FR2511373A1 - Acides 7-(amino substitue ou non)-3-methyl substitue-3-cepheme-4-carboxyliques - Google Patents

Acides 7-(amino substitue ou non)-3-methyl substitue-3-cepheme-4-carboxyliques Download PDF

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Abstract

NOUVEAUX ACIDES 7-(AMINO SUBSTITUE OU NON)-3-METHYL SUBSTITUE--CEPHEME-4-CARBOXYLIQUES. APPLICATION COMME INTERMEDIAIRES DE SYNTHESE DE NOUVELLES CEPHALOSPORINES DOUEES D'UNE EXCELLENTE ACTIVITE BACTERICIDE.

Description

L'invention se rapporte aux nouveaux acides 7 - (amino substitué ou non) - 3 - méthyl substitué - S - cephème - 4 - carboxyliques et à leurs sels.
Les composés selon l'invention sont représentés par la formule suivante
Figure img00010001

où R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle,
R2 représente un groupe 1,2, 4 - triazolyle ou 2 - (1, 2,3, 4 tétrazolyle) substitué ou non, rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote, R 3 est un groupe amino, un groupe de formule
Figure img00010002

où R , R5 et R6, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques ou un groupe de formule
Figure img00010003

où R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou des restes organiques et B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur.
de
La présente invention a pour objet/nouveaux procédés de formule (I) et leurs sels, qui conviennent comme intermédiaires de synthèse de céphalosporines douées de propriétés bactéricides, présentant une excellente activité à l'égard de bactéries gram-positives et gram-négatives, stables à l'action de la lactamase, peu toxiques, administrables aussi bien par voie orale que par voie parentérale et donnant d'excellents résultats en thérapeutique humaine et animale.
Les auteurs de l'invention ont découvert que les nouveaux composés répondant à la formule (II) suivante et leurs sels possèdent de telles propriétés et donnent de tels résultats thérapeutiques.
( Demande de brevet français n 81. 18156)
Figure img00020001

dans laquelle R, R et B ont la même signification que ci-dessus, R9 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino éventuellement protégé ou substitué,
A est un groupe - CH2 - ou un groupe représenté par la formule
Figure img00020002

où R11 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et le trait signifie isomère syn ou anti ou leur mélange.
Ainsi, les composés conformes à la formule (I) et leurs sels selon l'invention présentent une grande utilité comme intermédiaires pour la préparation des composés selon la formule (II) et de leurs sels.
Selon la terminologie employée, le terme "alkyle" désigne des chaînes droites ou ramifiées de 1 à 14 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiaire, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, dodécyle et analogues; le terme "alkoxy" désigne -0- alkyle dont le groupe alkyle a les significations ci-dessus; le terme "alkyle inférieur" signifie des chaînes droites ou ramifiées de C1 à par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiaire, pentyle et analogues; le terme "alkoxy inférieur" signifie -0- alkyle inférieur dont le groupe alkyle est comme défini ci-dessus; le terme acyle comprend des acyles de C1 à C12, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, naphtoyle, pentane-carbonyle, cyclohexane-carbonyle, furoyle, thénoyle et analogues; le terme "acyloxy" signifie -0- acyle dont le groupe acyle est défini comme ci-dessus; le terme "alkylthio" signifie -S- alkyle dont le groupe alkyle est défini comme ci-dessus; le terme alkényle comprend les alkényles de C2 à C10, par exemple vinyle, allyle, isopropényle, 2-pentényle, butényle et analogues; le terme "alkynyle" comprend des alkynyles de C2 à C10, par exemple éthynyle, 2-propynyle et analogues; le terme "cycloalkyle" comprend des cycloalkyles de C3 à C7 par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et analogues; le terme cycloalkényle comprend des cyclo-alkényle en C5-C7, par exemple, cyclopentényle, cyclohexényle et analogues; le terme "aryle" désigne par exemple, phényle, naphtyle, indanyle et analogues; le terme "aralkyle" comprend des aralkyles inférieurs, par exemple benzyle, phénéthyle, 4-méthylbenzyle, naphtylméthyle et analogues; le terme "groupe hétérocyclique" comprenddesgroupes ayant au moins un hétéroatome choisi dans le groupe comprenant oxygène, azote et soufre, par exemple furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyleythiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle oxadiazolyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, triazolyle, tétra zolyleJpyridyle, 3-(2-méthyl-4-pyrrolinyle), 3-(4-pyrrolinyle), N-(méthylpipéridinyle) quinolyle, phénazinyle, 1, 3-benzod-ioxola- nyle, benzofuryle, benzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, coumarinyle et analogues; le terme "halogène" comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode.
Dans les formules représentées ci-dessus, R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle. Ces derniers groupes, qui sont utilisés habituellement dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, sont disponibles et ils comprennent des groupes formant esters, qui peuvent être éliminés par réduction catalytique, par réduction chimique ou autres traitements sous conditions modérées, des groupes formant esters, qui peuvent être aisément éliminés par les organismes vivants et autres groupes formant esters qui peuvent être éliminés prtrstuBnt à l'eau ou à l'alcool, tels que groupes organiques contenant le silicium, le phosphore, l'étain ou analogues.
Les exemples typiques.de groupes protecteurs de carboxyle sont les suivants (a) groupes alkyle (b) groupes alkyle inférieurs substitués, au moins l'un des substituants étant halogène, nitro, carboalkoxy, acyle, alkoxy, oxo, cyano, cycloalkyle, aryle, alkyltio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkoxycarbonyle, 5-alkyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yle, 1-indanyle, 2-indanyle, furyle, pyridyle, 4-imidazolyle, phtalimidot succinimido, acétidino, aziridino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pyrrolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, quinolyle, phénazinyle, benzofuryle, benzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, coumarinyle, N-alkyl inférieur-pipérazino, 2,5-diméthylpyrrolidino, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinyle, 4méthylpipéridino, 2,6-diméthylpipéridino 3-(2-méthyl-4-pyrrolinyle).
3-(4-pyrrolinyle), N-(méthylpipéridinyle), 1,3-benzodioxolanyle, alkylamino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocarbonyle,.alkoxycarbonylamino, alkényloxy, aryloxy, aralkyloxy, alicycloxy, hétérocycloxy, alkoxycarbonyloxy, alkénylcarbonyloxy, aryle oxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, alicyclo-oxycarbonyloxy, hétérocyclo-oxycarbonyloxy, alkényloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alicyclo-oxycarbonyle, hétérocyclo-oxycarbonyle, alkylanilino et alkylanilino substitué par halogène, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur.
(c) groupes cycloalkyle, groupes cycloalkyle alkyl (inf.)-substitués, ou groupes [2,2-di(alkyl inférieur)-1,3-dioxolan-4-yle] méthyle.
(d) groupes alkényle (e) groupes alkynyle (f). groupes phényle ou phényl substitués, au moins l!un des substituants étant choisi dans le groupe illustré sous (b), ou un groupe aryle répondant à la formule
Figure img00050001

dans laquelle X représente -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -C0-CH=CH-CO-, ou -C0-CO-CH=CH-, ou leurs dérivés substitués,.les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b) , ou répondant à la formule
Figure img00050002

dans laquelle Y est un groupe alkylène inférieur, tel que -(CH2)3et -(CH2)4-, ou leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b).
(g) groupes aralkyle, qui peuvent entre substitués et dont un substituant au moins est choisi dans le groupe énoncé en (b) (h) groupes hétérocycliques, éventuellement substitués, un au moins dos substituants étant choisi parmi ceux énonués en (b) (i) groupes indanyle ou phtalidylew alicyclique, ou leurs dérivés subs
titubés, le substituant étant halogène ou méthyle ; groupes tétrahydronaphtyle alicycliques ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou méthyle ; groupe trityle, cholestéryle ou bicy
clo [4,4,0]-décyle.
(j) groupe phtalidylidène alicyclique-alkyle inférieur ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou alkoxy inférieur.
Les groupes protecteurs de carboxyle énumérés ci-dessus sont cités à titre d'exemples, mais on peut utiliser tout autre groupe parmi ceux cités dans les brevets américains 3 499 909, 3 573 296 et 3 641 018, dans les demandes allemandes DOS 2 301 014, 2 253 287 et 2 337 105.
Parmi eux on choisira de préférence ceux qui s'éliminent aisément dans les organismes vivants, tels que 5-alkyl inférieur-2-oxo1,3-dioxol-4-yle, les groupes acyloxyalkyle, acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle, phényle, des groupes substitués ou non de phtalidylidéne-alkyle inférieur ou des groupes répondant aux formules::
Figure img00060001

