CH660010A5 - Ceph-3-em-4-carbonsaeuren mit einer aminogruppe und einer substituierten methylgruppe in 7-stellung bzw. in 3-stellung und ihre herstellungsverfahren. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, in 7-Stellung eine substituierte oder unsubstituierte Amino-gruppe und in 3-Stellung eine substituierte Methylgruppe 20 tragende A3-Cephem-4-carbonsäuren, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Diese Verbindungen entsprechen der Formel:

25

30

'Ph

(I)

ch2r coor in welcher R1, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind wert-35 volle Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen, welche ein breites antibakterielles Spektrum haben, eine hervorragende antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien zeigen, gegen durch Bakterien erzeugte ß-Lactamase beständig sind, eine geringe Toxizität 40 haben, gleichzeitig bei oraler oder parenteraler Verabreichung gut resorbierbar sind und eine hervorragende therapeutische Wirkung auf Krankheiten von Menschen und Tieren haben.

Die Erfinder haben gefunden, dass neue Verbindungen 45 der Formel II und ihre Salze die oben erwähnten vorzüglichen therapeutischen Eigenschaften haben (Schweizer Patent Nr. 657 135):

r-

50

C00H

in welcher R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R34 für eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe steht, oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der im Anspruch 15 wiedergegebenen Formel (lila), (Illb), (IIIc) oder (Illd) in Gegenwart einer Säure oder einer Komplexverbindung einer Säure umsetzt, die Carboxylgruppe schützt und gewünschtenfalls das Produkt in ein Salz überführt.

30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Wasserstoff steht.

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure oder Komplexverbindung einer Säure eine Lewissäure oder eine Komplexverbindung einer Lewissäure verwendet.

.n-

-conh

,22

coor

55

in welcher R1, R2 und R3 die bereits angegebenen Bedeutungen haben,

R22 für Wasserstoff oder ein Halogenatom steht;

R23 für Wasserstoff oder eine geschützte oder ungeschütz-6o te Aminogruppe steht; und

A für eine Gruppe der Formel -CH2- oder eine Gruppe der Formel:

65

-c-

II

n f oll OR

steht, wobei R24 Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalke-nyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Hydroxylschutzgruppe oder eine Gruppe der Formel:

bedeutet, worin R25 und R26, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Hydroxyl oder eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxygruppe stehen, und die Bindung /vt& bedeutet, dass die Verbindung ein syn-Isomer oder ein anti-Isomer oder ein Gemisch davon sein kann.

Die Erfindung hat ferner Verfahren zur Herstellung der zuvor erwähnten Ceph-3-em-4-carbonsäuren und ihrer Salze zum Gegenstand.

In dieser Beschreibung haben die verwendeten Ausdrük-ke, wenn nichts anderes angegeben ist, die folgenden Bedeu-< tungen: Der Ausdruck «Alkyl» bedeutet eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Hep-tyl, Octyl, Dodecyl, Lauryl und dergleichen; der Ausdruck «Alkoxy» bedeutet -O-Alkyl, worin die Alkylgruppe wie oben definiert ist; der Ausdruck «Niederalkyl» bedeutet eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl und dergleichen; der Ausdruck «Niederalkoxy» bedeutet -O-Niederalkyl, worin der Niederalkylrest wie oben definiert ist; der Ausdruck «Acyl» bedeutet Formyl, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isovaleryl, Pivaloyl, Pentan-carbonyl und dergleichen umfasst, eine Cycloalkancarbonyl-gruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkanrest, die z.B. Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl und dergleichen umfasst, eine Arylgruppe, die z.B. Benzoyl, Toluo-yl, 2-Naphthoyl und dergleichen umfasst, und eine Hetero-cycluscarbonylgruppe, die z.B. Thenoyl, 3-Furoyl, Nicotino-yl und dergleichen umfasst; der Ausdruck «Acyloxy» bedeutet -O-Acyl, worin die Acylgruppe wie oben definiert ist; der Ausdruck «Alkylthio» bedeutet -S-Alkyl, worin die Alkylgruppe wie oben definiert ist; der Ausdruck «Alkenyl» bedeutet Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pentenyl, Butenyl und dergleichen; der Ausdruck «Alkinyl» bedeutet Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. Ethinyl, 2-Propinyl und dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkyl» bedeutet Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. Cyclo-propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen; der Ausdruck «Alkadienyl» bedeutet Alka-dienyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. 1,3-Butadienyl, 1,4-Hexadienyl und dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkenyl» bedeutet Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. Cyclopentenyl, Cyclo-hexenyl und dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkadienyl» bedeutet Cycloalkadienyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl und dergleichen; der Ausdruck «Aryl» umfasst z.B. Phenyl, Napththyl, Indanyl und dergleichen; der Ausdruck «Aralkyl» umfasst z.B. Benzyl, Phenylethyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylmethyl und dergleichen; der Ausdruck «heterocyclische Gruppe» bedeutet eine heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel gewählt ist, und umfasst z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothia-

5 660 010

zolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl), N-Methylpiperi-dinyl, Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Benzofu-5 ryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Phthalidyl, Cumarinyl und dergleichen; der Ausdruck «Heterocyclusal-kyl» bedeutet eine Gruppe, die aus einer oben definierten he-terocyclischen Gruppe und einer oben definierten Alkylgruppe besteht; und der Ausdruck «Halogenatom» umfasst z.B. io Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Das Symbol R1 in den Formeln in dieser Beschreibung steht für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe; und die Carboxylschutzgruppe umfasst diejenigen, die herkömmlicherweise auf den Gebieten der Penicilline und Cephalo-15 sporine verwendet werden, beispielsweise esterbildende Gruppen, die durch katalytische Hydrierung, chemische Reduktion oder Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernt werden kann, eine esterbildende Gruppe, die leicht in einem lebenden Körper entfernt werden kann, oder 20 eine organische silylhaltige Gruppe, eine organische phos-phorhaltige Gruppe oder eine organische zinnhaltige Gruppe oder dergleichen, die durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden können, und verschiedene andere wohlbekannte esterbildende Gruppen. 25 Von diesen Schutzgruppen werden die folgenden bevorzugt:

(a) Alkylgruppen, z.B. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(b) substituierte Niederalkylgruppen, bei denen minde-30 stens einer der Substituenten gewählt ist aus Halogenatomen oder Nitro-, Acyl-, Alkoxy-, Oxo-, Cyano-, Hydroxyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, 5-Alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-, 1-Inda-nyl-, 2-Indanyl-, Furyl-, Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimi-35 do-, Succinimido-, Azetidino-, Aziridino-, Pyrrolidino-, Pi-peridino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Niederalkylpi-perazino-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxatriazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Chinolyl-, 40 Phenazinyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Cumarinyl-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl-, 4-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl)-, 4-(2-Pyrrolinyl)-, N-Methylpiperidinyl-, 1,3-Benzodioxolanyl-, 45 Alkylamino-, Dialkylamino-, Acyloxy-, Acylthio-, Acylami-no-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Al-kenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkyloxy-, Cycloal-kenyloxy-, Heterocyclusoxy-, Alkoxycarbonyloxy-, Alkenyl-oxycarbonyloxy-, Aryloxycarbonyloxy-, Aralkyloxycarbo-50 nyloxy-, Heterocyclusoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbo-nyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Cycloalkenyloxycarbonyl-, Heterocyclus-oxycarbonyl- oder Alkylanilinogruppen oder Alkyl-anilinogruppen, die durch ein Halogenatom, eine Niederal-55 kylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe substituiert sind,

(c) Cycloalkylgruppen, niederalkylsubstituierte Cycloal-kylgruppen oder (2,2-Diniederalkyl-l,3-dioxol-4-yl)-methyl-gruppen,

(d) Alkenylgruppen,

so (e) Alkinylgruppen,

(f) Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus den oben in Absatz (b) spezifisch genannten Substituenten gewählt ist, oder Arylgruppen, wie Gruppen der Formel:

660 010

worin -Y1- für -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=-CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH- steht, oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten aus den im obigen Absatz (b) spezifisch erwähnten gewählt sind, oder Gruppen der Formel:

-CH(CH2)mOR27, -CHOCOOR27 und -CH(CH2)mCOOR27

R28

R28

R29

worin -Y2- für eine Niederalkylengruppe, wie -(CH2)3- oder -(CH2)4-, oder ein substituiertes Derivat davon, worin die Substituenten aus den im obigen Absatz (b) spezifisch erwähnten gewählt sind, steht,

(g) Aralkylgruppen, wie Benzyl- oder substituierte Ben-zylgruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus den im obigen Absatz (b) spezifisch erwähnten gewählt ist,

(h) heterocyclische Gruppen oder substituierte heterocyclische Gruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus den im obigen Absatz (b) spezifisch erwähnten gewählt ist,

(i) Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Methylgruppen oder Halogenatome sind, Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Methylgruppen oder Halogenatome sind, Trityl, Cholesteryl, Bicyclo-[4,4,0]-decyl oder dergleichen,

(j) Phthalidylidenniederalkylgruppen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Halogenatome oder Niederalkylgruppen sind.

Die oben erwähnten Carboxylschutzgruppen sind typische Beispiele, und die Carboxylschutzgruppe kann auch aus anderen Schutzgruppen gewählt werden, die in der folgenden Literatur beschrieben sind: US-PS Nr. 3 499 909, 3 573 296 und 3 641 018; DE-OS Nr. 2 301 014, 2 253 287 und 2 337 105.

Von diesen Carboxylschutzgruppen werden bevorzugt: Diphenylmethyl, 5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylnieder-alkylgruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, Indanylgruppen, Phenylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Phthalidylidenniederalkylgrup-pen oder diejenigen Gruppen, die in einem lebenden Körper leicht entfernt werden können, wie Gruppen der Formel:

20

O 0

y-i 5

-n n-r »

Vs worin R27 eine bekannte substituierte oder unsubstituierte 5 Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet, R28 Wasserstoff oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet und R29 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine be-10 kannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel ~(CH2)nCOOR27 bedeutet, wobei R27 die obige Bedeutung hat und n für 0,1 oder 2 steht, und worin m für 0,1 oder 2 steht.

15 Speziell können verwendet werden: 5-Niederalkyl- 2-oxo-1,3-dioxol- 4-ylmethylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo- 1,3-di-oxol-4- ylmethyl, 5-Ethyl- 2-oxo-l,3-dioxol- 4-ylmethyl, 5-Propyl- 2-oxo-1,3-dioxöl- 4-ylmethyl und dergleichen; Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxyme-thyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryl-oxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl und dergleichen; Acylthioalkylgruppen, wie Acetylthiomethyl, Piva-25 loylthiomethyljBenzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiome-thyl, 1-Acetylthioethyl, 1-Pivaloylthioethyl, 1-Benzoylthio-ethyl, l-(p-Chlorbenzoylthio)-ethyl und dergleichen; Alkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butyloxymethyl und 3o dergleichen; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, wie Methoxy-carbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxy-carbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-But-oxycarbonyloxymethyl, tert.-Butoxycarbonyloxymethyl, 1 -Methoxycarbonyloxyethyl, 1 -Ethoxycarbonyloxyethyl, 35 1-Propoxycarbonyloxyethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl,

1-tert.-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-n-Butoxycarbonyloxy-ethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylmethylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und dergleichen; Phthalidylgruppen; Indanylgruppen; Phthalidyli-

40 denalkylgruppen, wie 2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluor-phthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-ethyl,

2-(6-Methoxyphthalidyliden)-ethyl und dergleichen; usw.

