DE2204108A1 - Cephalosporin- und Penicillin-Antibiotika - Google Patents

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Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Ast-m<ann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Or. F. Zomsteln lun.

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95/Li

"Cephalosporin 148/159 B"

GLAXO LABOKAiORIDS LIMITED, Greenford, Middlesex

England

Cephalosporin- und Penicillin-Antibiotika.

Die Erfindung "betrifft Antibiotika der Cephalosporin- und Penicillin-Reihen.

Es ist gut bekannt, daß Antibiotika der Cephalosporin-Reihe bzw. der Penillin-Keihe 7ß-Acylamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren bzw. 6ß-Acylamidopenam-3-carbonsäuren sowie verschiedene, nicht-toxische Derivate, z.B. Salze, Ester, Lactone (wenn diese gebildet werden können), Amide, Hydrate oder die entsprechenden Sulphoxyde sind. In der Cephalosporin-Reihe können diese Antibiotika in der 3-Stellung verschiedene Substituenten enthalten, einschließlich unsubstituierte Methylgruppen oder Methylgruppen, die durch eine Vielzahl von Sub-Btituenten substituiert sind, wie es in der Literatur beschrieben ist. In der Penicillin-iieihe kann eine Substi-

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tution z.B. an mindestens einer der gem-Dimethylgruppen vorhanden sein.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß die Acylamidogruppe der Cephalosporin- oder Penicillin-Antibiotika eine 06 -Hydroxyiminoacylamidogruppe oder eine Od. -Acyloxyiminoacylamidogruppe ist, wobei die Verbindungen a,nti-Isomere oder Mischungen sind, worin die anti-Isomermüberwiegen.

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden daher Verbindungen, wie 7ß-Acylamidoceph-3-em-4-carbonsäuren (und deren nicht-toxische Derivate) und 6ß-Acylamido-penam-3-carbonsäuren (und deren nicht-toxische Derivate) bereitgestellt, die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Acylamidogruppe der folgenden allgemeinen Formel:

R-CCONH -

It

R^a0

entspricht, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe und R^a ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten, wobei die Verbindung ein anti-Isomeres ist oder in Form einer Mischung vorliegt, die mindestens 75% des anti-Isomeren enthält.

Die erfindungsgemäßeη Verbindungen sind dahingehend definiert, daß sie als anti-(trans-)-Isomeren hinsichtlich der Konfiguration der Gruppe 0R^a mit Hinblick auf die Carboxamidogruppe vorliegen. Vorzugsweise enthalten die Isomeren-Mischungen mindestens 90% des anti-Isomeren und nicht mehr als 10% des syn.-Isomeren.

Im folgenden kann die syn-Konfiguration durch folgende Strukturformel dargestellt werden:

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220A108

R.C.CO.NH

Il

während die anti-Konfiguartion die. folgende ist:

R.C.CO.NH-

Il

a /

R³O

Diese Konfigurationen werden entsprechend dem Vorschlag von Ahmad und Spencer (Can.J.Chem.1961, Bd.39, S.1340) zugeordnet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen somit der folgenden allgemeinen Formel:

R.C.CO.NH ...

" I 1 L 7 (i)

CQOH

worin R^a die oben angegebene Bedeutung besitzt, R ein Wasserstoff atom oder eine organische Gruppe, B eine Gruppe der Formel y S oder yö -> 0 bedeuten und Z eine Gruppe darstellt, in der 1 oder 2 Kohlenstoffatome das Kernschwefelatom und das Kohlenstoffatom, das die Carboxylgruppe trägt, verbinden.

Der Ausdruck "nicht-toxisch", wie er auf die Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt wird, umfaßt jene Derivate, die bei der verabreichten Dosierung physiologisch verträglich sind.

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salze, die, wenn sie anwendbar sind und in der erfindungsgemäßen Verbindung hergestellt werden können, schließen ein:

(a) anorganische Basensalze, wie Alkalimetallsalze, z.B. Natrium und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calciumsalze und Salze mit organischen Basen, z.B. Procainsalze, Phenyläthylbenzylaminsalze und Dibenzyläthylend!aminsalze und

(b) Säureadditionssalze, die z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, p-Ioluolsult'onsäure oder Methansulf onsäure gebildet werden. Die Salze können auch als Resinate vorliegen, die z.B. mit einem Polystyrolharz gebildet werden, das Aminogruppen, quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen enthält oder die mit einem Harz gebildet werden, das Carboxylgruppen enthält, z.B. einem Polyacrylsäureharz. Das Harz kann gewünschtenfalls vernetzt sein, d.h. es kann ein Styrol/Divinylbenzol-Mischpolymerisat sein, das die geeigneten Gruppen aufweist. Zusätzlich können die Derivate in Form eines Chelates mit einem Schwermetall, wie Eisen oder Kupfer, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der nichttoxischen Derivate dieser Verbindungen, besitzen eine besonders hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen ,die durch eine Vielzahl von gram-negativen Organismen gebildet werden. Diese anti-Verbindungen besitzen im allgemeinen auch eine antibiotische Aktivität gegen eine Vielzahl von gram-positiven und gram-negativen Organismen, wobei die Aktivität gewisser erfindungsgemäßer Verbindungen, wie es im folgenden beschrieben werden wird, besonders hoch ist.

Die Stabilität gegenüber ß-Lactamasen kann im Vergleich zu Cephaloridin bewertet werden, dem mit Hinsicht auf einen besonderen Organismus ein Wert von 1 zugesprochen wird.

Die im folgenden angesprochenen Cephalosporin-Verbindungen werden im allgemeinen unter Bezugnahme auf das Cepham (J.Amer.Uhem.

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_ 5 —

Soc. 1962, 84, 3400) benannt. Der Ausdruck"Cephem" betrifft die basische Cepham-ötruktur, die mit einer Doppelbindung versehen ist. Die Penicillinverbindungen, auf die im folgenden Bezug genommen wird, werden im allgemeinen mit Hinsicht auf das Penam (J.Amer.Chem.boc. 1953, 75, 3293) benannt.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:

R. C. CONH

OOH

worin -R,n^a und B die oben angegebenen Bedeutungen·besitzen und P eine organische Gruppe darstellt, während die nicht-toxischen Derivate ein entsprechendes Gerüst aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Penicillin-Yerbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

CH-R. C.CONH. '"- '

It

(III)

COOH

worin R,R^a und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, während die nicht-toxischen Derivate dieser Verbindung die entsprechende Grundstruktur aufweisen.

In den Pormeln(ll) und (III) bildet die Gruppe B vorzugsweise

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eine Gruppe der folgenden Formel: > S.

Die Erfindung umfaßt ferner Cephalosporin-Verbindungen und Penicillin-Verbindungen, die nicht spezifisch durch die allgemeinen Formeln (II) oder (III) umfaßt werden, z.B. 2ß-Aeetoxymethylpenicillihe und 2-Methyl- und 2-Methylen-cephalosporine.

Die Gruppe R^a kann, wenn sie eine Acylgruppe ist, aus einer großen Vielzahl möglicher Gruppen ausgewählt werden. Somit kann die Gruppe R^a eine carboxylische Acylgruppe der Jj'ormel R⁰CO sein, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist. Insbesondere kann die Gruppe R^c eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe sein, oder sie kann eine derartige· organische Gruppe sein, die über ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe an die Carbonylgruppe gebunden ist. Diese aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Gruppen können durch Halogenatome (P,Cl,Br oder J), Aminogruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,Alkoxygruppen mit bis 6 Kohlenstoffatomen etc. substituiert sein.

Beispiele für Gruppen R^a schließen Alkanoylgruppen, Alkenoylgruppen und Alkinoylgr.uppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Acrylyl- und Crotonyl-Gruppen; substituierte, wie z.B. halogenierte (F,Cl,Br,J) oder Aminosubstituierte oder substituierte Aminoderivate derartiger Gruppen, z.B. Chloracetyl-, Dichloracetyl- oder ß-Aminopropionyl-Gruppen; Alkoxycarbonylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Äthoxycarbonyl- und tert.Butoxycarbonyl-ü-ruppen; substituierte Alkoxycarbonylgruppen, z.B. die 2,2,2-Q}richloräthoxycarbonylgruppe; Alkylthiocarbonylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und substituierte Derivate dieser Gruppen; Aralkyloxycarbonylgruppen, z.B. Benzhydryloxycarbonyl- und Benzyl oxycarbonyl-u-ruppen; Aroylgruppen mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzoyl-Gruppen und substituierte, z.B. nitrierte Derivate derartiger Gruppen, z.B. Nitrobenzoyl-Grup- pen; und substituierte oder unsubstituierte Carbamoyl- oder

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■- 7 -

iChiocarbamoyl-Gruppen, d.h. Verb indungen, worin die Gruppe R^a den folgenden Formeln (R^)₂N-CO- oder (R^)₂Ii-CS entspricht, worin R ,die gleichartig oder verschieden sein tonnen, Wasserstoff atome oder Substituenten, wie Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthyl- oder Methyl-Gruppen, und aubstituierte, z.B. halogenierte Alkylgruppen mit 1 Ibis 7 Kohlenstoff atomen, z.B. Chloräthylgruppen, oder Gruppen der Formel R^u, die die im folgen
enthalten, bedeuten, ein.

mel R^u, die die im folgenden angegebenen Bedeutungen besitzen,

Me Gruppe R in den obigen allgemeinen Formeln kann aus der folgenden, nicht unbedingt vollständigen Liste ausgewählt werden:

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(I) Wasserstoff,

(II) R^U, worin R^u eine Aryl- (carbocyclisch oder heterocyclisch), Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkadienyl-Gruppe oder eine nicht aromatische oder mesoionische Gruppe bedeutete Beispiele für diese Gruppen schließen ein: die Phenylgruppe, die Naphthylgruppe, substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppen, wie z.B. durch Halogenatome, Z₀B. Chlor- oder Bromatome, Hydroxygruppen, Niedrigalkylgruppen, z.B. Methylgruppen, nitrogruppen, Aminogruppen, Niedrigalky!aminogruppen, z.B. Methylaminogruppen, Diniedrigalkylaminogruppen, z.B. Dimethy!aminogruppen, Niedrigalkanoylgruppen, z.B. Acetylgruppen, Niedrigalkanoylamidogruppen, Hiedrigalkoxygruppen, z.B. Methoxy- oder Äthoxygruppen oder Niedrigalkylthiogruppen, z.B. Methylthiogruppen, substituiert sind; oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom, wie S, N oder 0 enthalten, z.B. Thien-2-yl-,Thien-3-yl-, Puryl-, Pyridyl-, 3- oder 4-Isoxazolyl-, substituierte 3- oder 4-Isoxazolyl-Gruppen, z.B, die 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-Gruppe, wobei die Arylgruppe eine Phenylgruppe oder eine Halogenphenylgruppe ist; die Cyclohexylgruppe, die Cyclopentylgruppe, die Sydnongruppe oder eine Cyclohexadienylgruppe.

(III) ^RU(^CH2^m^n^^CH2^p' ^{worin rU die oberi} angegebene Bedeutung besitzt, und m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4-, η Null oder 1, ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Q S, 0 oder NR bedeuten, wobei R Wasserstoff oder eine organische Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, wie die Methylgruppe oder eine Arylgruppe, wie die Phenylgruppe, darstellt. Beispiele für diese Gruppen sind Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppen, die durch die verschiedenen

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oben unter (il) angegebenen Gruppen R^u substituiert sind, z.B. Benzylgruppen und die entsprechend substituierten Benzylgruppen.

(IV) ^Cn^H2n+1' ^{worin n eine} ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewlinschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe HR unterbrochen sein, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, wie die Methylgruppe oder eine Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe bedeutet; oder die Gruppe kann durch eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxyearbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonylgruppe (HOOCCO.) oder durch ein Halogenatom substituiert sein. Beispiele derartiger Gruppen schließen Hexyl-, Heptyl-, Butylthiomethyl-, Cyanomethyl- oder Trihalogenmethyl-Gruppen ein.

(V) " ^Cn^H2n-l* ^wor^-^{n n eine} ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet.

Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe KR unterbrochen sein, worin R ein Wasserstoff atom oder eine organische Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, v/ie die Methylgruppe oder eine Arylgruppe, wie die Phenylgruppe, bedeutet„ Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Vinylgruppe oder die Propenylgruppe.

(VI) ^c _n ^H2n-3' ^{worin n eine} ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Äthinylgruppe.

(VII) Verschiedene über Kohlenstoffatome verbundene organische Gruppen, einschließlich Cyanogruppen, Amidogruppen und Niedrigalkoxycarbonylgruppen.

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Der 3-Substituent P der oben angegebenen Cephalosporinverbindungen kann irgendeine organische Gruppe sein, wobei das kennzeichnende Merkmal der vorliegenden Erfindung die Art des 7-Substituenten ist. Die Gruppe P kann somit eine gesättigte oder ungesättigte_/substituierte oder unsubstituierte organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein. Bevorzugte gesättigte organische Gruppen schließen Methyl- und Äthylgruppen ein; bevorzugte ungesättigte organische Gruppen schließen Vinyl- und substituierte Vinylgruppen der allgemeinen Formel

-CH = 0

worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe (z.B. eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propylgruppe etc.), eine cycloaliphatische Gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe), eine araliphatisehe Gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Benzylgruppe oder eine Phenyläthylgruppe), eine aromatische Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Phenylgruppe oder eine Nitrophenylgruppe), eine Nitrilgruppe oder eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe bedeuten.

Wenn P eine substituierte Methylgruppe darstellt, kann sie durch die folgende allgemeine Formel

-CH₂Y

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definiert werden, worin Y ein Atom oder eine Gruppe, z.B. den Rest eines Nukleophils oder ein Derivat eines Hukleophilrestes darstellt. Y kann somit z.B. aus dem großen Bereich der nukleophilen Substanzen ausgewählt werden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie ein nukleophiles Stickstoff-, Kohlenstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom aufweisen und die in mit der Cephalosporinchemie befaßten Patentschriften und Literatur beschrieben sind. Beispiele derartiger nukleophiler Verbindungen schließen die folgenden ein:
Stickstoffhaltige nukleophile Verbindungen Beispiele für nukleophile Stickstoffverbindungen schließen tertiäre aliphatische, aromatische, araliphatische und cyclische Amine einschließlich Trialkylamine ein, z.B. Triäthylamin, Pyridinbasen, wie Pyridin und Alkylpyridine; heterocyclische Amine mit mehr als einem Heteroatom, wobei mindestens ein Heteroatom Stickstoff ist, wie Pyrimidine, Purine, Pyridazine, Pyrazine, Pyrazole, Imidazole, Triazole und Thiazole.

Eine bevorzugte Klasse für nukleophile Stickstoffverbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

worin η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 und R die, wenn η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, gleichartig oder verschieden sein kann, eine aliphatische Gruppe, z.B. eine Niedrigalkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylgruppe etc.; eine Arylgruppe, z.B. eine Phenylgruppe, eine araliphatische Gruppe, z.B. eine Phenylniedrigalkylgruppe, wie die Benzylgruppe, die Phenyläthy!gruppe etc. oder

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eine Aikoxymethylgruppe, z.B. eine Methoxymethylgruppe, eine A'thoxyraeth5^rlgruppe, eine n-Propoxymethylgruppe, eine Isopropoxymethylgruppe etc₀; oder eine Acyloxymethylgruppe, z.B. eine Alkanoyloxyniethylgruppe, wie die Acetoxymethylgruppe, eine Formylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Acyloxygruppe, z.B. eine Alkarioyloxygruppe, wie die Acetoxygruppe; eine veresterte Carboxylgruppe; eine Alkoxygruppe, z.B. eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe, eine n-Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe etc.; eine Aryloxygruppe, z„B. eine Phenoxygruppe, eine Aralkoxygruppe, z.B. eine Benzyloxygruppe, eine Alkylthiogruppe, z.B. eine Methylthiogruppe, eine Äthylthiogruppe, eine Arylthiogruppe, eine Aralkylthiogruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine IT-Mononiedrig-alkylcarbamoylgruppe, z.B. eine N-Methylcarbamoylgruppe, eine N-Äthylcarbamoylgruppe etc.; eine Ν,Ν-Diniedrigalkylcarbainoylgruppe, z.B. eine Ν,ΐί-Dimethylcarbaraoylgruppe, eine II,N-Diäthylcarbamoylgruppe etc.; eine N-(Hydroxyniedrigalkyl)-carbamoylgruppe, z.B. eine N-(Hydroxymethyl)-carbamoylgruppe, eine N-(Hydroxyäthyl)-carbamoylgruppe etc. oder eine Carbamoylniedrigalkylgruppe, z.B. eine Carbamoylmethylgruppe, eine Carbamoyläthylgruppe etc. bedeutet.