dans lesquels représente une chaine droite ou ramifiée, sub st e ss o- non d'alkyle, d'alkényle, d'aryle, d'aralkyle, alicyc- ou hétérocyclique, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle R14 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou ut groupe alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique, substitué u -(CH2)n-COOR, R étant défini comme ci-dessus et n étant 0, 1 1 2 et m étant 0, 1 ou 2.
Ces groupes ptotecteurs de carboxyle comprennent en particulier les groupes 5-alkyl inférieur-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle, tel que 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle, 5-éthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle, 5-propyl -2-oxo-1,3-dioxol-4-yle et analogues ; des groupes acyloxyalkyle tels que acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, l-acétoxy éthyle, l-acétoxy-n-propyle, l-pivaloyloxy-éthyle, l-pivaloyloxyn-propyle et analogues, des groupes acylthioalkyle tels que acétylthiométhyle, pivaloylthiométhyle, benzoylthiométhyle, p-chlorobenzoylthiométhyle, 1-acétylthio-éthyle, 1-pivaloylthio-éthyle, 1-benzoylthio-éthyle, l-(p-chlorobenzoylthio)-éthYle et analogues des groupes alkoxyméthyle tels que méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, butyloxyméthyle et analogues des groupes alkoxycarbonyloxyméthyle tels que méthoxycarbonyloxyméthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, propoxycarbonyloxyméthyle, iso-
propoxycarbonyloxyméthyle, n-butyloxycarbonyloxyméthyle, tert . -
butyloxycarbonyloxyméthyle, 1-méthoxycarbonyloxy-éthyle,
l-éthoxycarbonyloxy-éthyle, 1-propoxyearbonyloxy-éthyle, 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-butyloxyearbonyloxy-éthyle et analogues; des groupes alkoxycarbo nylalkyle, tels que méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle et analogues; des groupes phtalidyle, indanyle, phényle et des groupes phtalidylidène-alkyle tels que 2-(phtalidylidène)-éthyle} 2-(5-fluorophtalidylidène)-éthyle, 2-(6-chlorophtalidylidène)éthyle, 2-(6-méthoxyphtalidylidène)-éthyle et analogues.
Parmi les sels du composé représenté par la formule (I), on peut mentionner les sels basiques ou acides connus dans le domaine de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant en particulier les sels des acides minéraux tels que acides chlorhydrique , nitrique, sulfurique et analogues; des sels d'acides carboxyliques organiques tels que d'acides oxalique, succinique, formique, trichloroacétique, trifluoroacétique et analogues; des sels d'acides sulfoniques tels que d'acides méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, toluène-2-sulfonique, toluène-4-sulfonique, mésitylènesulfonique, (2,4, 6-triméthylbenzènesulfonique), naphtalène-1-sulfonique, naphtalène-2-sulfonique, phénylméthanesulfonique, benzène-1,3- disulfonique, toluène-3, 5-disulfonique, naphtalène-1-5-disulfonique, naphtalène-2-6-disulfonique, naphtalène-2, 7-disulfonique9
benzène-1, 3, 5-trisulfonique, benzène-1,2,4-trisulfonique, naphtalène
1,3i5- trisulfonique et analogues (en tant que sels au niveau du groupe
basique) et les sels de métaux alcalins tels que sodium, potassium et
analogues; les sels de métaux alcalinoterreux tels que calcium, magnésium
et analogues; les sels d'ammonium; les sels de bases organiques contenant
de l'azote tels que procaine, dibenzylamine, N-benzyl-4 - phénéthylamine,
1-éphénamine, N,N-dibenzyléthylénediamine, triéthylamine, triméthylamine,
tributylamine, pyridine, diméthylaniline, N-méthylpipéridine, N-méthyl
morpholine, diéthylamine, dicyclohexylamine et analogues (en tant que sels
au niveau du groupe acide).
R2 représente un groupe, substitué ou non 1,2,4-triazolyle ou 291,2,3,4-
tétrazolyle)rattaché au groupe exométhylène enrposition 3 du cycle cephème
par liaison carbone-azote.
Les groupes 1,2,4-triazolyle et-2-(1,2,3,4)-tétrazolyle représentés par R2 peuvent être substitués par au moins un substituant tel que halogène, alkyle, aralkvle, aryle, alkényle, hydroxyle, oxo, alkoxy, alkylthio, nitro, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, acyle, acyloxy, acylakyle, carboxyle, alkoxycarbonyle, carbamoyle, aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle,
N, N-dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyiminoalkyle, alkoxyalkyle,carboxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, aralkoxycarbonylalkyle, sulfoalkyle, sulfo, sulfamoylalkyle, sulfamoyle, carbamoylalkyle, carbamoylalkényle, N-hydroxycarbamoylalkyle,
et analogues. Parmi ces substituants, hydroxyle, amino et carboxyle
peuvent entre protégés par un groupe approprié utilisé à cette fin
habituellement.On peut utiliser pour protéger le groupe hydroxyle,
tous les groupes connus à cette fin, compreanant en particulier ceux qui comme le groupe
s'éliminent facilement, p.ex. benzyloxycarbonyle, 4-nitroben
zyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyl
oxyearbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)
benzyloxycarbonyle, 4-(4-méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle,
tert . -butoxycarbonyle, 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle, 1-adamantyloxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, 3-quinolyloxyearbonyles acétyle, trifluoroaeétyle et analogues, ainsi que benzyle, trityle, méthoxyméthyle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio et analogues.
En tant que groupes protégeant le groupe amine, on peut utiliser tous les groupes connus pour cet usage, en particulier les groupes acyle s'éliminant facilement tels que trichloroe.thoxycarbonyle, tribtomoéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, o-bromobenzyloxycarbonyle, o-nitrophényl sulfényle, (mono-,di- ou tri-)ehloroacétyle, trifluoroacétyle, formyle,t amyloxycarbonyle, tert.-butoxycarbonle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3, 4-dl- méthoxybenzylocycarbonyle, 4-(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-(4méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, pyridine-1-oxyde-2-yl-méthoxycarbonyle, 2-furyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 1,1-di- méthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 8-quino- lyloxycarbonyle, et analogues, ainsi que des groupes qui s'éliminent facilement tels que trityle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophçnyl- thio, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, 2-hydroxy -l-naphtylmethylène, 3-hydroxy-4-pyridylméthylene , l-méthoxy carbone -2-propylidène, 1-éthoxycarbonyl-2-propylidène, 3-éthoxy- carbonyl-2-butylidène, 1-acétyl-2-propylidène, 1-benzoyl-2-propylidène, 1-[N-(2-méthoxyphényl)carbamoyl]-2-propylidène, 1-[N-(4méthoxyphényl)carbamoyl]-2-propylidène, 2-éthoxycarbonylcyclohexylidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène, 2-acétylcyclohexylidène,
3,3-diméthyl-5-oxocyclohexylidène et analogues, ainsi que vautres
groupes pour la protection du groupe amino tels que di- ou tri
alkylsilyles et analogue. Comme groupe de protection du groupe carboxyle, on peut utiliser tous les groupes conventionnels utilisés à cette fin, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, tert.-butyle, n-butyle, benzyle, diphénylméthyle, trityle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, benzoylméthyle, acétylméthyle, p-nitrobenzoylméthyle, p-bromobenzoylméthyle, p-méthanesulfonylbenzoylméthyle, phtalimidométhyle, tri chloré thyle, 1, 1-diméthyl-2-propényle, 1, I-diméthylpropyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 3-méthyl- 3-butinyle, succinimidométhyle, 1-cyclopropyléthyle, méthylsulfénylméthyle, phénylthiométhyle, diméthylaminométhyle, quinoléine-1-oxyde-2-yl-méthyle, pyridine-1-oxyde-2-yl-méthyle, bis(p-méthoxyphényl)-méthyle et analogues; des composés non métalliques comme tétrachlorure de titane et des composés de silyle tels que diméthylchlorosilane cité dans la demande japonaise publiée Kokai n 7 073/71 et dans la demande néerlandaise publiée n 71 05259.
R3représente un groupe amino,un groupe de formule
Figure img00100001

dans laquelle R4, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome dthydrogène ou un reste organique ou un groupe de formule
Figure img00100002

dans laquelle R7 et R@, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques.
Pour les composés représentés par la formule (I) et pour les sels, R3 comprend un groupe amino, un groupe représenté par la formule
Figure img00100003

et un groupe représenté par la formule
Figure img00100004

le groupe représenté par la formule
Figure img00110001

englobant le groupe de formule
Figure img00110002

qui est une forme isomère du groupe précédent.
On peut utiliser, en tant que restes organiques pour R4, R5, R6, R7 et R8 des restes, substitués ou non, aliphatiques, alicycliques, aromatiques, arylaliphatiques, hétérocycliques et acyles, illustrés par les exemples suivants: (l) restes aliphatiques: groupes alkyle et alkényle (2) restes alicycliques: groupes cycloalkyle et cycloalkényle (3) restes aromatiques: groupes aryle (4) restes arylaliphatiques: groupes aralkyle ()) restes hétérocycliques: groupes hétérocycliques (6) groupes acyles: ceux dérivés des acides organiques carboxy
1-ques, tels que les acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques,
al-:ycloaliphatiques, aliphatiques substitués
par des groupes aromatiques, aromatiques-oxyaliphatiques,
aromatiques-thioaliphatiques, aliphatiques substi
tués par un hétérocycle, hétérocycliques-oxyaliphatiques,
hétérocycliques-thioaliphatiques, les acides
carboxyliques organiques dans lesquels un noyau aroma
tique, un groupe aliphatique ou alicyclique est attaché au
groupe carbonyle par un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre,les
acides carboxyliques aromatiques, les acides carboxyliques hétérocy-
cliques et analogues.
Comme acides carboarliques aliphati.ques, on peut mentionner l'acide formique, acétique, propionique, butanoique, isobutanoique, pentanoique, méthoxyacétique, méthylthioacétique, acrylique, crotonique et analogues. Comme acides carboxyliques aliphatiques on peut citer l'acide cyclohexanoique et autres. A titre d'exemple, on peut citer pour les acides carboxyliques alicycloaliphatiques les a.cides cyclopentane-acétique, cyclohexane acétique, cyclohexadiène acétique et autres.
On peut utiliser comme restes aromatiques dans les acides mentionnés ci-devant, des groupes aryle déjà mentionnés précédemment et comme groupes hétérocycliques ceux mentionnés à titre d'exemple précédemment.
Les groupes individuels constituant ces acides carboxyliques peuvent être substitués par des substituants tels que halogène, hydroxyle, hydroxyle protégé, alkyle, alkoxy, acyle, nitro, amino, amino protégé, carboxyle protégé ou analogues.
Comme groupe de protection pour les groupes amino, hydroxyle et carboxyle, on peut utiliser ceux mentionnés à propos du R.
L'invention s'étend également à tous les isomères de composés intermédiaires (par exemple les isomères optiques et analogues), aussi bien qu'à leurs mélanges, leurs formes cristallines et leurs hydrates.
Ci-après suit une description du procédé pour la préparation des composés selon l'invention. La voie de synthèse de ces composés figure -sur le schéma de réaction suivant
Schéma de réaction
Figure img00120001

ou le dérivé au niveau du groupe carboxyle ou ou l'un de ses sels l'un de ses sels.
Dans ces formules, R1, R2, R3 et B ont la même définition que ci-dessus: NZ représente S ou = S
Figure img00120002

