CH651573A5 - Derives de la cephalosporine. - Google Patents

Description

La présente invention concerne en premier lieu une nouvelle céphalosporine représentée par la formule:

dans laquelle R] et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, et B représente un groupement 1,4-cyclohexadiènyle, un groupement

Zp

15

20

Y étant un atome d'hydrogène, un groupement -OH ou un groupement -O-CO-R5, R5 représente un groupement alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupement aryle ou un groupement alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, Z étant un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et p étant un nombre entier égal à 1 ou 2.

17. Médicament renfermant un dérivé de céphalosporine de formule (I) selon la revendication 1 à titre d'ingrédient actif.

i

COOR-

55

dans laquelle A est choisi dans le groupe constitué par une liaison sigma, un groupement phénylène et phénylènethio, R, est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényl,

amino, hydroxyle, carboxyle et sulfo, R2 est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, formyloxyméthyle et alka-noyloxyméthyle (dans lesquels le groupement alkanoyle a 2 à 60 5 atomes de carbone) et R3 est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, hydroxyle, acétoxy, 5-méthyl -1,3,4-thiadiazol -2- yl-thio, 1-méthyl -1,2,3,4-tetrazol -5- yl-thio et 1,2,3-triazol-4-yl-thio.

Cette demande de brevet japonais suggère que lorsqu'on 65 introduit un groupement 1,3-dithiolan -2- imino dans une céphalosporine connue, l'activité antibiotique contre les bactéries Gram-négatives et Gram-positives est augmentée.

Riys

R2 S

h"'

•n n-conh-ch-co-nk-r—] "i

Y à J-V

0 coor*

ch2-r

(I)

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement acyloxy, un groupement carbamoyloxy, un groupe pyri-dinium substitué ou non-substitué ou un groupement-S-Het dans lequel Het représente un hétérocycle qui sera précisé plus

25 loin, R' représente un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un reste d'amine organique ou d'ester, Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et B représente un groupement 1,4-cy-clohexadiènyle, un groupement

30

35

Dérivés de la céphalosporine

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de céphalosporine ayant une excellente activité antibiotique contre les bactéries phatogènes appartenant au genre Pseudomo- to nas, Serratia er Enterobacter, ainsi que leurs procédés de préparation.

On connaissait déjà la demande de brevet japonais publiée sous le n° 148795/79 (Richardson-Merrell Incorporateci) qui mentionne une excellente activité antibiotique pour un com- 45 posé représenté par la formule:

c O

r \ n

>N-A-CK-C-NH

Le / I

Y représentant un atome d'hydrogène, un groupement-OH, un groupement-O-CO-R5, R5 représentant un groupement alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupement aryle ou un groupement alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, Z représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène et p étant un nombre entier égal à 1 ou 2, un groupement furane ou un groupement thiophène.

L'invention a également pour objet un procédé deprépa-ration des nouvelles céphalosporines de formule (I), comprenant les étapes consistant à faire réagir un composé de formule (II) (donnée plus lion) avec un composé de formule (III) (donnée plus loin) ou un dérivé réactif de celui-ci, et, si nécessaire, à acyler ou estérifier le produit réactionnel résultant.

Un autre procédé également l'objet de l'invention, qui sera décrit plus en détail ci-après, consiste à faire réagir un composé de formule (IV) (donnée plus loin) avec un composé de formule (V) ou un dérivé réactif de celui-ci, et, si nécessaire, à acyler ou à estérifier le produit réactionnel résultant.

Un autre procédé de préparation des composés de formule (I) consiste à faire réagir un composé (VI) (formule donnée ci-après) avec un composé (VII) de formule:

M-S-Het,

M étant un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin et Het étant défini comme ci-dessus, et, si nécessaire à acyler ou estérifier le produit résultant.

L'invention a également pour objet, à titre de produits de départ les produits de formule (III) et de formule (V) (donnée plus loin).

Les sels pharmaceutiquement acceptables, les hydrates et les dérivés solvatés avec des solvants organiques des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

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Les divers substituants présents dans la formule (I) sont décrits plus en détail ci-après.

Groupement R

Lorsque R représente un groupement acyloxy, il s'agit de préférence d'un groupement R4-CO-O- dans lequel R4 représente un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement aryle substitué ou non-substitué. Un composé correspondant de formule (I) avec R4 étant un groupement méthyl est spécialement préféré car le 7-ACA utilisé pour la préparation de ce cpmposé est facilement accessible dans le commerce et l'activité antibiotique de ce composé est particulièrement excellente.

Lorsque R représente un groupement pyridinium substitué il s'agit de préférence d'un groupement

©/"~V

~\3

r

10

dans lequel représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement carboxyle, un groupement alkoxy inférieur, un groupement carbamoyle, un atome d'halogène ou un groupement sulfamoyle.

Lorsque R représente un groupement -S-Het, il s'agit des groupements:

N-

Ji n 11 n

N 1

ch.

n--cJ

- n II n

1

ch2-cooh n •

-s-1

•n II n

T ^CH3

ch--ch_n\

^ * ch3

n-

■ n

-s-v n I

ch2-ch2-nhcoch3

-j n II n

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-S-V

'n"

I

ch„

-s-l n-

■N

-sjk0^

n n

-S-c^-CH.

O

n n n n r„ n n

-s-'l ^'-nhcoch, , 3 " -s-"\

s 3 s ch3 s

Dans ces formules, R3 représente un atome d'hydrogène ce groupement carboxylique tels que par exemple les esters de ou un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. 60 méthyle, d'éthyle, de benzyle, d'acétoxyméthyle, d'a-acét-

oxyéthyle, de pivaloyloxyméthyle, d'a-éthoxycarbonyloxy-

Groupement R' méthyle, d'a-méthoxycarbonyloxyméthyle, d'a-méthoxycar-

Ce groupement exprimé sous la forme du groupement bonyloxyéthyle, de benzhydryle, de 1 -indanyle, de phtaÜdyle,

-COOR', représente par exemple un groupement carboxyli- de diméthylaminoéthyle et de triméthylsilyle.

que libre, les sels de ce groupement carboxylique avec les mé- 65

taux alcalins tels que le sodium et le potassium, les sels avec Groupements R] et R2

des aminés organiques telles que la triéthylamine, la diiso- Ri et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un grou-

propylamine et la dicyclohexylamine, ainsi que des esters de pement alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, qui peut

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être ramifié; il s'agit par exemple d'un groupement méthyle, éthyle, propyle ou butyle.

Groupement B

B représente un groupement 1,4-cyclohexadiènyle, un groupement furane ou un groupement thiophène. En outre B peut représenter un groupement de formule générale:

Zp

-Ô-

dans laquelle R! et R2 sont définis comme précédemment, en soumettant le composé (VIII) à une silylation et en soumettant le produit silylé à la chlorocarbonylation avec le phos-gène ou le chloroformiate de trichlorométhyle.

Second procédé

On peut préparer les dérivés de formule (I) en faisant réagir un composé (IV):

10

nh

•S

15

dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène un groupement -OH ou un groupement -O-CO-R5 dans lequel R5 est un alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupement aryle, ou un groupement alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, Z représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène et p étant un nombre entier égal à 1 ou 2. 20

Comme exemples particuliers, on peut mentionner un groupement p-hydroxyphényle et un groupement 4-hydroxy -3- chlorophényle et leurs esters obtenus par acylation, par exemple les esters avec l'acide acétique, propionique, butyrique, caproïque, benzoïque, méthylcarbonique, propylcarbonique 25 et butylcarbonique.