R2 steht für eine Gruppe der Formel:

45

oder worin R5 für Wasserstoff, Hydroxyl, Nitro, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Sulfamoyl oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-, Cyclo-alkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Cycloalkyloxy-, Aryl-oxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxy-carbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl-sulfonyl-, Arylsulfonyl-, Heterocyclussulfonyl-, Alkylcarb-amoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkyl-thiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Al-kylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfo-nylthiocarbamoyl-, Arylsulfonylthiocarbamoyl-, Alkylsulf-amoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Alkyli-denamino-, Cycloalkylmethylenamino-, Arylmethylenami-

55 no-, Heterocyclusmethylenamino- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel:

-N;

60

/Rl5

\R16

steht, wobei R15 und R16, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten oder R15 und R16 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ei-65 nen Ring bilden, worin ferner R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13 und R14, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe stehen und R12 für

660 010

-C-NH-Acyl

II O

Wasserstoff, ein Halogenatom, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, der Ausdruck «Acylcarbamoyl» für Thiocarbamoyl oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl-, Alkoxy-carbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aral-kyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Aryl- 5 sulfonyl-, Heterocyclussulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkyl- der Ausdruck «Acylthiocarbamoyl» für carbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-,

Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarb- -C-NH-Acyl amoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthiocarbamo- 11

yl- oder Arylsulfonylthiocarbamoylgruppe steht. In jeder der io S

oben als Bedeutungen von R5 und R12 erwähnten Gruppen steht der Ausdruck «Cycloalkyloxy» für -O-Cycloalkyl, der der Ausdruck «Alkylsulfonylcarbamoyl» für Ausdruck «Aryloxy» für -O-Aryl, der Ausdruck «Alkoxy-carbonyl» für

15

-C-O-Alkyl ii O

der Ausdruck «Cycloalkyloxycarbonyl» für

-C-O-Cycloalkyl O

der Ausdruck «Acyloxycarbonyl» für

-C-O-Acyl ii O

-C-NH-S02-Alkyl II O

der Ausdruck «Arylsulfonylcarbamoyl» für

I

-C-NH-SOrAryl

II O

25 der Ausdruck «Alkylsulfonylthiocarbamoyl» für

-C-N H-S02-Alkyl

II S

30

der Ausdruck «Aralkyloxycarbonyl» für

-C-O-Aralkyl

II O

der Ausdruck «Alkylsulfonyl» für -S02-Alkyl, der Ausdruck «Cycloalkylsulfonyl» für -S02-Cycloalkyl, der Ausdruck «Arylsulfonyl» für -S02-Aryl, der Ausdruck «Heterocyclussulfonyl» für -S02-Heterocyclus, der Ausdruck «Alkylcarbamoyl» für

-C-NH-Alkyl ii O

der Ausdruck «Dialkylcarbamoyl» für

35

der Ausdruck «Arylsulfonylthiocarbamoyl» für

-C-NH-SOi-Aryl

II S

der Ausdruck «Alkylsulfamoyl» für -S02 NH-Alkyl, der Ausdruck «Dialkylsulfamoyl» für

40

-soi-n

^Alkyl v

Alkyl der Ausdruck «Alkoxythiocarbonyl» für

1 -C-O-Alkyl

II

-c-n: o

/Alkyl \

Alkyl der Ausdruck «Alkylthiocarbamoyl» für

-C-NH-Alkyl ii s der Ausdruck «Dialkylthiocarbamoyl» für der Ausdruck «Alkylidenamino» für -N = CH-Alkyl, der so Ausdruck «Cycloalkylmethylenamino» für -N = CH-Cyclo-alkyl, der Ausdruck «Arylmethylenamino» für -N = CH-Aryl und der Ausdruck «Heterocyclusmethylenamino» für -N = CH-Heterocyclus.

Die Gruppe der Formel:

55

/R

n(

R'6

60 worin R15 und R16 die obigen Bedeutungen haben, umfasst Aminogruppen, Alkylaminogruppen der Formel - NH-Alkyl, Dialkylaminogruppen der Formel:

-c-n rXAlkyl

Vlkyl

65

-N;

/Alkyl

Vlkyl und Gruppen der Formeln:

660 010

-"G - -O

-n -n nh,- -n ^Ü-Alkyl, ~Nf^| » "N,

-0,. -Q.. -c- -0°*- -O■ ■ <] -

/n=n -N |

N=n

Die Substituenten für die oben erwähnten verschiedenen Gruppen umfassen Halogenatome, Alkylgruppen, Aralkyl-gruppen, Arylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxylgruppen, Oxogruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Nitro-gruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Sulfogruppen, Sulfamoylgruppen, Alkylaminogruppen der Formel -NH-Alkyl, Dialkylaminogruppen der Formel:

-N:

^ Alkyl "^Alkyl

Acylamingruppen der Formel -NH-Acyl, Alkoxycarbonyl-gruppen der Formel:

-C-O-Alkyl

II O

Acylalkylgruppen, wie Acetylmethyl, Propionylmethyl und dergleichen, Aminoalkylgruppen, wie Aminomethyl, Ami-noethyl und dergleichen, N-Alkylaminoalkylgruppen, wie N-Methylaminomethyl, N-Methylaminoethyl und dergleichen, N,N-Dialkylaminoalkylgruppen, wie N,N-Dimethyl-aminomethyl, N,N-Dimethylaminoethyl und dergleichen, Hydroxyalkylgruppen, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und dergleichen, Hydroxyiminoalkylgruppen, wie Hydroxy-iminomethyl, Hydroxyiminoethyl und dergleichen, Alkoxy-alkylgruppen, wie Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxy-methyl, Ethoxyethyl und dergleichen, Carboxyalkylgruppen, wie Carboxymethyl, Carboxyethyl und dergleichen, Alkoxy-carbonylalkylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Metho-xycarbonylethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonyl-ethyl und dergleichen, Aralkyloxycarbonylalkylgruppen, wie Benzyloxycarbonylmethyl, Benzyloxycarbonylethyl und dergleichen, Sulfoalkylgruppen, wie Sulfomethyl, Sulfoethyl und dergleichen, Sulfamoylalkylgruppen, wie Sulfamoyl-methyl, Sulfamoylethyl und dergleichen, Carbamoylalkyl-gruppen, wie Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl und dergleichen, Carbamoylalkenylgruppen, wie Carbamoylallyl und dergleichen, N-Hydroxycarbamoylalkylgruppen, wie N-Hydroxycarbamoylmethyl, N-Hydroxycarbamoylethyl und dergleichen, Gruppen der Formel:

"*0

-c = c-r 0

worin R30 für eine Niederalkylgruppe steht, usw. Die oben erwähnten verschiedenen Gruppen, die von R5, R6, R7, R8, R9, R10, R", R12, R13 und R14 dargestellt werden können, 20 können durch mindestens einen der oben genannten Substituenten substituiert sein. Von den oben genannten Substituenten können Hydroxylgruppen, Aminogruppen und Carboxylgruppen durch eine geeignete Schutzgruppe, die gewöhnlich auf diesem Gebiet zur Verfügung steht, geschützt sein. 25 Die Hydroxylschutzgruppen umfassen alle Hydroxylschutz-gruppen, die gewöhnlich verwendet werden können, wie leicht entfernbare Acylgruppen, z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzylcarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Me-thoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3o 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, tert.-Butocycarbonyl, 1,1-Dimethylpro-poxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycar-bonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxy-carbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 351-Cyclopropylethoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Benzoyl, Trifluoracetyl und dergleichen; Alkylsulfonylgruppen, beispielsweise Methan-sulfonyl, Ethansulfonyl und dergleichen; Arylsulfonylgrup-pen, beispielsweise Phenylsulfonyl, Toluolsulfonyl und der-4o gleichen; Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Methoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio und dergleichen.

Ausserdem umfassen die Aminoschutzgruppen alle gewöhnlich verwendbaren Aminoschutzgruppen, wie leicht 45 entfernbare Acylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Tolu-olsulfonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Brombenzyloxycar-bonyl, Acetyl, Mono-, Di- und Tri-chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, so 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycar-bonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphe-nylazo)- benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid- 2-ylmethoxy-carbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cy-55 clopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl und dergleichen; ferner leicht entfernbare Gruppen, z.B. Trityl, o-Nitrophe-nylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy- 1-naphthylme-6o thylen, 3-Hydroxy- 4-pyridylmethylen, 2-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Ethoxycarbonyl- 2-propyliden, 3-Ethoxycar-bonyl- 2-butyliden, 1-Acetyl- 2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxyphenyl)- carbamoyl]-2-propy-liden, l-[N-(4-Methoxyphenyl)- carbamoyl]-2-propyliden, 65 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclo-penyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl- 5-oxocy-clohexyliden, 4-Nitrofurfuryliden und dergleichen; Di- oder Tri-alkylsilyl und dergleichen. Ferner umfassen die Carbo-

xylschutzgruppen alle gewöhnlich verwendbaren Carboxylschutzgruppen, und es gibt Fälle, in denen die Carboxyl-gruppe durch eine derartige Gruppe geschützt ist, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, 4-Nitrobenzoylmethyl, p-Brombenzoylmethyl, 4-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, l,l-Dimethyl-2-pro-penyl, 1,1-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxy-methyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Methyl-3-butinyl, Succinimi-domethyl, 1-Cyclopropylethyl, Methylthiomethyl, Phenyl-thiomethyl, Dimethylaminomethyl, Chinolin-l-oxid- 1-yl-methyl, Pyridin-l-oxid- 2-ylmethyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl und dergleichen, in denen die Carboxylgruppe durch eine Nichtmetallverbindung, wie Titantetrachlorid, geschützt ist, und in denen die Carboxylgruppe durch eine Silylverbin-dung, wie Dimethylchlorsilan, geschützt ist, wie in der ungeprüft veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 7 073/71 und der ungeprüft veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung Nr. 71 05 259 beschrieben.