0; R15 représente un groupe, substitué ou non, acyloxy ou carbamoyloxy.
Les dérivés au niveau du groupe carboxyle du composé dans la formule (III) comprennent, par exemple, les composés suivants a) esters : on peut utiliser ceux appliqués dans le domaine de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant spécifiquement les esters mentionnés à propos de R1.
b) anhydrides du groupe carboxyle avec N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphtallmide, diméthylhydroxylamine, diéthylhydroxylamine, l-hydroxypipéridine, oxime et analogue c) amides : amides d'acides, amides d'acides N-substitués et N,N-di-substitués sont tous compris et on peut mentionner spécialement des N-alkyl amides d'acides tels que N-méthyl amide d'acide , N-éthyl amide d'acide et analogues,
N-aryl amides d'acides tels que N-phényl amide d'acide et analogues, N,Ndialkyl amides d'acides tels que N,N-diméthyl, amide d'acide,NN-diéthyl amide d'acide, N-éthyl-N-méthyl amide d'acide et analogues,ainsi que des amides d'acides avec imidazole, imidazole substitué en position 4, triazolopyridone et analogues.
Comme.groupes acyloxy et carbamoyloxy désignés pour R15 on peut mentionner spécialement les groupes alkanoyloxy tels que acétoxy, propionyloxy, butyryloxy et analogues, des groupes alkénoyloxy tels que acryloyloxy et analogues, des groupes aroyloxy tels que benzoyloxy, naphtoyloxy et analogues et les groupes carbamoyloxy. Ils peuvent être substitués par un ou plusieurs susbstituants tels que halogène, nitro, alkyle, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino, hydroxyle, carboxyle, sulfamoyle, carbamoyle, carboalkoxycarbamoyle, aroylcarbamoyl, carboalkoxysulfamoyle, aryle, carbamoyloxy et analogues.
Les groupes hydroxyle, amino et carboxyle des substituants mentionnés pour le R15 peuvent être protégés au moyen de groupes de protection usuels, tels que mentionnés à propos de R2.
Les sels se rapportant au schéma de réaction figurant ci-dessus comprennent des sels au niveau du groupe acide et les sels au niveau du groupe basique et particulièrement les sels mentionnés à propos de composés représentés par la formule (I) peuvent être utilisés.
Les acides 7 -(amino substitué ou non) - 3 - méthyl substitué-/K3 - céphème -4-carboxyliques répondant à la formule (I) où leurs sels peuvent être obtenus par la réaction de conversion en position 3 en faisant réagir l'acide céphalosporanique répondant à la formule (III) ou son dérivé au niveau du groupe carboxyle ou l'un de ses sels avec le 1,2,4-triazole ou tétrazole pouvant être substitués au niveau des atomes de carbone dans le cycle, dans un solvant organique en présence d'un acide ou d'un complexe d'acide et par la suite, si on le souhaite, on peut éliminer le groupe protecteur, protéger le groupe carboxyle ou convertir le groupe carboxyle en un sel.
Ensuite, si nécessaire, on peut éliminer le substituant au niveau du groupe 7-amino par une méthode usuelle pour obtenir un composé 7-amino non substitué.
Selon ce procédé, on peut faire réagir le composé répondant à la formule (.III), son dérivé au niveau du groupe carboxyle ou l'un de ses sels avec le 1,2, 4-triazole ou tétrazole, qui peut être substitué au niveau des atomes de carbone du cycle pour obtenir un composé de formule (I) ou l'un de ses sels dans lequel R est le groupe correspondant 1,2,4-triazolyle ou 2-(1, 2,3,4- tétrazolyle) substitué ou non Dans tous les cas, la réaction s'effectue facilement à l'échelle industrielle et on obtient un produit de grande pureté et avec un haut rendement.
En tant que 1,2,4-triazole ou tétrazole pouvant entre substitués au niveau des atomes carbone du cycle, on peut utiliser ceux qui correspondent au groupe 1,2,4-triazolyle ou 2-(1,2,3,4 -tétrazolyle) 2 substitué ou non, désigné par R, à savoir un 1,2,4-triazole ou tétrazole représenté par R2H.
Les 1,2,4-triazoles et tétrazoles présentent des formes tautomériques, comme le montre le schéma ci-après; tous ces isomères et leur mélange peuvent être utilisés comme réactifs.
Figure img00140001
Dans ces schémas, R représente un atome d'hydrogène ou un substi
tuant mentionné ci-dessus à propos de R2, les deux R peuvent être
identiques ou différents.
Les 1,2,4-triazoles et tétrazoles éventuellement substitués sur l'atome
de carbone du cycle peuvent, si nécessaire, être'utilisés sous forme de
sel basique ou acide. Comme sels basique et acide,on peut utiliser le
sneme sel que le sel du compos représenté par la formule (I). Le sel
du composé représenté par la formule (III) peut être isolé au préalable
et utilisé ensuite où il peut être préparé in situ.
Comme composés acides ou complexes acides conviennent des acides
protoniques, acidesdeLewis et des composés complexes des acides de
Lewis. Comme acides protoniques, on peut utiliser les acides sul
furiqueset sulfoniques, ainsi que les super-acides (comprenant des acides plus fort que l'acide sulfurique à 100%, parmi lesquels
certains des acides sulfuriques et sulfonique. En particulier,
on peut utiliser l'acide sulfurique, chlorosulfurique, fluorosulfurique et
des acides analogues en tant qu'acides sulfuriques ; aikyl (mcno- ou di-) sulfoniques
p.e;;. méthane sulfonique, trifluorométhane sulfonique et analogues,
acides a-sl(mono-,di- ou tri-) sulfoniques, p. ex. p-toluène
sulfonique e analogues en tant qu'acides sulfoniques ; acide perchlorique, acide magique
(FSO3H-SbF3), FO3H-AsF5, CF3SO3H-SbF5, HF-BF3, H2SO4-SO3 et analogues en
tant que super-acines. Le trifluorure de bore prut être mantionné comme exemple
d'acide de Dewis. Ses complexes peuvent contenir des mélanges de
trifluorure de bore avec des dialkyl éthers tels que diéthyl éther di-n-propyl éther, di-n-butyl éther et analogues; des mélanges
avec des esters carboxyliques tels que éthyl formate, éthyl acé
tate et analogues, des mélanges avec un acide aliphatique tel que l'acide acétique, propionique et analogues; des mélanges avec des
nitriles tels que acétonitrile, propionitrile et analogues.
On peut utiliser comme solvant organique dans cette réaction tous ceux qui ne nuisent pas à la réaction, p.ex. des nitroalkanes tels
que nitrométhane, nitroéthane, nitropopane et analogues des acidescarbo
xyliques organiques tels que acide formique, acétique, trifluoro-
acétique, dichloroacétique, propionique et analogues; des cétones
telles que acétone, méthyl éthyl cétone, méthyl isobutyl cétone et
analogues; des éthers tels que diéthyl éther, diisopropyl éther,
dioxane, tétrahydrofurane, éthylène glycole diméthyl éther, ani
sole et analogues, des esters tels que éthyl for. ate, diéthyl car bonate, aévhyl acétate, éthyl acétate, éthyl chloroacétate,butyl acétate et analogues; des nitriles tels que acétonitrile, butyronitrile et analogues, des sulfolanes tels que sulfolane et analogues.Ces solvants peuvent entre employés seuls ou en mélange. En outre, on peut utiliser aussi des composés complexes formés par ces acides et les acides de Lewis. La quantité d'acide ou de compose complexe utilisée est d'unrmole par mole du composé représenté par la formule (III) ou son dérivé du groupe carboxyle ou son sel et peut varier selon les conditions. il est recommandé d'utiliser l'acide ou le composé complexe d'acide en proportion de 2-10 moles par mole du composé. Lorsqu'on utilise le composé complexe d'acide, il doit servir en même temps comme solvant, sinon il faut utiliser un mélange de deux ou plus composés complexes.
La quantité de 1,2,4-triazole ou tétrazole à utiliser comme réactif est de
I mole ou plus par mole du composé représenté par la formule (III) ou son dérivé ou son sel. il est recommandé d'utiliser 1,0-5,0 moles par mole du composé.
On fait normalement effectuer la réaction à la température de 0-800C et la durée de la réaction est de plusieurs minutes à des dizaines d'heures. En présence d'eau dans le milieu de réaction, il est à craindre que des réactions secondaires indésirables, telles que la lactonisation du produit de départ et la cassure du cycle de #~lactame, se produisent. A cause de cela, on maintient le milieu anhydre.Pour réaliser cette condition, on peut ajouter au milieu de réaction un agent déshydratant tel qu'un composé de phosphore, par exemple pentoxyde de phosphore, acide polyphosphorique, pentachlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, oxychlorure de phosphore ou analogues; un agent de silylation, par exemple N,O-bis (triméthylsilyl) acétamide, triméthylsilylacétamide, triméthylchlorosilane, diméthyldichlorosilane ou analogues; un chlorure d'acide organique, par exemple chlorure d'acétyle, p-toluènesulfonyl chlorure ou analogue; un anhydride d'acide, par exemple anhydride acétique, anhydride trifluoroacétique ou analogue; un agent dessicatif inorganique, par exemple sulfate de magnésium anhydride, chlorure de calcium anhydride, tamis moléculaire, carbure de calcium ou analogue, et autres.
Les composés répondant à la formule (I) et leur sels ainsi obtenus peuvent être séparés selon une méthode usuelle.
Si on utilise comme composé de départ un dérivé au niveau du groupe carboxyle du composé selon la formule (III) on peut quelquefois, selon le traitement appliqué après la réaction, obtenir un composé correspondant de la formule (I) ayant un groupe carboxyle libre en position 4 du cycle céphème.
Toutefois, le composé correspondant de formule (I) ayant un groupe carboxylique libre peut aussi être obtenu en effectuant une réaction d'élimination de manière convenable. Lorsqu'on obtient dans cette réaction un composé de formule (I) où R1 = H,il peut être estérifié ou converti en sel de manière habituelle.
Lorsqu'on obtient un composé de formule (I) où R1 est un groupe ester, on peut lui faire subir une réaction d'élimination de manière classique pour obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène qui peut par la suite être transformé à volonté en un sel ou en un autre ester. Lorsqu'on obtient un composé de la formule (I) dans laquelle Rlest un groupe formant des sels, on peut lui faire subir une réaction de désalination de manière convenable pour obtenir un composé de la formule (I), où R1 est un atome d'hydrogène ,puis, si l'on veut pousser jusqu'à la transformation du R en un groupe ester.
Lorsque le substituant attaché à l'atome de carbone du cycle du triazole ou tétrazole, réactants de la présente réaction, est remplacé par un hydroxyle, amino ou carboxyle, le composé désiré peut être obtenu en protégeant d'abord ces groupes à l'aide du groupe protecteur mentionné ci-dessus avant la réaction et en le soumettant à la fin de la réaction à la réaction d'élimination habituelle.
Lorsqu'on obtient un composé de la formule (I), où B est un atome d'hydrogène, il peut être converti en un composé de formule (I) dans laquelle B est un groupe alkoxy inférieur, par alkoxylation de la position 7 α dans la formule (I) selon une technique courante [ (The Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japon vol. 35, 568-574,1977)].
Ci-après suit une description détaillée de l'invention illustrée par des exemples non limitatifs.
Exemple 1 (1) On a mis en suspension dans 13 ml de sulfolane 2,72 g de 7-ACA et 14,2 g de complexe de trifluorure de bore et de diéthyl éther, ensuite on a ajouté à la suspension 1,0 g de 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazole. Le mélange a été laissé pendant 17 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel a été versé dans 15 ml d'eau glacée. Le pH a été ajusté à la valeur de 3,5 au moyen d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement.
Les cristaux ont été filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 1,76 g de mélange d'acide 7-amino-3 [2-(5-méthyl-1,2,3, 4-tétrazolyl)méthyl]-# -céphème-4-carboxylique et d'acide 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -céphème-4-carboxylique en forme de cristaux.
(2) On a mis en suspension dans 18 ml de méthanol 1,76 g de cristaux
obtenus.et on a ajouté 1,13 g.d'acide p-toluenesulfonique monohydrate pour former une solution, ensuite on a ajouté lentement 4,6 g de diphényldiazométhane.
On a laissé le mélange en réaction pendant 15 minutes à température ambiante. A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans un mélange de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau et le p11 a été ajusté à 8 au moyen de carbonate acide de sodium. Ensuite on a séparé la couche organique et on l'a séchée au moyen de sulfate anhydre de magnésium, le solvant étant éliminé par distillation à pression réduite.Le résidu a été purifié par la chromatographie sur colonne (Wako gel de silice C-200; agent de développement benzène : acétate d'éthyle = 4 :1 en volume) pour obtenir 0,79 g de diphénylméthyl 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) méthyl]-# -cephème-4-carboxylate ayant un point de fusion de 157 (dégomp.) 160 C et 0,14 g de diphénylméthyl 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4- tétrazolyl)méthyl]-# -cephème-4-carboxylate ayant un point de fusion de 920C.(décomp.)
Diphénylméthyl 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl] -# -cephème-4-carboxylate :
-@ @
IR(KBr) cm-1::#@@@ 1770, 1720
@@@
RMN(CDCl3) ppm
1.75(2H, 1s, -NH2), 2,48 (3H, s, -CH3),
3,20 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H, d, J=5Hz,
C6-H), 4,87 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,30, 5,72 (2H, ABq, J=16Hz,
Figure img00180001

6,92 ( s, -CH < ), 7,30 (10H, s,
Figure img00180002

x2).
Diphénylméthyl 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl] -# -cephème-4-carboxylate :
IR(KBr) cm-1:#C=O 1770,1725
RMN (CDCl3) ppm
1,80 (2H, s, -NH2), 2,15 (3H, s, -CH3), 3,30
(2H, s, C2-H), 4,70 (1H, d, J=5Hz, C6-H),
4,85 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,00, 5,38 (2H
ABq, J=l6Hz,
Figure img00180003