Les nouveaux dérivés de céphalosporine de l'invention ont été préparés selon l'un des trois procédés suivants.

Premier procédé 30

Ce procédé consiste à faire réagir un composé de formule

(n):

2| I

tN'

ch2-r

(iv)

coor1

dans lequet R et R' sont définis comme précédemment avec le composé (V):

1 t~ \=n-n n-conh-ch-cooh w r2 s Y b nh.

-r—r" Sv1 ,-ch-conhl f I

dans laquelle Rb R2 et B sont définis comme précédemment.

On soumet le produit résultant, si nécessaire, à l'acylation ou à l'estérification comme décrit ci-dessus àpropros du premier procédé.

Le produit (V) peut être obtenu en faisant réagir un dérivé réactif du composé (III) mentionné ci-dessus avec un composa (X) de formule:

B

jp—CH2 ^ coor'

01)

35

NHr-Œ-COOH

I

b

(x)

dans laquelle B est défini comme précédemment.

dans laquelle R, R' et B sont définis comme précédemment avec un composé (III):

40

Troisième procédé

On peut préparer les composés de formule (I) en faisant réagir un composé (VI) de formule:

R1T-S r2-ls

\ 1 1

)=n-n n-cooh

7

O

an)

45

1 T \ 1

>=N-N

-Le/

N-CONH-CK-CONK ,

t i j-

0 o

CHjR"

(VI)

COOR"

dans lequel R] et R2 sont définis comme précédemment, ou avec un dérivé réactif de celui-ci.

Dans le cas où B est un groupement p-hydroxyphényle (Y = - OH) ou R' est un atome d'hydrogène (R' = H), on peut acyler ou estérifier le produit obtenu si nécessaire.

Le composé (III) utilisé comme produit de départ peut être obtenu en préparant, à partir d'un composé de formule:

nh--n nh z il

O

un composé de formule (VIII):

50

dans laquelle R!, R2 et B sont définis comme précédemment, R" représente un groupement acyloxy et R" 'représente un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement ammonium, avec une composé de formule (VII):

ss M-S-Het

(VII)

60

dans laquelle Het est défini comme précédemment et M représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin.

On peut préparer un composé de formule (I'):

1 "Pw-J N-CONH-CH-CONH-:—|/S"^

^ a ny-

R2 S

N"'

O

CH2-S-Het r.

r-

s

•s

\ I

>=n-n^

COOR'

(I')

nh

(VIII)

65

H O

en soumettant le produit résultant à l'acylation ou à l'estérification, si nécessaire, de la même manière que décrit ci-dessus à propos du premier procédé.

Les procédés de préparation des nouveaux dérivés de la

7

651 573

céphalosporine seront maintenant décrits plus en détail en faisant référence aux nouveaux intermédiaires utilisés pour ces préparations.

Le composé de départ (A) peut être aisément préparé par 5 exemple en soumettant la 1-benzalimino -2- oxo-imidazoli-done (B) à la distillation à la vapeur en milieu acidifié à l'acide sulfurique selon les techniques usuelles.

Ce procédé est représenté par le schéma réactionnel suivant:

10

i 1

-CH=N-N NH

v o

(B)

NH--N NH +

2 v

(A)

V-CHO

On isole et purifie le composé (A) selon les techniques usuelles.

Le composé de départ (VIII) qui est utilisé dans la présente invention est un composé nouveau qui peut être préparé selon l'un des trois procédés suivants.

20

Procédé (a):

NHn-i KH

' v o

(A)

Procédé (b):

i I

NH -N NH

2 y o

(A)

Procédé (c):

25

>

il \ '

' >N-N NH

2 Y

(VIII)

Î.T-S0

•J-Η

!_0)~s"ch3x ~ (VIII)

G

*2 s

R1—r— S

X2

1 I )=N-N NH v J— c/

r2-L-s Y

0

30

cide sulfhydrique et le produit réactionnel est purifié de façon usuelle.

Selon le procédé (b), un halogénure (notamment iodure) de S-méthyl -1,3- dithiolan -2- thione ou un de ses dérivés, obtenu en faisant réagir la 1,3-dithiolan -2- thione ou un de ses dérivés avec un halogénure d'alkyle, notamment l'iodure de méthyle, est mis en réaction avec le composé (A) à une température de —10 à 80 °C, et de préférence à — 5 à 30 °C, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine dans un solvant organique approprié tel que le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'acétonitrile, on vérifie que la réaction est complète par Chromatographie en couche mince et on isole le produit réactionnel et le purifie de façon usuelle.

Dans la réaction précédente, l'halogénure (iodure) de S-méthyl -1,3- dithiolan -2- thione ou son dérivé est utilisé dans une proportion d'environ l,0àenviron 1,5 moles par mole composé (A) de préférence en quantité équimoléculaire avec le composé (A) et l'amine tertiaire est utilisée dans une proportion d'environ 2 moles par mole de composé (A).

Selon le procédé (c), le composé (A) est d'abord mis en réaction avec du sulfure de carbone à—10à50°Cen présence d'un hydroxyde d3 métal alcalin pendant 1 à 10 heures environ. Dans cette réaction l'oxyde de métal alcalin est utilisé dans une proportion d'environ 2 moles par mole de composé (A). L'hydroxyde de métal alcalin peut être ajouté en une fois au début de la réaction ou il peut être ajouté en deux fois (environ 1 mole à chaque fois). Le sulfure de carbone est ajouté dans une proportion de 1 à 3 moles par mole de composé (A).

On fait ensuite réagir le produit résultant avec un halogénure d'éthylène, tel que le bromure d'éthylène ou le chlorure d'éthylène, ou ses dérivés, dans une proportion de 1 à 3 moles par mole de composé (A) à 20 à 100 °C et de préférence 30 à 35 °C, pendant 1 à 10 heures environ, et le produit réactionnel résultant est isolé et purifié selon les techniques usuelles.

On prépare un composé (III') dont la formule est donnée ci-dessous, qui est un dérivé réactif du composé (III), avec un bon rendement selon un procédé représenté par le schéma suivant:

40

45

t>-

N NH

y

0

aaent de sil^lation

— 1 >

(III')

NH--N NH

2 Y

(A) O

1

r

X-CH-CH-X

i /sm

HN N-N=C(

v \SM

o rït-\ f l

)=N-N NH R2-L-S7 V o

(VIII)

Dans les schémas réactionnels précédents, R! et R2 sont définis comme précédemment, X6 représente un ion halogénure, M représente du sodium ou du potassium et X représente un atome d'halogène.

Selon le procédé (a), le composé (A) est mélangé avec la 1,3-dithiolan -2- thione ou un dérivé de celle-ci en quantité sensiblement équimoléculaire en l'absence de solvant, le mélange est chauffé à 80 à 150 °C jusqu'à fin de dégagement d'a-

W-N N-Si(CH,),

-s X

COC1.

(CCl3OCOCl}

50

55

Vk-Î

N N-COC1

Y'

o

Comme agent de silylation, on utilise de préférence le chlorure de triméthylsilyle, l'hexaméthyldisilazane et l'acét-amide de bistriméthylsilyle. Après la réaction de silylation, le produit réactionnel est dissous dans un solvant organique tel 60 que le tétrahydrofurane, le dioxane ou le dichlorométhane et est mis en contact avec le phosgène ou un précurseur de ce-lui-ci tel que le chloroformiate de trichlorométhyle, ce qui permet d'obtenir facilement le composé (III').