Eine weitere bevorzugte Klasse von nukleophilen Stickstoffverbindungen sind die Azide, z.B. die Alkalimetallaaide, wie Natriumazid.

Venn die Gruppe Y ein Derivat eines Restes einer nukleophilen Verbindung darstellt, kann sie eine Arainogruppe oder eine Acylamidogruppe sein. Verbindungen, worin Y eine Aminogruppe darstellt, können aus dem entsprechenden Azid durch Reduktion, z.B. durch katalytische Hydrierung des Asids unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium oder Platin, erhalten werden.

Die Aminogruppe kann unter Bildung der entsprechenden 3-Acylaminomethylgruppe acyliert werden. Die Bildung derartiger Ver-

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bindungen kann z.B. gemäß irgendeinem Verfahren erfolgen, das zur Acylierung eines Aminocephalosporins geeignet ist, z.B. . durch Umsetzen der 3-Aminomethylverbindung mit einem Säurechlorid, einem Säureanhydrid oder einem gemischten Säureanhydrid oder mit einer Säure, die der gewünschten Acylgruppe entspricht und einer anderen Säure.

Die 3-Aminomethylverbindungen können auch mit einem substituierten Isocyanat oder einem Isothiocyanat unter Bildung von Harnstoff- oder Thioharnstoff-Derivaten umgesetzt werden.

Andere Verbindungen, worin Y ein Derivat eines Nukleophilrestes darstellt, können erhalten werden, indem man 3-Azidomethy!verbindungen mit einer dipolarophilen Verbindung umsetzt. Bevorzugte Klassen von dipolarophilen Verbindungen schließen acetylenische, äthylenische und cyano-dipolarophile Verbind-ungen ein.

Acetylenische dipolarophile Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel

R¹.C Ξ c.R²

1 2
worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Atome oder Gruppen darstellen.

Im allgemeinen ist bevorzugt, daß die Gruppe R vorzugsweise

2
auch die Gruppe R elektronegativ sind. Beispiele derartiger Gruppen schließen Cyanogruppen, Gruppen der Formel CO₉R , der Formel COR^ (worin-R-⁷ z.B. eine lliedrigalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Hiedrigaralkylgruppe bedeutet) und Trihalogenmethylgruppen, z.B. die Trifluormethylgruppe, ein.

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Jedoch können die Gruppen R und vorzugsweise auch die Gruppe

ρ
R elektropositiv sein, d.h. Alkoxy- oder Alkylaminogruppen darstellen.

1 2

Die Gruppen R und R können gemeinsam ein Ringsystem mit . der acetylenischen Gruppe bilden, was z.B. in einem Arin der Pail ist.

1 2
Wenn die Gruppen R und R diskrete Atome oder Gruppen, die identisch sind, darstellen, ergibt sich bei der Umsetzung mit dem Azidocephalosporin eine einzige Verbindung, während man im allgemeinen eine Mischung der Stellungsisomeren erhält, wenn diese Gruppen verschieden sind.

Äthylenische dipolarophile Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Pormel

H⁵

0 = 0

R f> 7 R

worin R , R , R' und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Atome oder Gruppen bedeuten. Obwohl die Gruppen R , R ,

rj ο

R' und R jeweils Wasserstoffatome darstellen können, ist zu sagen, daß Äthylen als solches wie Acetylen nur langsam

5 7

mit Azidogruppen reagiert. Die Gruppen R und R' können gemeinsam eine cyclische Struktur, z.B. eine carbocyclische Struktur mit der Doppelbindung bilden, so daß diese in gespanntem Zustand vorliegt. Beispiele äthylenischer dipolarophiler Verbindungen, die gespannte Doppelbindungen enthalten, schließen Norbornene, trans-Cycloalkene und Acenaphthalin. ein.

Weitere äthylenische dipolarophile Verbindungen, die verwendet

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werden können, schließen Verbindungen der Formel

R⁵.R⁶.C = CR⁷.R⁸

CZ C. ¹J Q

ein, worin mindestens eine der Gruppen R , R , R' und R eine elektronegative Gruppe ist. Die Gruppen Pu und R¹ können somit identische elektronegative Gruppen sein, wobei die Gruppen R und R gewünschtenfalls andere Gruppen darstellen können. Die Gruppen R und R können somit gemeinsam ein Ringsystem bilden. Beispiele derartiger dipolarophiler Verbindungen schließen Benzochinon und kernsubstituierte Benzochinone und.

5 6 7 Maleinimid ein. ¥eiterhin können alle Gruppen R , R , R¹ und

R identische elektronegative Gruppen sein,, Elektronegative Gruppen, die verwendet werden können, schließen die unter ; den acetylenischen dipolarophilen Verbindungen genannten Gruppen ein und Beispiele derartiger Verbindungen schliessen "somit Dicyanoäthylen und Niedrigmono- und Di-alkoxycarbonyläthylene ein» - ·

Gewünschtenfalls können eine oder mehrere der Gruppen R , R ,

Ύ 8

R und R elektropositiv sein.

Cyanoverbindungen, insbesondere jene, die durch elektronegative Gruppen aktiviert sind, können als oyano-dipolarophile Verbindungen dienen. Beispiele für derartige dipolarophile Verbindungen schließen XTiedrigalkoxycarbonylcyanide und Dicyan ein.

Nukleophile Kohlenstoffverbindungen

Beispiele für "nukleophile Kohlenstoffverbindungen" schließen anorganische Cyanide, Pyrrole und substistuierte Pyrrole, z.B. Indole, Verbindungen die stabilisierte Anionen ergeben, z.B. Acetylene und Verbindungen mit ß-Diketongruppen, z.B. Aceto-

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essigsäureester und Malonsäureester und Cyclohexan-1,3-dione oder Enamine, Inamine oder Enole ein.

Die nukleophile Kohlenstoffverbindung kann somit zu Cephalosporinverbindungen führen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen Substituenten in der 3-Steilung aufweisen, bei dem eine Carbonylgruppe über zwei Kohlenstoffatome an den Cephalosporinkern gebunden ist. Derartige Verbindungen können somit als 3-Substituenten eine Gruppe der allgemeinen formel

R² .

-CH₂.C.CO.R⁴
R³

2 Ί
aufweisen, worin R und R , die gleichartig oder verschießen sein können, Wasserstoffatome, Cyanogruppen, Niedrigalkylgruppen, z.B. Methyl- oder Äthylgruppen, Phenylgruppen, z.B. durdiHalogenatome, Medrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen, substituierte Phenylgruppen, Niedrigalkylamiriophenylgruppen, Niedrigalkoxycarbonylgruppen, Mono- oder Di-arylniedrigalkoxycarbonylgruppen, Hiedrigalkylcarbonylgruppen, Arylniedrigalkylgruppen oder Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Phenylgruppe, eine z.B. durch Halogenatome, Niedrigalkylgruppen, lliedrigalkoxygruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituierte Phenylgruppe, eine Niedrigalkylaminophenylgruppe, eine Arylniedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten.

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Nukleophile Schv/efelverbindungen

Beispiele für "nukleophile Schwefelverbindungen" schließen Thioharnstoff und aliphatisch, aromatisch, araliphatisch, alicyclisch und heterocyclisch substituierte Thioharnstoffe, Dithiocarbamate, aromatische, aliphatische und cyclische Thioamide, z.B. Thioacetamid und Thiosemicarbazid, Thiosulfate, Thiole, Thiophenole, Thiosäuren, z.B. Thiobenzoesäure oder Thiopicolinsäure und Dithiosäuren ein.

Eine bevorzugte Klasse von "nukleophilen Schwefelverbindungen" schließt Verbindungen der allgemeinen Formel

¹.S(O) H

ein, worin R eine aliphatische Gruppe, z.B. eine Hiedrigalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propylgruppe etc. eine alicyclische Gruppe, z.B. eine Cyclohexylgruppe, eine Cyclopentylgruppe etc., eine aromatische Gruppe, z.B. eine Phenylgruppe, eine Haphthylgruppe etc., eine araliphatische Gruppe, z.B. eine Benzylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe und η Hull, 1 oder 2 bedeuten. Eine besonders bevorzugte Klasse nukleophiler Verbindungen, die in der oben angegebenen allgemeinen Formel entsprechen, sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

R⁶ SH

worin R eine aliphatische Gruppe, z.B. eine Niedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl-, n-Propyl- oder Äthylgruppe etc, eine araliphatische Gruppe, z.B. eine Phenylniedrigalkyl- gruppe, z.B. eine Benzylgruppe, eine' Phenyläthylgruppe etc.

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oder eine substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine alicyclische Gruppe, z.B. eine Cycloalkylgruppe, z.B. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine aromatische Gruppe, z.B. eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein 0-, N- oder S-Atom enthält, z.B. eine Thiadiazolylgruppe, insbesondere die 5-Methyl-1,3»4-thiadiazol-2-yl-Gruppe, eine Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Triazolopyridyl-, Purinyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-Gruppe etc. bedeutet.

Nukleophile Sauerstoffverbindungen

Beispiele für "nukleophile Sauerstoffverbindungen" schließen Wasser, Alkohole, z.B. Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol und Niedrigalkancarbonsäuren ein.

Der Ausdruck "nukleophile Sauerstoffverbindungen" umfaßt somit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

OH

worin die Gruppe R eine lliedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-Gruppe etc., eine Niedrigalkenylgruppe, z.B. eine Allylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, z.B. eine Propinylgruppe, eine Niedrigcycloalkylgruppe, z.B. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe etc., eine iliedrigcycloalkylniedrigalkylgruppe, z.B. eine Cyclopentylmethylgruppe, eine Cyclohexyläthylgruppe etc., eine Arylgruppe, z.B. eine Phenyl- oder llaphthylgruppe, eine Arylniedrigalkylgruppe, z.B. eine Benzylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine heterocyclisch lliedrigalkylgruppe, z.B. eine Purfury!gruppe, bedeutet oder eine Gruppe dieser Art, die z.B.

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durch eine oder mehrere Hiedrigalkoxygruppen (Methoxygruppen, Äthoxygruppen etc.), ITiedrigalkylthiogruppen (Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen etc.), Halogenatome (Chlor, Brom, Jod oder Fluoratome), ITiedrigalkylgruppen (Hethylgruppen, Äthylgruppen etc.), Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen, Garboxygruppen, Carbalkoxygruppen, ITiedrigalkylcarbonylgruppen, Niedrigalkylsulfonylgruppen, Niedrigalkoxysulfonylgruppen, Aminogruppen, lliedrigalkylaminogruppen oder Acy!aminogruppen substituiert ist.

In dem Pail, da Wasser als nukleophile Verbindung verwendet wird, erhält man ^-Hydroxymethylcephalosporinverbindungen.

Diese Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel

(A)

CH₂OH

COOH

worin R und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Verbindungen der allgemeinen Formel (A) und deren nicht-toxische Derivate besitzen antibakterielle Wirkung und diese Verbindungen können Metabolite der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sein, worin P eine Acyloxymethylgruppe darstellt. Verbindungen der allgemeinen Formel (A) können unter Bildung von Derivaten acyliert werden, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Gruppen der Formel

3-CH₂.0.CO.R⁹ oder 3-CH₂.0.CO.ZR⁹

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aufweisen, worin Z 0 oder S und R eine Methylgruppe oder eine organische Gruppe, deren Atomgewichtssumme mindestens beträgt, bedeuten. ■

Q Q

Die Gruppe R-⁷CO- oder R^Z.CO- kann aus einer Vielzahl von Gruppen, die in der Literatur beschrieben sind, ausgewählt werden und kann bis zu 20 Kohlenstoffatome aufweisen. Die

Gruppe Έ. kann somit eine Kohlenwasserstoffgruppe sein oder eine Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten Atome

q¹

oder Substituentengruppen aufweist. Die Gruppe R kann somit aus der folgenden, nicht als.vollständige Aufzählung zu wertenden Liste ausgewählt werden:

(i) ^Cn^H2n+1' ^wor*^{n n eine} ganze Zahl von 1 bis 7, z.B. 2 bis 4 bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder ■ verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein oder durch Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Carboxycarbonyl- (HOOCCO.)-Gruppen, Halogenatome, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatome oder Aminogruppen substituiert sein. Beispiele für diese Gruppen sind Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl- oder sek.-Butylgruppen.

(II) ^Cn^H2n-1* ^w°rin " eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Vinyl- oder Propenylgruppe.

(III) R^v, worin R^v eine Arylgruppe (carbocyclisch oder heterocyclisch), eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Arylgruppe oder eine substistuierte Cycloalkylgruppe be-

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deutet. Beispiele für diese Gruppen sind die Phenylgruppe, substituierte Pheny!gruppen,z.B. Hydroxyphenyl-, Chlorphenyl-, Fluorphenyl-, Tolyl-, Hitrophenyl-, Aminophenyl-, Methoxyphenyl- oder Methylthiophenylgruppen; Ihien-2- und -3-yl-gruppen, Pyridyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Sydnon-, IJaphthyl-, substituierte Naphthyl-Gruppen, z.B. die 2-Äthoxynaphthylgruppe.

(IV) R^V(CH_O) , worin R^v die oben unter (ill) angegebene Bedeutung besitzt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet. Beispiele für diese Gruppe schließen Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppen, die durch die oben unter (III) angegebenen besonderen Gruppen R substituiert sind, ein, z.B. die Benzylgruppe und die entsprechend substituierten Benzylgruppen.

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22Q4108

Verbindungen der allgemeinen Formel (A) können unter Bildung von Derivaten acyliert werden, die dadurch, gekennzeichnet sind, daß sie die Gruppe der Formel 3-CH^.O-GOΊίΕ(CH₉) R aufweisen, worin R ein Wasserstoff- oder Halogen-Atom (Cl,Br,J oder F) und m eine ganze Zahl von 1 "bis 4 "bedeuten.

Eine wichtige blasse von Cepahlosporin-Verbindungen sind jene, die die Gruppe 3-CH₂HaI aufweisen, worin Hai ein Chlor-, Bromoder Jod-Atom "bedeutet. Diese Verbindungen sind hauptsächlich als Zwischenprodukte zur Herstellung aktiver CephalosporinVerb indungen von Bedeutung.

Eine Gruppe wichtiger, erfindungsgemäßer, antibiotischer Verbindungen sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen .formel:

RU	.C.	CONH	I Ί
	ti		COOH
HO

worin R^u eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Thienylgruppe, eine durch Halogenatome, Hydroxygruppen,niedrig Alkylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, niedrig Alkylaminogruppen, di-niedrig-Alkylaminogruppen, niedrig Alkanoylgruppen, niedrig-Alkanoylaminogruppen, niedrig Alkoxygruppen, niedrig Alkythiogruppen oder Carbamoylgruppen substituierte Phenylgruppe, xiaphthylgruppe oder 'fhienylgruppe und Q eine Acetoxygruppe oder eine Gruppe der Formel SiV bedeuten, worin W eine Shiadiazolyl-, vorzugsweise 5-Hethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl^, Diazolyl-, Triazo-IyI-, Tetrazolyl-, l'hiazolyl-, i'hiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxy-, diazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxszolyl-, Triazolopyridyl-, Purinyl-, Pyridyl- oder Pyrimidyl-Gruppe darstellt sowie die nicht-toxischen Derivate dieser Verbindungen. Verbindungen die-

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. 220A108

ser Art besitzen eine besonders hohe Stabilität gegenüber fc-Lactamasen in Kombination mit einer besonders starken Aktivität gegen eine Vielzahl gram-positive und gram-negative Organismen.