6,90 (1H, s, 7,30 (10H, s,
Figure img00190001

x 2).
(3) On a dissout dans un mélange de 0,5 ml d'anisole et de 5,0 ml d'acide trifluoroacétique 0,462 g de diphényl méthyl 7-amino-3 [2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephème-4-carboxylate, et on a fait réagir la solution pendant une heure à la température ambiante. A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et on a additionné le résidu de 10 ml d'eau et de 10 ml d'acétate d'éthyle. Le pH a été réglé à 8 par addition d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement.
Ensuite, on a séparé la couche aqueuse et on a réglé le pH à 3,5 par addition d'acide chlorhydrique 2N avec refroidissement. Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone,.puis séchés pour obtenir 0,26 g de 7 amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephème-4- carboxylique acide de point de fusion de 1780C (décomp.).
IR(KBr) cm 1:#C=O 1790, 1610, 1530
RMN (CF3COOD) ppm
2,70 (3H, s, -CH3), 3,73 (2H, s, C2-H),
5,40 (2H, s, C6-H, C7-H), 5,80,6,12 (2H,
ABq, J=16Hz,
Figure img00190002
On a obtenu de la meme façon a partir de 0,b2 g de dipnenyi- méthyl 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephème -4-carboxylate, 0,25 g d'acide 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4 tétrazolyi)-méthyl]- h 3-cephème-4-carboxylique, dont le point de fusion est de 195 C (décomp.).
IR(KBr) cm-1:#C=O 1795,1615, 1530
RMN(CF3COOD) pPs
3
2,95 (3H, s, -CH3), 3,90 (2H, is, C2-H),
5,45 (2H, s , C6-H, C7-H), 5,57, 5,92 (2H
ABq, J=16Hz,
Figure img00190003
Exemple 2.
On a dissout dans 19 ml d'acide trifluoroacétique 2,72 g de 7-ACA
et 7,1 g de complexe trifluorure de bore-éther diéthyl et on a ajouté 0,75 g de 1,2,4-triazole à la solution. On a fait réagir le mé
lange pendant 7 heures à la température ambiante. A la fin de la
réaction, le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite
et on a ajouté 15 ml d'eau au résidu, puis on a réglé le pH a3,5 par addition d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement.
Les cristaux déposés ont été.filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 2,5 g d'acide 7-amino-3-[1-(1,2,4-triazolyl)méthyl]-# -cephème-4- carboxylique de point de fusion de l490C (décomp.).
IR(KBr) cm-1:#C=O 1790, 1610, 1530
RMN(CF3COOD) ppm :
4,00 (2H, 1s, C2-H), 5,47 (4H, 1s, C6-H.
Figure img00200001
Exemple 3.
La réaction et les traitements ont été effectués en utilisant des tétrazoles de la même manière que selon les exemples 1 -(1) et 2 pour obtenir des résultats figurant au tableau 1. Par la suite, les produits spécifiés au tableau 1 ont été estérifiés. Pui;s désesterifiés de la même manière que décrit dans l'exemple 1 -(2) et (3) pour obtenir 1 esters et acides carboxyliques figurant au tableau 2 Tableau 1
Figure img00210001
<SEP> Composé <SEP> de <SEP> départ <SEP> Conditions <SEP> de <SEP> la <SEP> réaction <SEP> Produit <SEP> brut
<tb> 7-ACA <SEP> # <SEP> BF3- <SEP> Solvant <SEP> Temps <SEP> Surée <SEP> Rende- <SEP> #
<tb> <SEP> E@2O <SEP> de <SEP> de <SEP> de <SEP> ment
<tb> (g) <SEP> (g) <SEP> (g) <SEP> réaction <SEP> réaction <SEP> réac- <SEP> (g)
<tb> <SEP> (ml) <SEP> ( C) <SEP> tion
<tb> <SEP> (h)
<tb> <SEP> R <SEP> R
<tb> 2,72 <SEP> -CH2COOCH2CH3 <SEP> 1,72 <SEP> 7,1 <SEP> CF3COOH <SEP> Tempéra- <SEP> 7 <SEP> 0,8 <SEP> #
<tb> <SEP> 19 <SEP> rature
<tb> <SEP> ambiante
<tb> " <SEP> # <SEP> 1,6 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 0,85 <SEP> #
<tb> " <SEP> -H <SEP> 0,77 <SEP> " <SEP> Sulfo- <SEP> " <SEP> " <SEP> 1,4* <SEP> #, <SEP> #
<tb> <SEP> lane
<tb> <SEP> 13
<tb> " <SEP> -Br <SEP> 1,65 <SEP> " <SEP> CF3COOH <SEP> " <SEP> " <SEP> 2,2* <SEP> #, <SEP> #
<tb> Tableau 1 (suite)
Figure img00220001
2,72 <SEP> -SCH3 <SEP> 1,3 <SEP> 7,1 <SEP> CF3COOH <SEP> Tempé- <SEP> 7 <SEP> 2,0* <SEP> #, <SEP> #
<tb> <SEP> 19 <SEP> rature
<tb> <SEP> ambianta
<tb> " <SEP> -NH2 <SEP> 0,94 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 1,3 <SEP> #
<tb> " <SEP> -CH2CH3 <SEP> 1,08 <SEP> 14,2 <SEP> Sulfo- <SEP> 50 <SEP> "
<tb> <SEP> lane
<tb> <SEP> 13
<tb> <SEP> #,
<tb> " <SEP> -COOCH2CH3 <SEP> 1,56 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 2,86* <SEP> #
<tb> Tableau 1 (suite)
Figure img00230001
2,72 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> 1,4 <SEP> 7,1 <SEP> CF3COOH <SEP> Tempé- <SEP> 7 <SEP> 1,0 <SEP> #
<tb> <SEP> 19 <SEP> rature
<tb> <SEP> amblante
<tb> Note: * Ils sont obtenus sous forme de mélange de composés substitués en 1 et en 2.
On fait réagir ces produits bruts et on les traite de la même façon que ceux
de l'exemple 1-(2) pour séparer les esters des produits 1-substitués et
2-substitués respectivement. Leurs propriétés figurent au Tableau 2.
Tableau 2
Figure img00240001
-R <SEP> # <SEP> #
<tb> <SEP> Point <SEP> IR(KBr) <SEP> Point <SEP> IR(KBr)
<tb> <SEP> de <SEP> cm-1: <SEP> RMN <SEP> (CDCl3) <SEP> de <SEP> cm-1: <SEP> RMN(CF3COOD)
<tb> <SEP> fusion <SEP> fusion
<tb> <SEP> ( C) <SEP> #C=O <SEP> ppm <SEP> ( C) <SEP> #C=O <SEP> ppm
<tb> <SEP> 1,20 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> 1,35 <SEP> (3H, <SEP> t,
<tb> <SEP> -CH2CH3), <SEP> 1,88 <SEP> (2H, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 3,67 <SEP> (2H,
<tb> <SEP> 1s, <SEP> -NH2), <SEP> 3,14 <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> C2-H), <SEP> 4,20 <SEP> (2H,
<tb> # <SEP> 107 <SEP> 1770, <SEP> S, <SEP> C2-H), <SEP> 3,85 <SEP> (2H, <SEP> 177 <SEP> 1795, <SEP> s, <SEP> -CH2COO-), <SEP> 4,35
<tb> <SEP> -110 <SEP> 1725 <SEP> s, <SEP> -CH2COO-), <SEP> 4,10 <SEP> (dé- <SEP> 1735, <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> -CH2CH3),
<tb> <SEP> (dé- <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> -CH2CH3), <SEP> comp.) <SEP> 1610, <SEP> 5,40 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C6-H,
<tb> <SEP> comp.) <SEP> 4,55 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> 1535 <SEP> C7-H), <SEP> 5,96 <SEP> (2H, <SEP> 1s,
<tb> <SEP> C6-H), <SEP> 4,75 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> #)
<tb> <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,27,
<tb> <SEP> 5,68 <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=16Hz,
<tb> <SEP> #), <SEP> 6,90 <SEP> (1H,
<tb> <SEP> s, <SEP> -CH#), <SEP> 7,23 <SEP> (10H,
<tb> <SEP> s, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2)
<tb> Tableau 2 (suite)
Figure img00250001
<SEP> 1,80 <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> -NH2), <SEP> 3,75 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H),
<tb> <SEP> 3,22 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 5,38 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C6-H,
<tb> # <SEP> 73 <SEP> 1770, <SEP> 4,65 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz), <SEP> 171 <SEP> 1790, <SEP> C7-H), <SEP> 6,02 <SEP> (2H, <SEP> 1s,
<tb> <SEP> -75 <SEP> 1725 <SEP> C6-H), <SEP> 4,85 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> (dé- <SEP> 1610, <SEP> #), <SEP> 7,40-7,65
<tb> <SEP> (dé- <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,35, <SEP> comp.) <SEP> 1530 <SEP> (3H, <SEP> m, <SEP> #),
<tb> <SEP> comp.) <SEP> 5,80 <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=16Hz, <SEP> 7,85-8,10 <SEP> (2H, <SEP> m,
<tb> <SEP> #), <SEP> 6,90 <SEP> #)
<tb> <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> -CH#),
<tb> <SEP> 7,23 <SEP> (15Hz, <SEP> s,
<tb> <SEP> # <SEP> x <SEP> 3)
<tb> <SEP> 1,85 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> -NH2), <SEP> 3,70 <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> C2-H),
<tb> # <SEP> 79 <SEP> 1770, <SEP> 3,12 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 220 <SEP> 1800 <SEP> 5,40 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C6-H,
<tb> <SEP> -83 <SEP> 1720 <SEP> 4,60 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> (dé- <SEP> 1610, <SEP> C7-H), <SEP> 6,03 <SEP> (2H, <SEP> 1s,
<tb> <SEP> (dé- <SEP> C6-H).<SEP> 4,80 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> comp.) <SEP> 1530 <SEP> #), <SEP> 8,80 <SEP> (1H,
<tb> <SEP> comp.) <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,37, <SEP> s, <SEP> #)
<tb> <SEP> 5,80 <SEP> (2H, <SEP> ABq,
<tb> <SEP> J=16Hz, <SEP> #),
<tb> Tableau 2 (suite)
Figure img00260001
<SEP> 6,97 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> -CH#),
<tb> <SEP> 7,30 <SEP> (10H, <SEP> s, <SEP> #x2),
<tb> <SEP> 8,43 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #)
<tb> <SEP> 1,87 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> -NH2), <SEP> 3,60 <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> C2-H),
<tb> <SEP> 75-78 <SEP> 1770, <SEP> 3,24 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 165 <SEP> 1790, <SEP> 5,40 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C6-H,
<tb> # <SEP> (dé- <SEP> 1720 <SEP> 4,68 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> (dé- <SEP> 1610, <SEP> C7-H), <SEP> 5,94 <SEP> (2H,
<tb> <SEP> comp.) <SEP> C6-H), <SEP> 4,87 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> comp.) <SEP> 1530 <SEP> 1s, <SEP> #)
<tb> <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,30,
<tb> <SEP> 5,77 <SEP> (2H, <SEP> ABq,
<tb> <SEP> J=16Hz, <SEP> #),
<tb> <SEP> 6,92 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> -CH#),
<tb> <SEP> 7,27 <SEP> (10H, <SEP> s,
<tb> <SEP> # <SEP> x <SEP> 2)
<tb> TABLEAU 2 (suite)
Figure img00270001
<SEP> 1,95 <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> -NH2), <SEP> 2,68 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -SCH3),
<tb> <SEP> 64-68 <SEP> 1770, <SEP> 2,58 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -SCH3), <SEP> 195 <SEP> 1790, <SEP> 3,62 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H),
<tb> # <SEP> (dé- <SEP> 1720 <SEP> 3,18 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> (dé- <SEP> 1610, <SEP> 5,28 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C6-H,
<tb> <SEP> comp.) <SEP> 4,60 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> comp.) <SEP> 1530 <SEP> C7-H), <SEP> 5,80 <SEP> (2H, <SEP> s,
<tb> <SEP> C6-H), <SEP> 4,80 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> #)
<tb> <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,25,
<tb> <SEP> 5,72 <SEP> (2H, <SEP> ABq,
<tb> <SEP> J=16Hz, <SEP> #),
<tb> <SEP> 6,90 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> -CH#),
<tb> <SEP> 7,25 <SEP> (10H, <SEP> s, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2)