Dans cette réaction, quand on utilise le phosgène sous 65 forme de gaz, la réaction est effectuée à température ambiante pendant 2 à 8 heures environ en utilisant un excès de gaz phosgène par rapport au produit silylé de composé (VIII). Quand on utilise un précurseur de phosgène, la réaction est ef

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fectuée à une température de - 25 à 30 °C, pendant environ 1 à 7 heures en utilisant ledit précurseur dans une proportion d'environ1 /2 mole par mole de produit silylé.

Le composé (III') peut être purifié par recristallisation dans un solvant organique inerte. Selon la réaction précédente, cependant, le composé (III') peut être obtenu avec un tel degré de pureté que le produit (III') ainsi obtenu peut être utilisé directement pour la réaction suivante.

Le composé (V) peut aisément être préparé en faisant réagir le composé (ìli') avec une quantité sensiblement équimoléculaire du composé (X) ou d'un dérivé silylé de celui-ci dans un solvant approprié en présence d'un agent désacidifiant.

Comme solvant on utilise pour cette réaction par exemple l'eau, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétone, le diméthyl-formamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, le dichloro-méthane, ou leurs mélanges. L'agent désacidifiant est utilisé en quantité sensiblement équimoléculaire. Comme désacidifiant on peut utiliser l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, la triéthylamine, la pyridine et la diméthylaniline. La réaction est effectuée à —10 à 50 °C pendant environ 30 minutes à environ 2 heures. Le produit obtenu (V) est isolé et purifié selon les méthodes usuelles.

Certains composés de formule (II) sont commercialisés sous la dénomination céphalexine, céphaloglycine et leurs dérivés, et d'autres composés de formule (II) peuvent être préparés selon des techniques connues.

De nouveaux dérivés de céphalosporine de la présente invention peuvent être préparés en utilisant les composés de départ (produits intermédiaires) préparés selon les procédés décrits ci-dessus.

Dans le premier procédé, un sel du composé (II), par exemple un sel de sodium, de potassium, de triéthylamine, de pyridine ou de diméthylaniline ou un produit silylé du composé (II) est mis en réaction avec le composé (III) ou son dérivé réactif (III') dans une proportion sensiblement équimoléculaire, dans l'eau, l'éther éthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétone, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le chlorure de méthylène ou leurs mélanges, à basse température, ordinairement — 50 à 30 °C, pendant environ 30 minutes à environ 3 heures.

Le produit ainsi obtenu est isolé et purifié selon les méthodes connues.

Dans le second procédé, le composé (V) synthétisé selon le procédé mentionné ci-dessus est condensé avec une quantité sensiblement équimoléculaire du composé (IV). On préfère habituellement utiliser un dérivé actif du composé (V).

Comme dérivé réactif on utilise un halogénure d'acide, un anhydride mixte ou un ester actif. L'acide carboxylique libre peut être utilisé directement. Dans ce cas, on préfère utiliser un agent de condensation approprié en quantité sensiblement équimoléculaire. Comme agent de condensation, on peut utiliser le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-carbonylimi-dazole, l'oxychlorure de phosphore et le réactif de Vilsmeier. Ces agents de condensation sont des réactfs bien connus utilisés dans les domaines de la chimie des pénicillines, de la chimie des céphalosporines et de la chimie des peptides.

Cette réaction est ordinairement effectuée dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, l'acétone, le diméthylsulf-oxide, l'eau, ou leurs mélanges. La température de réaction est ordinairement de - 50 à 30 °C bien que la température réactionnelle change quelque peu en fonction du type de dérivé réactif ou d'agent de condensation. Le temps réactionnel est d'environ 30 minutes à environ 3 heures.

Le composé (I) ainsi obtenu peut facilement être isolé et purifié selon les méthodes connues.

Dans le troisième procédé, le composé (VI) est mis en contact avec le composé (VII) dans une proportion de 1 à 2 moles par mole de composé (VI) dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau. On préfère mener cette réaction dans des conditions sensiblement neutres. Quand le thiol est utilisé à l'état libre, le mélange réactionnel est maintenu sensiblement neutre par addition de façon appropriée d'un composé alcalin, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un hydrogéno-carbonate de métal alcalin, un dihydrogénophosphate de métal alcalin ou un monohydrogénophosphate de métal alcalin. La réaction est habituellement effectuée à 20 à 70 °C.

On vérifie que la réaction est complète par Chromatographie en couche mince.

Puisque le composé obtenu (I') est dissous sous la forme d'un sel de métal alcalin soluble dans l'eau dans le mélange liquide réactionnel, si celui-ci est rendu légèrement acide par addition d'un acide, le composé (I') est précipité. Le produit libre obtenu est purifié selon les méthodes connues.

Dans la présente invention, si désiré, les composés (I) et (F) préparés selon les premier, second et troisième procédés mentionnés ci-dessus peuvent être acylés selon les procédures habituelles quand ils possèdent un groupement hydroxyle libre, et ils peuvent être convertis en sels ou esters pharmaceutique-ment acceptables selon les méthodes usuelles.

Les composés de formule (I) préparés selon la présente invention ont une activité antibiotique élevée mais n'ont aucune toxicité lorsqu'ils sont administrés à une dose active (la DL50 ' est d'au moins 5 g/kg par administration intraveineuse chez la souris). Ainsi, les composés de la présente invention sont utilisables comme médicaments. Par exemple les composés de la présente invention ont une excellente activité antibiotique contre diverses bactéries pathogènes telles que les bactéries Gram négatives y compris le Pseudomonas et contre les bactéries Gram-positives.

Ainsi, les nouveaux dérivés de céphalosporine de la présente invention peuvent être effectivement utilisés pour guérir et prévenir diverses maladies infectieuses causées par les bactéries pathogènes mentionnées ci-dessus chez l'homme et les animaux.

Les dérivés de céphalosporine de la présente invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale aux hommes ou aux animaux selon diverses méthodes d'administration connues.

Les dérivés de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec un adjuvant pharmaceutique-ment acceptable, un diluant liquide, un agent liant, un agent lubrifiant ou un agent de rétention de l'humidité sous la forme d'une préparation pharmaceutique ordinaire telle que tablette, granulés, tablette enrobée de sucre, poudre, capsule, gel, sirop sec, sirop, ampoule, suspension, liquide, émulsion, pâte, crème ou suppositoire.

Comme additifs qui peuvent être incorporés aux dérivés de la présente invention, on peut mentionner les agents retardateurs de dissolution, les agents favorisant l'absorption et les agents tensioactifs. En particulier, dans la présente invention, on peut utiliser tous les additifs pharmaceutiquement acceptables connus.

Les nouveaux dérivés de céphalosporine de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou sous la forme d'un mélange de deux dérivés différents ou davantage, à une concentration d'environ 0,1 à environ 99,5% en poids, ou de préférence 0,5 à 95% en poids, par rapport au poids total de la composition pharmaceutique.

La composition pharmaceutique de la présente invention peut comprendre d'autres composés pharmacologiquement actifs en plus des nouveaux dérivés de céphalosporine mentionnés ci-dessus.