Herstellung

Die erf indüng.sgemäßen Verbindungen können gemäß irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt werden. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen^der allgemeinen Formel

(D

R.C. CO.NH-R^a0

worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, K^a ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, B eine Gruppe der

Formel >s oder der Formel ^S ^O bedeuten und Z eine

Gruppe darstellt, in der 1 oder 2 Kohlenstoffatome das Kernschwefelatom und das Kohlenstoffatom, das die Carboxylgruppe trägt, verbinden und deren Derivate darin, daß man entweder

(A) eine Verbindung der allgemeinen formel

• (VII)

worin B und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Blockierungsgruppe darstellt, mit einem Acylierungsmittel, Vorteilhafterweise dem anti-Isomeren, das der Säure der folgenden allgemeinen Formel

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R.C. COOH

entspricht, worin R und R^a die oben angegebenen Bedeutungen "besitzen, oder mit einem Acylierungsmittel, das einer Säure entspricht, die einen Vorläufer der Säure der allgemeinen Formel(VI) darstellt, kondensiert, und man den entsprechenden Vorläufer der Acylgruppe in die gewünschte Acylgruppe überführt, oder

(B) man eine Verbindung der allgemeinen Formel

O=C=N

(XI)

COOR

worin B,Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen mit dem Unterschied, daß die Gruppe R kein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Säure der allgemeinen Formel (Vl), worin R^a kein wasserstoff atom bedeutet,umsetzt, oder

(C) man, wenn Z eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel

darstellt, worin Y den Rest einer nucleophilen Verbindung oder ein Derivat des Restes einer nucleophilen Verbindung darstellt, und die gestrichelte Linie, die die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, darauf hinweist, daß die Verbindung eine ceph-2-em- oder ceph-3-em-Verbindung sein kann, eine Verbindung der allgemeinen

Formel

Acyl NH-

CH₂Y^J

;00R^J 209835/1209

worin Acyl eine Gruppe der Formel

oder einen Vorläufer dieser Gruppe darstellt, B,R^a,R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen ersetzbaren Rest einer nucleophilen Verbindung darstellt, mit einer nucleophilen Verbindung umsetzt, worauf man, falls nötig oder erwünscht, in jedem Fall eine der folgenden Reaktionen (D) durchführt,

(i) man einen Vorläufer der gewünschten Gruppe der allgemeinen Formel R.C.CO - in die gewünschte Gruppe überführt,

Il

B"
0R^a ■

(ii) man ein ^y-Isomeres in das gewünschte £* ""Ssomere ^um"~ wandelt,

(iii) man eine gegebenenfalls vorhandene Carboxyl-Blockierungsgruppe entfernt,

(iv) man eine Verbindung, worin Z der folgenden allgemeinen Formel entspricht :> S-^O unter Bildung der gewünschten Verbindung, worin Z = ]>S darstellt, reduziert, (v) man eine Verbindung, worin Y eine Azidgruppe darstellt, unter Bildung einer 3-Aminomethylverbindung reduziert, (vi) man eine Verbindung, worin Y ein Azid darstellt, mit einer dipolarophilen Verbindung umsetzt, so daß man eine Verbindung erhält, die einen Polyazolring auf v/eist, der an die 3-Methylengruppe gebunden ist,

(vii) man eine Verbindung worin Y eine Acyloxygruppe darstellt unter Bildung einer 3-Hydroxymethyl-Verbindung deacyliert, (viii) man eine Verbindung, worin Y eine Hydroxygruppe be« deutet, unter Bildung einer 3-Acyloxymethyl-VerMndung ap liert, und
(B) £aaL J ie gew^Qoohte Verbindung der allgemeinen tfozmel (I)

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- 26 -

gegebenenfalls nach, der Abtrennung der Isomeren gewinnt.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindung können in irgendeiner geeigneten Weise hergestellt werden. Z.B. können Basensalze gebildet werden, indem man die Penicillinsäure oder die Gephalosporinsäure mit Natrium- oder Kalium-2-äthyl-hexanoat umsetzt.

In der Praxis ist es bequem, ein Acylierungsniittel, das der Säure der folgenden allgemeinen Formel

R.C. COOH (VI)

R^aO

entspricht, worin R und R^a die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Aminoverbindung der folgenden allgemeinen Formel zu kondensieren,

(VII)

worin Z und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Blockierungsgruppe, z.B. den Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols, eines Phenols, eines Silanols, eines ütannanols oder einer Säure darstellt, wobei die Kondensierung gewtinschtenfalls in Anwesenheit eines Kondensationsmittels erfolgt, worauf man erforderlichenfalls die Cfruppe ü entfernt.

Zur Herstellung der Cephalosporin- und Penicillin-Verbindungen kann die Aminoverbinctung der allgemeinen formel (VII) den oben genannten Verbindungen den allgemeinen Formeln(II) und

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(ϊΐϊ) entsprechen und die folgenden Formeln (IX) und (VIII) aufweisen,

(IX)

COOR

CH

3 CH.

COOR

(VIII)

worin R ,B und P die oben angegebenenBedeutungen"besitzen. Man kann auch ein Derivat der Aminoverbindungen, wie ein Salz, z.B. ein Tosylat, einsetzen.

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Verbindungen, worin die Gruppe R^a ein Wasserstoffatom bedeutet, können indirekt hergestellt v/erden und Verbindungen, -worin die Gruppe R kein Wasserstoffatom darstellt, können direkt erhalten werden, wenn man als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid, insbesondere ein Säurechlorid oder -bromid verwendet. Bei der Herstellung einer Verbindung, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, ist gemäß diesem Verfahren eine zusätzliche Stufe erforderlich, bei der die Acylgruppe R unter Bildung der Hydroxyiminoverbindung entfernt wird. Die Acylierung kann bei Temperaturen von -50 bis +50⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen von -20 bis +2O⁰C, z.B. bei Temperaturen von etwa O⁰C, durchgeführt werden. Das Acylierungsmittel kann hergestellt v/erden, indem man die Säure der allgemeinen Formel (VI), worin die Gruppe R kein Wasser stoff atom bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid umsetzt. Die Acylierung kann in wäßrigem oder nicht-wäßrigem Medium erfolgen und geeignete Medien schließen wäßriges Keton, wie .wäßriges Aceton, einen Ester, z.B. Äthylacetat oder ein Amid, z.B. Dimethylacetamid oder ein Nitril, z„B. Acetonitril oder Mischungen dieser Materialien ein.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. eines tertiären Amins (z.B. -Triäthylamin oder Dimethylanilin), einer anorganischen Base (z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat) oder eines Oxirans, die den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden, bewerkstelligt werden. Das Oxiran ist vorzugsweise eine Niedrig-1,2-alkylenoxyd, z.B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd.

Wenn man die Verbindung der allgemeinen Pormel (VI) in Form der freien Säure verwendet und wenn gewünschtenfalls die Gruppe R Wasserstoff darstellt, schließen geeignete Kondeneationsmittel zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin-

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düngen Carbodiimide, z.B. !!,N'-Diäthyl-, Dipropyl- oder Diisopropylcarbodiimid, !!,U'-Dicyclohexylcarbodiimid oder H-Äthyl-N'-^-dimethylaminopropylcarbodiimid, eine geeignete Carbonylverbindung, z.B. Carbonyldiimidazol oder ein Isoxazoliniumsalz, z.B. N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat oder IT-tert.-Butyl~5-methylisoxazolinium-perchlorat ein. Die Kondensationsfeaktion erfolgt wünschenswerterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, da sich dann die Reaktionsparameter, wie die Temperatur, genauer regulieren lassen.

Alternativ kann die Acylierung mit einem anderen amidbildenden Derivat der freien Säure, wie z.B. einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid, z.B. mit Pivalinsäure oder mit einem Halogenameisensäureester, z.B. einem Halogenameisensäure-niedrigalkylester, erfolgen. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ gebildet werden. Zum Beispiel kann ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-Äthoxycarbonyl-2~äthoxy-1,2-dihydrochinolin hergestellt werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure), Schwefelsäure, oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z.B. p,Toluolsulfonsäure)*'gebildet werden. Bin weiteres geeignetes Acylierungsmittel ist ein aktivierter Ester, z.B. eine Verbindung der allgemeinen Formel

R.C.CO.W

worin V z.B. eine Azid-, Oxysucciniraid-j, Oxybenztriazol- Pentachlorphenoxy- oder p-Nitrophenoxygruppe -darstellt.

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Man kann auch die erfindungsgeinäßen Verbindungen, worin die Gruppe R ein Wasserstoffatom darstellt, herstellen, indem man ein Acylierungsmittel, das der Säure der allgemeinen Formel (Vl) entspricht und worin die Gruppe R kein Wasserstoffatom, darstellt, sondern eine Gruppe die leicht unter Bildung der erwünschten Gruppe =N ^ OH entfernt werden kann, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel (VIII) kondensiert. Sl

Die Gruppe R v/ird anschließend gewünschtenfalls zusammen mit der Abtrennung der Gruppe R entfernt. Beispiele der-

Sl

artiger abtrennbarer Gruppen R sind Acetylgruppen, die gewünschtenfalls mindestens eine' elektronenanziehende Gruppe am Ö-Kohlenstoffatom aufweisen, wie z.B. Trichloracetyl, Dichloracetyl, Monochloracetyl, Trifluoracetyl, Difluor-

gruTDpen
acetyl und Monofluoracetyy; die Forinylgruppe, die Ber^zhydryloxycarbonylgruppe,. die Benzyloxycarbonylgruppe, die tert.-Butoxycarbonylgruppe und die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe. Die Abtrennung derartiger Gruppen kann z.B. unter schwach basischen Bedingungen erfolgen. So kann z.B. eine Acetylgruppe durch Behandeln mit wäßrigem Alkali entfernt werden. Ilalogenierte Acetylgruppen können mit wäßrigem Bicarbonat entfernt werden und zusätzlich können die Chloracetylgruppen durch Verwendung einer nukleophilen Verbindung, wie eines Thioharnstoffe, abgespalten werden. Benzhydryloxycarbonylgruppen und tert.-Butoxycarbonylgruppen können unter Verwendung von Trifluoressigsäure mit oder ohne Anisol abgetrennt werden. Die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe kann mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie Zink/Essigsäure oder Zink/Ameisensäure abgespalten v/erden. Es versteht sich, daß obwohl die Herstellung von Verbindungen mit leicht abspaltbaren Gruppen R einen geeigneten \Jeg zu Hydroxyiminoverbindungen darstellt, auch Verbindungen mit derartigen Gruppen R erfindungsgemäße Verbindungen sind und wünschenswerte Eigenschaften aufweisen können.

Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Pormel (I) aus Verbindungen der allgemeinen Pormel

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B 0-C=N

(XI)

COOR

worin B, Z und R die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Bedeutung, daß die Gruppe R ein ¥asserstoffatom darstellt,/durch'umsetzen mit einer Säure der allgemeinen Formel (Vl) (worin die Gruppe R^a kein Viasserstoffatom dar-

Ί stellt) und durch anschließendes Abtrennen der Gruppen R und gewünschtenfalls R^a hergestellt werden (vergl. Z₀B. die . holländische Patentanmeldung ITr. 6808622 und die belgische Patentschrift Hr. 760 494).

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder .(XI) kann bis zum Ende des Herstellungsverfahrens durchgeführt werden, wobei die einzigen zusätzlichen Reaktionen in der Abspaltung der Schutzgruppen und weiteren Reinigungsstufen bestehen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Gruppe R eine Acylgruppe darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin die Gruppe R ein Wasserstoffatom darstellt und aus Estern dieser Verbindungen (d.h. aus Verbindungen, die in der 4-Stellung eine

1 1

Gruppe COOR aufweisen, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt) durch Acylierung erhalten werden. Die Acylierung kann in irgendeiner geeigneten Vieise z.B. unter Verwendung eines der Säure R^aOH entsprechenden Säurehalogenids eines gemischten oder symmetrischen Anhydrids, eines Ketens, eines Acylazids oder eines Carbodiimids (wenn die 4-Carboxygruppe geschützt ist) bewirkt werden. Alternativ kann die ■ Acylierung mit Hilfe eines Halogenameisensäureesters, z.B.

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eines Chlorameisensäureesters, wie Chlorameisensäureäthylesters erfolgen, wobei man die Carbonate erhält oder kann mit Hilfe eines Isocyanate der Formel R ITCO z.B. mit Hilfe von 2-Chloräthylisocyanat erfolgen, worauf man die Carbamate erhält, Θ. ^s

worin OR der Formel

R^bNHCO.O-

entspricht, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt. Me Acylierung kann z.B. durch eine Base, wie Triäthylamin, Mäthylanilin, Pyridin, Propylenoxyd, Magnesiumoxyd, natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat katalysiert v/erden. Die Acylierung kann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen hälogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, cyclische Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Nitrile, Z₀B. Acetonitril, Nitrokohlenwasserstoffe, z.B. Ilitromethan, Ester, z.B. Äthylacetat.oder das Acylierungsmittel selbst ein. Die Acylierung kann bei einer Temperatur von -10 bis +100⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 5O⁰C, vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 0 bis 30⁰C, bewirkt werden. Nachdem die Acylierung durchgeführt ist, wird die Gruppe R erforderlichenfalls abgetrennt.

Gewünschtenfalls kann man zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel

B R.CO.CO.M

(XII)

COOR¹

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herstellen, worin R, R , B und Z die oben angegebene Bedeutungen besitzen und anschließend die Verbindung der Formel
(XII) mit einer Verbindung der Formel R 0.MI₂ (worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt) umsetzen, worauf man erforderlichenfalls die Gruppe R abtrennt. Das Reaktionspro-

1
dukt kann vor oder nach der Abtrennung der Gruppe R in die "syn- und anti-Isomeren getrennt werden.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Gruppe R eine aktivierende. Gruppe, wie eine Cyanogruppe oder eine Pyridylgruppe ist, durch ein eine Nitrosierung
einschließendes Verfahren herstellen. Somit kann eine die
Acylamidogruppe aufweisende Verbindung der folgenden Formeln

R.CH₉CONH- oder R.CH.CO.HH-

^c ι

COOH

nitrosiert werden, indem man z.B. salpetrige Säure (die in situ durch Umsetzen eines Alkalimetallnitrits mit einer schwachen Säure, z.B. Essigsäure hergestellt werden kann), Nitrosylchlorid oder ein organisches liitrosierungsmittel, z.B. ein
Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylnitrit verwendet. V/enn man eine Verbindung, die eine Gruppe der folgenden Formel

R. CH. CO „!ΝΉ-ΟΟΟΗ

enthält, nitrosiert, so tritt eine gleichzeitige Decarboxylierung ein. Die Trennung der syn- und anti-Isomeren kann nach der Nitrosierungsreaktion erforderlich sein.

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22041Q8

Gewünschtenfalls kann ein Ersatz einer Gruppe P durch eine andere bevorzugte Gruppe erfolgen, nachdem die Acylierung der 7-Aminoverbindung stattgefunden hat. Insbesondere, wenn die Gruppe P eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel ist

-CH₂Y

worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, kann die Gruppe Y gemäß in der Literatur, beschriebenen Verfahrensweisen eingeführt v/erden. Somit können Verbindungen, worin Y ein Halogenatom, eine Äthergruppe oder eine Thioäthergruppe darstellt, gemäß den Verfahren hergestellt werden, die in den belgischen Patentschriften Nr. 719 711, 719 710, 734 und 734 533 beschrieben sind. Verbindungen, worin Y den Rest einer nukleophilen Verbindung darstellt, können durch Umsetzen einer 3-Acetoxymethylcephalosporinverbindung mit einer nukleophilen Verbindung, z.B. Pyridin oder einem anderen tertiären Amin, wie es in der britischen Patentschrift Nr. 912 541 beschrieben ist; einer schwefelbindenden, stickstoffbindenden oder anorganischen nukleophilen Verbindung, wie es in der britischen Patentschrift Nr. 1 012 943 beschrieben ist; einer "schwefelbindenden nukleophilen Verbindung, wie es in den britischen Patentschriften Nr. 1 059 562, 1 101 423 und 1 206 305 beschrieben ist; oder einer stickßtoffbindenden nukleophilen Verbindung, wie es in den britisehen Patentschriften Nr. 1 030 63O, 1 082 943 und 1 082 beschrieben ist, hergestellt werden.