<tb> Tableau 2 (suite)
Figure img00280001
<SEP> &num;;3,10 <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> -NH2), <SEP> 3,75 <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> C2-H),
<tb> <SEP> 115 <SEP> 1770, <SEP> 3,43 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 195 <SEP> 1795, <SEP> 5,35 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C6-H,
<tb> # <SEP> (dé- <SEP> 1720 <SEP> 4,85 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> (dé- <SEP> 1615, <SEP> C7-H), <SEP> 5,80 <SEP> (2H, <SEP> 1s,
<tb> <SEP> comp.) <SEP> C6-H), <SEP> 5,05 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> comp.) <SEP> 1530 <SEP> #)
<tb> <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,30
<tb> <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> #),
<tb> <SEP> 6,06 <SEP> (2H, <SEP> 1s,
<tb> <SEP> #), <SEP> 6,90 <SEP> (1H,
<tb> <SEP> s, <SEP> -CH#), <SEP> 7,35 <SEP> (10H,
<tb> <SEP> s, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2)
<tb> <SEP> 1,32 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 1,48 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> -CH2CH3),
<tb> <SEP> 1,75 <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> -NH2), <SEP> 3,10 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> -CH2CH3),
<tb> <SEP> 142 <SEP> 1775, <SEP> 2,85 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 198 <SEP> 1795, <SEP> 3,75 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H),
<tb> # <SEP> -143 <SEP> 1725 <SEP> 3,17 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> -202 <SEP> 1615, <SEP> 5,40 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C6-H),
<tb> <SEP> (dé- <SEP> 4,67 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> (dé- <SEP> 1530 <SEP> C7-H), <SEP> 5,85, <SEP> 6,10 <SEP> (2H,
<tb> <SEP> comp.) <SEP> C6-H), <SEP> 4,82 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> comp.) <SEP> ABq, <SEP> #)
<tb> <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,27,
<tb> <SEP> 5,70 <SEP> (2H, <SEP> ABq,
<tb> <SEP> J=16Hz, <SEP> #),
<tb> Tableau 2 (suite)
Figure img00290001
<SEP> 6,93 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> -CH#),
<tb> <SEP> 7,30 <SEP> (10H, <SEP> s, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2)
<tb> <SEP> 1,38 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> 1,50 <SEP> (3H, <SEP> t,
<tb> <SEP> 165 <SEP> 1775, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 1,72 <SEP> (2H, <SEP> 158 <SEP> 1800, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 3,55, <SEP> 3,90
<tb> # <SEP> -167 <SEP> 1735, <SEP> s, <SEP> -NH2), <SEP> 3,25 <SEP> (2H, <SEP> (dé- <SEP> 1735, <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=18Hz,
<tb> <SEP> (dé- <SEP> 1710 <SEP> 1s, <SEP> C2-H), <SEP> 4,32 <SEP> (2H, <SEP> comp.) <SEP> 1610, <SEP> C2-H), <SEP> 4,60 <SEP> (2H, <SEP> q,
<tb> <SEP> comp.) <SEP> q, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 4,70 <SEP> 1530 <SEP> -CH2CH3), <SEP> 5,40 <SEP> (2H,
<tb> <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> s, <SEP> C6-H, <SEP> C7-H), <SEP> 6,05
<tb> <SEP> 4,82 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> 2H, <SEP> 1s, <SEP> #)
<tb> <SEP> C7-H), <SEP> 5,40, <SEP> 5,90
<tb> <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=16Hz,
<tb> <SEP> #), <SEP> 6,90
<tb> <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> -CH#), <SEP> 7,30
<tb> <SEP> (10H, <SEP> s, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2)
<tb> TABLEAU 2 (suite)
Figure img00300001
<SEP> 1,95 <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> -NH2), <SEP> 2,42 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -CH3),
<tb> <SEP> 106 <SEP> 1770, <SEP> 2,20 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -COCH3), <SEP> 179 <SEP> 1790, <SEP> 3,70 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H),
<tb> # <SEP> -108 <SEP> 1720, <SEP> 3,20 <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> C2-H), <SEP> (dé- <SEP> 1690, <SEP> 5,40 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C6-H,
<tb> <SEP> (dé- <SEP> 1700 <SEP> 4,67 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> comp.) <SEP> 1610, <SEP> C7-H), <SEP> 5,94 <SEP> (2H, <SEP> 1s,
<tb> <SEP> comp.) <SEP> C6-H), <SEP> 4,82 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> 1530 <SEP> #)
<tb> <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,32,
<tb> <SEP> 5,68 <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=16Hz,
<tb> <SEP> #), <SEP> 6,90 <SEP> (1H,
<tb> <SEP> s, <SEP> -CH#), <SEP> 7,25 <SEP> (10H,
<tb> <SEP> s, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2), <SEP> 9,75 <SEP> (1H,
<tb> <SEP> 1s, <SEP> #NH)
<tb> Note : le solvant pour mesure : d6-DMSO
Exemple 4.
On a procédé de la même façon que dans les exemples 1-(1) et 2, en utilisant les triazoles spécifiés au tableau 3, pour obtenir des composés énumérés dans ce tableau.
Les acides carboxyliques ont été estérifiés de la meme façon que dans l'exemple
1-(2) pour obtenir des composés figurant au tableau 4 (On a utilisé comme produit de départ 2,72 g de 7-ACA).
Note
La position de la liaison du groupe 1,2,4 -triazolyle n'est pas spécifiée car le 1,2,4-triazole était rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème par la liaison carbone-azote, mais on n'a pas pu vérifier lequel des atomes azote du groupe 1,2,4-triazolyle était rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème. En outre, la position du substituant sur le groupe 1,2,4-triazolyle est spécifiée par référence à la position du substituant dans le composé de départ.
Ceci s'applique aux termes de la description, lorsqu'on n'a pas pu vérifier lequel des atomes d'azote 1,2,4-triazole est rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème.
Par exemple, du point de vue de ia nomcnclature, les composésdans lesquels 3-méthyl-1,2,4-triazole, 3-méthylthio- 1,2, 4-triazole, 3-acétamido - 1,2,4triazole, 3-chloro- 1,2,4-triazole, 3-éthoxycarbonyl- 1,2,4-triazole ou ana
logue est rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème sont désignésrespectivement par :"--- -3 - (3-méthyl-1,2,4 - triazolyl)méthyl]- ---", "--- -3-[(méthylthio-1,2,4-triazolyl)méthyl]- ---", "--- -3-[(3-acétamido-1,2,4
triazolyl)méthyl]- ---", "--- -3-[(3-chloro-1,2,4-triazolyl)méthyl]- ---"
ou "--- -3-[(3-éthoxycarbonyl-1,2,4-triazolyl)méthyl]- ---".
Tableau 3
Figure img00320001
Figure img00320002
triazole <SEP> Composé <SEP> (g) <SEP> Point <SEP> IR(KBr) <SEP> * <SEP> CF3COOD
<tb> de <SEP> départ <SEP> de <SEP> fusion <SEP> cm-1: <SEP> RMN( <SEP> ) <SEP> ppm
<tb> <SEP> (g) <SEP> R <SEP> ( C) <SEP> #C=O <SEP> ** <SEP> CF3COOD+D2O
<tb> <SEP> ** <SEP> 2,60 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -CH3), <SEP> 3,93 <SEP> (2H, <SEP> s,
<tb> 3-Méthyl- <SEP> # <SEP> 195 <SEP> 1790, <SEP> C2-H), <SEP> 5,30 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C6-H, <SEP> C7-H),
<tb> 1,2,4- <SEP> (dé- <SEP> 1610,
<tb> triazole <SEP> comp.) <SEP> 1530 <SEP> 5,10, <SEP> 5,75 <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=16Hz,
<tb> <SEP> 0,91 <SEP> #), <SEP> 9,45 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #)
<tb> <SEP> 2,39
<tb> <SEP> * <SEP> 3,75 <SEP> (2H, <SEP> 2, <SEP> C2-H), <SEP> 5,40 <SEP> (2H, <SEP> s,
<tb> 3-Chloro- <SEP> # <SEP> 191 <SEP> 1790, <SEP> C6-H, <SEP> C7-H), <SEP> 5,47, <SEP> 5,80 <SEP> (2H,
<tb> 1,2,4 <SEP> (dé- <SEP> 1610, <SEP> ABq, <SEP> J=16Hz, <SEP> #),
<tb> triazole <SEP> comp.) <SEP> 1530
<tb> <SEP> 1,14
<tb> <SEP> 1,25 <SEP> 8,50 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #)
<tb> Tableau 3 (suite)
Figure img00330001
<SEP> * <SEP> 2,43 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -CH3), <SEP> 3,19 <SEP> (2H, <SEP> s,
<tb> 3-Acétamido- <SEP> 150-155 <SEP> 1795,
<tb> 1,2,4- <SEP> # <SEP> (dé- <SEP> 1680, <SEP> C2-H), <SEP> 5,35 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C6-H, <SEP> C7-H),
<tb> traizole <SEP> comp.) <SEP> 1610,
<tb> <SEP> 1540 <SEP> 5,30-5,95 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> #),
<tb> 2,52 <SEP> 9,45 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #)
<tb> <SEP> 2,6
<tb> <SEP> ** <SEP> 1,50 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 3,72 <SEP> (2H,
<tb> 3-Ethoxy- <SEP> # <SEP> 176 <SEP> 1795, <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 4,65 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> -CH2CH3),
<tb> carbonyl- <SEP> (dé- <SEP> 1720,
<tb> 1,2,4- <SEP> comp.) <SEP> 1610, <SEP> 5,35 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C6-H, <SEP> C7-H), <SEP> 5,95
<tb> triazole <SEP> 1530
<tb> <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> #), <SEP> 8,65 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> '
<tb> 1,55 <SEP> #)
<tb> <SEP> 2,3
<tb> <SEP> * <SEP> 2,75 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -SCH3), <SEP> 4,00 <SEP> (2H, <SEP> s,
<tb> 3-Méthyl- <SEP> # <SEP> 147 <SEP> 1770, <SEP> C2-H), <SEP> 5,40 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C6-H, <SEP> C7-H),
<tb> thio-1,2,4- <SEP> (dé- <SEP> 1605,
<tb> triazole <SEP> comp.) <SEP> 1530 <SEP> 5,23, <SEP> 5,85 <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=16Hz,
<tb> 1,3 <SEP> #), <SEP> 9,55 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #)
<tb> <SEP> 3,4
<tb> Tableau 4
Figure img00340001
Figure img00340002
-R <SEP> Point <SEP> de <SEP> IR(KBr)
<tb> <SEP> fusion <SEP> cm-1:<SEP> RMN(CDCl3) <SEP> ppm
<tb> <SEP> ( C) <SEP> #C=O
<tb> <SEP> 2,00 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> -NH2), <SEP> 3,43 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 4,70 <SEP> (1H,
<tb> <SEP> # <SEP> 61-65 <SEP> 1775, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 4,88 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,00
<tb> <SEP> (décomp.) <SEP> 1720 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> #), <SEP> 6,95 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> -CH#), <SEP> 7,30 <SEP> (10H,
<tb> <SEP> s, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2), <SEP> 7,85 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #, <SEP> 8,07 <SEP> (1H, <SEP> s,
<tb> <SEP> #)
<tb> Tableau 4 (suite)
Figure img00350001
<SEP> 1,82 <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> -NH2), <SEP> 3,10 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 4,55 <SEP> (1H.
<tb>