R4 steht für Amino, eine Gruppe der Formel:

R17 \

R18'

C=C-NH-I

R19

oder eine Gruppe der Formel:

R20

>C=N-R2'

und die Gruppe der Formel:

R17~

iC=C-NH-R18" I

RI9

umfasst die Gruppe der Formel:

R17, R18'

CH-C =N-I

R19

die ein Isomer davon ist. Die an der Reaktion nicht teilnehmenden organischen Reste, die durch R17, R18, R19, R20 und R21 dargestellt werden, umfassen dem Fachmann wohlbekannte Reste, und zwar spezifisch substituierte oder unsubstituierte aliphatische Reste, alicyclische Reste, aromatische Reste, aromatisch-aliphatische Reste, heterocyclische Reste, Acylgruppen und dergleichen. Insbesondere die folgenden Gruppen sind davon umfasst:

(1) Aliphatische Reste: Alkylgruppen; Alkenylgruppen;

(2) alicyclische Reste: Cycloalkylgruppen; Cycloalkenyl-gruppen;

(3) aromatische Reste: Arylgruppen;

(4) aromatisch-aliphatische Reste: Aralkylgruppen;

(5) heterocyclische Reste: heterocyclische Gruppen;

(6) Acylgruppen: Acylgruppen, die von organischen Carbonsäuren abgeleitet werden können, wozu aliphatische Carbonsäuren, alicyclische Carbonsäuren und alicycloaliphati-sche Carbonsäuren gehören; und wozu auch aromatisch-aliphatische Carbonsäuren, aromatisch-oxyaliphatische Carbonsäuren, aromatisch-thioaliphatische Carbonsäuren, hete-

9 660 010

rocyclisch-aliphatische Carbonsäuren, heterocyclisch-oxyali-phatische Carbonsäuren und heterocyclisch-thioaliphatische Carbonsäuren gehören, worin ein aromatischer Rest oder eine heterocyclische Gruppe direkt oder über ein Sauerstoff-5 oder Schwefelatom an eine aliphatische Carbonsäure gebunden ist; organische Carbonsäuren, worin ein aromatischer Rest, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe über ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom an die Carbonylgruppe gebunden ist; aromatische Carbonsäuren;

10 heterocyclische Carbonsäuren; und dergleichen.

Die obigen aliphatischen Carbonsäuren umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessigsäu-re, Acrylsäure, Crotonsäure und dergleichen; die obigen ali-15 cyclischen Carbonsäuren umfassen Cyclohexansäure und dergleichen; und die obigen alicyclo-aliphatischen Carbonsäuren umfassen Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessig-säure, Cyclohexanpropionsäure, Cyclohexadienessigsäure und dergleichen.

20 Die aromatischen Reste in den oben erwähnten organischen Carbonsäuren umfassen Phenyl, Naphthyl und dergleichen.

Jede der Gruppen, die diese organischen Carbonsäuren bilden, kann durch einen Substituenten, wie ein Halogen-25 atom, Hydroxyl, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acylgruppe, Nitro, Amino, eine geschützte Aminogruppe, Carboxyl oder eine geschützte Carboxylgruppe, weiter substituiert sein.

R23 bedeutet Wasserstoff oder eine geschützte oder unge-30 schützte Aminogruppe, und diese Aminoschutzgruppen umfassen viele Gruppen, die gewöhnlich auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine verwendet werden, und zwar spezifisch alle Aminoschutzgruppen, die oben im Zusammenhang mit R2 erwähnt wurden.

35 A bedeutet eine Gruppe der Formel -CH2- oder eine Gruppe der Formel:

-C-

40

N

I

OR

2h

45 worin R24 für Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalke-nyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Hydroxylschutzgruppe oder eine Gruppe der Formel:

50

O

II -P

R25

R26

55 steht, wobei R25 und R26, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Hydroxyl oder eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxygruppe stehen, und die Bindung 'w. bedeutet, dass die Verbindung ein syn-Isomer oder ein anti-Isomer oder ein Gemisch davon sein kann. Die 60 genannten Hydroxylschutzgruppen umfassen die Hydroxyl-schutzgruppen, die im Zusammenhang mit R2 erwähnt wurden. Ausserdem können die oben erwähnten verschiedenen Gruppen, die durch R24 dargestellt werden, durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, der gewählt ist 65 aus Halogenatomen, Oxogruppen, Cyanogruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Aminogruppen, Alkylamino-gruppen, Dialkylaminogruppen, heterocyclischen Gruppen und Gruppen der Formeln:

\

660 010 10

1 /r © 31 ■ /or31

■coor -con^ -n^-r32 -nhcör und _p/

R ^r33 t xOR3

worin R1 die obige Bedeutung hat und R31, R32 und R33, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten. Von diesen Substituenten können die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe und die Carboxylgruppe durch die Hydroxyl-schutzgruppen und die Aminoschutzgruppen, die im Zusammenhang mit R2 erwähnt wurden, bzw. die Carboxylschutzgruppen, die im Zusammenhang mit R1 erwähnt wurden, geschützt sein.

Wenn die Gruppe -CH2R2 in Formel I eine Gruppe der Formel:

u

-ch,-n n-r 2 W

5 oder

O O

h-i

-ch--n nh 2 \—/

-ch2-

,10

,ii o oh

V-/

■ -ch2-NJ

oh

10

15

bedeutet, worin R5, R9, R10 und Ru die obigen Bedeutungen haben, gibt es Tautomere, wenn R5 bzw. R9 jeweils Wasserstoff darstellen, und diese Tautomeren werden auch von der Erfindung umfasst und durch die folgenden Gleichgewichtsformeln dargestellt:

20

25

30

-ch.

,10

11

35

40

Die Salze der Verbindungen der Formeln I und II umfassen Salze an der basischen Gruppe und Salze an der sauren Gruppe, die auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine wohlbekannt sind. Die Salze an der basischen Gruppe umfassen Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; und Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethan-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Tolu-

01-4-sulfonsäure, Mesithylensulfonsäure (2,4,6-Trimethyl-benzolsulfonsäure), Naphthalin-l-sulfonsäure, Naphthalin-

2-sulfonsäure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-1,3-disul-fonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-l,5-disul-fonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin-2,7-di-sulfonsäure, Benzol-1,3,5-trisulfonsäure, Benzol-1,2,4-trisul-fonsäure, Naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure und dergleichen. Die Salze an der sauren Gruppe umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergleichen; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl- ß-phenylethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendi-amin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpho-lin, Diethylamin, Dicyclohexylamin und dergleichen.

Die Erfindung umfasst alle optischen Isomeren und die racemischen Verbindungen von Cephalosporinen der Formel I und ihren Salzen und ebenfalls alle Kristallformen und Hydrate der genannten Verbindungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

Produktionsroute 1

r-

,34

COOR

Umwandlungsreaktion in der

CH2R 3-Stellung

[IlI-a] 1) [III-bJ 2) [III-c] 3) [IH-d] 2,5

COOR-1

[IV] [III-c] [Ill-d] [I]

oder ein Salz davon oder ein Salz davon . oder ein Salz davon

Pussnote: 1) Formel [Ill-a] ist

2) Formel [Ill-b] ist

11

660 010

3) Formel [III-c] ist

1)) Formel [III-d] ist

Produktionsroute 2 R3

R35-CONH 4-txS>h

Qj-NY^CH2X

[V]

COORl oder ein Salz davon

Umwandlungsreaktion in der 3-Stellung u

HN NRJ [Ill-a] oder ein Salz davon

35 :

R -CONH-f-

0v P

COOR

R 35-CONH -+—S S> °\\ /?

L1 J_ ^ 5

CH2N NR-5 COOR1

oder ein Salz davon

[VI]

Ueberführung in A^-Cephem

R55-CONH-j—^

NR5 [VII]

oJ~K^J~CH2n

\=/

COORl oder ein Salz davon

\l Entacylierung

660 010

12

Produktionsroute 2 (Fortsetzung)

R3 *■

H2N4YS1 W 5 [vm,

J-Nv^-CH-N NR5 [vm]

O Ii COOR

oder ein Salz davon.

In den obigen Formeln haben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 und R15 die obigen Bedeutungen; R34 bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe; R35 bedeutet Benzyl oder Phenoxymethyl; und X bedeutet ein Halogenatom.

Zu den substituierten oder unsubstituierten Acyloxy- und Carbamoyloxygruppen, die durch R34 dargestellt werden, gehören Alkanoyloxygruppen, wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dergleichen; Alkenoyloxygruppen, wie Acryloyloxy und dergleichen; Aroyloxygruppen, wie Benzo-yloxy, Naphthoyloxy und dergleichen; und Carbamoyloxy. Diese Gruppen können durch einen oder mehrere Substituenten, wie Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Acyl-oxygruppen, Acylaminogruppen, Hydroxylgruppen, Carb-oxylgruppen, Solfamoylgruppen, Carbamoylgruppen, Alk-oxycarbonylcarbamoylgruppen, Aroylcarbamoylgruppen, Alkoxycarbonylsulfamoylgruppen, Arylgruppen, Carbamoyloxygruppen und dergleichen, substituiert sein.

Von den oben genannten Substituenten für R34 können die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe, die Carboxylgruppe und dergleichen durch Schutzgruppen geschützt sein, die gewöhnlich verwendet werden, und die Schutzgruppen umfassen spezifisch diejenigen Hydroxylschutzgruppen, Aminoschutzgruppen und Carboxylschutzgruppen, die oben im Zusammenhang mit R2 erwähnt worden sind.

(a) Umwandlungsreaktion in der 3-Stellung.

Zuerst wird die übliche Umsetzung an der 3-Stellung, welche in der Produktionsroute 1 beschrieben wird, erläutert.

In 7-Stellung eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe und in 3-Stellung eine substituierte Methylgruppe tragende Cephemcarbonsäure der Formel [I] oder deren Salze können in hoher Ausbeute mit hoher Reinheit unter Anwendung eines industriell leicht durchführbaren Verfahrens hergestellt werden, indem man ein 2,3-Dioxo- 1,2,3,4-tetra-hydropyrazin der Formel Ill-a, ein 2-Oxo-l,2-dihydropyra-zin der Formel Ill-b, ein 3,6-Dioxo-1,2,3,6- tetrahydropyri-dazin der Formel III-c oder ein 6-Oxo-l,6-dihydropyridazin der Formel IH-d oder ein Salz davon mit einer Cephalosporansäure der Formel [IV] oder einem Salz davon in Gegenwart einer Säure oder einer Komplexverbindung einer Säure umsetzt und dann gewünschtenfalls die Schutzgruppe entfernt, die Carboxylgruppe schützt oder die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt. Ferner kann das oben erwähnte 2,3-Dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazin mittels der Methode hergestellt werden, die in Journal of Chemical Society, Per-kin I, S. 1888-1890 (1975) beschrieben ist.

Ferner kann der Substituent an der Aminogruppe in der 7-Stellung in herkömmlicher Weise entfernt werden, um eine Verbindung mit einer unsubstituierten Aminogruppe in 7-Stellung herzustellen.

Wenn das 2,3-Dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Formel Ill-a, das 2-Oxo-l,2-dihydropyrazin der Formel Ill-b, das 3,6-Dioxo- 1,2,3,6-tetrahydropyridazin der Formel III-c oder das 6-Oxo-l,6-dihydropyridazin der Formel IH-d, die in der Reaktion als Reaktionspartner verwendet werden, basische oder saure Gruppen als Substituent hat, können diese Verbindungen in Form des entsprechenden Salzes in der Reaktion verwendet werden. In diesem Falle umfassen die Salze an den basischen Gruppen und die Salze an den sauren Gruppen diejenigen, die im Zusammenhang mit den Salzen der Verbindungen der Formel [I] erwähnt wurden.

Auch die Salze der Verbindungen der Formel [IV] umfassen Salze an den basischen Gruppen und an den sauren Gruppen, und diese Salze umfassen diejenigen, die im Zusammenhang mit den Salzen der Verbindungen der Formeln [I] und [II] erwähnt wurden. Die Salze der Verbindungen der Formel II können vorher isoliert und dann verwendet werden, sie können aber auch in situ hergestellt werden.