Verbindungen, worin die Gruppe Y ein Derivat eines Restes einer nukleophilen Verbindung, wie einer Amino- oder einer Acylamidogruppe, darstellt, die von einer Azidogruppe abgeleitet sind, und Verbindungen, worin Y eine Azidogruppe bedeutet und die mit einem Dipolarophil umgesetzt werden,können

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3$

gemäß den in den britischen Patentschriften 1 057 883 1 211 694 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Erfindungsgemäße Verbindungen, worin Y den Rest einer nukleophilen Verbindung darstellt, können auch durch Umsetzen eines 3-Halogenmethyl-cephalosporins mit irgendeiner der in den obigen Literaturstellen beschriebenen nukleophilen Verbindungen hergestellt werden, wobei ein derartiges Verfahren in der belgischen Patentschrift Nr. 719 711 beschrieben ist. Wenn Y eine Hydroxygruppe darstellt, kann die Verbindung gemäß den in der britischen Patentschrift ITr. 1 121 308 beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden,

Verbindungen, die als Substituenten der 3-Stellung eine Vinylgruppe oder eine substituierte Vinylgruppe aufweisen, können gemäß dem in der belgischen Patentschrift Nr. 761 897 be-,ohriebenen Verfahren erhalten werden_o

Wenn Y ein Halogenatom (ein Chlor-, Brom- oder Jodatom) darstellt, können die Ceph-3-em-Ausgangsverbindungen durch Halogenieren eines 7ß-Acylamido-3-methylceph-3-em-4-carbonsäureester-1ß-oxyds, gefolgt von einer Reduktion der .1ß-0xydgruppe im späteren Verlauf des Verfahrens hergestellt werden, wie es in der belgischen Patentschrift ITr. 755 256 beschrieben ist.

Die entsprechenden Ceph-2-eia-Verbindungen können gemäß dem in der veröffentlichten holländischen Patentanmeldung ITr. 6902013 beschriebenen Verfahren durch Umsetzen einer Ceph-2-em-3-methylverbindung mit N-Bromsuccinimid unter Bildung der Ceph-2-em-3-brommethylverbindung erhalten werden.

Wenn Y ein Wasserstoffatom darstellt, können die Verbindungen gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das in der.britischen Patentschrift Hr. 957 569 beschrieben ist oder können aus einer Penicillinverbindung gemäß dem in der US-Patent-

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schrift 3 275 626 und den belgischen Patentschriften 747 und 747 120 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

CephaloQporinverbindungen, die als Substituenten in der 3-Stellung eine 'Acyloxymethylgruppe aufweisen, können durch irgendein geeignetes Verfahren hergestellt werden, das heißt, sie können aus einer Cephalosporinverbindung, die eine 3-CHpY-Gruppe aufweist, worin Y eine OH-Gruppe oder den Rest der Säure H Y darstellt, die einen pKa-tfert von nicht mehr als 4>O, vorzugsweise von nicht mehr als 3>5 (bestimmt in Wasser bei 25⁰C) aufweist, darstellt, hergestellt werden«

Die Gruppe Y kann ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Formyloxygruppe oder eine Acetoxygruppe, die mindestens einen elektronenanziehenden Substituenten am σ-Kohlenstoffatom aufweist oder eine kernsubstituierte Benzyloxygruppe sein, wobei der Kernsubstituent ein elektronenanziehender Substituent ist, wie er in der britischen Patentschrift 1 241 657 beschrieben ist und wobei die nukleophile Verdrängungsreaktion zur Einführung des gewünschten Substituenten in der 3-Stellung gemäß dem in der oben erwähnten britischen Patentschrift 1 241 657 erfolgt.

Alternativ kann, wenn die Gruppe Y eine Hydroxygruppe darstellt, das gewünschte 3-Acyloxymethylcephalosporin durch Acylierung gemäß dem in der britischen Patentschrift 1 141 293 beschriebenen Verfahren erhalten werden. In der britischen Patentschrift 1 141 293 ist ein Verfahren zur Herstellung eines A'-Cephalosporins, das einen 3-Acyloxymethylsubstituenten aufweist, aus der entsprechenden analogen 3-Hydroxymethylverbindung beschrieben, das darin besteht, daß man die 4-Carboxygruppe aralkyliert, die 3-Hydroxymethylgruppe der geschützten Verbindung acyliert und anschließend die Aralkylgruppe abspaltet.

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Die Acylierung kann gemäß irgendeinem geeigneten Verfahren erfolgen, z.B. unter Verwendung eines Säurechlorids, eines Säureanhydrids oder eines gemischten Säureanhydrids als Acylierungsmittel, wobei man vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, arbeitet und die Reaktion in Lösung in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid durchführt. Alternativ kann die Acylierung in einer wäßrigen Aceton/Natriumbicarbonat-Lösung erfolgen. Das bevorzugte Acylierungsmittel ist das Säurechlorid.

Die Acylierungsreaktion sollte so schnell wie möglich durchgeführt werden, da unter den Acylierungsbedingungen eine Umlagerung in das Δ -Derivat eintreten kann, insbesondere dann, wenn eine Aroyloxygruppe in die exocyclische Methylengruppe in der 3-Stellung eingeführt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können als Ester verwendet werden, während diejenigen der Formel (Xl) Ester darstellen. Man kann auch die freie Aminosäure oder ein Säureadditionssalz der freien Aminosäure oder einen Ester dieser Säure verwenden. Salze, die verv/endet werden können,

mit
schließen Säureadditionssalze,/z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure ein.

Die Ester können mit einem Alkohol, einem Phenol, einem Silanol oder einem Stannanol mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen hergestellt werden, wobei diese leicht bei einer späteren Stufe der Gesamtreaktion abgespalten werden können.

Eine veresternde Gruppe, die die 4-Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formeln (VII), (XI) oder (XII)substituierwird vorzugsweise mit einem (aliphatischen oder araliphatischen) Alkohol, einem Phenol, einem Silanol, einem Stannanol oder einer Säure, die leicht bei einer späteren Stufe der

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Reaktion abgespalten werden können, gebildet.

Geeignete Ester schließen somit Verbindungen ein, die als Estergruppe eine Gruppe der in der folgenden Aufstellung angegebenen Gruppen enthalten, die jedoch keine Gruppe aller möglichen Ester darstellen soll:

(I) COOCR R R , worin mindestens eine der GruppenR , R oder R^c ein Elektronen-Donor ist, z.B. eine p-Methoxyphenylgruppe, eine 2,4,6-Trimethylphenylgruppe, eine 9-Anthrylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Fur-2-yl-Gruppe. Die restlichen Gruppen R^a, R und R^c können Wasserstoffatome oder organische Substituenten sein. Geeignete Estergruppen dieser Art schließen die p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und die 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonylgruppe ein.

(II) COOCR³R R^c, worin mindestens eine der Gruppen R^a, R und R eine elektronenanziehende Gruppe, z.B. eine Benzoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlormethyl-, · Tribrommethyl-, Jodmethyl-, Cyanomethyl-, .Äthoxycarbonylmethyl-, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dimethyl-Bulfoniumäthyl-, o-Nitrophenyl- oder Cyanogruppe ist. Die restlichen Gruppen R , R und R^c können Wasserstoff atome oder organische Substituenten sein. Geeignete Ester dieser Art schließen Benzoylmethoxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylnethoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- und 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl-Gruppen ein,

(III) COOCR^aR R^c, worin mindestens zwei der Gruppen R^a, R und R° Kohlenwasserstoffgruppen, wie Alkylgruppen, z.B. Methyl- oder Äthylgruppen oder Arylgruppen, z.B. Phenylgruppen darstellen und die restlichen Gruppen R , R

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S3

und R^c, falls vorhanden, V/asserstoffatome bedeuten. Geeignete Ester dieser Art schließen tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- und Triphenylmethoxycarbonyl-Gruppen ein.

(IV) COOR , worin die Gruppe R eine Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, Tetrahydrofur-2-yl- oder Ietrahydropyran-2-yl-Gruppe darstellt.

(V) Silyloxycarbonylgruppen, die durch Umsetzen einer Carboxylgruppe mit einem Silanolderivat erhalten wurden. Das Silanolderivat ist geeigneterweise ein Halogensilan oder ein Silazan der folgenden Formeln;

R⁴^SiX; R⁴ ₂SiX₂; R^Si. MR⁴ ₂; R⁴ ₅Si.NH.SiR⁴ ₅; R⁴^Si.NH.COR⁴; R⁴^Si.NH.CO.IJH.SiR⁴,; R⁴NHCONR⁴SiR⁴,.;

⁴W^{4 5 5 3}

oder NSiR⁴^

3 ■

4 worin X ein Halogenatom und die verschiedenen Gruppen R₁ die gleichartig oder verschieden sein können, V/asserstoffatome oder'Alkylgruppen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-Gruppen, Arylgruppen, z.B. eine Phenylgruppe oder Aralkylgruppen, z.B. Benzylgruppen bedeuten.

Bevorzugte Silanolderivate sind Silylchloride, wie z.B. Trimethylchlorsilan oder Dimethyldichlorsilan.

wieder

Die Carboxylgruppe kann durch irgendein übliches Verfahren/hergestellt werden, worin z.B. Säure- und Base-katalysierte

SXJlCl

Hydrolysen im allgemeinen anwendbar/genauso wie enzymatischkatalysierte Hydrolysen. Jedoch können wäßrige Mischungen schlechte Lösungsmittel für diese Verbindungen darstellen und

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HO

es können sich Isomerisierungen, Umlagerungen, Nebenreaktionen und allgemeine Abbaureaktionen ergeben, so daß nur bestimmte Verfahrensweisen erwünscht sind.

Fünf geeignete' Entesterungsverfahren sind die folgenden¹:

(1) Reaktionen mit Lewis-Säuren

Geeignete Lewis-Säuren, die mit den Estern umgesetzt werden können, schließen Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wäßrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber-II-Verbindungen ein. Die Reaktion mit der Lewis-Säure kann durch Zugabe einer nukleophilen Verbindung, wie Anisol, erleichtert v/erden.

(2) Reduktion

Geeignete für die Reduktion geeignete Systeme sind Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedriger Alkohol, Zink/Pyridin, Palladium auf Aktivkohle mit Wasserstoff und Natrium in flüssigem Ammoniak.

(3) Angriff durch nukleophile Verbindungen

Geeignete nukleophile Verbindungen sind Verbindungen, die ein nukleophiles Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, wie z.B. Alkohole, Mercaptane und V/asser,

(4) Oxydative Verfahren, z.B. diejenigen, die die Verwendung von Wasserstoffperoxyd und Essigsäure einschließen.

(5) Bestrahlung.

Venn man nach Ablauf einer Herstellungsfolge Verbindungen erhält, worin die Gruppe B der folgenden Formel entspricht: > S —h 0 und man eine Verbindung erhalten will, worin die

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Gruppe B;>S bedeutet, kann die Umwandlung in ein Sulfid z.B. durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfonium-Salzes, das in situ z.B. mit Aeetylchlorid im Pail eines Acetoxysu.lfoniumsalzes hergestellt v/erden kann, erfolgen, indem die Reduktion z.B. durch Natriuadithionit oder durch Jodidionen, wie in einer Lösung von Kaliumiodidnneinan mit V/asser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis +5O⁰C erfolgen.

Alternativ kann die Reduktion der 1-Sulfinylgruppe durch Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis +50⁰C, bewerkstelligt werden.

Wenn- die sich ergebende Verbindung ein Ceph~2-em-4-ester ist, kann die gewünschte Ceph-3-em-Verbindung durch Umsetzen der ersteren Verbindung mit einer Base hergestellt werden.

Die Säure der allgemeinen Formel (Vl), dem das Acylierungsmittel entspricht, kann erhalten werden, indem man die Glyoxylsäure der allgemeinen Formel

R.CO.COOH

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einen Ester dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R^aO.NH₂

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(worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt) umsetzt.

Die sich ergebende Säure oder der dabei erhaltene Ester können dann z.B. durch Kristallisation, Chromatographie oder durch Destillation in die syn- und anti-Isomeren getrennt werden, worauf man erforderlichenfalls eine Hydrolyse des Esters durchführt.

Alternativ kann die Säure der allgemeinen Formel (VI), worin die Gruppe R^a ein \7asserstoffatom bedeutet, erhalten werden, indem man einen Ester der Säure der folgenden allgemeinen Formel

R.CH₂COOH

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem anorganischen oder organischen Nitrosierungsnittel, z.B. einem Alkylnitrit, wie Isopropylnitrit oder Nitrosylchlorid in Gegenwart einer Säure oder Base umsetzt. Es ist bevorzugt, daß man das Nitrosierungsmittel in einem Überschuß, z.B. einem molaren Überschuß verwendet. Anschließend wird erforderlichenfalls die Estergruppe abgetrennt. ,

Die syn- und anti-Isomeren können durch geeignete Verfahren unterschieden v/erden, z.B. durch ihre Ultraviolettspektren, durch dünnschichtchromatographische oder papierchromatographi- sche Verfahren oder durch ihre kernmagnetischen Resonanzspektren. Zum Beispiel erscheinen in Lösung in DMSO-dg die Anid~NH-Dublette der Verbindun{jpider allgemeinen Pormel (I) bei den syn-Isomeren bei einem niedrigeren PeId als es bei den anti-Isomeren der Pail ist. Diese Paktoren können zur Überwachung der Reaktionen verwendet werden.

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Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können in irgendeiner V/eise in eine zu der Verabreichung geeignete Form formuliert v/erden, indem man in analoger Weise wie bei anderen Antibiotika arbeitet. Demzufolge umfaßt die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine antibakterielle Verbindung der allgemeinen'Formel (I) oder ein nicht-toxisches Derivat dieser Verbindungen, z.B. ein Salz (wie es definiert wird) enthalten und die zur Verwendung in der Human- oder Veterinär-Medizin geeignet sind. Derartige Zusammensetzungen können in üblicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlichen pharmazeutischen Trägermaterialien oder Bindemittel hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können zu Injektionszwecken formuliert werden und können in Einheitsdosisform, in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, in öligen oder wäßrigen Trägermaterialien vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Wirkstoff in Pulverform vorliegen und mit einem geeigneten Trägermaterial, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser vor der Verwendung vermischt werden.

Die Zusammensetzungen können auch in einer zur Absorption durch den Magen-Darm-Trakt geeigneten Form vorliegen. Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einheitsdosisform vorliegen und können übliche Trägermaterialien, wie Bindemittel, z.B. Sirupe, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrollidon, Füllstoffe, z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbit · oder Glycin, Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol, Siliziumdioxyd, Zersetzungsmittel, z.B.Kartoffelstärke oder verträgliche Netzmittel, wie Natrium-

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laurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach bekannten Verfahrensweisen überzogen werden. Oral zu verabreichende flüssige Präparationen können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixiere etc. vorliegen oder können in Form eines trockenen Produktes gehandelt werden, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Trägermaterial vermischt wird. Derartige flüssige Präparationen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/ Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat, Gel oder hydrierte eßbare Fette, Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitannonooleat oder Gummiarabikum, nicht-wäßrige Trägermaterialien, die eßbare Öle einschließen können, z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol, Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure, enthalten. Suppositorien enthalten übliche Suppositorien-Grundmaterialien, z.B. Kakaobutter oder andere Glyzeride.