8

5

10

15

20

25

30

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65

9

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La dose journalière des nouveaux dérivés de céphalospo- " rine de la présente invention varie selon le malade ou le genre d'animal, le poids corporel, et la maladie à soigner, mais la dose quotidienne de dérivé de céphalosporine est ordinairement dans la gamme d'environ 1 à environ 1000 mg, de préférence d'environ 10 à environ 800 mg par kg de poids corporel.

La présente invention va maintenant être décrite plus en détail en faisant référence aux exemples suivants qui ne sont en aucun cas limitatifs.

Exemple de référence 1 Préparation de la l-amino-2-oxo-imidazolidine

Un mélange liquide de 208 g de l-benzalimino-2-oxo-imi-dazolidine, 21 d'eau et 125 ml d'acide sulfurique concentré est soumis à une distillation à la vapeur pendant 4 heures, et à ce moment, la distillation du benzaldéhyde était sensiblement terminée. Le mélange réactionnel liquide est filtré et extrait au chloroforme. La solution aqueuse est neutralisée avec de l'hydroxyde de sodium et évaporée à sec. Le résidu est extrait avec 51 de chloroforme et le chloroforme est évaporé. Le produit cristallin brut résultant est recristallisé dans l'éthanol pour donner 62 g (rendement 55%) du produit désiré. Point de fusion 110-112,5 °C.

RMN-'H (CDClj + dß-DMSO) 5:

3.3-3.5 (4H, m, CH2x2),

6.44 (2H, large-s, NH2),

7.97 (1H, large-s,-NH-)

Exemple de référence 2 Préparation de la l-(l,3-dithiolan-2-imino)-2-oxo-imidazo-lidine

Dans 30 ml d'eau on dissout 13,6 g de 1-amino -2- oxo-imidazolidine, et une solution de 7,63 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau est ajoutée à la solution ainsi formée. On ajoute ensuite goutte à goutte 12,4 g de sulfure de carbone au mélange sur une période d'une heure. Le mélange liquide est agité pendant une heure à température ambiante et pendant 5 heures à 45 °C. Ensuite le sulfure de carbone en excès est distillé sous pression réduite et une solution de 7,63 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau est ajoutée au résidu et le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte 25,6 g de bromure d'éthylène au mélange,à la température de la glace, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 10 heures. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel liquide contenant le précipité et le mélange est chauffé pour former une solution. On ajoute de l'éther de pétrole pour effectuer un lavage, et la solution est extraite au chloroforme et séchée sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et recristallise le résidu dans l'alcool éthylique pour obtenir 9,8 g (rendement 35%) du composé désiré. Le point de fusion est de 219-220 °C.

IR (KBr) cm-1: vNH3260, vc=o1690 SM(m/e):203(M+)

RMN-'H (CDC13 + d6-DMSO)8:

3.42 (4H, s, CH2x2),

3.53 (4H, s, CH2x2),

6.97 (1H, large-s, >NH)

Analyse élémentaire pour QH9ON3S2:

Trouvé: C = 35,71, H = 4,45, N = 20,43 Calculé: C = 36,00, H = 4,50, N = 20,70

Exemple de référence 3 Préparation de la l-( 1,3-dithiolan -2- imino)-2-oxo-imidazo-lidine

On chauffe un mélange de 3,03 g de l-amino-2-oxo-imi-dazolidine et 3,407 g de 1,3-dithiolan -2- thione et agite sous

■courant d'azote sur un bain d'huile maintenu à 110 °C pendant 3 heures. On ajoute ensuite de l'eau chaude au mélange réactionnel pour former une solution, on lave la solution avec un mélange benzène-hexane et on filtre. On élimine l'eau du filtrat par distillation sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans l'éthanol pour obtenir 3,6 g (rendement 72,5%) du composé désiré. Point de fusion 219-220 °C.

Exemple de référence 4 Préparation de la l-(l,3-dithiolan-2-imino)-2-oxo-imidazo-lidine

On dissout 6,46 g de l-amino-2-oxo-imidazolidine dans 50 ml de diméthylformamide, ajoute 20 ml de triéthylamine à la solution et refroidit le mélange à — 5 °C. On ajoute alors 19,46 g d'iodure de S-méthyl -1,3- dithiolan -2- thione à la solution en agitant pendant 3 heures. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures et élimine le diméthyl formamide par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'eau, le lave avec du benzène et l'extrait au chloroforme. La couche de chloroforme est séchée sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le chloroforme par distillation. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 6,8 g (rendement 52%) du composé désiré. Point de fusion 219-220 °C.

Exemple de référence 5 Préparation de la 1- f4-méthyl-1,3- dithiolan-2-imino) -2- oxo-imidazolidine

De façon analogue à celle décrite dans l'exemple de référence 2, on fait réagir 6,06 g de l-amino-2-oxo-imidazolidine avec 7,88 g d'hydroxyde de potassium, 6,9 g de sulfure de carbone et 12,1 g de 1,2-dibromopropane. Le produit réactionnel est purifié par Chromatographie sur gel de silice et recristallisé dans le benzène pour obtenir 2,09 g (rendement 16%) du composé désiré. Point de fusion 123-126 °C.

IR (KBr) cm-1: vNH3220, vc=o1690 RMN-'H (CDCI3 + dg-DMSO) 5:

1.50 (3H, t, J = 7 Hz, -CH3),

6.60 (1H, s, NH)

Exemple de référence 6 Préparation de la l-chlorocarbonyl-2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino) -imidazolidine

On chauffe un mélange de 3,5 g de l-(l,3-dithiolan -2-imino)-2-oxo-imidazolidine et de 7,4 ml d'hexaméthyldisila-zane au reflux dans un courant d'azote pendant 6 heures puis distille sous pression réduite l'hexaméthyldisilazane en excès. On ajoute ensuite 50 ml de tétrahydrofurane au résidu pour for mer une solution et le phosgène est introduit dans la solution à température ambiante pendant 5 heures. Le récipient réactionnel est scellé et le mélange est agité pendant une nuit. Le mélange réactionnel liquide est soumis à une distillation sous pression réduite pour éliminer les composants volatiles complètement, ce qui fournit 4,89 g du composé désiré sous forme de produit cristallisé brut ayant un point de fusion de 126 °C.

Exemple de référence 7 Préparation de la 1-chlorocarbonyl -2- oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino )-imidazolidine

On met en suspension dans 50 ml de dichlorométhane sec, 3,0 g (0,015 mole) de l-(l,3-dithiolan -2- imino)-2-oxo-imida-zolidine, et 2,5 ml (0,016 mole) de triéthylamine et 2,3 ml (0,016 mole) de triméthylchlorosilane sont ajoutés à la suspension à température ambiante et le mélange est agité pendant une heure et demie. Le mélange réactionnel liquide est refroidi à - 25 °C et on ajoute 1 ml (0,0083 mole) de chloro-formiate de trichlorométhyle et la température est élevée à

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— 5 °C pendant environ 1 heure puis le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. On ajoute du charbon actif au mélange réactionnel liquide et on concentre le mélange à 30 °C sous pression réduite. On élimine par filtra-tion le charbon actif et le filtrat est soumis à une distillation 5 sous pression réduite pour obtenir un solide jaune clair. On ajoute du dioxane sec au solide obtenu, les substances insolubles sont éliminées par filtration et le dioxane est distillé de la solution résultante. On ajoute une petite quantité de dichloro-méthane au produit huileux jaune pâle obtenu pour former i0 une solution et on ajoute alors de l'éther sec à la solution pour obtenir 3,1 g (rendement 78,8%) de 1-chlorocarbonyl -2- oxo -3-(l,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidine sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 126-127,5 °C.