Als Säuren oder Komplexverbindungen von Säuren, die in der Reaktion verwendet werden, seien z.B. Protonensäuren, Lewissäuren und Komplexverbindungen von Lewissäuren erwähnt. Zu den Protonensäuren gehören Schwefelsäure, Sulfonsäuren und Supersäuren (Supersäuren bedeutet Säuren, die stärker als 100%ige Schwefelsäure sind, und dieser Begriff umfasst einige der oben genannten Schwefelsäuren und Sulfonsäuren). Spezifischer gehören den Protonensäuren Schwefelsäuren, wie Schwefelsäure selbst, Chlorschwefelsäure, Fluorschwefelsäure und dergleichen, Sulfonsäuren, z.B. Alkyl-mono- oder -di-sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und dergleichen, Aryl-mono-, -di- oder -tri-sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, Supersäuren, wie Perchlorsäure, magische Säuren (FS03H-SbF5), FS03H-AsF5, CF3S03H-SbF5, HF-BF3, H2S04-S03 und dergleichen.

Zu den Lewissäuren gehört z.B. Bortrifluorid, und die Komplexverbindungen von Lewissäuren umfassen Komplexverbindungen von Bortriufluorid mit Dialkylethern, wie Diethylether, Di-n-propylether, Di-n-butylether und dergleichen; mit Aminen, wie Ethylamin, n-Propylamin, n-Butyl-amin, Triethanolamin und dergleichen; mit Estern, wie Eth-ylformiat, Ethylacetat und dergleichen; mit aliphatischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen; und mit Nitrilen, wie Acetonitril, Propionitril und dergleichen.

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ausgeführt. Die verwendeten organischen Lösungsmittel umfassen alle organischen Lösungsmittel, die in bezug auf die Reaktion inert sind, beispielsweise Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan und dergleichen; organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure, Propionsäure und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methyl-ethylketon, Methylisobutylketon und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether, Anisol, Dimethylcellosolve und dergleichen; Ester, wie Ethylformiat, Diethylcarbonat, Methylacetat, Ethylacetat, Ethylchloracetat, Butylacetat und dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril, Butyronitril und dergleichen; und Sulfolane, wie Sulfolan selbst und dergleichen. Diese Lösungsmittel können im Gemisch miteinander verwendet werden. Ferner können aus diesen organischen Lösungsmitteln und Lewissäuren gebildete Komplexverbindungen âls Lösungsmittel verwendet werden. Es genügt, dass die Menge der Säure oder der Komplexverbindung der Säure, die verwendet wird, der Menge der Verbindung der Formel II oder ihres Salzes mindestens äquimolar ist, und die Menge kann je nach den betreffenden Bedingungen variiert werden. Insbesondere wird die Verwendung in einem Verhältnis von 2 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel [IV] oder ihres Salzes bevorzugt. Wenn die Komplexverbindung der Säure verwendet wird, kann sie für sich als Lösungsmittel verwendet werden, und zwei oder mehr solcher Komplexver-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

660 010

bindungen können im Gemisch miteinander verwendet wer- Die Umwandlung in der 3-Stellung wird gewöhnlich in den. einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Das Lösungs-

Es genügt, dass die Menge an 2,3-Dioxo- 1,2,3,4-tetra- mittel umfasst halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloro-

hydropyrazin der Formel Ill-a, an 2-Oxo-l,2-dihydropyra- form, Methylenchlorid und dergleichen; Ether, wie Tetra-

zin der Formel Ill-b, an 3,6-Dioxo- 1,2,3,6-tetrahydropyri- 5 hydrofuran, Dioxan und dergleichen; N,N-Dimethylform-

dazin der Formel III-c bzw. an 6-Oxo-l,6-dihydropyridazin amid; N,N-Dimethylacetamid; Aceton; Wasser; und Gemi-der Formel Ill-d oder einem Salz davon mindestens äquimo- sehe davon.

lar der Menge der Verbindung der Formel [IV] oder ihres In diesem Falle wird die Verbindung der Formel Ill-a

Salzes ist, und insbesondere wird die Verwendung in einer oder ihr Salz vorzugsweise in einer Menge von ca. 1,0 bis 2,0

Menge von etwa 1,0 bis 5,0 Mol pro Mol bevorzugt. 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel [V] oder ihres Sal-

Diese Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 80 °C ausge- zes verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer führt und verläuft in 10 Minuten bis 30 Stunden zu Ende. Temperatur von 0 bis 50 °C 30 Minuten bis 10 Stunden lang

Das Vorhandensein von Wasser in dem Reaktionssystem ausgeführt.

kann unerwünschte Nebenreaktionen, wie Lactonisierung Das so erhaltene Gemisch aus einer A2- und einer A3-Ce-

des Ausgangsmaterials oder der Produkte und Spaltung des 15 phemverbindung, d.h. die Verbindungen der Formel [VI]

ß-Lactamringes, hervorrufen, so dass es erwünscht ist, das oder ihre Salze, kann leicht in die A3-Cephemverbindung

System unter wasserfreien Bedingungen zu halten. Um diese übergeführt werden, um eine Verbindung der Formel [VII]

Anforderung zu erfüllen, genügt es, dem Reaktionssystem oder ein Salz davon herzustellen, die bzw. das dann durch ein geeignetes Entwässerungsmittel zuzusetzen, beispielswei- Entacylierung in die Verbindung der Formel [VIII] überge-

se eine Phosphorverbindung, wie Phosphorpentoxyd, Poly- 20 führt wird. Diese Umwandlungsreaktion und Entacylie-

phosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, rungsreaktion sind auf dem Gebiet der Penicilline und Ce-

Phosphoroxychlorid oder dergleichen; ein organisches Sily- phalosporine bekannt und werden in Journal of Organic lierungsmittel, wie N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Tri- Chemistry, Bd. 35, Nr. 7, S. 2430-2433 (1970) und «Cepha-

methylsilylacetamid, Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlor- losporins and Penicillins» (von Flynn, Academic Press), S.

silan oder dergleichen; ein organisches Säurechlorid, wie 25 56-64 spezifisch beschrieben.

Acetylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder dergleichen; ein Wenn die Substituenten des 2,3-Dioxo- 1,2,3,4-tetrahy-

Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäure- dropyrazins der Formel IH-a, des 2-Oxo-l,2-dihydropyra-

anhydrid oder dergleichen; ein anorganisches Entwässe- zins der Formel Ill-b, des 3,6-Dioxo- 1,2,3,6-tetrahydropyri-

rungsmittel, wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies dazins der Formel III-c bzw. des 6-Oxo-l,6-dihydropyrida-Calciumchlorid, ein Molekularsieb, Calciumcarbid oder der- 30 zins der Formel IH-d oder ihrer Salze, die in der Reaktion gleichen. als Reaktionspartner verwendet werden, durch eine Hydro-

Die Verbindungen der Formel [I], worin R3 eine Alkoxy- xylgruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe oder grappe bedeutet, können aus den Verbindungen der Formel dergleichen substituiert sind, können diese Gruppen vor der

[I], worin R3 für Wasserstoff steht, mittels an sich bekannter Reaktion mit Hilfe der oben erwähnten Schutzgruppen ge-

Verfahren synthetisiert werden, beispielsweise mittels des 35 schützt werden und nach Beendigung der Reaktion einer

Verfahrens, das in Journal of Synthetic Organic Chemistry, herkömmlichen Entfernungsreaktion unterworfen werden,

Japan, 35, 563-574 (1977) beschrieben ist. um die gewünschte Verbindung zu erhalten.

Wenn eine Verbindung der Formel [IV], in welcher R1 Die Verbindung der Formel [I] oder [VIII] kann erforderfür eine Carboxylschutzgruppe steht, als Ausgangsmaterial lichenfalls auch nach einer herkömmlichen Methode an der verwendet wird, kann eine Verbindung der Formel [I], worin 40 Carboxylgruppe geschützt oder in ein Salz übergeführt wer-R1 für Wasserstoff steht, durch Entfernen der Schutzgruppe den, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Eine Vérin herkömmlicher Weise erhalten werden. In manchen Fällen bindung der Formel IV, worin R4 für Amino steht, kann aber erfolgt die Abspaltung der Carboxylschutzgruppe be- auch mittels einer herkömmlichen Methode in ein reaktions-reits während der Reaktion der Verbindungen der Formeln fähiges Derivat der Aminogruppe oder die Verbindung der (III) und (IV). « Formel [VIII] übergeführt werden, wie weiter unten erwähnt.

Als nächstes wird die Umwandlungsreaktion in der Die Erfindung wird nun anhand von Referenzbeispielen

3-Stellung, die in Produktionsroute 2 beschrieben wird, er- und Beispielen erläutert.

läutert.

Die halogenierte Verbindung der Formel [V] kann nach Referenzbeispiel 1

dem Verfahren hergestellt werden, das in Tetrahedron Let- 50 (l) Eine Lösung von 20,0 g Ethyl-N-(2,2-diethoxyethyl)-

ters, Nr. 40, S. 3991-3994 (1974) und Tetrahedron Letters, oxamat in 60 ml Ethanol wird mit 6,1 ml einer 70 gew.-

Nr. 40, S. 3915-3918 (1981) beschrieben ist. %igen wässrigen Ethylaminlösung versetzt und das Gemisch

Die Verbindung der Formel [IV] oder ein Salz davon hierauf während 1 Stunde bei Zimmertemperatur umgesetzt, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer halogenier- Nach beendeter Umsetzung werden die ausgefüllten Kristalle ten Verbindung der Formel [V] oder eines Salzes davon mit 55 durch Filtrieren gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, einem 2,3-Dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazin der Formel Ill-a wobei man 17,0 g (Ausbeute: 85,1%) N-Ethyl-N'-(2,2-dioder einem Salz davon in Gegenwart einer Base. Zu den Ba- ethoxyethyl)-oxamid vom Schmelzpunkt 131 bis 132 °C er-sen gehören Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, hält.

Kaliumcarbonat oder dergleichen; Alkalimetallhydrogencar- IR (KBr), cm-1: vc=o 1650

bonate, z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogen- eo in ähnlicher Weise lassen sich die in der folgenden Tabel-

carbonat und dergleichen; Alkalimetallhydroxyde, z.B. Na- le 1 wiedergegebenen Verbindungen herstellen, triumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen; stickstoffhaltige organische Basen, z.B. Triethylamin, Pyridin,

N,N-Dimethylanilin und dergleichen.