Die Zusammensetzungen können in geeigneter Form zur Absorption durch die Schleimhäute, der Hase, des Rachens und der Bronchial-Gewebe hergestellt werden und können geeigneterweise in Form pulverförmiger oder flüssiger Spraymittel oder Inhalationsmittel, Lutschtabletten, Rachenlacke etc. vorliegen. Zur Behandlung der Augen und der Ohren können die Präparate in einzelnen Kapseln, flüssig oder in halbflüssiger Form vorliegen oder können als Tropfen etc. verwendet werden. Topische Anwendungen können mit Hilfe hydrophober oder hydrophiler Basen als Salben, Cremes, Lotionen, Lacke, Pulver etc. formuliert v/erden. _:

Für Veterinär-medizinische Zwecke können die Zusammensetzungen z.B. als intramammäre Präparate, mit entweder langer Wirkungsdauer oder schneller Freisetzung formuliert werden.

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Die Zusammensetzungen können den Wirkstoff in Mengen von 0,1 ^a/> aufwärts, vorzugsweise in Mengen von 10 bis 60 $ in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg enthalten, Venn die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffes. Die Dosierung zur Behandlung Erwachsener liegt vorzugsweise in einem Bereich von 100 bis 3000 mg, z.B. 1500 mg täglich, in Abhängigkeit von dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.

Die erfindungsgeinäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B. ' anderen Cephalosporinen, Penicillinen, oder Tetracycline^,verabreicht v/erden.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

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.Herstellung 1

2-Dichloracetoxyimino-(thien-2-yl·)-acetylen!orid (Anti-Isomeres)

O>43 g 2-Hydroxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure (anti-Isomeres) wurden langsam zu 2 ml gerührtem Dichloracetylchlorid gegeben, iiie Suspension wurde mit 15 ml Petroläther verdünnt, worauf man 10 Minuten rührte und den weißen Feststoff wiederholt durch Dekantieren mit Petroläther wusch. Dann wurden 20 ml Methylenchlorid zu der Suspension der erhaltenen 2-Dichloracetoxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure in 20 ml Petroläther gegeben, worauf man 0,54 g Phosphorpentchlorid langsam zugab. Die Mischung wurde 90 Minuten gerührt und dann wiederholt im Vakuum unter Zugabe von Benzol eingeengt, so daß man das l'itel-Säurechlorid in Form eines braunen Öles erhielt, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

Herstellung 2

2-Hydroxyiminona-phth-i'-ylessigsäure (syn- und anti-Isomere)

Zu einer lösung von 4,62 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 40 ml Methanol gab man Phenolphthalein und dann eine methanolische Natrium-methylat-Lösung (etwa 5$ Gew/Vol), bis ein Endpunkt, der sich durch eine rosa Farbe anzeigte, erreicht war. Dann wurde ein Hydroxylamin-hydrochlorid-Kristall zugegeben, um die rosa Färbung zu beseitigen, worauf die Lösung filtriert wurde, um Natriumchlorid zu entfernen. Dann wurden 10,0 g Naphth-1'-ylglyoxylsäure zugegeben und die Mischung während 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Sie wurde dann zur l'rockne eingedampft, mit 50 ml V/asser versetzt, worauf der pH-Wert mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf einen wert von 1 eingestellt wurde. Die erhaltene Suspension wurde mit Athylacetat extrahiert, worauf man die vereinigten Extrakte mit Wasser wusch, trocknete und eindampfte, so daß man einen schwach gelben Fest

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stoff erhielt, der aus Benzol/P^etroläther (Siedepunkt 60 bis 80⁰C) utakristallisiert wurde, wobei man 2,7 g (25%) 2-Hydroxyiminonaph-1'-ylessigsäure (anit-Isomeres) erhielt. F. 159⁰C, UV-Spektrum si _mQV (ÄthOH) 279 nm ( £. 5,940) IR-Spektrum ι/⁹· (Nujol) 3245 (OH), 1701, 1712 cm"¹ (CO₉H)

V ΠΙα X · £-

NMR-Spektrum «t-(DMSO-d6) -3,0 bis -2,2 (breites Signal;OH) 1,β bis 2,7 (Multiplett; aromatische Protonen.)

Die Mutterlauge der ümkristallisation wurde zur trockne eingedampft, worauf der feststoff (2,2 g) mit einem geringfügigen Überschuß ätherischem Diazomethane behandelt wurde worauf die gelbe färbung durch Zugabe der rohe 2-Hydroxy-iminonapth-1'-ylessigsäure vertrieben wurde. Die Ätherlösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonat-IiÖsung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 2,3 g einer Mischung von syn- und anti-2-Hydroxyimino-napth-1'-ylessigsäure-methylester. Die Mischung (2,0 g) wurde in Äthylacetat gelöst und auf acht Dünnschichtchromatographie pla-tten(Merck Silicagel, 20cm χ 20cm) aufgetragen. Die Platten wurden mit Äther/Petrolather (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) (1/2) entwickelt, wobei der Hauptbestandteil, der den höheren R_f-Wert aufwies und der mit Äthylacetat eluiert wurde, 0,75 g (34$) 2-Hydroxy-iminonapht-1'-ylessigsäure-methylester (syn-Isomeres) ergab.

P. 110 bis 111⁰C, UV-Spektrum// _max (ÄthOH) 293,5 nm (<£ 8150), IR-Spektrum /*_max (CHBr₃) 3550 (OH) und 1737 cm"¹ (Ester), MNR-Spektrumi£ (CDCl₅) u.a. 1,9 bis 2,85 (Multiplett; aromatische Protonen), 6,16 (Singulett; CH^).

Eine Lösung des Esters (1,10 g) in 15 ml In-Natriumhydroxydlösung wurde während 1 Std. stehengelassen, dann mit Äther gewaschen, mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit W&JBer gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben einen feststoff, der mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) verriqben, filtriert und getrocknet wurde, wobei man 0,89 g (86$)

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der ÜJitelsäure (syn-lsomeres) erhielt. B.' 111 bis 112°C, UV-Spektrum yi _mo^ ( 1R-Spektrum If" (Nujol) 2630 (OH), 1678 (CO₀H).

B.' 111 bis 112°C, UV-Spektrum yi _mo^ (ÄtOH) 292 nm (I 7400),

Herstellung 3

(a) 2-Hvflroxyimino-4 '-nitrophenylacetat (anti-isomeres)

Zu einer Lösung von 15,0 g 4-ifitrophenylessigsäure-methylester in i*50 ml Äther gab man bei Raumtemperatur in einer Portion eine Lösung von 15g Isopropyinitril in 100 ml Äther. Die Mischung wurde heftig gerührt und tropfenweise bei Raumtemperatur mit 40 ml einer methanolischen .tfatriummethylat-Lösung (2,14 g ifatrium) behandelt, imch dem Rühren über Nacht wurde die Mischung, die sich im großen ganzen verfestigt hatte, mit 200 mlPetroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) verdünnt und abfiltriert, worauf der Peststoff mit Äthylacetat und dann mit Petroläther gewaschen und getrocknet wurde.Er wurde sofort in Wasser gelöst, mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Die erhaltene Säure wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 5,2 g (30$) .des Esters.

P. 202⁰C, IR-Spektrum: ιΛ (CHBr,,) 1728 (CO₉Me), 1528 und 1350 cm"¹ (NO₂), MR-Spektrum: t-(DMS0-d6) 1,55, 2,17 (zwei Doubletts, J 10 Hz; aromatische Protonen), 6,2 (Singulett, Methylester).

(b) 2-Hydroxyimino-4'-nitrophenvlessigsäure (anti-Isomeres)

4,88 g 2-Hydroxyimino-4^l-nitrophenylessigsäure-methylester (anti-Isomeres) wurden in 50 ml In-Jtfatriumhydroxydlösung gelöet, worauf man die Lösung während 1,5 Std. bei Raumtemperatur stehenließ. Die Lösung wurde dann mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben

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einen Feststoff, der aus Äthylacetat/Petroläther (Sdp. 60 bis 80⁰C) umkristallisiert wurde, wobei man 2,88 g (63"/o) der Säure erhielt.

F. 158 bis 159°C, IR-Spektrum yv,- (Nujol) 1692 (CO₀H), 1516 und 1340 cm" (UO₂), NMR-Spektrumi?(DMS0-d6) 1,25, 1,95 (zwei Doubletts, J 10 Hz; aromatische Protonen).

Herstellung 4 , ■ ■

(a) 2-Hydroxyimino-(thien-2-yl)-essigsäure-methyles^er (anti-Isomeres)

Eine Lösung von Natriummethylat (aus 2,4 g Natrium) in 33 ml Methanol wurden tropfenweise zu einer heftig gerührten Lösung von 15,6 g 'fhien-2-ylessigsäure-methylester und 19,2 g Iso- . propylnitrit in 100 ml Petroläther(Sdp.40 bis 60⁰C) gegeben. Nach 3 Std. wurde der erhaltene braune Feststoff abfiltriert, mit Petroläther gewaschen, in Wasser gelöst, worauf man die Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelte und mit Äthylacetat extrahierte. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergab einen Feststoff, der aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert wurde, wobei man 10,2 g (55$) des Hydroxyiminoesters erhielt. F. 109 bis 111°0. Eine zweite Kristallieation aus Äthylacetat/Petroläther ergab ein Material mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 113°C. I.R.-Spektrum V_n^ (CHBr₅) 1722 cm""¹ (COgMe), UV-Spektrum /I ^_x# (Äthanol) 283^5 nm ( i 11 200), MR-Spektrum fr (CDCl₃, 60 MHz) -0,57 (breites Singulett; N-OH), 6,04 (Singulett; CO₂CH₃).

(b) 2-Hydroxyimino-(thien-2-yl)-esei^säage i.anti^Isomgrgs^

7,3 g 2-Hydroxyimino-thien-2«-ylessigsäiire-metb.jI©g'.t©r (ginisi~ Isomeres) wurden mit 48^ ml 2n-IatriumliyfeQxyiXoiiJE3g gelöst mA während 2 Std. bei 20°0 gehalten, Sie üösaBg waffel© üsmu ai'ö konzentrierter ChlorwaseerstoffgäJH?© gtageisäaest man mit äMi^L^

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so ■ ■ ,

acetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergab 4,7 g der Hydroxyirainosäure.

P.126 bis 127°C, UV-Spektrum A _max (Äthanol) 2ö3 nm (£ 10 300) NMR-Spektrum f (DwSO-d£), 2,14 (MuItiplett, ihienyl-H^ und H₅) und 2 ,.80 (MuI tr iplett, 'ihienyl-H₄).

Herstellung ^

(a) 2-Hydroxyimino-(4-ohlorphenyl·)-essigsä^re-methyl·e3ternatriumsalz (anti-Isomeres)

Zu einer lösung von 48 g 4-Chlorphenylessigsäure-methylester und 58 ml Isopropylnitrit in 250 ml Pe,troläther (S,fdL 60 bis 8O⁰C) gab man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur eine lösung von Katriummethylat (aus 7,0 g !Natrium) in 100 ml Methanol. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml Petroläther verdünnt und filtriert. Der Peststoff wurde mehrfach mit Petroläther (Sdp. 40 bis 6O⁰O) gewaschen und dann.im Vakuum getrocknet, wobei man 32,84 g (51 ζ'ό) des Titelsalzas erhielt.

JSMK-Spektrum t· (DMS0-d6) 2,51 und 2,74 (zwei Doubletts, J 8,5 Hz; aromatische Protonen), 6,35 (Singuletts; Methylester).

2-Hydroxylmino-(4-chlorphenyl)-e3sigsäure (anti-Isomeres)

Jüine Lösung von 28,7 g iüatriumsalzes des 2-Hydroxyimino-(4-ohlorphenyl)-essigsäure-methylesters (anti-Isomeres) in 50 ml Natriumhydroxydlösung wurde während 30 Minuten Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben ein Ul, das sich verfestigte und das mit Petroläthsr(üCvAj CaS 60³O) verrieben wurde, v?o"bei man 21,7 g (84$) dar ^:i:itci^oc<B erhielt. I\ 15'! "bis 152⁰C₁ IR-S ρ θ kt rum V" „ \Jalc :> 'n^C (Ori), 260U und 1692 co,""- (CO₂K), iYMtt-Sρektram f- ί:^30-α6) 2_f50 (Singulettj aromati&che Protonen).

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Herstellung 6

(a) 2-Hydroxyiminona-phth-1'-ylessigsäure-methylester (anti-Isomeres)

Zu einer Lösung von 5,0 g Naphth-1'-ylessigsäure-methylester und 4,9 g Isopropylnitrit in 25 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C) gab man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von iVatriummethylat (aus 0,7 g Natrium) in 12 ml Methanol. Die erhaltene Zw.eiphasenlösung wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt, worauf man Wasser zugab und die Mischung mit Äthylacetat extrahierte. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat bedeckt, mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf man die organische Phase abtrennte und mit zwei weiteren Äthylacetat-Extrakten der wäßrigen Phase vereinigte. Die Äthylacetatlösung wurde mit gesättigter Jüatriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab einen Feststoff, der mit Äther verrieben wurde, wodurch man 0,243 g (4,2fo) des 'fitelesters erhielt.

Jj'. 180 bis 183 ⁰C, UV-Spektrum // 279 nm (<-< 6080), IR-Spektrum V^_x (CHBr₅) 3530 (OH), 1730 cm"¹ (Ester), SMR-Spektrunf^CDCT,) 3,9 bis 2,8 (Multriplett, aromatische Protonen), 6,19 (Singulett;

(b) 2-Hydroxyiminonaphth-1'-ylessigsäure (anti-Isomeres)

Eine Lösung von 4,5 g 2-Hydroxyiminonaphth-1'-ylessigsäuremethylester in 23 ml 2n-üatriumhydroxyd-Lösung wurde während 4 Tagen bei Raumtemperatur stehengelassen und dann während 2 Tagen bei 0⁰C belassen. Die Lösung wurde dann filtriert und auf einen pH-Wert von 1,0 angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und .ergab 3,68 g (87%) der Titelsäure.
P. 159°C, UV-Spektrum//^₀„ (ÄtOH) 280 nm ( I 6200).

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Herstellung 7 H y droxyiminocya.nessigsäure (anti-Isomeres)

Zu einer Lösung von 8g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser gab man portionsweise unter Schütteln 14,2 g Hydroyiminocyanessigsäureäthylester. Die Lösung erwärmte sich und nahm eine gelbe färbung an. Nach 10 Minuten wurde die Lösung angesäuert und mit Ätber extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeamprt und ergaben ein viskoses Ul. Dann wurden 50 ml Benzol aus dem Kückstand verdampft, der sich.beim Stehen verfestigte (4,0 g;

F. 98 bis 100°0, UV-Spektrum/J _ma_. (AtOH) 231,5 nm ( £ 7750).

Herstellung 8

2~Hydroxyimino-(2-chlorphenyl·)-essigsäure (anti-Isomeres)

Eine Lösung von 1,845 g 2-Chlorphenylglyoxylsäure und 0,765 g Hydroxylaminhydrochlorid in 20 ml Wasser wurde mit 2n-imtriumearbonat-Lösüng auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und durch weitere Zugaben von Natriumcarbonat-Lösung während 3 Std. bei diesem pH-Wert gehalten. Dann wurden 30 ml Äthylacetat zugesetzt und die Mischung mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-wert von 1,5 angesäuert, worauf man 1,78 g des rohen Produktes in Äthylacetat extrahierte. Die Umkristallisation eines Teiles (1,57 g) des rohen Produktes aus 3 ml Nitromethan ergab 0,777g 2-Hydroxyimino-2-chlorphenyl)-essigsäure (anti-Isomeres). P. 144,6°C.