# <SEP> 79-82 <SEP> 1770, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 4,72 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 4,70,
<tb> <SEP> (décomp.) <SEP> 1720 <SEP> 6,@@ <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=16Hz, <SEP> #), <SEP> 6,93 <SEP> (1H, <SEP> 1s,
<tb> <SEP> -CH#), <SEP> 7,30 <SEP> (10H, <SEP> s, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2), <SEP> 7,70 <SEP> (1H, <SEP> s,
<tb> <SEP> #)
<tb> <SEP> 2,33 <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> -NH2), <SEP> 2,78, <SEP> 3,21 <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=18Hz,
<tb> # <SEP> * <SEP> 96-101 <SEP> 1770, <SEP> C2-H), <SEP> 4,71 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 4,90 <SEP> (1H, <SEP> d,
<tb> <SEP> (décomp.) <SEP> 1720
<tb> <SEP> J-5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,32, <SEP> 5,92 <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=17Hz,
<tb> <SEP> #), <SEP> 6,86 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> -CH# <SEP> x <SEP> 2), <SEP> 7,20 <SEP> (20H, <SEP> s,
<tb> <SEP> # <SEP> x <SEP> 4), <SEP> 8,11 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #)
<tb> Tableau 4 (suite)
Figure img00360001
<SEP> 2,32 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -CH3), <SEP> 3,42 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 4,70 <SEP> (1H,
<tb> # <SEP> 90 <SEP> 1770, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 4,85 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H),
<tb> <SEP> (décomp.) <SEP> 1720 <SEP> 4,90 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> #), <SEP> 6,90 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #CH-),
<tb> <SEP> 7,30 <SEP> (10H, <SEP> s, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2), <SEP> 7,85 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #)
<tb> <SEP> 1,35 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 2,97, <SEP> 3,30 <SEP> (2H, <SEP> ABq,
<tb> # <SEP> 167-168 <SEP> 1770, <SEP> J=18Hz, <SEP> C2-H), <SEP> 4,30 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 4,60 <SEP> (1H,
<tb> <SEP> 1720 <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 4,80 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H),
<tb> <SEP> 5,30, <SEP> 5,80 <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=16Hz, <SEP> #), <SEP> 6,93
<tb> <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #CH-), <SEP> 7,30 <SEP> (10H, <SEP> s, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2), <SEP> 7,88 <SEP> (1H,
<tb> <SEP> s, <SEP> #)
<tb> Tableau 4 (suite)
Figure img00370001
<SEP> 1,90 <SEP> (2H, <SEP> le, <SEP> -NH2), <SEP> 2,50 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -SCH3),
<tb> # <SEP> 80-84 <SEP> 1770, <SEP> 3,40 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 4,65 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H),
<tb> <SEP> (décomp.) <SEP> 1720 <SEP> 4,80 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 4,85 <SEP> (2H, <SEP> s,
<tb> <SEP> # <SEP> ), <SEP> 6,95 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #), <SEP> 7,27 <SEP> (10H, <SEP> s,
<tb> <SEP> # <SEP> x <SEP> 2), <SEP> 7,90 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #)
<tb> Note: * Ce composé a été obtenu en soumettant le 4-carboxy-1,2,3-triazole (produit de départ)
à réaction et traitement, de la même façon que dans l'exemple 1-(1) et (2).
Exemple 5.
On a effectué la même réaction que dans l'exemple 1 aux conditions spécifiées au tableau 5 pour obtenir des résultats figurant au même tableau 5.
Tableau 5
Figure img00390001
<SEP> Estérification <SEP> du
<tb> Composé <SEP> de <SEP> départ <SEP> Conditions <SEP> de <SEP> la <SEP> réaction <SEP> Produit <SEP> produit <SEP> brut <SEP> *5
<tb> 7-ACA <SEP> 5-Méthyl- <SEP> Acide <SEP> ou <SEP> Temp. <SEP> Durée
<tb> <SEP> (g) <SEP> tétrazole <SEP> complexe <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> de <SEP> brut <SEP> Ester <SEP> de <SEP> (a)*1 <SEP> (g)
<tb> <SEP> (g) <SEP> d'acide <SEP> réac- <SEP> réac- <SEP> (g) <SEP> Ester <SEP> de <SEP> (b)*2 <SEP> (g)
<tb> <SEP> (g) <SEP> (ml) <SEP> tion <SEP> tion
<tb> <SEP> ( C) <SEP> (H)
<tb> <SEP> BF3.Et2O <SEP> Sulfolane
<tb> 2,72 <SEP> 1,0 <SEP> 7,1 <SEP> 13 <SEP> 50 <SEP> 4 <SEP> 1,9 <SEP> *3 <SEP> 0.3/0,7
<tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> BF3.Et2O <SEP> Ethyl <SEP> acétate <SEP> Tempé
<SEP> 14,2 <SEP> 27 <SEP> rature <SEP> 20 <SEP> 2,1 <SEP> *3 <SEP> 0,95/0,15
<tb> <SEP> ambiante
<tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> BF3.Et2O <SEP> Nitrométhane
<tb> <SEP> 14,2 <SEP> 27 <SEP> " <SEP> 20 <SEP> 1,5 <SEP> *3 <SEP> 0,63/0,1
<tb> <SEP> " <SEP> 0,92 <SEP> BF3.Et2O <SEP> Acide <SEP> trifluoro
<SEP> 7,1 <SEP> acétique <SEP> " <SEP> 7 <SEP> 1,5 <SEP> *3 <SEP> 0,71/0,05
<tb> <SEP> 19
<tb> <SEP> " <SEP> 1,0 <SEP> H2SO4 <SEP> Cone. <SEP> Acide <SEP> acétique <SEP> 60 <SEP> 4 <SEP> 0,4 <SEP> *3 <SEP> 0,1/0,03
<tb> <SEP> 2,5 <SEP> 27
<tb> Tableau 5 (suite)
Figure img00400001
2,72 <SEP> 1,26 <SEP> BF3 <SEP> Ethyl <SEP> chloro- <SEP> Tempér. <SEP> 16 <SEP> 1,44 <SEP> *4 <SEP>
<SEP> 3,39 <SEP> acétate <SEP> ambiante
<tb> <SEP> 15
<tb> <SEP> " <SEP> 2,52 <SEP> BF3 <SEP> Ethyl <SEP> chloro- <SEP> " <SEP> 16 <SEP> 1,28 <SEP> *4 <SEP>
<SEP> 6,78 <SEP> acétate
<tb> <SEP> 30
<tb> Note: *1 (a): acide 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephèm-4
carboxylique.
*2 (b): acide 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephèm-4
carboxylique.
*3 Le produit brut était un mélange de (a) et (b).
*4 Le produit brut était composé seulement de (a).
*5 Le produit brut obtenu par la réaction a subi la même réaction et les mêmes
traitements que dans l'exemple 1-(2) pour obtenir un benzhydryl ester de
(a) et de (b).
Exemple 6.
La même réaction que celle de l'exemple 2 a été effectuée aux conditions spécifiées dans le tableau 6 pour obtenir des résultats figurant également à ce tableau.
Tableau 6
Figure img00420001
Composé <SEP> de
<tb> <SEP> dé <SEP> part <SEP> Conditions <SEP> de <SEP> la <SEP> réaction <SEP> Produit
<tb> 7-ACA <SEP> 1,2,4- <SEP> Acide <SEP> ou <SEP> Solvant <SEP> Temp. <SEP> Durée <SEP> Rende- <SEP> Point <SEP> de
<tb> <SEP> (g) <SEP> Tria- <SEP> complexe <SEP> de <SEP> de <SEP> de <SEP> Nom <SEP> du <SEP> composé <SEP> ment <SEP> fusion
<tb> <SEP> zole <SEP> d'acide <SEP> réaetion <SEP> réaetion <SEP> réaction <SEP> (g) <SEP> ( C)
<tb> <SEP> (g) <SEP> (g) <SEP> (ml) <SEP> ( C) <SEP> (H)
<tb> 2,72 <SEP> 0,75 <SEP> BF3.Et2O <SEP> CH3CN <SEP> Tempér.<SEP> Acide <SEP> 7-amino-3-[1-(1,2,4
<SEP> 7,1 <SEP> 20 <SEP> ambiante <SEP> 7 <SEP> triazolyl)méthyl]-# - <SEP> 2,02 <SEP> 149
<tb> <SEP> cephèm-4-carboxylique <SEP> (décomp.)
<tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CHCl2COOH <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 2,0 <SEP> "
<tb> <SEP> 8 <SEP> ( <SEP> " <SEP> )
<tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> H2SO4 <SEP> Cono.<SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 0,34 <SEP> "
<tb> <SEP> 5 <SEP> ( <SEP> " <SEP> )
<tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> CH3SO3H <SEP> CF3COOH <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 1,31 <SEP> "
<tb> <SEP> 9,6 <SEP> 19 <SEP> ( <SEP> " <SEP> )
<tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> FSO3H <SEP> CH3COOH <SEP> " <SEP> 24 <SEP> " <SEP> 1,12 <SEP> "
<tb> <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> ( <SEP> " <SEP> )
<tb> <SEP> " <SEP> " <SEP> CF3SO3H <SEP> CH3COOH <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 1,05 <SEP> "
<tb> <SEP> 12 <SEP> 25 <SEP> ( <SEP> " <SEP> )
<tb> Tableau 6 (suite)
Figure img00430001
*2,88 <SEP> 0,76 <SEP> BF3.Et2O <SEP> CF3COOH <SEP> Tempér. <SEP> Acide <SEP> 7-amino-3-[1-(1,2,4
<SEP> 7,1 <SEP> 23 <SEP> mbiauie <SEP> 7 <SEP> triazolyl)méthyl]-# - <SEP> 1,77 <SEP> 149
<tb> <SEP> cephèm-4-carboxylique.<SEP> (décomp.)
<tb> Note: * 7-Amino-3-acétoxyméthyl-# -cephèm-4-carboxlique acide-1-oxyde a été utilisé comme
produit de départ.
Exemple 7.
La même réaction et le même traitement que dans l'exemple 2 ont été répétés, à l'exception du fait que 7-ACA a été remplacé par les composés de départ spécifiés au tableau 7 pour obtenir des produits figurant au même tableau.
Tableau 7
Figure img00440001
<tb> <SEP> Point <SEP> de <SEP> IR(KBr)
<tb> <SEP> Composé <SEP> de <SEP> départ <SEP> Produit <SEP> fusion <SEP> cm-1 <SEP> :
<tb> <SEP> ( C) <SEP> # <SEP> C=O
<tb> p-Nitrobenzyl <SEP> 7- <SEP> p-Nitrobenzyl <SEP> 7- <SEP> 114-116 <SEP> 1770
<tb> amino-3-acétoxy- <SEP> amino-3-[1- <SEP> (décomp.) <SEP> 1708
<tb> méthyl-# -cephème- <SEP> <SEP> (1,2,4-triazolyl)
<tb> 4-carboxylate <SEP> méthyl]-# -cephème-
<tb> <SEP> 4-carboxylate
<tb> Ethyl <SEP> 7-amino-3- <SEP> Ethyl <SEP> 7-amino-3- <SEP> 68-72 <SEP> 1770
<tb> acétoxyméthyl-# - <SEP> <SEP> [1-(1,2,4-triazo- <SEP> (décomp.) <SEP> 1720
<tb> cephème-4- <SEP> lyl)méthyl]
<tb> carboxylate <SEP> # -cephème-4-
<tb> <SEP> carboxylate
<tb> Diphénylaméthyl <SEP> 7- <SEP> acide <SEP> 7-amino-3-[1- <SEP> 149 <SEP> 1790
<tb> amino-3-acétoxy- <SEP> (1,2,4-tria- <SEP> (décomp.) <SEP> 1610
<tb> méthyl-# -cepheme- <SEP> zolyl)méthyl]- <SEP> 1530
<tb> 4-carboxylate <SEP> # -cephème-4-
<tb> <SEP> carboxylique
<tb>
Exemple 8
(1) On a additionné de une suspension de 2,96 g d'acide 7-amino-3 #2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl#-# -cephème-4-carboxylique dans 15 ml de N,N-diméthylformamide de 1,34 g de salicylaldéhyde et on a laissé réagir le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été réfrigéré à la glace et additionné de 0,96 g de triéthylamine et de 2,42 g de iodure de pivaloyloxyméthyle.
On a laissé réagir le mélange pendant 20 minutes. A la fin de la réaction, le mélange a été versé dans un solvant mixte de 150 mi d'eau et 150 ml d'acétate déthyle. Après réglage du pH à 7,3 à l'aide de bicarbonate de sodium, la couche organique a été séparée, larée avec deux portions de 100 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Ensuite, le solvant a été éliminé par . distillation. à pression réduite.Le résidu a été additionné d'alcool isopropylique et les cristaux formés ont eté filtrés, puis recristallisés dans'cet alc pour obtenir 2,73 g (rendement de 53,1 %) de pivaloyloxyméthyl 7-(2-hydroxybenzylidèneamino)-3-#2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) méthyl#-# -cephème-4-carboxylate de point de fusion de 136-137 C (décomp.).
IR(KBr) cm-1:# 1770, 1765 - 1750 C=0
PMN(CDCl3) ppm 1,23 (9H, s, -C(CH3)3), 2,51 (3H, s,
Figure img00450001