65

660 010 14

Tabelle 1

(ch3ch20)2chch2nhc0c0nhr5

Verbindung

Lösungsmittel für die Umkri- ( c)

stallisation

IR (KBr), cm-1: vc=0

r5

-H

Ethylacetat

141-142

•1650, 1635

-ch3

Ethanol

135-136

1645

-(CH2)2CH3

Aceton

84-85

1645

/ch3 -ch^

Aceton n-Hexan

145-146

1650, 1635

-(ch2)3ch3

n-Hexan

111-112

1645

-(ch2)4ch3

n-Hexan

92-93

1650

-(ch2)5ch3

n-Hexan

87-88

1650

-(ch2)7ch3

n-Hexan

110-111

1645

.-(CH2)iich3

n-Hexan

83-84

1645

Ethanol

154-155

1640

-ch2-<ö>

n-Hexan

113-114

1655

-ch2ch2oh

Ethanol

118-119

-

/cii3 ^CH3

Ethanol

157-158

1645

och3

-CH2^^)-OCH3 >

-

128-129

1655

(2) Eine Lösung von 17,0 g N-Ethyl-N'-(2,2-diethoxy-ethyl)-oxamid, erhalten gemäss obigem Absatz (1), in 85 ml Essigsäure wird mit 0,05 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 70 ml Aceton versetzt, worauf man Kristalle durch Filtrieren sammelt. Die Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 6,8 g (Ausbeute: 61,8%) 4-Ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahy-65 dropyrazin vom Schmelzpunkt 173 bis 174 °C erhält. IR (KBr), cm-1: vc=o 1680-1620 In ähnlicher Weise lassen sich die in der folgenden Tabelle 4 wiedergegebenen Verbindungen herstellen.

Tabelle 2

15

660 010

hn n-r5

W

Verbindung

Lösungsmitte] für die Umkri

Smp.

IR (KBrL cm 1:

R5

stallisation

(°c)

*00

-h

-

>280

1680-1640

-ch3

Ethanol

220-231

1690-1635

-(ch2)2ch3

Aceton

182-183

1680-1640

-ch<ch3 ^CH3

Aceton

215-219

1680, 1625

-(ch2)3cH3

Aceton

149-150

1680, 1640

-(ch2)4gh3

Aceton

171-172

1685, 1660, 1620

•-<CH2>5CH3

Aceton

141-142

1685, 1660, 1620

7(CH2)7CH3

Aceton

145-146

1670, 1635

-(CH2)iiCH3

Ethanol

145-146

1660, 1625

Aceton

254-255

1670, 1635

-CH2-<0>

Essigsäure

225

1665, 1635

-CH2CH2OCOCH3

Methanol

178-180

1720, 1675, 1625

-N< 3

CH3

Ethanol

229-230

1700-1625

och 3 -ch2-<g)-och3

-

175-176

1740-1620

(3) Einer Suspension von 5,2 g 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazin, erhalten gemäss dem obigen Absatz (2), in 26 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,1 g Kaliumcarbonat hinzugegeben, worauf man das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur rührt. Hierauf versetzt man mit 5,8 g 4-Brommethyl- 5-methyl-l,3-dioxol-2-on, worauf man das Gemisch während 3 Stunden bei 50 bis 60 °C zur Umsetzung bringt. Alsdann wird das Reaktionsgemisch in ein Mischlösungslösungsmittel aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser eingetragen und die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter ver-6o mindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel Chloroform) gereinigt, wobei man 4,9 g (Ausbeute: 66,0%) l-(2,4-Dimethoxybenzyl)- 4-(5-methyl-2-oxo-l,3- dioxol-4-yl)-methyl- 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin vom 65 Schmelzpunkt 154 bis 156 °C erhält.

IR (KBr), cm-1: vc=0 1820,1675, 1630 In ähnlicher Weise lassen sich die in der folgenden Tabelle 3 wiedergegebenen Verbindungen herstellen.

660 010

Tabelle 3

16

och3 0 0

CH3°-<^-CH2-NM»-R5

Verbindung

Smp. (°c)

IR (KBr), cm"1: vc=0

R5

188-190

1775, 1700, 1650

-CH2OCOC(CH3)3

100-101

1750, 1690, 1660, 1640

-CH2COOC(CH3)3

105-106

1740, 1690, 1650

(4) In einem Lösungsmittelgemisch aus 37 ml Trifluores- 30 versetzt. Dann werden die entstandenen Kristalle durch Fil-

sigsäure und 10,8 g Anisol löst man 3,7 g l-(2,4-Dimethoxy- trieren gesammelt, wobei man 2,0 g (Ausbeute: 90,9%) 4-(5-

benzyl)- 4-(5-methyl-2-oxo- l,3-dioxol-4-yl)- methyl-2,3-di- Methyl-2-oxo- l,3-dioxol-4-yl)- methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-

oxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazin, erhalten gemäss obigem Ab- tetrahydropyrazin vom Schmelzpunkt 225 bis 226 °C erhält,

satz (3), und setzt das so erhaltene Gemisch während 2 Stun- IR (KBr), cm-1: vc=o 1825, 1805, 1725, 1690, 1670

den bei einer Temperatur von 50 bis 60 °C um. Hierauf wird 35 In ähnlicher Weise lassen sich die in der folgenden Tabel-

das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem le 4 wiedergegebenen Verbindungen herstellen.

Druck entfernt und der Rückstand mit 30 ml Diethylether

Tabelle ■

w hn n-r5

Verbindung

Smp. (°C)

IR (KBr), cm"1: vc=Q

R5

_/°\=o •

w

>270

1790, 1775, 1730, 1690

-CH2OCOC(CH3)3

166-167

1740, 1700, 1660

-CH2COOH

282

(Zersetzung)

1730, 1670-1630

17

660 010

(5) Eine Lösung von 2,6 g l-Carboxymethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin in 13 ml N,N-Dimethylacetamid wird mit 3,9 g Diphenyldiazomethan bei Zimmertemperatur versetzt und das Gemisch während 10 Minuten umgesetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 25 ml Ethylacetat und 25 ml Wasser eingetragen und das Gemisch während 15 Minuten gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und dann zuerst mit 10 ml Ethylacetat und hierauf mit 10 ml Diethylether gewaschen, wobei man 2,9 g (Ausbeute: 80,4%) 1-Diphenylmethyloxycarbonylmethyl- 2,3-dioxo-l,2,3,4- te-trahydropyrazin vom Schmelzpunkt 97 bis 98 °C erhält.

IR (KBr), cm-1: vc=0 1750,1675,1645

Beispiel 1

(1) Eine Lösung von 10 ml Ethylacetat, welche 2,71 g Bortrifluorid enthält, wird mit 2,72 g 7-Aminocephalospo-ransäure (nachstehend als 7-ACA bezeichnet) und 1,54 g 4-Ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazin versetzt, worauf man das Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur zur Umsetzung bringt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen in 50 ml Methanol eingetragen, worauf man tropfenweise 3,16 g Pyridin hinzugibt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit 30 ml Methanol ausreichend gewaschen und getrocknet, wobei man 3,10 g (Ausbeute: 88,1% 7-Amino-3-([l- (4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyraziny])]-methyl )-A3-cephem- 4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 191 s bis 195 °C unter Zersetzung erhält.

IR (KBr), cm-': vc=0 1795, 1670, 1620 NMR (CF3COOD), Ö-Werte:

1,44 (3H, t, J = 7Hz,>NCH2CH3),

3,69 (2H, bs, C2-H),

io 4,08 (2H, q, J = 7Hz,>NCH2CH3),

5,14, 5,51 (2H, ABq, J = 15Hz, S-, ) ,

/<

5,48 (2H, s, Q-H, C^H), i5 6,74, 7,00 (2H, ABq, J-6Hz,

-ch2-

\=k )

h h

(2) Die im obigen Absatz (1) erwähnte an der 3-Stellung vorzunehmende Reaktion wird unter den in der folgenden 20 Tabelle 5 wiedergegebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt, wobei man die 7-Amino-3-([l- (4-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl |-A3-cephem- 4-car-bonsäure in den in der Tabelle 5 wiedergegebenen Ausbeuten erhält.

Tabelle 5

Ausgangsmaterial

Nr. 7-ACA

O. O

"hi

HNV_Ji~CH2CH3

1 2,72 g 1,54 g

2 2,72 g 1,54 g

Lösungs

Säure oder

Reaktionsbe

Menge mittel

Komplexverbin dingungen

(Ausbeute)

dung der Säure

Sulfolan

Bortrifluorid

Raumtempera

2,6 g

10 ml

2,71g tur 2 Stunden

(73,9%)

Nitro-

Bortrifluorid-

Raumtempera

2,85 g methan

Diethylether-

tur 16 Stunden

(81,0%)

14 ml

Komplex 5,7 g

(3) In ähnlicher Weise wie im obigen Absatz (1) dargelegt worden ist, werden die in der folgenden Tabelle 6 wiedergegebenen Verbindungen erhalten. (In diesem Falle werden die erwünschten Verbindungen dadurch erhalten, dass man das

Reaktionsgemisch nach beendeter Umsetzung an der 3-SteI-40 lung in Eiswasser giesst und den pH-Wert mit Hilfe einer 28 gew.-%igen wässrigen Ammoniaklösung unter Eiskühlung auf 3,5 einstellt.)

Tabelle 6

h2nTY 1 2

0A-nY^CH2-R

cooh.

Nr.

Verbindung

Smp. (°C)

IR (KBr), cm"1:

NMR (dg-DMSO), S-Werte:

R2

o n

o >

1

O. 0

y-K

-N N(CH,)cCH, S=/ 25 3

189,5-191,0 (Zersetzung)

1800, 1680

5

1620

0,87 (3H, t, J=6Hz, ^N(CH2)5CH3), 1,05-1,49 (8H, m,>NCH2(CH2)4CH3), 3,44 (2H, bs, C2-H), 3,55-3,88 (2H, m,^NCH2(CH2)4CH3), 4,44, 5,05 (2H, ABq, J=15Hz, Svl ),

4,88 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,06

660 010

Tabelle 6 (Portsetzung)

18

Nr.

Verbindung

R2

Smp. (eC)

IR (KBr), cm VC=0

-1

NMR (dg-DMSO), S-Werte:

(1H, d, J=5Hz, C7-H), 6,71 (2H,

H H

)

Vf

-N N(CH_),CH, \ / il 3

191,5-192,5 (Zersetzung)

1800, 1680

5

1620

0,87 (3H, t, J=6Hz, >N(CH2)7CH3), 1,03-1,50 (12H, m,>NCH2(CH2)6CH3), 3,40 (2H, bs, C2-H), 3,52-3,86 (2H, m, >NCH2(CH2)gCH3), 4,43, 5,04 (2H, ABq, J=15Hz, S>i ),

A

ch2-

4,86 (1H, d, J=6Hz, Cg-H), 5,04 (IH, d, J=6Hz, C?-H), 6,69 (2H,

s» )

H H

w

-N N (CH.) .CH

\=/

2 4 3

196-199 (Zersetzung)

1800, 1678, 1630

0,91 (3H, t, J=7Hz, >N(CH2)4CH3), 1,10-1,95 (6H, m, >NCH2(CH2)3CH3), 3,63 (2H, bs, C2-H), 3,77 (2H, t,

J=7Hz, >NCH2(CH2)3CH3), 4,34,

— S-,

4,82 (2H, ABq, J=15Hz, 1 ),

ch2-

5,32 (2H, bs, CgrH, C7~H),

6,76 (2H, bs, )

H H

>200

1790, 1655, 1630, 1600

3,72 (2H, bs, C2-H), 5,41, 5,72 (2H, ABq, J=15Hz, Sv»

A

),

ch2-

5,47 (2H, S, Cg-H, C?-H), 7,58 (2H, s, )

Gemessen in CF3COOH

(4) Die im obigen Absatz (1) wiedergegebene Umsetzung 60 bei man zur 7-Amino-3- j[l-(3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydro-an der 3-Stellung wird unter den in der folgenden Tabelle 7 pyridazinyl)]- methyl ]-A3-cephem- 4-carbonsäure in den in wiedergegebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt, wo- der folgenden Tabelle 7 wiedergegebenen Ausbeuten gelangt.