Herstellung 9

(a) 2-Acetoxyiminocyanessigsäure (anti-Isomeres)

Zu 5 ml Acetylchlorid gab man 0,95 g Hydroxyiminocyanessigsäure und rührte die Mischung während 10 Minuten, verdünnte sie dann mit 5 al Äther und ließ sie über imcht stehen. Die lösung wurde

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abfiltriert und zur Trockne eingedampft, worauf Benzol aus dem Rückstand, der sich verfestigte, abdestilliert wurde. Der Feststoff wurde mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C) gewaschen und direkt in der folgenden Stufe verwendet.

(b) 2-Acetoxyitninocyanacetylchlorid (anti-Isomeres)

Zu einer Suspension von 2-Acetoxyiminocyanessigsäure, die gemäß der oben beschriebenen Weise hergestellt wurde, in 15 ml Methylenchlorid gab man 1,7 g Ph'osphorpentachlorid portionsweise unter heftigem Rühren. Es ergab sich eine ziemlich heftige Chlorwasserstoffentwicklung. Nach 45 Minuten wurde das Lösungsmittel unter verminderbem Druck entfernt, worauf man zweimal 50 ml Benzol aus dem Rückstand verdampfte, der dann in 15 ml Äthylacetat aufgenommen und direkt in dem Beispiel 8a (ii) eingesetzt wurde.

Beispiel 1

(a) 7ß-(2-Hydroχyimino-2-Όhenyl·acetamldo)-3-methyl·ceτ)h-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester (anti-Isomeres).

Zu einer Lösung von 2;70 g 7ß-Amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester und 2,26 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Methylenchlorid gab man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,50 g 2-Hydroxyiminophenylessigsäure (anti-Isomeres) (Ahmad und Spencer Can.J.Chem., 1961, 22t 1340) in 20 ml Dimethylformamid und ließ die Mischung unter Rühren über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und die Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 40°0 entfernt. Der Rückstand wurde in 25 ml Äthylaoetat gelöst und auf 5°ö abgekühlt, dann filtriert, worauf man das Piltrat nacheinander mit 2n-0hlorwasseretoffsäure, Wasser und gesättigter wäßriger Hydrogenoarbonat-Löeung wusch. Das Material wurde dann getrocknet und unter

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vermindertem Druck eingedampft, wobei man 2,4 g der l'itelver-"bindung in Porm eines braunen Schaumes erhielt. IR-Spektrum V_mQV (CHBr,) 3565 (OH), 3410 (NH), 1780 (ß» lactam), 1720 (Ester), 1690 und 1510 cm ' (CONH), NMR-Spektrum 2" (CUCl,) u.a. 2,2 bis 2,7 (Multiplett, aromatische Protonen), 7,9 (Singulett; C-3-Methyl), 8,45 (Singulett, tert.-Butylester)

(b) 7ß-/2-Hydroxyimino-2-phenylacetamid£7-3Hiiethylceph-3-em-4-oarbonsäure (anti-Isomeres).

Zu 2,0 g 7ß-/5"-Hydroxyimino-2-phenylacetamid£7-3-methylceph-3-era-4-carbonsäure-tert.-butylester (anti-Isomeres) gab man 20 ml i'rifluoressigsäure.. Die erhaltene Mischung wurde unter Bildung einer homogenen Lösung gerührt und dann bei Raumtemperatur während 7 Minuten stehengelassen. Die i'rifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck bei einer temperatur unterhalb 40⁰C entfernt, worauf man 40 ml Benzol aus dem Rückstand verdampfte, um die verbliebene 'i'rifluoressigsäure zu entfernen. Der Rückstand wurde dann in Äthylacetat aufgenommen und dreimal mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und auf ein Volumen . von etwa 5 ml eingeengt, worauf man dieses Konzentrat tropfenweise unter heftigem Rühren zu 300 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) zusetzte. Der ausgefällte Peststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,8 g (46$) IQ-J]I-Hydroxyimino-2-phenylacetamid_io7-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure (anit-Xsomeres) in Porm eines gelben Peststoffes. JjkJ-Q²⁰ + 81° (c 0,7, DMSO), UV-Spektrum/?^^ (pH 6 Puffer) 245 nm ( <f 12 100), IR-Spektrum l/'_max# (Nujoi) 3405 (OH), 3340 (NH), 1770, (ß-Iactam), 1720 (CO₂H), 1680 und 1515 cm""¹ (COM), iiMR-Spektrum t (DMSü-d6) u.a. 1,11 (Bcublett, J 9Hz;. KK), 2,53 (breites Singulett; aromatische Protonen), 7,92 (Singulett; C-3-aethyl).

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ss~

Beispiel 2

(a) 3-Aeetoxymethyl-7ß-/2-hydroxyimino-2-phenylacetamid£7-ceph-

3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester -(anti-isomeres)

Zwei Reaktionen wurden gleichzeitig wie folgt durchgeführt:

Zu einer Lösung von 4,75 g 3-Acetoxymethyl-7ß-aminoceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester und 4,06 g Dicyelohexylcarbodiimid in 50 ml Methylenehlorid gab· man tropfenweise bei Rühren unter Raumtemperatur eine Lösung von 2,85 g 2-Hydroxyiminophenylessigsäure (anti-Isomeres) in 20 ml Dioxan und rührte die Mischung bei Raumtemperatur während 4 Std.

Beide Ansätze wurden dann abfiltriert, um den Cyclohexylharnstoff zu entfernen, worauf die Filtrate der beiden Untersuchungen vereinigt wurden. Dann wurden die lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml Äthylacetat aufgenommen, auf 5⁰C abgekühlt, filtriert, worauf man das i'iltrat nacheinander mit 2n-Chlorwasserst off säure, 'wasser und geßätt igt er, wäßriger iiatriumbicarbonatlösung wusch. Die Lösung wuncte getrocknet und eingedampft und ergab 9,0 g eines gelben Schaumes. Ein Seil dieses Produktes (6,0 g) wurde über sieben 20 χ 40 cm Silicagelplatten Chromatographiert und mit einer Benzol/Äther-i'iischung (2/1) eluiert. Die im UV hauptsächlich aktive Bande wurde abgetrennt und ergab 3 g eines Öles, das erneut über fünf 2u χ 20 cm Silicagelplatten chromatographiert wurde, wobei man mit einer Benzol/Äther-Mischung (2/1) eluierte. Die Abtrennung des Bestandteils, der hauptsächlich im UV aktiv war, ergab 1,5 g des fitelesters. IR-Spektrum· if (CHBr,,) 3560 (OH), 3410 (NH)₅ 1785 (ß-Lactam), 1730 (Acetat), 1722 (tert.-Butylester), 1690 und 1510 cm"^! (COIiH), MER-Spektrum V (DMS0-d6) u.a. 2,32 (Doublett J-9 Hz; NH), 2,56 (Singulett; aromatische Protonen);, 7„93 (Singulett; CH₅CO), 8,46 (Singulett; tert.-Butylester).

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St

(b) 3-Aoetoxymethyl·-7ß-(2-hydroxyimino-2-ph■enyl·acetamido)·- oeph-5-eci-4-carbonsäure (anti-Isomer.es).

Zu 1,5 g 3-Acetoxytnethyl~7ß-/5'-liydroxyimino-2-phenylacetamido7-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.butylester (anti-Isomeres) gab man 20 ml i'rifluoressigsäure und schüttelte die Mischung kurz, um eine Auflösung zu erreichen. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Mischung eingedampft, worauf man 50 ml Benzol aus dem Rückstand verdampfte und den Rückstand mit iithylacetat aufnahm. Dann wurde die Äthylac'etatlösung dreimal mit gesättigter, wäßriger JNatriumbicarb'onatlösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden angesäuert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wurde getrocknet und auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt, worauf man das Konzentrat tropfenweise unter Rühren zu 250 ml Petroläther (Sdp. 40 bis 60⁰C) gab. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an der Titelsäure betrug 750 mg (55%).

+ 47° .(c 1, DMSO), UV-Spektrum ^_max (pH 6 Puffer) 247 nm

(£15 800), IR-Spektrum V (Nujol) 3330 (OH), 1780 (ßlaotam), 1740 und 1230 (Acetat), 1728 (CO₂H), 1680 und 1520 cm""¹ (CONH), MMR-Spektrum Γ (DMS0-d6) u.a. 0,99 (Doublett, J 9 Hz; NH), 2,51 (breites Singulett; aromatische Protonen), 7,91 (Singulett; OCOCH₅).

Beispiel 3

(a) 7ß-/2-Hydroxyimino-2-phenylacetamid£7-3-methylthiomethyloeph^-em^-oarbonsaure-diphenylmethylester (anti-Isomeres).

Zu einer Lösung von 2,14 g 7ß-Amino-3-methylthiomethylceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylesJer und 1,25 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Methylenchlorid gab man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,91 g 2-Hydroxyiminophenylessigsäure (anti-Isomeres) in 10 ml Dioxan. Die Mischung wurde nach 3 Std. filtriert, worauf man die Lö-

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2204Ί08

sungsmittel unter vermindertem Druck entfernte. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat aufgenommen, auf 5⁰C abgekühlt und filtriert, um den restlichen Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Piltrat wurde nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und ergab 2,5 g (77%) des Esters in Form eines braunen Schaumes.

IR-Spektrum LT (CHBr₇) 3550 (OH), 3405 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1722 (Ester), 1690 und 1510 cm"' (CONH), JäMR-Spektrum c (CDCl₃) u.a. 2,1 bis 2,9 (Multiplett; aromatische Protonen), 3,05 (Singulett; Diphenylmethylester H), 8,25 (Singulett; SCH,).

(b) 7ß-/2"-Hydrocyimino-2-phenylacetamid£7-3-methylthiomethyloeph-3-em-4-carbonsäure (anti-Isomeres).

Zu 2,5 g 7ß-/7-Hydroxyimino-2-phenyl-acetamid£7-3-methylthiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester (anti-Isomeres) gab man 20 ml Srifluoressigsäure und schüttelte die Mischung, um eine homogene Lösung zu erreichen, die dann 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Nach dem Verdampfen der Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck und einem Verdampfen von 50 ml Benzol aus dem Rückstand wurde das Material in 50 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbidarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden angesäuert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet, eingeengt und das Konzentrat tropfenweise unter Rühren zu 250 ml Petroläther(sdp. 40 bis 60⁰C) gegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet und ergab 450 mg (24$) der !Eitel säure. /OtZ₁ ²⁰ + 28° (c 1 DMSO), UV-Spektrum/? _mQ„ (pH6 Phosphatpuffer) 255 nm ( £ 14 500), IK-öpektrum |/!_e_ (Nujol) 3300 (NH und OH), 1770 (ß-Lactam), 1720 (CO₂H), 1670 und 1512 cm""¹ (CONH), NMR-Spektrum r(DMS0-d6) u.a. 1,00 (Doublett, J 9 Hz; NH),

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54?

2,53 (Multiplett; aromatische Protonen), 8,00 (Singulett,

Beispiel 4

(a) 3rrA.cetoxymethyl-7ß-/2-hydroxyimino-2-(4-nitrophenyl)--acetamido7-ceph-3-eni-4-carbonsäure-tert.butylester (anti-Isomeres)

2u einer Lösung von 4,2 g 3-Acetoxymethyl-7ß-aminoceph~3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester und 3,0 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml wethylenchlorid gab man tropfenweise unter führen bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,7 g 2-Hydroxyimino-(4-nitrophenyl)-essigsäure (anti-Isomeres) in 20 ml Dimethylformamid und rührte die Mischung während 4 Std. bei Raumtemperatur. Wach dem Abfiltrieren von Dicyclohexylharnstot'f wurde die Lösung zur i'rockne eingedampft, der Rückstand in 50 ml A'thylacet'at aufgenommen, gekühlt und abfiltriert.

Das I'iltrat wurde mit 2n-Ghlorwasser stoff säure, ,Wasser und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 4,9 g (73$) des 'i'itelesters in Form eines gelben Schaumes.

IR-üpektrum V_mav (CHBr,,) 3540 (OH), 3400 (NH), 1790 (ß-Lactam), 1740 und 1230 (Acetat), 1726 (tert.-Butylester), 1692 und 1532 (COM), 1532 und 1350

(b) 3-Acetoxymethyl-7ß-/2"-hydroxyimino-2-(4-nitrophenyl)-acetamido7-oeph-3-em-4-carbonaäure (anti-isomeres).

Eine Lösung von 4»8 g 3-Acetoxymethyl-7ß~/2"-hydroxyimino-2-(4-nitrophenyl)-acetamid£7~ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester (anit-lsomeres) in 20 ml 'irifluoressigeäure wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, iiie Trifluoreseigsäure wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, worauf man Benzol aus dem Rüokatand abdestillierte. i>as hinter

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- 56 S3

bleibende (Jl wurde in Äthylacetat aufgenommen und mit gesättigter, wäßriger ifatriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Die vereinigten Natriumbicarbonat-Extrakte wurden mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mehrfach mit : Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt und tropfenweise unter Rühren zu 250 ml P^etroläther (Sdp. 40 bis 60⁰C) gegeben. Der ausgefallene !Peststoff wurde abfiltriert, im 'vakuum getrocknet und ergab 2,7 g (60$) der ißitelsäure.

Z"^7ij^{20 +} 43° (c 0,4, DMSO) UV-Spektrum /? _maXi (pH 6 Puffer) 264 nm (£17 400)', IR-Spektrum l/~_max# (Mu3ol)^#3300 (KB),. 1780 (ß-Lactam), 1725 und 1230 (Acetat) 1680 und 1525 (CONH), 1525 und 1350 cm""¹ (NO₂), tfMR-Spektrum T(DMS0-d6) u.a. 0,91 (Doublett J 9 Hz; NH) 7,94 (Singulett; ΟΉ,ΟΟ).

Beispiel 5

( a) 3-Ac e t oxymet hyl-7 ß-/ÜT-c idhlorac et oxy imino-2- (thien-2-yl) ac etamid o_7-o eph-3-em-4-carb ons äure-1ert.-but yle s ter (anti-Isomeres)

Zu einer Lösung von 1 Äq> des tert.-Butylesters der 7ß-Amino-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure in Äthylacetat gab man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 1 bis 1,15 Äqi.) 2-Dichloracetoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetylchlorid (anti-Isomeres) in Äthylacetat. Die Mischung wurde sodann 1 bis 2 Std. gerührt, wobei das Hydrochlorid des 7ß-Amino-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäureesters ausfiel, das durch filtration abgetrennt wurde. Das FiItrat wurde nacheinander mit 2n-Uhlorwasserstoffsäure, Wasser, kurz mit gesättigter iVatriumhydrogencarbonat-Lösung und schließlich mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft und ergab den angestrebten 2-Dichloracetoxyaminoester in Jj'orm¹ eines Schaumee (0,66 g).

IR-Spektrum I/" (CHBr,) 17B4 (ß-Lactam), 1735 und 1230 (Acetat) und 1692 und 150ö cm (Amid), UV-Spektrum/} _mQV

2Q983S/12 09.