3,30 (2H, s, C2-H), 5,08 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,32 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,38, 5,82 (2H,
ABq, J=16Hz,
Figure img00450002

5,91 (PH, 1s, -OCH20-), 6,70 -7,50 (4H, m,
Figure img00450003

8,49 (1H, s, -CH= N-)
(2) On a agité dans un solvant mixte de 50 ml d'acide chlorhydrique 4 N et de 25 ml de diéthyl éther, 5,14 g de pivaloyloxyméthyl 7-(2-hydroxy-benzylidèneamino)-3-#2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) méthyl#-# -céphème-4-carboxylate obtenu précédemment (1) pendantl heure à 10-150C. Ensuite, la couche aqueuse a été séparée et lavée avec deux portions de 30 ml de .diéthyl éther, 100 ml de diéthyl éther a été ajouté à la couche aqueuse et le pH a été réglé à 7,0 par addition d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement. La couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Ensuite, on a ajouté en agitant et en réfrigérant une solution de 1 g de HC1 sec dans 20 ml de diéthyl éther et on a obtenu un dépôt de poudre blanche.On l'a filtrée puis lavée soigneusement au diéthyl éther et on a procédé à la recristallisation à partir de chloroforme pour obtenir 3,67 g (rendement de 82,2%) de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-amino-3-62-(5-méthyl-1,2,3,4- tétrazolyl )méthyl]-# -cephème-4-carboxylate de point de fusion de 149-151 C (décomp.).
IR(KBr) cm-1: # 1773, 1741, 1730
C=O
RMN(d6-DMSO) ppm 1,18 (9H, s, -C(CH3)3), 2,44 (3H, s,
Figure img00460001

3,60 (2H,s, C2-H), 5,23 (2H, s, C6-H. C7-H), 5,62 (2H,s,
Figure img00460002

5,78 - 5,92 (2H, m,
-COOCH2O-)
EXEMPLE 9
(1) On a mis en suspension dans 20 ml de N,N-diméthylformamide
2,96 g d'acide 7-amino-3-S2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)-méthylS -# -cephem-4-carboxylique. Ensuite, on a transformé la suspension en solution
en ajoutant 1,1 g de triéthylamine en refroidissant. La solution
a été additionnée de 2,7 g d'iodure de pivaloyloxyméthyl et or a
laissé réagir le mélange à 0-50C pendant 1 heure.A la fin de la
réaction, le mélange a été versé dans un solvant mixte de 250 ml
d'eau et de 200 ml d'acétate d'éthyle et le pH a été réglé à 7,0
au moyen de bicarbonate de sodium. Après la séparation des inso
lubles, la couche organique a été séparée et séchée au sulfate
anhydre de mozésium et le solvant a été évaporé par distillation
à pression rèduite. Le résidu a été lavé au diéthyl éther et
dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle. On a additionné la solu
tion de 1 g de HCl sec dans 30 ml de diéthyl éther en agitant et
e ref -r. Les cristaux formés ontété filtrés, lavés audiáthyl
e- e, recris stallisés à partir du chloroforme pour obtenir 2,72g
(rendement de 60,9%) de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-amino-3 [2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -céphème-4-carboxylate dont le point de fusion était de 149-151 C (décomp.)
IR(KBr) cm-1: #C=0 1773, 1741, 1730
RMN (d6-DMSO) ppm :
1,18 (5H, s, -C(CH3)3), 2,44 (3H, s, -CH3),
3,60 (2H, s" C2-H), 5,23 (2H, s, C6-H,,
C7-H), 5,62 (2H, s,
Figure img00470001

5,78 - 5,92
(2H, m, -COOCH2O-).
En faisant réagir des composés variés selon la même réaction que ci-dessus, on obtient les composés correspondants qui figurent aux tableaux 8 et 9. Tableau 8
Figure img00480001
Figure img00480002
Composé <SEP> Point <SEP> de <SEP> IR(KBr) <SEP> d6-DMSO* <SEP> Note
<tb> <SEP> fusion <SEP> cm-1 <SEP> RMN <SEP> (CDCl3**) <SEP> ppm:<SEP> (traitement)
<tb> <SEP> R <SEP> ( C) <SEP> #C=0 <SEP> CD3OD***
<tb> <SEP> 1,28 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3),
<tb> -CHOCOOH2CH3 <SEP> - <SEP> 1775, <SEP> 1,58 <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> J=6Hz, <SEP> #CHCH3), <SEP> Colonne <SEP> de <SEP> chromato
<SEP> # <SEP> # <SEP> 1758 <SEP> 2,02 <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> -NH2), <SEP> 2,51 <SEP> (3H, <SEP> graphie <SEP> (Wako <SEP> gel <SEP> de
<tb> <SEP> O <SEP> s, <SEP> -CH3), <SEP> 3,33 <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> silice <SEP> C-200 <SEP> ; <SEP> agent
<tb> <SEP> CH3 <SEP> 4,20 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3), <SEP> de <SEP> développement,
<tb> <SEP> 4,90 <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> C6-H, <SEP> C7-H), <SEP> 5,61 <SEP> benzène:<SEP> acétate
<tb> <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> # <SEP> ), <SEP> 6,69 <SEP> - <SEP> 7,06 <SEP> d'éthyle <SEP> = <SEP> 3:1)
<tb> <SEP> (1H, <SEP> m@ <SEP> #CHCH3)
<tb> <SEP> **
<tb> Tableau 8 (Suite)
Figure img00490001
<SEP> 1,80 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> -NH2), <SEP> 2,42 <SEP> (1.5H,
<tb> <SEP> s, <SEP> -CH3), <SEP> 2,49 <SEP> (1.5H, <SEP> s, <SEP> -CH3),
<tb> <SEP> 3,27 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 3,30 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> Colonne <SEP> de <SEP> chromato
<SEP> # <SEP> 98-101 <SEP> 1788, <SEP> C2-H), <SEP> 4,62 <SEP> - <SEP> 4,95 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> C6-H, <SEP> graphie <SEP> (Wako <SEP> gel <SEP> de
<tb> <SEP> 1740 <SEP> C7-H), <SEP> 5,30, <SEP> 5,65 <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> silice <SEP> C-200 <SEP> ; <SEP> agent
<tb> <SEP> J=17Hz, <SEP> #).<SEP> 7,37 <SEP> (0,5H, <SEP> s, <SEP> de <SEP> développement;
<tb> <SEP> # <SEP> CH), <SEP> 7,42 <SEP> (0,5H, <SEP> s, <SEP> # <SEP> CH), <SEP> benzène <SEP> : <SEP> acétate
<tb> <SEP> 7,54 <SEP> - <SEP> 7,87 <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> #) <SEP> d'éthyle <SEP> = <SEP> 3:1)
<tb> <SEP> **
<tb> Tableau 8 (Suite)
Figure img00500001
<SEP> **** <SEP> 1,14 <SEP> (9H, <SEP> s, <SEP> -C(CH3)3), <SEP> 1.47
<tb> <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> J=6Hz, <SEP> #CH-CH3), <SEP> 2,44
<tb> -CHOCC(CH3)3 <SEP> 135-137 <SEP> 1800, <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,49 <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> De <SEP> l'acide <SEP> oxalique
<tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> (décomp.) <SEP> 1735 <SEP> C2-H), <SEP> 4,86 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=7Hz, <SEP> a <SEP> été <SEP> ajouté <SEP> a <SEP> la
<tb> <SEP> O <SEP> C6-H), <SEP> 5,06 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=6Hz, <SEP> solution <SEP> d'acétate
<tb> <SEP> CH3 <SEP> C7-H), <SEP> 5,50 <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> #), <SEP> d'éthyle <SEP> pour
<tb> <SEP> 6,80 <SEP> (1H, <SEP> q, <SEP> J=6Hz, <SEP> #CH-CH3), <SEP> former <SEP> un <SEP> oxalate.
<tb>
<SEP> #
<tb> <SEP> 7,03 <SEP> (3H, <SEP> 1s, <SEP> H3N
<SEP> *
<tb> Tableau 8 (Suite)
Figure img00510001
<SEP> **** <SEP> 1,18 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3),
<tb> <SEP> 125-130 <SEP> 1790, <SEP> 2,47 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -CH3), <SEP> 3,27 <SEP> (2H, <SEP> De <SEP> l'acide <SEP> oxalique
<tb> -CH2OCH2CH3 <SEP> (Décomp.) <SEP> 1780 <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 3,55 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J-7Hz, <SEP> a <SEP> été <SEP> ajouté <SEP> à <SEP> la
<tb> <SEP> -CH2CH3), <SEP> 5,08 <SEP> - <SEP> 5,68 <SEP> (6H, <SEP> m, <SEP> solution <SEP> d'acétate
<tb> <SEP> C6-H, <SEP> C7-H, <SEP> -COOCH2-, <SEP> #) <SEP> d'éthyle <SEP> pour
<tb> <SEP> *** <SEP> former <SEP> un <SEP> oxalate.
<tb>
<SEP> **** <SEP> 2,08 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -OCCH3), <SEP> 2,45 <SEP> (3H,
<tb> <SEP> #
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 107-110 <SEP> 1785, <SEP> s, <SEP> #CH3), <SEP> 3,50 <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> "
<tb> -CH2OCCH3 <SEP> (décomp.) <SEP> 1735 <SEP> C2-H), <SEP> 4,96 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=6Hz,
<tb> <SEP> # <SEP> C6-H).<SEP> 5,11 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=6Hz,
<tb> <SEP> O <SEP> C7-H), <SEP> 5,58 <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> #),
<tb> <SEP> 5,82 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> -COOCH2O-), <SEP> 7,66
<tb> <SEP> #
<tb> <SEP> (3H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> H3N-)
<tb> <SEP> *
<tb> Tableau 8 (Suite)
Figure img00520001
<SEP> **** <SEP> 0,87 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz, <SEP> -(CH2)3CH3),
<tb> <SEP> 1,00 <SEP> - <SEP> 1,90 <SEP> (4h, <SEP> m,
<tb> -CH2OC(CH2)3CH3 <SEP> 117-120 <SEP> 1780, <SEP> -CH2CH2CH2CH3), <SEP> 2,30 <SEP> - <SEP> 2,54 <SEP> De <SEP> l'acide <SEP> oxalique
<tb> <SEP> # <SEP> (décomp.) <SEP> 1750 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> -CH2CH2CH2CH3), <SEP> a <SEP> été <SEP> ajouté <SEP> à <SEP> la
<tb> <SEP> O <SEP> 2,47 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,52 <SEP> solution <SEP> d'acétate
<tb> <SEP> (2H, <SEP> 1s, <SEP> C2-H), <SEP> 4,96 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> d'éthyle <SEP> pour
<tb> <SEP> J=6Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 5,14 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> former <SEP> un <SEP> oxalate.
<tb>
<SEP> J=6Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,42 <SEP> (2H, <SEP> 1s,
<tb> <SEP> #), <SEP> 5,74 <SEP> (2H, <SEP> s,
<tb> <SEP> #
<tb> <SEP> -OCH2O-), <SEP> 7,66 <SEP> (3H, <SEP> 1s, <SEP> H3N-)
<tb> <SEP> *
<tb> Tableau 8 (Suite)
Figure img00530001
<SEP> 0,92 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=6Hz, <SEP> -(CH2)3CH3),
<tb> <SEP> 1,12 <SEP> - <SEP> 1,70 <SEP> (4H, <SEP> m,
<tb> <SEP> -CH2CH2CH2CH3), <SEP> 1,60 <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> Colonne <SEP> de <SEP> chromato -CHOCO(CH2)3CH3 <SEP> - <SEP> 1780, <SEP> J=6Hz, <SEP> #CH-CH3), <SEP> 1,89 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> graphie <SEP> (Wako <SEP> gel <SEP> de
<tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> 1758 <SEP> -NH2), <SEP> 2,52 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> #-CH3), <SEP> silice <SEP> C-200 <SEP> ; <SEP> agent
<tb> <SEP> O <SEP> 3,32 <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 4,14 <SEP> (2H, <SEP> t, <SEP> de <SEP> développement,
<tb> <SEP> CH3 <SEP> J=6Hz, <SEP> -CH2CH2CH2CH3), <SEP> 4,78 <SEP> benzène <SEP> : <SEP> acétate
<tb> <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 4,91 <SEP> d'éthyle <SEP> = <SEP> 5::1)
<tb> <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,44,
<tb> <SEP> 5,77 <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=15Hz,
<tb> <SEP> #), <SEP> 6,96 <SEP> (1H, <SEP> q, <SEP> J=6Hz,
<tb> <SEP> #CH-CH3)
<tb> <SEP> **
<tb> Tableau 8 (Suite)
Figure img00540001
<SEP> **** <SEP> 0,87 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz,
<tb> <SEP> -CH2CH2CH2CH3), <SEP> 1,10 <SEP> - <SEP> 1,75
<tb> -CH2O(CH2)3CH3 <SEP> 118-120 <SEP> 1800, <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> -CH2CH2CH2CH3), <SEP> De <SEP> l'acide <SEP> oxalique
<tb> <SEP> (décomp.) <SEP> 1700 <SEP> 2,48 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,52 <SEP> a <SEP> été <SEP> ajouté <SEP> à <SEP> la
<tb> <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 3,64 <SEP> (2H, <SEP> t, <SEP> solution <SEP> d'acétate
<tb> <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH2CH2CH3), <SEP> d'éthyle <SEP> pour
<tb> <SEP> 5,00 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> former <SEP> un <SEP> oxalate.
<tb>
<SEP> 5,17 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H),
<tb> <SEP> 5,44 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> -OCH2O-),
<tb> <SEP> 5,64 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> #),
<tb> <SEP> #
<tb> <SEP> 7,83 <SEP> (3H, <SEP> 1s, <SEP> -NH3)
<tb> <SEP> *
<tb> Tableau 8 (Suite)
Figure img00550001
<SEP> 1,55 <SEP> (9H, <SEP> s, <SEP> -C(CH3)3),
<tb> <SEP> 1,66 <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> J=6Hz, <SEP> #CH-CH3),
<tb> -CHOCOC(CH3)3 <SEP> - <SEP> 1770, <SEP> 2,20 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> -NH2), <SEP> 2,60 <SEP> (3H,
<tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> 1750 <SEP> s, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,44 <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s,
<tb> <SEP> O <SEP> C2-H), <SEP> 4,98 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz,
<tb> <SEP> CH3 <SEP> C6-H), <SEP> 5,11 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz,
<tb> <SEP> C7-H), <SEP> 5,80 <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> #),
<tb> <SEP> 7,10 <SEP> (1H, <SEP> q, <SEP> J=6Hz, <SEP> #CH-CH3)
<tb> <SEP> **
<tb> Note: **** Oxalate Tableau 9
Figure img00560001
Figure img00560002
Composé <SEP> Point <SEP> de <SEP> IR(KBr) <SEP> d6-DMSO* <SEP> Note
<tb> <SEP> fusion <SEP> cm-1 <SEP> RMN <SEP> ( <SEP> ) <SEP> ppm <SEP> : <SEP> (traitement)
<tb> <SEP> R <SEP> ( C) <SEP> #C=0 <SEP> CDCl3*
<tb> <SEP> *3 <SEP> 1,13 <SEP> (9H, <SEP> s, <SEP> -C(CH3)3), <SEP> 3,39
<tb> <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 4,90 <SEP> (1H, <SEP> d,
<tb> -CH2OCC(CH3)3 <SEP> 152-155 <SEP> 1803, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 5,10 <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> De <SEP> l'acide <SEP> oxalique
<tb> <SEP> # <SEP> (décomp.) <SEP> 1750 <SEP> #), <SEP> 5,72 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> a <SEP> été <SEP> ajoute <SEP> à <SEP> la
<tb> <SEP> O <SEP> # <SEP> solution <SEP> d'acétate
<tb> <SEP> H3N-), <SEP> 7,89 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #) <SEP> former <SEP> un <SEP> oxalate.
<tb>
<SEP> *1
<tb> Tableau 9 (Suite)
Figure img00570001
<SEP> 1,27 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3),
<tb> <SEP> * <SEP> 1,57 <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> J=6Hz, <SEP> #CHCH3), <SEP> Colonne <SEP> de <SEP> chromato -CHOCOCH2CH3 <SEP> 146-148 <SEP> 1778, <SEP> 3,22 <SEP> (2H, <SEP> 1 <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 4,17 <SEP> (2H, <SEP> graphie <SEP> (Wako <SEP> gel <SEP> de
<tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> 1720 <SEP> q, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 4,70 <SEP> (1H, <SEP> silice <SEP> C-200 <SEP> ; <SEP> agent
<tb> <SEP> O <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 4,86 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> de <SEP> développement,
<tb> <SEP> CH3 <SEP> J=5Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 4,91, <SEP> 5,51 <SEP> (2H, <SEP> benzène <SEP> :<SEP> acétate
<tb> <SEP> ABq, <SEP> J=15Hz, <SEP> #), <SEP> 6,85 <SEP> d'éthyle <SEP> = <SEP> 3:1)
<tb> <SEP> (1H, <SEP> q, <SEP> J=6Hz, <SEP> #CH-CH3), <SEP> 7,73
<tb> <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #-H)
<tb> *4 <SEP> *2
<tb> Tableau 9 (Suite)
Figure img00580001
<SEP> 1,32 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3),
<tb> <SEP> * <SEP> 1,59 <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> J=6Hz, <SEP> #CH-CH3),
<tb> -CHOCOCH2CH3 <SEP> 67-70 <SEP> 1780, <SEP> 1,86 <SEP> (2H, <SEP> s, <SEP> -NH2), <SEP> 3,20 <SEP> (2H, <SEP> Colonne <SEP> de <SEP> chromato
<SEP> # <SEP> # <SEP> 1760 <SEP> s, <SEP> C2-H), <SEP> 4,20 <SEP> (2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz, <SEP> graphie <SEP> (Wako <SEP> gel <SEP> de
<tb> <SEP> O <SEP> -CH2CH3), <SEP> 4,72 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> silice <SEP> C-200 <SEP> ;<SEP> agnet
<tb> <SEP> CH3 <SEP> C6-H), <SEP> 4,87 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> de <SEP> développement,
<tb> <SEP> C7-H), <SEP> 4,99, <SEP> 5,52 <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> benzène <SEP> ; <SEP> acétate
<tb> <SEP> J=15Hz, <SEP> #), <SEP> 6,95 <SEP> (1H, <SEP> d'éthyle <SEP> = <SEP> 3:1)
<tb> <SEP> q, <SEP> J=6Hz, <SEP> #CH-CH3), <SEP> 7,75 <SEP> (1H, <SEP> s,
<tb> <SEP> #-H)
<tb> *5 <SEP> *2
<tb> Tableau 9 (Suite)
Figure img00590001
<SEP> *3 <SEP> 0,90 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz, <SEP> -(CH2)3CH3),
<tb> <SEP> 1,15 <SEP> - <SEP> 1,71 <SEP> (4H, <SEP> m,
<tb> -CH2O(CH2)3CH3 <SEP> 128-135 <SEP> 1773, <SEP> -CH2CH2CH2CH3), <SEP> 3,30 <SEP> - <SEP> 3,65 <SEP> De <SEP> l'acide <SEP> oxalique
<tb> <SEP> 1720 <SEP> (4H, <SEP> m, <SEP> C2-H, <SEP> -CH2CH2CH2CH3), <SEP> a <SEP> été <SEP> ajouté <SEP> à <SEP> la
<tb> <SEP> 4,95 <SEP> - <SEP> 5,40 <SEP> (6H, <SEP> m, <SEP> -OCH2O-, <SEP> solution <SEP> d'acétate
<tb> <SEP> C6-H, <SEP> C7-H, <SEP> #), <SEP> d'éthyle <SEP> pour
<tb> <SEP> 8,01 <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #), <SEP> 8,84 <SEP> (3H, <SEP> former <SEP> un <SEP> oxalate.
<tb>
<SEP> #
<tb> <SEP> 1s, <SEP> -NH3)
<tb> <SEP> *
<tb> Note : * Isomère optique
*3 Oxalate
*4 Composant supérieur
*5 Composant inférieur

