formel (III-a) oder einem Salz derselben in Gegenwart einer Base. Als Base kommen Alkalimetallcarbonate in Betracht, wie Natriumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate , z. B. Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; Alkalimetallhydroxide, z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; stickstoffhaltige, organische Basen, z. B. Triethylamin, Pyridin und N,N-Dimethylanilin.

Die Umwandlung in 3-Position wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel umfaßt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Methylenchlorid; Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan; N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; Aceton, Wasser; und Mischungen derselben.

In diesem Fall wird die Verbindung der Formel (III-a) oder ein Salz derselben vorzugsweise in einer Menge von etwa 1,0 bis 2,0 Mol/Mol Verbindung der Formel (V) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 50°C während 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt.

Man erhält ein Gemisch einer Δ²- und einer Δ³-Cephem- Verbindung, d. h. einer Verbindung der Formel (VI) oder eines Salzes derselben. Diese Mischung kann leicht in eine Δ³-Cephemverbindung umgewandelt werden, wobei man die Verbindung der Formel (VII) oder ein Salz derselben erhält. Diese wird sodann in eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz derselben durch Deacylierung umgewandelt. Diese Umwandlungsreaktion und Deacylierungsreaktion ist auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt. Sie ist insbesondere beschrieben in Journal of Organic Chemistry, Band 35, Nr. 7, S. 2430-2433 (1970), und "Cephalosporins and Penicillins" (Flynn Academic Press), S. 56-64.

Die Verbindung der Formel (I) kann, falls erforderlich, an der Carboxylgruppe geschützt werden oder in ein Salz nach herkömmlichen Verfahren umgewandelt werden. Auch dabei erhält man die angestrebte Verbindung. Ferner kann die Verbindung der Formel (I), wobei R⁴ für eine Aminogruppe steht, in ein reaktives Derivat der Aminogruppe umgewandelt werden, und zwar wiederum nach herkömmlichen Verfahren.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Referenzbeispielen und Beispielen näher erläutert.

Referenzbeispiel 1

(1) Zu einer Lösung von 20,0 g Ethyl-N-(2,2-Diethoxyethyl)- oxamat in 60 ml Ethanol gibt man 6,1 ml einer 70gew.-%igen wäßrigen Ethylaminlösung und setzt die Mischung 1 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Reaktion werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert; man erhält 17,0 g (Ausbeute 85,1%) N-Ethyl-N′-(2,2-diethoxyethyl)-oxamid, Fp. 131 bis 132°C.

IR (KBr) cm^-1: ν_C=O 1650.

Auf ähnliche Weise kann man die Verbindungen der Tabelle 1 erhalten.

Tabelle 1

(CH₃CH₂O)₂CHCH₂NHCOCONHR⁵

(2) Zu einer Lösung von 17,0 g N-Ethyl-N′-(2,2-diethoxyethyl)- oxamid der Stufe (1) in 85 ml Essigsäure gibt man 0,05 ml konz. Salzsäure. Das Gemisch wird 30 min am Rückfluß gehalten. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und 70 ml Aceton werden zum Rückstand gegeben. Die Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden sodann aus Methanol umkristallisiert; man erhält 6,8 g (Ausbeute 61,8%) 4-Ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin, Fp. 173 bis 174°C.

IR (KBr) cm^-1: ν_C=O 1680-1620.

Auf ähnliche Weise kann man die Verbindungen der Tabelle 2 erhalten.

Tabelle 2

Beispiel 1

(1) Zu einer Lösung von 10 ml Ethylacetat, enthaltend 2,71 g Bortrifluorid, gibt man 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) und 1,54 g 4-Ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazin und setzt die Mischung 16 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Methanol unter Kühlung gegeben. Sodann werden 3,16 g Pyridin eingetropft. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, ausreichend mit 30 ml Methanol gewaschen und anschließend getrocknet; man erhält 3,10 g (Ausbeute 88,1%) 7-Amino-3-[[1-(4-ethyl-2,3- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem- 4-carbonsäure, Fp. 191 bis 195°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1: ν_C=O 1795, 1670, 1620
NMR (CF₃COOD) δ

(2) Die Umsetzung in 3-Position gemäß Stufe (1) wird unter den Reaktionsbedingungen der Tabelle 5 durchgeführt, wobei man 7-Amino-3-[[1-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure mit den Ausbeuten gemäß Tabelle 3 enthält.