(O

(Äthanol) 262,5 mn ( λ; 17 600), NMR-Spektrum Γ (CDOl,) u.a. 4,11 (doppelte Doubletts,J 5 und 9 Hz; C-7H), 4,91 (Doublett, J 5 Hz; 0-6H), 4,82 und 5,22 /zwei Doubletts (Zweige eines Quartetts), J 13 Hz; C-3 CH₂_7, 6,32 und 6,72 /"zwei Doubletts Zweige eines Quartetts), J 18 Hz; 0-2 CH₂__7 7,93 (Sing'iett; 000 CH₃) und 8,4β /Singlett; ()7

(b) 3-Acetoxymethyl-7ß-/2~-hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamid£7 ceOh-3-em-4~carbonsäure (anM-Isomeres)

Der in dem £eil (a) hergestellte 2-Dichloracetoxyimino-tert.-butylester wurde in 7 bis 15 ml i'rifluoressigsäure pro g iiister gelöst und während 5 bis 10 Hinuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde mit Benzol durch azeotrope Destillation, um tipuren von 'I'rifluoressigsäure zu entfernen, behandelt. Das rohe Produkt wurde in Äthylacetat aufgenommen und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Iiösung extrahiert. Die wäßrigen extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen und dann mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf man es tropfenweise zu einem großen, gut gerührten Volumen Petroläther (sdp. 40 bis 60°0) gab. Der sich ergebende amorphe feststoff wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei man 0,35 g (38,57^) der angestrebten 7ß-/2~-Hydroimino-2-(thien-2-yl)-acetaraido7-3-fecetoxymethyl)~3-em-4-carbonsäure erhielt. /oc7_D ^2U + 56° (c 0,1, WiSO) UV-Spektrum Λ (Äthanol) 260 mn (£13 300), IK-3pektrum /* _ (Nujol) 1770 (ß-Lactam), 1730 und 1225 (Acetat),1718 (COgH) und 1670 und 1508 cm""¹ (CONH), MMK-Spektrum t (DMS0-d6, 100 MHz) u.a. 0,67 (Doublett, J 9 Hz; NH), 2,20 (Multiplett; 'fhienyl-C-3H und 0-5H), 2,82 (Multiplett; Thienyl 0-4 H), und 7,93 (Singulett,0000H,).

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Beispiel 6

3-Acetoxymethyl-7ß-^-(2-chlorphenyl)-2-hydroxyimino-acetamid_io7-ceph-3-em-4-carbonsäure (an .-Isomeres)

i;ine wischung von 0,40 g 2-Hydroxyimino-(2-chlorphenyl)-essigaäure (an' —Isomeres), 0,656 g 3-Acetoxymethyl-7ß-aminoceph-3-em-4-carbonsäure-tert.~butylester und 0,550 g 1 -Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin, gelöst in einer Mischung von ca. b ml Benzol und ca. ö ml trockenem Methanol wurde für 22 Std. bei Kaumtemperatur gehalten. Die' Lösungsmittel wurden dann verdampft und der Rückstand in Äthylacetat mit In-(JhI orwasserstoffsäure, verdünnter Imtriumbicarbonat-Lösung und wasser gewaschen. Iias Eindampfen der getrockneten Äthylacetat-Lösung, gefolgt durch Eindampfen mit Äther, ergab 0,8 1 g des rohen Produktes in 3?orm eines gelben Schaumes. Ein ΐβϋ dieses Schaumes (0,54 g) wurde durch präparative Chromatographie über SiIiciumdioxydplatten gereinigt, wobei man 0,25 g 3-Acetoxymethyl-7ß-/2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxyiminoacetamido7-cepli-3-em-4-carbonsäuretert.-butyläther (anti-Isomeres) in ϊοπη eines schwach-gelben Schaumes erhielt.

NMR-Spektrum (DMS0-d6) u.a. 1,16 (Doublett, J 9 Hz; NH) 7,95 (Singulett; OUOCH₅).

Der Sohaum (0,225 g) wurde mit 0,1 ml Anisol angefeuchtet und 5 Minuten mit 4,0 ml i'rifluoressigsäure geschüttelt. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck βingedampft und der Rückstand in trockenem Benzol gelöst und erneut eingedampft. Der Rückstand, der in Äthylacetat aufgenommen wurde, wurde mit verdünnter ttatriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert, daraufhin in wäßrigem Extrakt mit Äthylaoetat bedeckt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert.

Das Eindampfen der getrockneten Äthylaoetatschioht und das Verd impfen mit Äther ergab 0,194 g 3-Aoetoxymethyl-7ß-Z2"-(2-chlorpbenyl)-2-hydroxyiminoacetamido7-oepa-3-era-4-carbonsäure (antl-ieomereB).

^Ti)' ^{+ 47}° (° ¹»°» ^io^¹¹)» üMu-Spektrum T(DMSO-(Ib) u.a. 1,22 (Doublett, J 9 Hz; ITH) 7,93 (Singulett; OGOGH₃)

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es

Beispiel 7

a) 3-Acetoxymethyl-7ß--(2-hydroxvimino--2-naphth-l'-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure~tert.-butylester(anti-Isomeres)

Eine Lösung von 0,86 g 2-Hydroxyiminonaphth-l'-ylessigsäure (Antiisomeres). 1,32 g S-Acetoxymethyl-Vß-aminoceph-S-am-^- carbonsäure-tert.-butylester und 1,08 g l-Äthoxycarbonyl2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin in 40 ml Tetrahydrofuran wurde während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach der Entfernung des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 100 ml Äthylacetat gelöst, worauf die Lösung nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und auf ca. 10 ml eingedampft wurde. Das Konzentrat wurde tropfenweise unter heftigem Rühren zu 300 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C) gegeben, worauf man den Niederschlag abfiltrierte und unter Bildung von 1,68 g (80 %) des Titelesters trocknete. [a]_D +40° (c 0,73, DMSO), UV-Spektrum: λ (EtOH) 267 nm ( e 13 850), IR-Spektrum: V (CHBr₀) 3395 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1730 (OAc, 16 88 und 1508 cm (CONH), NMR-Spektrum:tf (CDCl₃) u.a. 1,9 bis 2,7 (Multiplett, aromatische Protonen), 7,92 (Singulett, OCOCH₃), 8,46 (Singulett, C(CH₃)₃.

b) 3-Acetoxymethvl-7ß-(2-hydroxyimino-2-naphth-l'-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure(anti-Isomeres)

Eine Lösung von 1,0 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-napht-1'-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester (Antiisomeres) in 2 ml Anisol wurde mit 25 ml Trifluoressigsäure während 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst,worauf die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden dann mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extra-, hiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, auf ein Volumen von 15 ml eingeengt und tropfen^weise unter heftigem Rühren zu 300 ml Petroläther geyeben. Der ausgefällte

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Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,69 g (77 %) der Titelsäure. [aJ_D + 32° (c 0,69 DMSO), UV-Spektrum: \_m (EtOH) 268 nm ( 6 12 425), IR-Spektrum: \>_m (Nujol) 3300 (NH), 1780 (ß-Lactam), 1682 und 1518 cm (Amid),.NMR-Spektrum: τ (DMS0-d₆) u.a_v0,96 (Dublett J 9 Hz, NH), 1,85 bis 2,8 (MuI tiplett, aromatische Protonen) 7,94 (Singulett, OCOCH₃).

Beispiel 8

a) 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyiminocyanoacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester(anti-Isomeres)

i) Zu einer Lösung von 1,97 g 3-Acetoxymethyl-7ß-cyanoacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester in 10 ml Dioxan und 1 ml Essigsäure gab man unter Rühren und Kühlen auf 0°C eine Lösung von 0,69 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser. Dann erfolgten weitere Zugaben von Natriumnitrit und Essigsäure in Intervallen von 15 und 24 Stunden. Nach weiteren 24 Stunden wurden 100 ml Wasser zugesetzt und das Produkt in Äthylacetat extrahiert. Die Extraktion mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung,' das Ansäuern und die Isolierung durch Extraktion mit Äthylacetat ergab 1,41 g (66%) des Titelesters in Form eines Schaums. UV-Spektrum: λ (EtOH)

ΙΠαΧ

232,5 nm (ε 12 250), IR-Spektrum: ν (CHBr,) 1782 (ß-Lactarn), 1720 cm"¹ (Acetat), NMR-Spektrum: C(DMS0-d₆ u.a. 0,53 (Dublett), 9 Hz, NH), 7,93 (Singulett, OCOCH₃).

ii) Zu einer Lösung von 1,5 g 3-Acetoxymethyl-7ß-aminoceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester in 10 ml Äthylacetat gab man 2 ml Propylenoxyd, gefolgt von einer Lösung von 5,5 mMol Acetoxyiminocyanoacetylchlorid(anti-Isomeres) in 10ml Äthylacetat. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde getrocknet und eingedampft und ergab einen Schaum, der im Hochvakuum unter Bildung des Titelesters getrocknet wurde. Eine weitere Portion des gleichen Materials erhielt man durch Ansäuern der Bicarbonatextrakte, wobei man

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eine Gesamtausbeute von 1,7 g (88 %) eines Materials mit den gleichen Eigenschaften wiedes unter i) beschriebenen erhielt.

b) 3-Acetoxyroethvl-7ß-(2-hydroxyiminoTCYanoacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure(anti-Isomeres)

Eine Lösung von 1,25 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyiminocyanoacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester (Antiisomeres) in 1,0 ml Anisol mit 10 ml Trifluoressigsäure wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockne, eingedampft. Dann wurden 50 ml Benzol aus dem Rückstand verdampft, der dann in Äthylacetat aufgenommen und mit Natriumbicarbonatlosung extrahiert wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, worauf man die Extrakte vereinigte, über. Natriumsulfat trocknete und auf ein Volumen von ca. 10 ml einengte. Dieses Konzentrat wurde tropfenweise zu Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C) gegeben. Der· ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,6 g (52 %) 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyiminocyanoacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (anti-Isomeres). [α]_β + 41° (c 0,54, DMSO),

UV-Spektrum: λ_Μβν (EtOH) 232 nm ( £ 13 090), IR-Spektrum: V_m= max ^ max

3220 (NH), 1776 (ß-Lactam), 16 88 und 1525 cm"¹ (CONH), . NMR-Spektrum: (DMSO-d_g) u.a. 0,58 (Dublett, J 8 Hz,.NH), 7,96 (Singulett, OCOCH₃).

Das Ausgangsmaterial für die in der Stufe i) beschriebene Nitrosierung wurde wie folgt hergestellt:

Zu einer gerührten Lösung von 6,56 g (20 mMol) 3-Acetoxymethyl-' 7ß-aminoceph-3-em-4-carbpnsäure-tert.~butylester und 10 ml Pro- \ pylenoxyd in 50 ml Äthylacetat gab man tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 2,1 g (21 mMol) Cyanoacetyl- ; Chlorid in 10 ml Äthylacetat. Nach 2-stündigem Rühren bei Raum- \ temperatur wurde die Lösung mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 7,1 g (90 %) 3-Acetoxyme-

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thyl-7ß~cyanoacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines braunen Feststoffs. [ct]_D + 94° (c 1,1 DMSO), UV-Spektrum: \_{m v} (EtOH) 262 nm (£7150), IR-Spektrum: V

ΓΠ3.Χ /t ΓΠ3Χ

1780 (ß-Lactam), 1700 und 1525 cm" (CONH), NMR-Spektrum: r(CDCl₃) u.a. 2,55 (Dublett, J 9 Hz, NH) 6,5 (Singulett, NCCH₂-), 7,93 (Singulett, OCOCH₃).

Beispiel 9

3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyiminocyanoacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure(anti-Isomeres)

Zu einer gekühlten Suspension von 1,7 g 3-Acetoxymethyl-7ßcyanoacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure in 10 ml Wasser und 1,0 ml Essigsäure gab man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,69 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser. Es setzte eine heftige Gasbildung ein, und es fiel ein Niederschlag aus. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 0 C gehalten und dann mit weiteren 0,69 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser und 1,0 ml Essigsäure behandelt und wiederum 24 Stunden bei 0⁰C aufbewahrt. Die Mischung wurde dann mit Xthylacetat extrahiert, worauf man die vereinigten Extrakte mit Wasser wusch, trocknete und auf ein Volumen von ca. 10 ml einengte, das dann tropfenweise unter Rühren zu 500 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) gegeben wurde. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,2 g (11 %) der Titelsäure. Man erhielt eine zweite Charge (0,42 g, 23 %) durch Ansäuern der wäßrigen Reaktionsmischung und Extraktion dieses Materials in der oben beschriebenen Weise. Die spektroskopische Untersuchung dieser Produkte zeigte, daß sie aus der Titelsäure bestanden, die etwa 20 bis 30 % des Ausgangsmaterials enthielt.

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Claims (75)

Patentansprüche

1.) 7ß-Acylamidoceph-3-em-4-carbonsäuren (und deren nicht-toxische Derivate) und Gß-Acylamidopenam-S-penam-S-carbonsäuren (und deren nicht-toxische Derivate), dadurch gekenn-. zeichnet, daß die Acylamidögruppe der folgenden allgemeinen Formel

R-C-CONH-

It

N R^a0 '

entspricht, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe und R^a ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeuten, wobei die Verbindungen anti-Isomere sind oder in Form einer Mischung vorliegen, die mindestens 75 % des anti-isomeren enthält.

2.) Verbindungen der allgemeinen Formel I

R-CrCO-NH

15 Jr-A >^Δ (D

worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, B eine Gruppe

der Formel > S oder ^S >O bedeuten und Z eine Gruppe

darstellt, worin 1 oder 2 Kohlenstoffatome das Kern-Schwefelatom und das Kohlenstoffatom, das die Carboxylgruppe trägt, verbinden, und die Derivate dieser Verbindungen, wobei die Verbindungen anti.-Isomere sind oder in Form einer Mischung vorliegen, die mindestens 75 % des anti-Isomeren enthält.

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3.) Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

worin R und R^a die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und P eine organische Gruppe bedeutet, sowie die nicht-toxischen Derivate dieser Verbindungen.

4.) Verbindungen der allgemeinen Formel III

CH₃

R-C-CONH

Il

0 COOH

(in)

worin R und R^a die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

5.) Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Mischung vorliegen, die mindestens 90 % der anti-Jsomeren enthält,

6.) Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R eine Gruppe aus den im folgenden angegebenen Gruppen ist:

i) R^u, worin R^u eine carbocyclische oder heterocyclische Aryl-, Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte cycloalkyl-, Cycloalkadienyl-Gruppe oder eine nichtaromatische mesoionische Gruppe darstellt,

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ii) R^u(CH₂ J_1nQ_n(CH₃) , worin R^u die oben angegebene Bedeutung besitzt, m O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, η O oder 1, ρ eine ganze Zahl von 1 bis 4, Q S, O oder NR, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe darstellt, bedeuten,

iii) ^c _n ^H2n+l' ^{worin n e}^^ne ganze Zahl von 1 bis 7 darstellt, wobei die Gruppe geradkettig oder verzweigt und durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe NR, worin R ein Wasserstoffatom oder- eine organische Gruppe darstellt, uhterbroch-en sein kann, oder die durch Cyanogruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Hydroxygruppen oder Carboxycarbonylgruppen (HOOC-CO-) oder ein Halogenatom substituiert sein kann,

iv) CH,, „, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt, η 2n—I¹ ^ . '

wobei 'die Gruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und durch ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder eine Gruppe NR unterbrochen sein kann, worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe darstellt.

v) ^c _n ^H2n-3' ^wor^^{n n e}^^ne ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, und

vi)'eine Cyanogruppe, eine Amidogruppe oder eine niedrig-Alkoxycarbonylgruppe.

7.) Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R^u eine Phenylgruppe,eine Naphthylgruppe, eine durch Halogenatome, Hydroxygruppen, niedrige Alkylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, niedrig-Alkylaminogruppen, di-niedrig-Alkylaminogruppen, niedrige Alkanoylgruppen, niedrig-Alkanoylamidogruppen, niedrig-Alkoxygruppen oder niedrig-Alkylthiogruppen substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, wie S, N oder 0 enthält, bedeutet.

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8.) Verbindungen gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe eine Thien-2-yl-, Thien-3-yl-, Furyl-, Pyridyl-, 3- oder 4-Isoxazolyl-, eine substituierte 3- oder 4-Isoxazolyl- oder eine Sydnon-Gruppe darstellt.

9.) Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R^a eine carboxylische Acylgruppe der Formel R^CCO mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, worin R^c eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe oder eine derartige Gruppe, die über ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe mit der Carbonylgruppe verbunden ist, oder eine dieser Gruppen, die durch Halogenatome (Fluor-, Chlor-, Bromoder Jod-Atome), Aminogruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet.