Claims (2)

  1. REVENDICATIONS 1. Acide @-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitue-t3-cephème-
    Figure img00600003
    dans laquelle Ri , R5 et R6 , qui sont identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques ou un groupe de formule,
    Figure img00600002
    titué ou uon, 1,2,4-triazolyle ou 2-(1,2,3,4-tétrazolyle) rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote, R représente un groupe amino, un groupe de formule
    dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle1 R2- représente un groupe, subs
    Figure img00600001
    4-carboxylique répondant à la formule suivante, et ses sels
    atome d'hydrogène ou, un groupe alkoxy inférieur.
    organiques ne participant pas à la réaction, et B-représente un
    férents, représentent des atomes d'hydrogène- ou des restes
    dans laquelle R7 et R8 , qui peuvent être identiques ou dif-
    caractérisés en ee que B est un atome d'hydrogène.
    cephème-4-carboxylique et ses sels selon la revendication 1
    2 . Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué-# -
    caractérisés en ce que R est an groupe 1,2,4-triazolyle ou
    cephème-4-carboxylique et ses sels selon la revendication 2;
    3, . Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué-# -
    xycarbamoylalkyle.
    sulfamoylalkyle, sulfamoyle, carbamoylalkényle et N- hydro
    xycarbonylalkyle, aralkoxycarronylalkyle, sulfoalkyle, sulfo,
    alkyle, hydroxyiminoalkyle, alkoxyalkylkyle, carboxyalkyle, alko
    alkyle, N-alkylaminoalkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, hydroxy
    boxyle, carboxyle protégé, alkoxycarbonyle, carbamoyle, amino
    alkylamino, dialkylamino, acylamino, acyle, acyloxy, acylalkyle, car
    oxo, alkaxy, alkylthio, nitro, cyano, amino,, amino protégé,
    le, araîkyle, aryle, alkényle, hydroxyle, hydroxyle protégé,
    un substituant choisi dans le groupe comprenant halogène, alky
    2-(1,2,3,4-tétrazolyle) qui peut être substitué par au moins
    caractérisés en ce que R2 est un groupe 1,2,4-triazolyle ou
    cephème-4-carboxylique et ses sels selon la revendication 3
    4. Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué-# -
    acylamino, aryle, alkoxycarbonylalkyle et alkoxycarbonyle.
    xyalkyle, aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, acyle,
    cyano1 amine, amino protégé, carboxyle, carboxyle protégé, alto-
    hydroxyle, hydroxyle protégé, aralkyle, alkoxy, alkythio,
    substituant choisi dans le groupe comprenant halogène, alkyle,
    2-(1,2,3,4-tétrazolyle) qui peut être substitue par au moins un
    térisés encre que R3 est un groupe amino.
    carboxylique et ses sels selon la revendication 3 , carac
    5. Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué-# -cephème-4
    méthyi-1, 2, 3, 4-tétrazolyle), 2-(5-acétanido-1, 2, 3, 4-tétrazolyle),
    que P est un groupe choisi dans le groupe comprenant 2-5-
    carboxylique et ses sels selon la revendication 4, caractérisés en ce
    6. Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué -# -cephème-4
    3,4-tétrazolyle), 2-('1, 2, 3, 4-tétrazolyle), 2-( 5-bromo-1, 2, 3, 4-tétrazolyle),
    2-(5-éthoxycarbonylméthyl-1,2,3,4-tétrazolyle), 2-(5-phényl-1,2,
    2-(5-méthylthio-1, 2, 3, 4-tétrazolyle), 2-(5-amino-1, 2,3, 4-tétrazolyle),
  2. 2-(5-éthyl-1, 2, 3, 4-tétrazolyle) et 2-(5-éthoxycarbonyl-1, 2,3,4-
    tétrazolyle).
    méthylthio, chloro et éthoxy carbonyle.
    substitué par un substituant choisi dans le groupe comprenant méthyle,
    R2 est un groupe 1,2,4-triazolyl -1-yle ou un groupe 1,2,4-triazolyle
    carboxylique et ses sels selon la revendication 5, caractérisés en ce que
    7. Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué -# -cephème-4-
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR1572190A (fr) * 1966-12-15 1969-06-27 Glaxo Lab Ltd
FR2439786A1 (fr) * 1978-10-27 1980-05-23 Glaxo Group Ltd Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques

Patent Citations (2)

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FR2439786A1 (fr) * 1978-10-27 1980-05-23 Glaxo Group Ltd Nouvelles cephalosporines, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques

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