19

660 010

Tabelle 7

Ausgangsmaterial

2,0 g 2,72 g

0,91g 1,23 g

Lösungs

Säure oder

Reaktionsbe

Menge mittel

Komplexverbin dingungen

(Ausbeute)

dung der Säure

Trifluor-

Bortrifluorid

Raumtem

1,72 g essigsäure

Diethylether peratur

(72,3%)

10 ml

Komplex

16 Stunden

4,17 g

Sulfolan

Bortrifluorid

Raumtem

2,75 g

10 ml

2,71g peratur

(84,9%)

3 Stunden

(5) In ähnlicher Weise wie im obigen Absatz (1) erhält man die in der Tabelle 8 erwähnten rohen Kristalle.

Tabelle 8

COOH

Nr.

Verbindung

K2

1

. Vf

-N N-H

2

Q 0 -N N-CH,

3

0 O

}—i

-N N-CH-CH-CH, \—/ 2 2 3

4

°h° ^CH3

-N N-CHC .

W CH3 •

5

Vf

-N N(CH2)3CH3 \. J

6

Q ,0

_r~\

-Nwn"vv

7

Vf

-N N(CH_)..CH-

.y Z XX «3

660 010 20

Tabelle 8 (Fortsetzung)

8

VC

-N N-CH^CH^OCOCH, y / 2 2 3

9

V? /-A

"N\—7"CH2~^/

10

V^5 /CH3

-N N-NC S=/ ^-CH3

11

CH,

4"

12

CH-CH,

■A

V

0

13

O *2

HN\^CI

Y

14

0 0 *3

mVc"3 »-S

V + -L/ch3

o 0

15

N

-9

0

16

CH,

V-.

-V

0

21

660 010

Bemerkung:

Die unter den Nummern 10,11, 12, 13, 14 und 15 wiedergegebenen Verbindungen werden durch Umsetzung unter Verwendung von Sulfolan als Lösungsmittel erhalten.

*1: Diese Verbindung wird durch Einführung des Reaktionsgemisches in Methanol, Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile und durch Zugabe von Pyridin zum Filtrat erhalten.

*2: Diese Darstellung wird deshalb wiedergegeben, weil nicht feststeht, ob sich das Chloratom an der 4- oder 5-Stel-lung befindet und ob es sich um eine einzelne Verbindung oder um eine Mischung handelt. (Für die in den folgenden Tabellen wiedergegebenen Darstellungen gelten die gleichen Angaben).

*3: Dies bedeutet, dass das Produkt aus einer Mischung einer in 4-Stellung substituierten Verbindung und einem in 5-Stellung substituierten Verbindung besteht.

(In den folgenden Tabellen beziehen sich dergleichen Hinweise auf die gleichen Bedeutungen).

Beispiel 2

Eine Suspension von 3,0 g 7-Amino-3-{[l- (4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl)- A3-cephem-4-carbonsäure, erhalten gemäss obigem Beispiel 1-(1), in 30 ml Methanol wird mit 1,62 g p-Toluolsulfonsäure-mono-

hydrat versetzt, um auf diese Weise eine Lösung zu erhalten, welche hierauf langsam mit 5,0 g Diphenyldiazomethan versetzt wird, worauf man das erhaltene Gemisch während 15 Minuten bei Zimmertemperatur umsetzt. Nach beendeter s Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand in einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird hierauf durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert io von 7,0 eingestellt. Hierauf wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: i5 Benzol:Ethylacetat = 1:4 Volumenverhältnis) gereinigt wobei man 3,1 g (Ausbeute 70,3%) Diphenylmethyl-7-amino-3-([l- (4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl )-A3-cephem- 4-carboxylat vom Schmelzpunkt 183 bis 186 °C (Zersetzung) erhält.

20 IR (KBr), cm"1: vc=0 1765, 1730, 1680, 1630

In ähnlicher Weise erhält man die in der folgenden Tabelle 9 wiedergegebenen Verbindungen.

Tabelle 9

25

er T ch2r cooch(^O^)2

Verbindung

Smp. {»e)

IR (KBr), cm"1: vc=Q

R2

o o ^^

-n nh \=/

129-130 (Zersetzung)

1765, 1725, 1690, 1630

o o ^^

-n n-ch,

\=/ 3

127-128 (Zersetzung)

1770, 1725, 1690, 1640

o 0

-n n(ch-)-ch, \ / 2 2 3

169-171 (Zersetzung)

1765, 1730, 1685, 1635

O O

ch

-n nchc w ch3

179-180,5 •(Zersetzung)

1760, 1720, 1685, 1635

660 010

22

Tabelle 9 (Fortsetzung)

V?

-N N(CH,),CH-\—/ 2 3 3

180-189 (Zersetzung)

1760, 1725, 1680, 1630

-N^CH^Ci^ -

185-194 (Zersetzung)

1765, 1730, 1685, 1630

°v P

}—X

-N^N(CH2)5CH3

170-174 (Zersetzung)

1765, 1730, 1685, 1635

Ov 0

f-ç

-N N(CH_)_CH, \ / * / «5

186-188 (Zersetzung)

1765, 1730, 1685, 1635

Ov 0

"M:

-H=3»(CH2)11CH3

164-172 (Zersetzung)

1765, 1730, 1685, 1635

165-168 (Zersetzung)

1765, 1725, 1680, 1625

0 ^0

-^-CH2-<Ö)

155-160 [Zersetzung)

1770, 1725, 1680, 1630

°s ,0

-N NCH_CH_OCOCH, \—/ 2 2 3

146-148 [Zersetzung)

1770, 1725, 1678, 1623

°v P

M: ^CH

-N N-NC ^ CH3

172-175

1760, 1720, 1680, 1630

N

-V

0

82-85 •• (Zersetzung)

1775, 1720, 1650

V» V

108-114 (Zersetzung)

1765, 1725, 1650

l)

132-135 (Zersetzung)

1780, 1730, 1665

178-181 (Zersetzung)

1780, 1730, 1660

23

Tabelle 9 (Fortsetzung)

660 010

0 0 HN'Ti—CH, HN'ìì

V + V-

0 0

137-139 (Zersetzung)

1780, 1730, 1660

CH3 0

90-93 (Zersetzung)

1770, 1720, 1660

CH-CH, <»

0

138-143 (Zersetzung)

1770, 1720, 1660

Beispiel 3

In einem Lösungsmittelgemisch aus 25 ml Trifluoressig-säure und 10 ml Anisol löst man 4,9 g Diphenylmethyl-7-amino- 3-[l-(2,3-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)-methyl-A3-cephem- 4-carboxylat, worauf man die Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umsetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt, worauf man die gebildeten Kristalle durch Filtrieren sammelt. Die Kristalle werden mit 40 ml Diethylether in ausreichender Weise gewaschen und hierauf getrocknet, wobei man 4,25 g (Ausbeute: 97,0%) Trifluores-sigsäuresalz der 7-Amino-3-|[l- (2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetra-

hydropyrazinyl)]-methyl |- A3-cephem- 4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 105 bis 106 °C (Zersetzung) erhält. IR (KBr), cm-': vc=0 1780, 1700-1630 NMR (CF3COOD), Ô-Werte:

3,72 (2H, bs, C2-H),

30 5,14, 5,52 (2H, ABq, J = 15Hz, S"l o ,

/ /

5,44 (2H, s, C6-H, Ct-H), ~~

35 6,78, 6,98 (2H, ABq, J = 6Hz, „X,'

In ähnlicher Weise erhält man die in der folgenden Tabelle 10 wiedergegebenen Verbindungen.

Tabelle 10

CF3COOH' HjNW' N

J-hyL

CH2"R

COOH

Verbindung

Smp. (°C)

IR (KBr), cm VC=0

-I

/(dg—DMSO+CF COOD) *1 \ NMR ( (cf3cood 3 ) *2 ,S -Werte: \(dg-DMSO+D^O ) *3/ '

O O -n n-ch,

\=/ 3

109-110 (Zersetzung)

1795, 1680, 1635

3,36 (3H, s,>NCH3), 3,50 (2H, bs, C2-H),

4,53, 5,11 (2H, ABq, J=15Hz,

) ,

CH.

5,06 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,17 (IH, d.

J-SHz, C7-H), 6,73 (2H

*3

, bs, )=^

H H

Q ,0

-n n(ch2)2ch3 \=/

152-155 (Zersetzung)

1780, 1675, 1635

0,91 (3H, t, J=7Hz, >N(CH2)2CH3), 1,35-2,08 (2H, m,^NCH2CH2CH3), 3,52 (2H, bs, C2-H), 3,77 (2H, t, J=7Hz, ^nch2CH2CH3),

4,31, 4,86 (2H, ABq, J=15Hz, \ ),

^CH2-

010

Tabelle 10 (Fortsetzung)

24

5,35 (2H, bs, Cg-H, C?-H), 6,73 (2H, bs,

)=< )

H H

*1

O ,0

m /CH

-N N-CH< \=/ XCH3

L59,5-161,5 (Zersetzung)

1780, 1680 5

1620

1,46 (6H, d, J=7Hz,>NCH<^C^3 ),

CH3

3,70 (2H, bs, C2-H),

/CH3 Si 4,77-5,60 (3H, m, >NCH< J , \ ),

Xch3 ^CHjf

5,46 (2H, bs, Cg-H, C7~H),

6,82, 7,04 (2H, ABq, J=6Hz, '

H H

*2

°\ P

-N N-(CH2)3CH3

158-162 (Zersetzung)

1780, 1675, 1635

0,92 (3H, t, J=7Hz, >N(CH2)3CH3), 1,10-1,90 (4H, m, >NCH2(CH2)2CH3), 3,62 (2H, bs, C2-H),

3,75 (2H, t, J=7Hz,>NCH2(CH2)2CH3), 4,56, 5,18 (2H, ABq, J=15Hz, S>] ),

-ch2-

5,29 (2H, s, Cg-H, C7~H), 6,70 (2H, bs, )

H H

*1

ith «-H

-H '

-N

n ©

167-169 (Zersetzung)

1780, 1680

S

1620

1,15-2,35 (10H, m,

3,69 (2H, bs, C2-H) , 4,47-5,07 (1H, m, 7©) ,

5,21-5,54 (2H, m, JL ),

CHj-

5,47 (2H, s, Cg-H, C?-H), 6,81-6,98 (2H, ABq,' J=6Hz,

*2

hO.

H H

Tabelle- 10 (Fortsetzung)

25

660 010

o o

Vf

-NN- (CH^uCHs

138-143 (Zersetzung)

1775, 1675, 1635

0,89 (3H, t, J=7Hz, >NCH2(CH2)1QCH3), 1,02-1,85 (20H, m, ^NCH2(CH2)10CH3), 3,63 (2H, bs, C2-H),

3,76 (2H, t, J=7Hz, >NCH2(CH2)10CH3), 4,57, 5,21 (2H, ABq, J=15Hz, ),

CÎLf

5,32 (2H, bs, Cg-H, C?-H), 6,67 (2H, bs, )

H H

*1

O O

-N NCH_CHo0C0CH.