RMN-'H (CDC13) 5: 15

3.59 (4H, s,CH2x2),

3.69-4.22 (4H, m, CH2x2)

IR(KBr)cm-':vc=o1800,1760,1700

Exemple de référence 8 20

Préparation de la l-chlorocarbonyl-2-oxo -3- (4-méthyl -1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine

On chauffe à reflux pendant 6 heures dans un courant d'azote un mélange de 2,0 g de l-(4-méthyl-l,3-dithiolan -2- imi-no)-2-oxo-imidazolidine et de 3,88 ml d'hexaméthyldisila- 25 zane. On distille ensuite l'hexaméthyldisilazane en excès sous pression réduite. On ajoute alors au résidu 50 ml de tétrahydrofurane pour former une solution. On introduit du phosgène dans la solution à température ambiante pendant 2 heures. Le récipient réactionnel est scellé et le mélange réactionnel 30 est agité pendant une nuit. Les composants volatiles sont complètement distillés sous pression réduite et on obtient 2,88 g d'un produit cristallisé brut visqueux. Ce produit brut est utilisé directement pour l'étape suivante.

35

Exemple de référence 9 Préparation de l'acide D-(-) -a-{[2-oxo-3-( 1,3-dithiolan -2-imino )-imidazolidin -1-yl]-carboxamide}-phénylacétique

On dissout 2,57 g de D-(-) -a- phénylglycine dans 10 ml de soude 2N et 30 ml d'eau, et on ajuste le pH à 7,6 par addition 40 de 10 ml d'acide chlorhydrique 2N pour précipiter la D-(-) -a -phénylglycine à l'état finement dispersé. A la suspension résultante on ajoute 4,89 g de 1-chlorocarbonyl -2- oxo-3-(l,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidine sous forme de produit cristallisé brut. On maintient le pH à 7,7 par addition de soude « 2N en agitant le mélange. On filtre ensuite le mélange et lave le filtrat avec du chloroforme et on ajuste le pH à 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N à la température de la glace pour obtenir 5,1 g (rendement 78,9%) du produit désiré sous forme de cristaux ayant un point de fusion de 227-230 °C. 50

IR (KBr) cm"1: vNH3325, vc=o1740,1650 SM (m/e): 380 (M+)

RMN-'H (dg-DMSO+CDC13) S: 3.57 (4H, s, CH2x2),

3.71 (4H, s, CH2x2),

5.37 (lH,d,J = 6.8 Hz,a-H),

7.35 (5H, s, noyau phényle-H),

8.94 (IH, d, J = 6.8 Hz, -CONH)

Analyse élémentaire pour C15H1604N4S2: Calculé: C = 47,30, H = 4,24, N = 14,73 Trouvé: C = 46,70, H = 4,17, N = 14,30

Exemple de référence 10 Préparation de l'acide D-(-) -a- {[2-oxo -3- ( 1,3-dithiolan -2-imino )-imidazolidin -1- yl]-carboxyamido) -4- hydroxyphényl-acétique

55

60

65

On met en suspension dans 150 ml de dichlorométhane sec 9,2 g de D-(-) -4- hydroxyphénylglycine, et on ajoute 23,8 ml de triéthylamine. On ajoute ensuite goutte à goutte 21,7 ml de triméthylchlorosilane au mélange en refroidissant avec de la glace en-dessous de 10 °C pendant 15 minutes On retire du bain de galee et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute ensuite 16,1 g de 1-chlorocarbonyl -2- oxo-3-(l,3-dithiolan -2-imino)-imidazolidine brute au mélange en refroidissant avec de la glace sur une période de 10 minutes. On agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures, ajoute 100 ml d'eau et agite le mélange, ce qui conduit à la précipitation de cristaux. Le produit cristallisé est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché pour donner 18,71 g(rendement 94,5%) du composé désiré. Point de fusion 230,5-231,5 °C.

IR(KBr)cm-': vnhoh3250-3300,vc=o1720, 1660,1608 SM (FD) m/e: 396 (M+)

RMN-'H (CDCI3 + dfj-DMSO) 8:

3.55 (4H, s, CH2x2),

3.69 (4H, s, CH2x2),

5.25 (1H, d, J = 7 Hz, C-H),

6.73,7.20 (4H, d, J = 8 Hz, C6H4),

8.78 (IH, d, J = 7 Hz, NHCO)

Analyse élémentaire pour Ci5HI6N405S2:

Trouvé: C = 45,01, H = 4,02, N = 14,10 Calculé: C = 45,45, H = 4,04, N = 14,14

Exemple 1

Préparation de l'acide 7-{D-(~) -a- [ (2-oxo-3- ( 1,3-dithiolan -2- imino )-imidazolidin -1- yl)-carboxamido J-( 1,4- cyclohe-xadièn -1- yl) -acétamido}-3-méthyl -3- céphèm-4-carboxylique

On met en suspension 1,837 g d'hydrate de céphaladine dans 60 ml de tétrahydrofurane aqueux à 80%, et on ajoute 0,607 g de triéthylamine à la suspension pour former une solution. On ajoute ensuite petit à petit 1,735 g de 1-chlorocar-bonyl -2- oxo-3-(l,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidine à la solution en agitant et en refroidissant avec de la glace et, simultanément, on ajoute goutte à goutte de la triéthylamine pour ajuster le pH à 7,0-7,5. On laisse réagir pendant 1 heure puis ajoute 100 ml d'eau au mélange pour ajuster le pH à 7. On distille le tétrahydrofurane sous pression réduite, on filtre le résidu et on ajoute de l'acide chlorhydrique 2N au filtrat, en refroidissant avec de la glace, pour ajuster le pH à 2. Les cristaux précipités sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés dans un dessicateur à vide pour donner 2,585 g (rendement 89%) du composé désiré. Point de fusion 160-170 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm-':

vc=O1770 (lactame) 1720,1675 (COOH, CON<)

RMN (Dg-DMSO) 8:

2.02 (3H, s, CH3), 2.4-2.8 (4H, m,

noyau cyclohexadiène, (CH2x2),

3.20-3.90 (10H, m, CH2x5),

5.04 (IH, d, J = 5 Hz, 6-H),

5.45-5.85 (5H, m, 7-H, a-H, cyclonoyau cyclohexadiène CHx3),

8.50 (IH, d, J = 8 Hz, NHCO),

9.16 (lH,d, J = 8 Hz, NHCO)

Exemple 2

Préparation du 7-{D-(-) -a- [(2-oxo-3- ( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -l-yl)-carboxamido]-( 1,4- cyclohexadièn -l-yl)-acétamido} -3- méthyl-3-céphèm -4- carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxyëthyle

On dissout 0,81 g du produit obtenu à l'exemple 1, dans 10 ml de diméthylsulfoxyde, et on ajoute 0,18 g de carbonate de potassium et 0,02 g de 18-Crown-6 (crown éther commercialisé par Nippon Soda K.K.) à la solution et le mélange est

11

651 573

agité à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute alors 0,32 g d'a-chlorocarbonate de diéthyle au mélange et agite pendant 4 heures sous courant d'azote gazeux au bain-marie maintenu à 35 °C. On ajoute ensuite 100 ml d'eau glacée au mélange réactionnel et on extrait avec 150 ml de di-chlorométhane, on lave à l'eau deux fois et sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et obtient un produit sirupeux. On dissout le produit dans une petite quantité de dichlorométhane et on verse la solution goutte à goutte dans 100 ml d'éther éthylique en agitant pout provoquer la cristallisation. On recueille les cristaux par filtration et les sèche pour obtenir 0,36 g (rendement 37%) du composé désiré. Point de fusion 124-128 °C (avec décomposition).