10.) Verbindungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R^a eine Alkanoylgruppe, eine Alkenoylgruppe oder eine Alkinoylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Gruppe dieser Art, die durch Halogenatome, Aminogruppen oder substituierte Aminogruppen substituiert ist, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiocarbonylgruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxycarbonylgruppe, eineAroylgruppe mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoylgruppe oder eine Thiocarbamoylgruppe oder eine Carbamoylgruppe oder eine Thiocarbamoylgruppe, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenalkylgruppe substituiert ist, bedeutet.

11.) Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 3 und 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe P eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte organische Gruppe bedeutet.

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12.) Verbindungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe P eine Methyl- oder Äthyl-Gruppe darstellt.

13.) Verbindungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe P eine Gruppe der allgemeinen Formel

R³
-CH = C

3 4

darstellt, worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe, eine cycloaliphatische Gruppe mit 5. bis 7 Kohlenstoffatomen, eine araliphatische Gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.

14.) Verbindungen gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe P der folgenden allgemeinen Formel ent- ' spricht

-CH₂Y

worin Y den Rest einer nucleophilen Verbindung, die ein nucleophiles Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atom enthält, oder ein Derivat eines derartigen Restes einer nucleophilen Verbindung darstellt.

15.) Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y der folgenden allgemeinen Formel entspricht:

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worin η O oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet und die Gruppen R , die, wenn η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, gleichartig oder verschieden sein können, aliphatische Gruppen, Arylgruppen, -araliphatische Gruppen, Alkoxymethylgruppen, Acyloxymethylgruppen, Acyloxygruppen, veresterte Carboxylgruppen, Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, Aralkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Arylthiogruppen, Aralkylthiogruppen, Cyanogruppen, Hydroxygruppen, Carbamoylgruppen, N-Mono-niedrig-alkylcarbamoylgruppen, Ν,Ν-Di-niedrig-alkylcarbamoylgruppen, N-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-carbamoylgruppen oder Carbamoylniedrig-alkylgruppen bedeuten".

16.) Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y eine Azidogruppe ist.

17.) Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y eine Amino- oder Acylamidogruppe ist.

18.) Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y ein Derivat eines Restes einer nucleophilen Verbindung ist, das erhalten wurde durch Umsetzen einer Verbindung, worin Y eine Azidogruppe darstellt, mit einer acetylenischen, äthylenischen oder cyanogruppenhaltigen dipolarophilen Verbindung.

19.) Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y der folgenden allgemeinen Formel

R²
-C-CO-R⁴

2 3

entspricht, worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Cyanogruppen,

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niedrig-Alkylgruppen, Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, Mono- oder Diaryl-niedrig-alkoxycarbonylgruppen, niedrig-Alkylcarbonylgruppen, Aryl-niedrig-alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen

4. mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoffatom, eine niedrig-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine Aryl-niedrig-alyklgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

20.) Verbindungen gemäß· Anspruch, 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y der folgenden allgemeinen Formel

-S(O)_nR¹

entspricht, worin R eine aliphatische, araliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe und η O, 1 oder 2 bedeuten.

21.) Verbindungen gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe eine Thiadiazolyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiatriazo-IyI-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazo-IyI-, Triazolopyridyl-, Purinyl-, Pyridyl- oder Pyrimidyl-Gruppe ist.

22.) Verbindungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Thiadxazolylgruppe die 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-Gruppe ist.

23.) Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y der folgenden allgemeinen Formel

-0R^t

entspricht, worin R ein Wasserstoffatom, eine niedrig-Alkylgruppe, eine niedrig-Alkenylgruppe, eine niedrig-

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Alkinylgruppe, eine niedrig-Cycloalkylgruppe, eine niedrig-Cycloalkyl-niedrig-alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Arylniedrig-alkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, eine heterocyclisch-niedrig-Alkylgruppe oder eine dieser Gruppen bedeutet, die durch eine oder mehrere niedrig-Alkoxygruppen, niedrig-Alkylthiogruppen, Halogenatome, niedrig-Alkylgruppen, Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen, Carboxygruppen, Carbalkoxygruppen, niedrig-Alkylcarbonylgruppen, niedrig-Alkylsulfonylgruppen, niedrig-Alkoxysulfonylgruppen, Aminogruppen, niedrig-Alkylaminogruppen oder Acylaminogruppen substituiert ist.

24.) Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe X die Acetoxygruppe ist.

25.) Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y der folgenden allgemeinen Formel

-O-COR⁹

entspricht, worin R eine organische Gruppe ist, deren Summe der Atomgewichte mindestens 16 beträgt.

26.) Verbindungen gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,

9
daß die Gruppe R eine G

allgemeinen Formeln ist:

9
daß die Gruppe R eine Gruppe der im folgenden angegebenen

i) C H_{n ιΛ}. worin η eine ganze Zahl von 1 bis 7 darstellt, η 2η+1' ^

wobei die Gruppe geradkettig oder verzweigt und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen und durch Cyanogruppen, Carboxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Hydroxygruppen, Carboxycarbonylgruppen (HOOC-CO-), Halogenaotme oder Aminogruppen substituiert sein kann,

ii) C Η« ,., worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet, wobei die Gruppe geradkettig oder verzweigt und ge-

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wünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein kann,

iii) R^v, worin R^v eine carbocyclische oder heterocyclische Aryl-, Cycloalkyl-, substituierte Aryl- oder substituierte Cycloalkyl-Gruppe bedeutet,

iv) R (CHp) , worin R die oben unter iii) angegebene Bedeutung besitzt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet.

27.) Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Y die folgende allgemeine Formel aufweist:

-O-CO-ZR⁹,

9 worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung besitzt.

28.) Verbindungen gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Y der folgenden allgemeinen Formel

-0-CO-NH(CH.,) R
2 m

entspricht, worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom (Cl, Br, J oder F) darstellt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet.

29.) Verbindungen der allgemeinen Formel

R^U-C-CONH -

Il

HO

COOH

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worin R^u eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Thienylgruppe, eine durch Halogenatome, Hydroxygruppen, niedrig-Alkylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, niedrig-Alkylaminogruppen, Di~niedrig-alkylaminogruppen, niedrig-Alkanoylgruppen, niedrig-Alkanoylaminogruppen, niedrig-Alkoxygruppen, niedrig-Alkylthiogruppen oder Carbamoylgruppen substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Thienyl-Gruppe und Q eine Acetoxygruppe oder eine Gruppe der Formel SW, worin W eine Thiadiazolyl-, Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-,Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, „Triazolopyridyl-, Purinyl-, Pyridyl- oder Pyrimidyl-Gruppe darstellt, bedeuten, sowie die nicht-toxischen Derivate dieser Verbindungen.

30.) 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamidojceph-3-em-4-carbonsäure (Anti-Isomeres).

31.) 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Anti-Isomeres).

32.) 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyimino-2-naphth-l^l-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (Anti-Isomeres).

33.) 7ß-[2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido]-3-methylceph-3-em-4-carbonsäure (Anti-Isomeres).

34.) 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-hydroxyimino-2-phenylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Anti-Isomeres).

35.) 7ß-[2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido]-3-methylthiomethylceph-3-em-4-carbonsäure (Anti-Isomeres).

36.) 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-hydroxyimino-2-(4-nitrophenyl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Anti-Isomeres)·

37.) 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyiminocyanoacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (Anti-Isomeres).

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38.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 37 in einer zur Verabreichung in der Human— oder Veterinärmedizin geeigneten Form enthalten.

39.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 3 7 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.

40.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 38 oder 39, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Lösung oder Suspension in sterilem, pyrogenfreiem Wasser vorliegen.

41.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 38 oder 39, die zur topischen Verwendung geeignet sind, dadurch gekennzeichnet", daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 37 zusammen mit einer topischen Grundlage enthalten.

42.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 38 oder 39, die für die Veterinärmedizin geeignet sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 37 zusammen mit eine Grundlage für schnelle oder langsame Wirkstoff-Freisetzung enthalten.

43.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 38 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1" % oder mehr einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 37 enthalten.

44.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10 bis 99 % einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 37 enthalten.

45.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 38 bis 44, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsform vorliegen.

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46.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosiseinheit 50 bis 500 mg einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 38 enthält.

47.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß einem der Ansprüche 38 bis 46, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein weiteres therapeutisches Mittel enthalten.

48.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

B R- C- CO-NH ,—S

Z (I)

^{R ü} COOH

worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, R^a ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, B eine Gruppe

der Formel > S oder ^S > 0 bedeuten und Z eine Gruppe

darstellt, worin 1 oder 2 Kohlenstoffatome das Kern-Schwefelatom und das Kohlenstoffatom, das die Carboxylgruppe trägt, verbindet, sowie deren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

H₂N-, f^B

(VII)

COOR¹

worin B und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Blockierungsgruppe darstellt, mit einem Acylierungsmittel, das

209835/1209

einer Säure der allgemeinen Formel VI

R-C-COOH

entspricht, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Acylierungsmittel, das einer Säure entsprich^die einen Vorläufer der Säure der allgemeinen Formel VI darstellt, kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Vorlaufer-Acylgruppe in die gewünschte Acylgruppe überführt, oder

B) man eine Verbindung der allgemeinen Formel

O=C=N-

COOK¹

worin B, Z und R die oben angegebenen Bedeutungen be-

sitzen, mit der Ausnahme, daß die Gruppe R kein Wasserstoff atom darstellt, mit einer Säure der allgemeinen Formel VI, worin R^a kein Wasserstoffatom bedeutet, umsetzt, oder

C) man, wenn Z eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel

darstellt, worin Y den Rest einer nucleophilen Verbindung oder ein Derivat des Restes einer nucleophilen Verbindung darstellt und die gestrichelte Linie, die

. 20 9 835/120 9·

SO

die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, darauf hinweist, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann, eine Verbindung der allgemeinen For-, mel

Acyl-NH

COOR

worin Acyl eine Gruppe d.er Formel

R-C-CO-

I»

a I oder ein Vorläufer dieser Gruppe ist,B,R ,R sowie die gestrichelte Linie die oben angegeben Bedeutungen besitzen, und Y¹ einen ersetzbaren Rest einer nucleophilen Verbindung darstellt, mit einer nucleophilen Verbindung umsetzt, worauf man D),falls erforderlich oder erwünscht, in jedem Fall eine der folgenden Reaktionen durchführt:

i) man einen'Vorläufer der gewünschten Gruppe der allgemeinen Formel

R-C-CO-

OR^a

in die gewünschte Gruppe überführt,

ii) man ein ^ -Isomeres in das gewünschte ^ -Isomere überführt,

iii) man irgendwelche vorhandenen Carboxyl-Blockierungsgruppen entfernt,

iv) man eine Verbindung, worin Z eine Gruppe der Formel ^S > 0 darstellt, unter Bildung der gewünschten

209 83 5/12 0.9

- QtT-

Verbindung, worin Z > S bedeutet, reduziert,

v) man eine Verbindung, worin Y ein Azid darstellt, unter Bildung einer 3-Aminomethylverbindung reduziert,

vi) man eine Verbindung, worin Y eine Azidgruppe darstellt, mit einer dipolarophilen Verbindung umsetzt, wobei man eine Verbindung erhält, die einen Polyazolring an die 3-Methylengruppe gebunden aufwei st, .

vii) man eine Verbindung, worin Y eine Acyloxygruppe darstellt, unter Bildung einer 3-Hydroxymethylverbindung desacyliert und

viii) man eine Verbindung, worin Y eine Hydroxygruppe darstellt, unter Bildung einer 3-Acyloxymethylverbindung acyliert, und

E) man die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I, wie sie in Anspruch 2 definiert ist, gewinnt.

49.) Verfahren gemäß Anspruch 48, worin die Verbindung der allgemeinen Formel VII eine Penicillinverbindung der allgemeinen Formel

'2" j Γ \ CH

^ ^/*\ (viii)

Ü ViX^ CH₃

COOR¹

ist, worin R und B die in Anspruch 48 angegebenen Bedeutungen besitzen.

50.) Verfahren gemäß Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel VII eine Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel

. 209835/1208

(IX)

j rvi *■ ^

COOR'

ist, worin R und B die in Anspruch 28 angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe P Wasserstoff oder einen Substituenten darstellen, wobei die gestrichelte Linie, die die 2-, 3- und 4-Stellungen verbindet, darauf hinweist, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann.

51.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 48 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R^a kein Wasserstoffatom ist und das Acylierungsmittel ein Säurechlorid oder Säurebromid ist.

52.) Verfahren gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von -50 bis +5O⁰C durchgeführt wird.

53.) Verfahren gemäß Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß es be:
wird.

es bei einer Temperatur von -20 bis +20⁰C durchgeführt

54.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 51 bis 53, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem wäßrigen Keton, einem Ester, einem Amid, einem Nitril oder einer Mischung dieser Lösungsmittel durchgeführt wird.

55.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 51 bis ii., dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart eines ^-„ Mittels durchgeführt wird.

209835/1209

56.) Verfahren gemäß Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das säurebindende Mittel ein tertiäres Amin, eine anorganische Base oder ein Oxiran ist.

57.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 51 bis 56, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich die Gruppe R^a abtrennt, so daß man eine Verbindung erhält, worin die Gruppe R ein Wasserstoffatom darstellt.

58.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 48 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in Gegenwart eines Kondensationsmittels erfolgt.

59.) Verfahren gemäß Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondensationsmittel ein Carbodiimid, eine Carbonylverbindung oder ein Isoxazoliniumsalz ist.

60.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 48 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung mit einem amidbildenden Derivat der freien Säure bewirkt wird.

61.) Verfahren gemäß Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein aktivierter Ester der allgemeinen Formel

R-C-CO-W

It

(X) a

worin W eine Azid-, Oxysuccinimid-, Oxybenztriazol-, Pentachlorphenoxy- oder p-Nitrophenoxy-Gruppe darstellt, ist.

62.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 48 bis 61, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorlaufersäure der folgenden alIge- ^a meinen Formel

R-CO-COOH
entspricht und die erhaltene acylierte Verbindung mit einer

.20.9 8 35/1209

Verbindung der allgemeinen Formel

R^aO-NH₂

umgesetzt wird, worin R^a die oben angegebene Bedeutung be- ' sitzt.

63.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 48 bis 61, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorläufersäure der allgemeinen Formel

R-D-COOH

entspricht, worin R die in Anspruch 48 angegebene Bedeutung besitzt und D eine Gruppe der Formel -CH₂- oder -CO- ist, wobei man die sich ergebende acylierte Verbindung mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt.

64.) Verfahren gemäß Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß das Nitrosierungsmittel Salpetrige Säure, Nitrosylchlorid oder ein organisches Nitrosierungsmittel in Gegenwart einer Base ist.

65.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 48 bis 64, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, worin R^a eine Acylgruppe darstellt, aus einer Verbindung, worin R^a ein Wasserstoffatom darstellt, durch Acylierung erhalten wird.

66.) Verfahren gemäß Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung mit Hilfe eines Säurehalogenids, eines symmetrischen oder gemischten Anhydrids, eines Ketens, eines Acylazids, eines Carbodiimide, eines Halogenameisensäureesters oder eines Isocyanate erfolgt.

67.) Verfahren gemäß den Ansprüchen 65 oder 66, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung durch eine Base katalysiert wird.

68.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 53 bis 67, dadurch ge-

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kennzeichnet, daß die Acylierung in einem organischen Lösungsmittel erfolgt.

69.) Verfahren gemäß Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein halogenierter Kohlenwasserstoff, ein cyclischer Äther, ein Nitril, ein Nitrokohlenwasserstoff oder ein Ester ist.

70.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 65 bis 69, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung bei einer Temperatur von -10 bis +10O⁰C erfolgt.

71.) Verfahren gemäß Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung bei einer Temperatur von 0 bis 50°C erfolgt.

72.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 48 bis 71, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure der allgemeinen Formel VI in der anti-Konfiguration vorliegt.

73.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 48 bis 72, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene Verbindung in ein nichttoxisches Salz überführt wird.

74.) Verfahren gemäß Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, daß ^r das Salz das Natrium- oder Kaliumsalz ist.

75.) Verbindungen, erhältlich gemäß einem der Verfahren der Ansprüche 48 bis 74.

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