Tabelle 3

(3) Gemäß Stufe (1) werden die Verbindungen der Tabelle 4 erhalten. In diesem Falle werden die angestrebten Verbindungen dadurch erhalten, daß man die Reaktionsmischung nach beendeter Umsetzung in 3-Position in Eis-Wasser gießt und den pH mit 28 Gew.-% wäßriger Ammoniaklösung und unter Eiskühlung auf 3,5 einstellt.

Tabelle 4

(4) Die Umwandlung in 3-Position der Stufe (1) wird unter den Bedingungen der Tabelle 5 durchgeführt, wobei man 7-Amino-3-[[1-(3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure mit den in Tabelle 5 angegebenen Ausbeuten erhält.

Tabelle 5

(5) Man arbeitet gemäß Stufe (1), wobei die rohen Kristalle der Tabelle 6 erhalten werden.

Tabelle 6

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 3,0 g 7-Amino-3-[[1-(4-ethyl-2,3- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]-Δ³-cephem-4- carbonsäure, erhalten gemäß Beispiel 1(1), in 30 ml Methanol gibt man 1,62 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zur Bildung einer Lösung. Anschließend gibt man langsam 5,0 g Diphenyldiazomethan zu der Lösung, wonach die resultierende Mischung 15 min bei Zimmertemperatur umgesetzt wird. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand in einer Mischung von 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Danach wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silicia Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 1 : 4, Vol.) gereinigt; man erhält 3,1 g (Ausbeute 70,3%) Diphenylmethyl-7-amino-3-[[1-(4- ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]- Δ³-cephem-4-carboxylat, Fp. 183 bis 186°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1: ν_C=O 1765, 1730, 1680, 1630.

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 7 erhalten.

Tabelle 7

Beispiel 3

In einem Gemisch aus 25 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Anisol löst man 4,8 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[1- (2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)-methyl]-Δ³-cephem- 4-carboxylat und setzt die Lösung 2 h bei Zimmertemperatur um. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt, wonach die Kristalle abfiltriert werden. Die Kristalle werden ausreichend mit 40 ml Diethylether gewaschen und dann getrocknet; man erhält 4,25 g (Ausbeute 97,0%) Trifluoressigsäuresalz von 7-Amino-3-[[1-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl]-Δ³-cephem-4-carbonsäure, Fp. 105 bis 106°C (Zers.).
IR (KBr) cm^-1: ν_C=O 1780, 1700-1630
NMR (CF₃COOD) δ

In ähnlicher Weise werden die Verbindungen der Tabelle 8 erhalten.

Claims

1. 7-Amino-3-subst.-methyl-Δ³-cephem-4-carbonsäure der folgenden Formel oder ein Salz derselben wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R⁵ ein Wasserstoffatom oder n C_1-5-Alkylgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung einer 7-Amino-3-subst.- methyl-Δ³-cephem-4-carbonsäure der folgenden Formel oder eines Salzes derselben wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Cephalosporansäure der folgenden Formel oder ein Salz derselben wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, R³⁴ eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe bedeutet und Z für S oder S→O steht, mit einer Verbindung der Formel wobei R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Salz derselben in Gegenwart einer Säure oder einer Komplexverbindung einer Säure umsetzt, worauf man, falls erwünscht, Δ²-Cephem-Reaktionsprodukte in Δ³-Cephem-Verbindungen umwandelt, die Schutzgruppe entfernt, die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure oder die Komplexverbindung der Säure eine Lewissäure oder eine Komplexverbindung einer Lewissäure ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Lewissäure oder die Komplexverbindung der Lewissäure Bortrifluorid oder eine Komplexverbindung desselben ist.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel eine organische Carbonsäure, ein Ester, ein Nitroalkan oder ein Sulfolan ist.

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R³⁴ eine Acetoxygruppe ist.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 80°C durchführt.

9. Verwendung einer 7-Amino-3-subst.-methyl-Δ³- cephem-4-carbonsäure oder deren Salz gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Cephalosporinen.