IR (KBr cm-':

vc=o1760 (lactame), 1720,1678 (ester, amide)

RMN-'H (d6-DMSO) 5:

1.22 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2-ÇH3),

I

1.48 (3H, d, J = 6 Hz, -CH-CH3),

2.03 (3H, s, -CH3),

2.4-2.8 (4H, m, noyau cyclohexadiène, CH2x2),

3.60 (8H, large-s, CH2x4),

4.15 (2H, q, J = 7 Hz, -ÇH2-CH3),

4.98 (IH, d, J = 5 Hz, 6-H),

5.46-5.83 (5H, m, 7-H, a-H,

noyau cyclohexadiène C^Hx3),

6.58-6.90 (1H, m, -O-C H-0-),

8.46 (IH, d, J = 7 Hz, CONH),

9.13 (IH, d, J = 8 Hz, CONH)

Exemple 3

Préparation de l'acide 7-{D-(-) -a- [(2-oxo-3- ( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -lyl)-carboxamido J-phényl-acét-amido{ -3- méthyl-3-céphèm -4- carboxylique

On effectue la réaction de la même manière que décrit à l'exemple 1, en utilisant 1,827 g d'hydrate de céphalexine, 1,593 gdel-chlorocarbonyl -2- oxo-3-(l,3-dithiolan -2- im-ino)-imidazolidine et 0,607 g de triéthylamine pour obtenir 2,9 g du composé désiré. Point de fusion 162-170 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm"1:

vc=0 1770 (lactame), 1720,1680 (COOH, CON<)

RMN (d6-DMSO)ô:

2.00 (3H, s, CH3), 3.24,3.48 (2H, ABq, J = 16 Hz, 2-CH2), 3.62 (8H, large-s, CH2x4),

4.92 (IH, d, J = 5 Hz, 6-H), 5.49-5.70 (2H, m,

7-H, a-H), 7.20-7.42 (5H, m, C6H5),

8.84 (IH, d, J = 8 Hz, NHCO), 9.37 (IH, d, J = 8 Hz, NHCO)

Exemple 4

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-[ (2-oxo -3- ( 1,3-dithiolan -2- imino) -imidazolidin -1-yl) -carboxamidoJ -4- hydroxy-phènylacètamido} -3- [ ( 1,2,3-triazol -5-yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylique

On met en suspension 4,35 g d'un adduct de méthanol et d'acide 7-[D- (-) -a-amino -4- hydroxyphényl-acatamido] -3-[(1,2,3-triazol -5- yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylique dans 50 ml de dichlorométhane, on refroidit la suspension à 0 °C à l'aide d'un bain glacechlorure de sodium et on ajoute goutte à goutte dans la suspension 17,2 ml de N,0-bis (tri-méthylsilyl) acétamide en agitant. Après la fin de l'addition goutte à goutte, on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute 2,34 g de 1-chlorocarbonyl -2-oxo -3- (l,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine, tout en refroidissant le mélange à — 3 °C à l'aide d'un bain glace-chlorure de sodium. On agite le mélange à — 3 °C pendant 40 minutes et à température ambiante pendant 2,5 heures. On distille le dichlorométhane sous pression réduite à température ambiante, ajoute 300 ml d'eau au résidu et on dissout les cristaux 5 précipités par addition de soude 2N. On ajoute une petite quantité de charbon actif à la solution, filtre le mélange et ajuste le pH du précipité à 2 par l'acide chlorhydrique 2N. Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés dans un dessicateur à vide pour obtenir 4,635 g (rende-xo ment 76%) du composé désiré. Point de fusion 177-186 °C (avec décomposition). Le point de fusion du sel de dicyclo-hexylamine du composé est de 176-182 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm-':

i5 vc=0 1775 (lactame), 1715, 1680 (COOH, CON<) RMN (dg-DMSO) 8:

3.58 (10H, large -s, CH2x5), 3.82-4.03 (2H, me 3-CH2), 4.96 (IH, d, J = 5 Hz, 6-H,

5.33-5.80 (2H, m, 7-H, a-H),

20 6.66,7.18 (4H, d, J = 8 Hz, C6H4-),

7.86 (1H, s, triazole CH), 8.72 (IH, d, J = 8 Hz, NHCO), 9.24 (IH, d, J = 8 Hz, NHCO)

Exemple 5a

25 Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-[(2-oxo -3- ( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1-yl)-carboxamidoJ -4- acétoxy-phénylacétamido} -3- [( 1,2,3-triazol -5- yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylique

On ajoute 6 ml de soude IN à une suspension de 2,075 g 30 du composé obtenu à l'exemple 4 dans 25 ml d'eau, de façon à obtenir une solution. On ajoute ensuite goutte à goutte à la solution 0,674 g d'anhydride acétique en agitant pendant une période de vingt minutes et en maintenant le pH à 7,8 par addition de soude IN. On agite le mélange en refroidissant avec 35 de la glace pendant 1,5 heure tout en maintenant le pH à 7-8. On filtre le mélange et ajuste le pH à 2 par l'acide chlorhydrique 2N en refroidissant avec de la glace. Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés dans un dessicateur à vide pour obtenir 1,46 g (rendement 66%) du 4o composé désiré. Point de fusion 166-175 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm"':

vc=o 1760 (lactame), 1720,1685 (ester, amide),

45

50

vc-oi200 ( "^^-0(Û:ch3 )

RMN (dß-DMSO) 8:

O

2.25 (3H, s, -C -CH3),

3.59 (10H, large-s, CH2x5),

3.85-4.02 (2H, m, 3-CH2),

4.97 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H),

55 5.45-5.78 (2H, m, 7-H, a-H),

7.07,7.42 (4H, d, J = 8 Hz, C6H4-),

7.86 (1H, s, noyau triazole, CH),

8.88 (1H, d, J = 8 Hz, NHCO),

9.40 (1H, d, J = 8 Hz, NHCO)

60

Exemple 5b

Préparation du 7-{D-(-) -a- [(2-oxo -3- ( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamide] -4- acétoxyphénylacét-amido} -3- [ ( 1,2,3-triazol -5- yl)-thiométhyl] -3- céphèm-4-65 carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle

On dissout 0,86 g du composé obtenu à l'exemple 5a dans 30 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 0,121 g de carbonate de potassium et 0,01 g de 18-Crown-6 (crown éther commer

651 573

cialisé par Nippon Soda K.K.) et on agite le mélange à tempé-ratrue ambiante pendant 20 minutes. On ajoute alors au mélange 0,268 g d'a-chlorocarbonate de diéthyle et agite sous courant d'azote à température ambiante pendant 17 heures et à 30 °C pendant 9 heures. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et extrait avec 150 ml de dichlorométhane. On lave l'extrait deux fois à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre puis élimine le solvant par distillation. Le résidu huileux est purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: mélange chloroforme/éthanol). Le produit huileux résultant est dissous dans une petite quantité de dichlorométhane et on ajoute de l'éther à la solution pour provoquer la cristallisation et obtenir 0,21 g (rendement 21 %) du composé désiré. Point de fusion 105—111 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm"1:

vc=q1775, 1760 (lactame), 1720,1680 (ester, amide)

vc-ol200 (hQ>-OCCH3)