2 2

86-91 (Zersetzung)

1780, 1725, 1675, 1635

2,03 (3H, s, -OCOCH3), 3,59 (2H, bs, C2-H),

3,86-4,54 (4H, m,^NCHgCHjO-),

4,57, 5,16 (2H, AB<J, J=15Hz, S"1 ),

5,28 (2H, bs, Cg-H, C?-H) , 6,81 (2H, bs, y=^ )

H H

*1

%-i° /CH3 -N N-N'

nch,

158-160 (Zersetzung)

CH.

1780, 1680

5

1630

5,34 (6H, s, -n/ ),

CH,

3,72 (2H, bs, C2-H),

5,12, 5,50 (2H, ABq, J=15Hz, S") ),

<^CH_-

-CH^

5,49 (2H, s, Cg-H, C?-H), 7,15 (2H, bs, )

*2 ~ ~

N

V

119-122 (Zersetzung)

1780, 1675'

S

1640

3,89 (2H, bs, C2-H), 5,26, 5,62 (2H, ABq, J=15Hz, SsJ ), 5,52 (2H, s, Cg-H, C?-H), ^2~

7,93, 8,69 (2H, ABq, J=5Hz, "Y ),

H

8,88 (1H, s, y H)

*2

241-243 (Zersetzung)

1800, 1660, 1600

2,58 (3H, s, -CH3), 3,73 (2H, bs, Cj-H) , 5,50 (2H, bs, C2-H), 5,51, 5,93 (2H, ABq, J=15Hz, ),

A

ch2-

7,52, 7,79 <2H, ABq, J=10Hz, ^H)

*2

660 010

Tabelle 10 (Portsetzung).

26

ch2ch3

219-222 (Zersetzung)

1800, 1660, 1600

1,36 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2,90 (2H> q, J=7Hz, -CH2CH3), 3,69 (2H, bs, C2~H), 5,47 (2H, bs, Cg-H, C?-H), 5,48, 5,90 (2H, ABq, J=15Hz, 'S^ ), 7,48, 7,76 (2H, ABq,

ÏH ;

CH,

J=10Hz, H ) •H

*2

>200

1795, 1640, 1600

3,70 (2H, bs, C2-H) 5,34, 5,79 (2H, ABq, J=16Hz, S> ), 5,47 (2H, s, Cg-H, C?-H),

ch2-

7,59 (1H, s, H)

*2

>200

■Ù

-r\

O CH3

1795, 1640, 1600

2,42 (1.5H, s, -CH3 x 0,5), 2,50 (1,5H; S, -CH3 x 0,5), 3,73 (2H, bs, C2~H),'5,52 (2H, s, Cg-H, C?-H), 5,63 (2H, bs, ),

1

^CH--

7,38 (0,5H, s, ^-H x 0,5), 7.,60 (0,5H, s, ^"H x 0,5)

*2

O O

H

-V NH \=/

139-140 (Zersetzung)

1780, 1710, 1690

S

1620

3,46 ,{2H, bs, C2-H), 4,47, 5,07 (2H, ABq, J=15Hz, Ss ), 5,04 (IH, d, J=5Hz,

A

CH,

Cg-H), 5,20 (IH, d, J=5Hz, C?-H), 6,34, 6,59 (2H, ABq, J=6Hz, )f=^ )

H H

*3

O O

H

-N N-CH,

152-155 (Zersetzung)

1780, 1690, 1660, 1620

3,35 (3H, s, >NCH3), 3,48 (2H, bs, C2-H) , 4,50, 5,12 (2H, ABq, J=15Hz, S*. ),

chr '

4,87 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,03 (1H, d,

J=5Hz, C7-H), 6,70 (2H, bs, >=< )

H H

*3

27

660 010

Bemerkung:

* = Freie Verbindung; die erwünschten Verbindungen werden durch Umsetzung in einem Lösungsmittelgemisch aus Trifluoressigsäure und Anisol, anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels, Auflösen des Rückstandes in Wasser und Einstellen des pH-Wertes auf 3,5 mit Hilfe von 28%iger wässriger Ammoniaklösung erhalten.

** = Freie Verbindung; erhalten durch Behandeln des Trifluoressigsäuresalzes mit Pyridin in Methanol.

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 5,0 g 7-Amino-3-{[l- (3-me-thyl-6-oxo- l,6-dihydropyridazinyl)]-methyl j- A3-cephem-4-carbonsäure in 15 ml Aceton gibt man 2,36 g 1,8-Diazabi-cyclo- [5,4,0]- 7-undecen und 4,51 g Pivaloyloxymethyljodid bei 10 bis 15 °C hinzu, worauf man das Gemisch während 30 Minuten zur Umsetzung bringt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat eingeführt und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf versetzt man mit 10 ml einer Lösung, die 1,40 g Oxalsäure in Ethylacetat enthält, worauf man die gebildeten Kristalle durch Filtrieren sammelt und mit Ethylacetat wäscht. Auf diese Weise erhält man 4,59 g (Ausbeute: 56,2%) Oxalsäuresalz des Pivaloyloxymethal-7-amino-3-([l-(3-methyl- 6-oxo-l,6-dihydropyridazinyl)]- methyl]-A3-cephem- 4-carboxylats vom Schmelzpunkt 145 bis 147 °C

( 7 (*rQPt711Tl

IR (KBr), cm-1: vc=0 1790,1750, 1660

NMR (d6-DMSO), 5-Werte:

1,21 (9H, s, -CH3X3).

2,29 (3H, s,^CH3),

3,52 (2H, bs, C2-H),

4,94, 5,33 (2H, ABq, J=15Hz, N ] '

5,14 (lH,d, J = 5Hz,C6-H), ~

5,76-6,23 (3H, m, Cy-H, -0CH20-),

7,01, 7,53 (2H, ABq, J = 10Hz, ,

7,44 (3H, bs, -NH3®)

Beispiel 5

(1) Eine Lösung von 2,69 g l-(5-Methyl-2-oxo- 1,3-dio-xol-4-yl)- methyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazin in 27 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 1,52 g Kaliumcar-bonat versetzt und das entstandene Gemisch während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf versetzt man unter Eiskühlen mit 4,67 g tert.-Butyl- 7-phenylacet-amido-3-brommethyl- A2-cephem- 4-carboxylat, worauf man das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umsetzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Lösungsmittelgemisch aus 200 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser eingetragen und die organische Schicht abgetrennt, mit 150 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand in 100 ml Chloroform aufgelöst. Diese Lösung wird dann mit 2,45 g (Reinheitsgrad 70%) m-Chlorper-benzoesäure versetzt und das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel Chloroform) gereinigt, wobei man 2,70 g (Ausbeute: 43,2%) tert.-Butyl-7-phenylacetamido- 3-|[l-[4- (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methyl- 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazi-nyl]]- methyl )-A3-cephem- 4-carboxylat-1-oxid vom Schmelzpunkt 135 bis 136 °C (Zersetzung) erhält.

IR (KBr), cm"1: vc=0 1820, 1790, 1720, 1685, 1650

(2) In einem Lösungsmittelgemisch aus 12 ml N,N-Di-methylformamid und 6 ml Acetonitril löst man 3,0 g tert.-Butyl- 7-phenylacetamido-3- |[l-[4-(5-methyl- 2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)- methyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazi-nyl]]-methyl)- A3-cephem- 4-carboxylat-1-oxid. Dann wird diese Lösung mit 1,0 g Stannochlorid und hierauf mit 1,58 g Acetylchlorid unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch mittels Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 6,0 einstellt. Anschliessend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel Toluol:Ethylacetat = 3,:2 Volumen Verhältnis) gereinigt, wobei man 2,12 g (Ausbeute: 72,4%) tert.-Butyl-7-phenylacet-amido-3- ([l-[4-(5-methyI- 2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)- methyl-2,3-dioxo- l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]]-methyl|- A3-ce-phem- 4-carboxylat vom Schmelzpunkt 120 bis 122 °C (Zersetzung) erhält.

IR (KBr), cm~': vc=0 1820, 1775, 1715, 1685, 1645

NMR (CDC13), S-Werte:

1,58 (9H, s, -C(CH3)3),

2,28 (3H, s, -CH3)

3,17, 3,61 (2H, ABq, J = 18Hz, C2-H),

3,77 (2H, s, <QhCH2-),

4,53, 5,13 (2H, ABq, J = 15Hz, ^_ch _ X

4,71 (2H, s,>NCH,-), _

5,03 (IH, d, J = 5Hz, Q-H),

5,93 (IH, dd, J = 5Hz, J = Hz, Cy-H),

6,53, 6,89 (2H, ABq, J=6Hz, }={ ^

H H

7,32-7,51 (5H, m, -(Ô^ ),

7,57 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-)

In ähnlicher Weise, wie dies im obigen Absatz (1) und im obigen Absatz (2) beschrieben worden ist, lassen sich die Verbindungen, die sich in der folgenden Tabelle 11 vorfinden, herstellen.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

660 010 28

Tabelle 11

/ÖVcH^CONH-r-r'Svl ^

CH-N N-R5

2 \=/

CH2CONH -t—s >1

•o^NT^

COOC(CH3)3

Verbindung

Smp. (oc)

IR (KBr), cm ^ : V

C=0

d,-DMSO *

NMR (CDCI3 **>' 8-Werfce:

IT

180-183 (Zersetzung)

1780, 1710, 1700, 1680, 1645

1,52 (9H, s, -C(CH3)3), 3,57 (4H, bs,

C2"H' ©~ch2~) ' 4i30' 5»12 {2H' AB^'

J=15Hz, Sv ), 5,1-2 (1H, d, J=5Hz,

^cv

Cg-H), 5,75 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),

6,07, 6,54 (2H, ABq, J=6Hz, )>=( ),

H H

7,12-7,45 (5H, m,-^O) ), 7,57-8,14 (5H, H f

^ , \/0 ) , 9,14 (1H, d, J=8Hz,

m, -C0NH-)

-ch2ococ(ch3)3

105-108 (Zersetzung)

1780, 1740, 1730, 1660

1,21 (9H, s, -C(CH3)3), 1,56 (9H, s, -C(CH3)3), 3,22, 3,61 (2H, ABq, J=18Hz, C2-.H) , 3,71 (2H, s, ©-CH2-) , 4,58, 5,11 (2H, ABq, J=15Hz, S^, ),.5,03 (IH,

ch2-

а, J=5Hz, Cg-H), 5,81 (2H, s,^=NCH2-), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, J=9Hz, C?-H), 6,55,

б,88 (2H, ABq, J=7Hz, )=( ) , 7,14 (1H,

H H

d, J=9Hz, -CONH-), 7,43 (5H, s, )

-ch2cooch (^3) ) 2

124-129 (Zersetzung)

1770, 1730, 1685, 1650

1,53 (9H, s, -C(CH3)3), 3,27 (2H, bs, Cj-H), 3,*61 (2H, s, <Ö)-CH2-), 4,54 (2H, s,>NCH2-), 4,91 (2H, bs, ),

^CV

5,18 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,86 (1H, dd,

J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,12, 6,59 (2H, ABq,

J=6Hz, ) , 6,88 (1H, s, -CH<* ) ,

H H N

6 v96-7,47 (15R, m, x 3), 7,95 (1H,

d, J=8Hz, -CONH-)

**

29

660 010

(3) In 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid löst man 2,0 g tert.-Butyl- 7-phenylacetamido-3-J[l-[4-5-methyl- 2-oxo-1,3-dioxol- 4-yl)-methyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazi-nyl]]- methyl)-A3-cephem- 4-carboxylat. [Gemäss obigem Absatz (2) erhalten.]

Dann wird diese Lösung mit 1,59 g N,N-Dimethylanilin und dann mit 0,57 g Trimethylsilylchlorid versetzt und das entstandene Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf —40 °C gekühlt und dann mit 0,89 g Phosphorpentachlorid versetzt, worauf man das Gemisch während 2t/2 Stunden bei einer Temperatur von —30 °C bis —20 °C umsetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von —40 °C gekühlt und dann mit 5,2 g wasserfreiem Methanol versetzt, worauf die Umsetzung während 1 Stunde unter Eiskühlung fortgesetzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser versetzt und während weiteren 30 Minuten gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mittels 6n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 0,5 eingestellt und dann die wässrige Schicht abgetrennt. Diese wässrige Schicht wird nun mit 50 ml Ethylacetat versetzt und das Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese

5 Weise erhält man 1,05 g (Ausbeute: 64,8%) tert.-Butyl-7-amino-3-([l-[4- (5-methyl-2-oxo- l,3-dioxol-4-yl)-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]]-methyl j- A3-ce-phem- 4-carboxylat vom Schmelzpunkt 185 bis 188 °C (Zersetzung).

io IR (KBr), cm"1: vc=0 1820, 1765, 1705, 1690, 1635 NMR (CDCl3 + d6-DMSO), S-Werte:

1,52, (9H, s, -C(CH3)3), 2,24 (3H, s, -CH3),

3,46 (2H, bs, C2-H), 4,35, 5,08 (2H, ABq,

i5 J = 15Hz, S1

^ch2-

4,76-5,09 (4H, m,>NCH2-, C6-H, C^H),

6,74 (2H,s,

In ähnlicher Weise lassen sich die in der Tabelle 12 wiedergegebenen Verbindungen herstellen.

20

25

Tabelle 12

O 0

M

J CH,N N-r5

er T 2 W COOC(CH3)3

Verbindung

Smp.(°C)

IR (KBr), cm v

C=0

d,-DMSO *

NMR (CDC13 6"Werte:

"T

111-113 (Zersetzung)

1780, 1710, 1690, 1650

1,50 (9H, s, -C(CH3)3), 3,48 (2H, bs, C2~H), 4,28, 5,07 (2H, ABq, J=15Hz, S-s. ),

CH^-

4,82 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,03 (IH, d, J=5Hz, C7"H), 6,08, 6,55 (2H, ABq, J=6Hz,

w

H H ^' 7,58-8,3

12 (5H, m, , 1^.0 )

U

-CH2OCOC{CH3)3 ***

(Hydrochlorid)

132-134 (Zersetzung)

1775, 1740, 1715, 1695, 1640

1,17 (9H, s, -C(CH3)3), 1,53 (9H, s, -C(CH3)3), 3,67 (2H, bs, C2-H), 4,41,

5,13 (2H, ABq, J=15Hz, S

),

ch2-

5,30 (2H, s, >NCH2-), 5,75 (2H, bs, Cg-H, C7-H) , 6,80 (2H, bs, y=( )

h h

010 30

Tabelle 12 (Fortsetzung)

-ch2cooch(<o>) .

160-163 (Zersetzung)

1780, 1760, 1715, 1690, 1650

1,54 (9H, s, -C(CH3)3), 1,74 (2H, bs, -NHj), 3,05, 3,48 (2H, ABq, JS=18Hz, C2-H) , 4,40, 4,99 (2H, ABq, J=15Hz, )

sx

CHj-

4,55 (2H, s,>NCH2-), 4,65 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 4,84 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6,09, 6,62 (2H, ABq, J-6Hz, ) , 6,85 (1H,

s, -CH<^) , 7,17-7,31 (10H, m, x 2)

Fussnote:

*** Die Iminoetherverbindung wird in Wasser gegossen und das ausgeschiedene Chlorhydrat isoliert.

Claims (29)

1. 660 010

   PATENTANSPRÜCHE 1. In 7-Stellung eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe und in 3-Stellung eine substituierte Methylgruppe tragende A3-Cephem-4-carbonsäuren der Formel:

   (I)

   coor und ihre Salze, worin

   R1 für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe steht;

   R2 für eine Gruppe der Formel:

   0 0

   -N N-R

   oder

   -n:

   R15

   'R16

   carbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarb-amoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthiocarb-amoyl- oder Arylsulfonylthiocarbamoylgruppe steht; 5 R3 für Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe steht; und R4 für Amino, eine Gruppe der Formel:

   R\

   >C=C-NH-

   10 R'8 ' in

   R19

   worin R17, R18 und R19, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder einen organischen Rest bedeuten, 15 oder eine Gruppe der Formel:

   R2^

   R21-

   sC=N-

   20

   steht, wobei R5 für Wasserstoff, Hydroxyl, Nitro, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Sulfamoyl oder eine substutuierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-, Cy-cloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Cycloalkyloxy-, Aryl-oxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxy-carbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl-sulfonyl-, Arylsulfonyl-, Heterocyclussulfonyl-, Alkylcarb-amoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Al-kylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfo-nylthiocarbamoyl-, Arylsulfonylthiocarbamoyl-, Alkylsulf-amoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Alkyliden-amino-, Cycloalkylmethylenamino-, Arylmethylenamino-, Heterocyclusmethylenamino- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel:

   worin R20 und R21, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder einen organischen Rest bedeuten, steht.
2. 2. A3-Cephem-4-carbonsäuren oder deren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Wasserstoff

   25 steht.
3. 3. A3-Cephem-4-carbonsäuren oder deren Salze nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für Amino steht.
4. 4. Ä3-Cephem-4-carbonsäuren oder deren Salze nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine Gruppe

   30 der Formel:

   O O x 5

   35

   steht, worin R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
5. 5. A3-Cephem-4-carbonsäuren oder deren Salze nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für Wasserstoff, 40 eine heterocyclische Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel:

   45

   -N'

   \R!6

   steht, wobei R15 und R16, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten oder R15 und R16 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring bilden, worin ferner R6, R7, R8, R9, R10, R1!, R13 und R14, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe stehen und R12 für Wasserstoff, ein Halogenatom, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aral-kyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsufonyl-, Aryl-sulfonyl-, Heterocyclussulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkyl-

   steht, wobei R15 und R16 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

   so 6. A3-Cephem-4-carbonsäuren oder deren Salze nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für eine Dialkyl-aminogruppe oder Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aralkyl-oder Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alka-noyloxy- oder Carboxylgruppe oder eine Gruppe der For-55 mei:

   -c=or30

   I \

   : V

   o

   60

   65

   worin R30 eine Niederalkylgruppe bedeutet, substituiert ist, steht.
6. 7. A3-Cephem-4-carbonsäuren oder deren Salze nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-oder Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel:

   3

   660 010

   -N;

   \r16

   worin R15 und R16 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, steht.
7. 8. A3-Cephem-4-carbonsäuren oder deren Salze nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für eine Dialkyl-aminogruppe oder Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aralkyl-oder Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch Acyloxy substituiert ist, steht.
8. 9. A3-Cephem-4-carbonsäuren oder deren Salze nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine Gruppe der Formel:

   r6 r7

   cook io oder ein Salz davon, worin R1, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben und R34 für eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe steht, mit einer Verbindung der Formel:

   ■v»

   20

   worin R6, R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, steht.
9. 10. A3-Cephem-4-carbonsäuren oder deren Salze nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R6, R7 und R8 die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen.
10. 11. A3-Cephem-4-carbonsäuren oder deren Salze nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine Gruppe der Formel:

    25

    30

    H

    hnnr5,

    w

    (lila)

    R9-»ArE

    Ve

    6 *7

    V»

    (Illb)

    hn,

    ;io

    •r11

    oder

    (iiic)

    worin R9, R10 und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, steht.
11. 12. A3-Cephem-4-carbonsäuren oder deren Salze nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R9, R10 und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe stehen.
12. 13. A3-Cephem-4-carbonsäuren oder deren Salze nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine Gruppe der Formel:

    worin R12, R13 und R14 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, steht.
13. 14. A3-Cephem-4-carbonsäuren oder deren Salze nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R12, R13 und R14, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen.
14. 15. Verfahren zur Herstellung von A3-Cephem-4-carbon-säuren der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cephalosporansäure der Formel:

    35 oder einem Salz davon, worin R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 und R14 die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Säure oder einer Komplexverbindung einer Säure umsetzt und gewünschtenfalls das Produkt in ein Salz überführt.

    40 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Wasserstoff steht.
15. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure oder Komplexverbindung einer Säure eine Lewissäure oder eine Komplexverbindung einer Le-

    45 wissäure verwendet.
16. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewissäure oder Komplexverbindung einer Lewissäure Bortrifluorid oder eine Komplexverbindung davon verwendet.

    so 19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ausführt.
17. 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel eine organische

    55 Carbonsäure, einen Ester, ein Nitroalkan oder ein Sulfolan verwendet.
18. 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass R34 für Acetoxy steht.
19. 22. Verfahren zur Herstellung von A3-Cephem-4-carbon-

    6o säuren der Formel:

    COOH

    660 010

    4

    in welcher R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cephalosporansäure der Formel:

    coor in welcher R1' eine Carboxylschutzgruppe darstellt, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R34 für eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe steht, oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der im Anspruch 15 wiedergegebenen Formel (Illa), (Illb), (IIIc) oder (Illd) in Gegenwart einer Säure oder einer Komplexverbindung einer Säure umsetzt, die Schutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls das Produkt in ein Salz überführt.
20. 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Wasserstoff steht.
21. 24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure oder Komplexverbindung einer Säure eine Lewissäure oder eine Komplexverbindung einer Lewissäure verwendet.
22. 25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewissäure oder Komplexverbindung einer Lewissäure Bortrifluorid oder eine Komplexverbindung davon verwendet.
23. 26. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ausführt.
24. 27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisiertes Lösungsmittel eine organische Carbonsäure, einen Ester, ein Nitroalkan oder ein Sulfolan verwendet.
25. 28. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass R34 für Acetoxy steht.
26. 29. Verfahren zur Herstellung von A3-Cephem-4-carbon-säuren der oben gegebenen Formel I, in welcher R1 eine Carboxylschutzgruppe darstellt und R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cephalosporansäure der Formel:
27. 32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lewissäure oder Komplexverbindung einer Lewissäure Bortrifluorid oder eine Komplexverbindung davon verwendet.

    s 33. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ausführt.
28. 34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel eine organische io Carbonsäure, einen Ester, ein Nitroalkan oder ein Sulfolan verwendet.
29. 35. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass R34 für Acetoxy steht.