RMN(d<r-DMSO)5: |

1.04-1.58 (6H, m, -CH2-ÇH3, -CH3-ÇH3),

O

II

2.23 (3H, s, -C CH3), 3.58 (10H, s, -CH2x5),

4,13 (2H, q, J = 7 Hz, -CH2-CH3),

5.01 (1H, d = 5 Hz, 6-H),

5.40-5.74 (2H, m, 7-H, a-H), 7.05,

7.38 (4H, d, J = 8 Hz, -C6H4-),

8.15 (1H, s, noyau triazole, CH),

8.86 (IH, d, J = 8 Hz, CONH),

9.42 (IH, d, J = 8 Hz, CONH)

Exemple 6

Préparation de l'acide 7{D-(-) -a- [(2-oxo-3-(4-méthyl-1,3-dithiolan-2-imino )-imidazolidin -1-yl)-carboxamido ]-phényl-acétamido}-3-acètoxymëthyl -3- céphèm -4- carboxylique

On met en suspension 2,433 g de céphaloglycine dans 60 ml de tétrahydrofurane aqueux à 80%, on ajoute 0,607 g de triéthylamine à la suspension pour former une solution. On ajoute ensuite petit à petit 2,88 g de l-chlorocarbonyl-2-oxo -3- (4-méthyl-l,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidine brute en refroidissant avec de la glace et simultanément on maintient le pH à 7,0-7,5 par addition de triéthylamine. L'addition est terminée en 30 minutes. On laisse réagir pendant 1 heure, ajoute 100 ml d'eau au mélange réactionnel et ajuste le pH à 7. On élimine le tétrahydrofurane par distillation sous pression réduite et filtre le résidu. Le pH du filtrat est ajusté à 2 par l'acide chlorhydrique 2N en refroidissant avec de la glace. Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés dans un dessicateur à pression réduite pour obtenir 3,75 g (rendement 96%) du composé désiré. Point de fusion 175-178 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm-1:

vc=o 1775 (lactame), 1720,1700,1685 (ester acide carboxylique, amide)

RMN-1H(d6-DMSO)ô:

1.45 (3H, d, J=6Hz, CH-Œ3),

O

II

2.00 (3H, s, -C CH3),

CH3

3.22-3.91 (9H, m, CH2 x 4,-CH-CHr-).

4.61,4.95 (2H, ABq, J= 12Hz, 3-CH2),

4.96 (lH,d,J=5Hz, 6-H),

5.50-5.90 (2H, m, 7-H, 6-H),

7.36 (5H, large-s, C6H5), 8.88 (1H, d, J=8Hz, CONH),

9.41 (IH, d, J=8Hz, CONH)

Exemple 7a

Préparation de l'acide 7{D-(-)-a-[(2-oxo-3- ( 1,3-dithiolan-2-i-mino)- imidozalidin-l-yl)- carboxamido]-phénylacétamido] -3- acétoxyméthyl -3- céphèm -4- carboxylique

On met en suspension 3,12 g (0,0077 mole) de céphaloglycine dans 40 ml de dichlorométhane, et on ajoute 2,12 ml de triéthylamine à la suspension en refroidissant avec de la glace pour former une solution. On ajoute alors à la solution 1,85 ml de triméthylchlorosilane et agite le mélange à 15 à 20 °C pendant 1 heure. On ajoute alors au mélange réactionnel 2,0 g (0,0075 mole) de l-chlorocarbonyl-2-oxo- (1,3-di-thiolan-2-imino)-imidazolidine et agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute alors 20 ml d'eau au mélange, agite pendant 20 minutes, ajuste le pH à 7-8 par addition d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et on lave le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 2 par addition d'acide chlorhydrique 4N. Le précipité blanc formé est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide pour obtenir 3,22 g (rendement 69,4%) du composé désiré sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 174-185 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm-1: vc=0 1780 (lactame)

Exemple 7b

Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D-(-)-a-[(2-0X0-3- ( 1,3-dithiolan-2-imino)- imidazolidin-l-yl)-carboxamido]- phénylacétamido} -3-acëtoxyméthyl-3-céphèm -4-carboxylique

On dissout 1,1g d'acide 7-{D-(-)-a- [ (2-oxo-3-(l,3-dithio-lan-2-imino)- imidazolidin- 1-yl-carboxamido]- phényl-acétamido}-3- acétoxyméthyl-3-céphèm-4-carboxylique dans 20 ml d'un mélange liquide d'acétate d'éthyle et d'éthanol, et on élimine les substances insolubles par filtration. On ajoute alors à la solution 0,88 ml de dicyclohexylamine, on concentre le mélange et on ajoute de l'acétone au concentrât. On abandonne le mélange au réfrigérateur, recueille le précipité formé par filtration et le lave avec de l'acétone pour obtenir 0,9 g (rendement 63,8%) du composé désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 162-164 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm-1: vc=o 1780 (lactame)

RMN-'H (CDC13 + d6-DMSO)S:

0.89-2.38,2.77-3.41 (m, H du groupement dicyclohexyle), 1.99 (3H, s, -CH3), 3.30-3.21 (2H, m, 2-CH2),

3.61 (8H, large-s, CH2 x 4), 4.91-4.83 (3H, m,

-CH2-en position 3., 6-H), 5.45-5.74 (2H, m,

a-H, 7-H), 7.22-7.62 (5H, m, noyau phényle- H),

8.94 (1H, d, J=7.8Hz, CONH), 9.36 (1H, J=8.8Hz, CONH) D20-ajouté 8:

9.89-2.24,2.77-3.41 (m, H du groupement dicyclohexyle), 2.02 (3H, s, -CH3), 3.31-3.21 (2H, m, 2-CH2),

3.62 (8H, s, CH2 x 4), 4.84-4.90 (3H, m, 3-CH2,6-H), 5.54-5.64 (2H, m, a-H, 7-H), 7.22-7.26 (5H, m, noyau phényle-H)

Exemple 7c

Préparation et purification du 7-{-(-)-a-[ (2-oxo-3- ( 1,3-dithio-lan-2-imino)- imidazolidin-l-yl)- carboxamido]-phényl-

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

acétamido}- 3-acétoxyméthyl-3-céphèm-4-carboxylate de sodium (désigné ci-après KI-6203)

On dissout 0,5 g de sel de dicyclohexylamine de l'exemple 7b dans 10 cc de diméthylformamide sec, et on ajoute à cette solution 0,8 ml d'une solution 1M de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'isopropanol. On agite le mélange pendant 5 minutes et ajoute de l'éther sec pour former un précipité blanc. On recueille le précipité par filtration, le lave avec de l'éther sec et sèche sous vide pour obtenir 0,4 g (rendement 89,28%) d'un adduct de diméthylformamide et du 7-{D-(-)-a-[(2-oxo-3- (1,3-dithiolan -2- imino)- imidazolidin-l-yl)- carbox-amido]-phénylacétamido}- 3-acétoxyméthyl-3-céphèm -4-carboxylate de sodium sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 220-222 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm- ': vc=o 1760 (lactame)

On dissout 1,0 g de l'adduct ainsi obtenu dans 10 ml d'un mélange '/s de diméthylformamid sec/méthanol et on soumet la solution à un traitement de décoloration avec le charbon actif puis on ajoute une solution à 10% de méthanol dans l'éther pour former un précipité. On recueille le précipité par filtration, le lave avec un mélange liquide de méthanol sec et d'é-ther puis avec de l'éther sec et sèche sous vide pour obtenir 0,6 g (rendement 62,5%) du composé désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 219 à 222 "C (avec décomposition).

Le sel de sodium est purifié sur Sephadex LH-20 (éluant méthanol) pour donner le produit purifié sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 218 à 221 °C (avec décomposition).

Analyse élémentaire pour C25H25N608S3Na- 1/2H20: Calculé: C=45,ll, H=3,94, N= 12,63 Trouvé: C=44,95, H=4,10, N= 12,94

IR (KBr) cm-1: vc=o 1760 (lactame), 1720,1680 (amide) RMN-'H (dg-DMSO) S:

1.99 (3H, s, -CH3), 3.58 (2H, large-s, 2-CH2), 3.62 (8H, large-s, CH2 x 4), 4.88 (1H, d, J=4.88Hz,

6-H), 4.87 (2H, s, 3-CH2), 5.40-5.72 (2H, m,

7-H, a-H), 7.36 (5H, large-s, phenyl-H),

8.90 (IH, d, J=7.32Hz, CONH), 9.32 (IH, d, J=7.33Hz, -CONH-)

D20-adjouté 5:

1.99 (3H, s, -CH3), 3.31 (2H, large-s, 2H, 2-CH2), 3.62 (8H, large-s, CH2 x 4), 4.85 (1H, d, J=4.88Hz,

6-H), 4.85 (2H, s, 3-CH2), 5.53 (IH, d, J = 4.88Hz,

7-H), 5.63 (1H, s, a-H), 7.37 (5H, s, phenyl-H)

RMN-I3C (d6-12C-DMSO) S:

20.66 (q, -CH3), 25.08 (t, 2-C), 35.99,

44.31 (t, noyau imidazolidine -CH2), 37.81,

38.85 (t, noyau dithiolan-CH2),

56.01 (d, 6-C), 57.31 (d, a-C), 58.09 (a, 7-C),

64.32 (t, CH2 en position 3), 113.18 (s, 4—C),

126.57 (d, 2', noyau 6'-phenyl C),

127.87 (d, noyau 4'-phenyl C),

128.39 (d, 3', noyau 5'-phenyl C),

134.24 (s, 3-C), 138.26 (s, noyau l'-phenyl C),

151.26 (s, >NCONH~), 155.03 (s, noyau dithiolan

>C=N), 162.95 (s, 8-C), 164.51 (s, COONa),

O

II

170.49 (s, noyau imidazolidine C = O und -C CH3), 181.53 (s,-ÇONH-)

Exemple 8a

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-[(2-oxo-3- ( 1,3-dithiolan-2-imino)- imidazolidin-l-yl)- carboxamido]-phénylacétamido}-3-[( 1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)- thiométhyl]- 3-céphèm-4-carboxylique

651 573

On ajoute 50 ml d'eau au mélange de 1 g d'acide 7-{D-(-)-a- [2-0x0-3- (1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido] -phénylacétamido}-3- acétoxyméthyl -3- cé-phèm-4-carboxylique et de 0,273 g de 5-mercapto-l-méthyl-lH-tétrazole, on ajoute au mélange de la soude IN pour former une solution et ajuste le pH à 6,5. On chauffe le mélange sur un bain d'huile maintenu à 60 °C pendant 17 heures en introduisant de l'azote gazeux. On maintient toujours le pH à 6,5 pendant la réaction. On filtre le mélange réactionnel et ajuste le pH à 2 par l'acide chlorhydrique 2N en refroidissant avec de la glace. On recueille par filtration les cristaux précipités, les lave à l'eau et les sèche dans un dessicateur à vide. On dissout les cristaux dans l'acétate d'éthyle en chauffant et on ajoute de l'éther éthylique à la solution pour provoquer la précipitation et obtenir 0,55 g (rendement 50%) du composé désiré. Point de fusion 158-164 °C (avec décomposition). .

IR(KBr)cm-': vc=01780 (lactame), 1720,1680 (-COOH,-CON <)

Exemple 8b

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-[(2-oxo-3- ( 1,3-dithiolan-2-imino)- imidazolidin-l-yl)-carboxamido]-phénylacétamido}-3-[( 1-méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphèm -4- carboxylique

On met en suspension 1,0 g (0,0026 mole) de l'acide D-)-a- {[2-oxo -3- (1,3-dithiolan -2- imino)- imidazolidin-l-yl]-carboxamido}- phényl-acétique dans 10 ml de chlorure de méthylène sec et on ajoute en refroidissant avec de la glace 0,366 ml (0,0026 mole) de triéthylamine et 0,317 ml (0,0026 mole) de triméthylchlorosilane. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure et le refroidit à environ - 20 °C puis ajoute 0,2 ml (0,0026 mole) de diméthylformamide sec et 0,17 ml (0,0014 mole) de chloroformiate de trichlorométhyle. On agite le mélange pendant 4,5 heures à une température de - 20 à -15 "C.

Par ailleurs, on ajoute 1,3 ml de N,0-bis (triméthylsilyl) acétamide à une suspension de 0,86 g (0,0026 mole) d'acide 7-amino -3- [(1-méthyl-l,2,3,4-tetrazol -5- yl)- thiométhyl]- 3-céphèm -4- carboxylique dans 7 ml de chlorure de méthylène sec, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures. On refroidit la solution résultante à - 20 °C et l'ajoute à la solution de chlorure obtenue précédemment et on agite le mélange à-20à-15°C pendant 1 heure. On ajoute alors au mélange 16 ml d'eau et agite pour former un précipité. On ajuste le pH à 7 avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et le précipité se redissout. La couche de chlorure de méthylène est séparée et on lave la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On soumet la couche aqueuse à un traitement de décoloration au charbon actif et on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N pour ajuster le pH à 2,0. Le précipité formé est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide pour obtenir 1,28 g (rendement 70,5%) du composé désiré sous la forme d'une poudre blanche avant un point de fusion de 162 à 169 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm-1: vc=o 1780 (lactame)

Exemple 8 c

Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D-(-)-a-[(2- oxo -3- (l,3-dithiolan-2-imino)imidazolidin-l-yl)-carboxamido ]-phénylacétamido}-3-[ ( 1-méthyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphèm -4- carboxylique

En opérant selon la méthode décrite à l'exemple 7b, on a préparé 1,0 g (rendement 66,05%) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion del58àl61°C (avec décomposition) en utilisant 1,2 g du composé de l'exemple 8b.

IR (KBr) cm-1: vc=o 1780 (lactame)

RMN-'H (CDC13+dg-DMSO) 8:

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 573

14

0.94-2.13,2.79-3.08 (m, H du groupement dicyclohexyl) 3.45 (2H, large -s, 2-CH2), 3.60-3.69 (8H, m, CH2 x 4),

3.92 (3H, s, -CH3), 4.54-4.21 (2H, m, 3-CH2),

4.84 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.44-5.73 (2H, m,

7-H, a-H), 7.07-7.70 (5H, m, noyau phenyl-H),

8.96 (1H, d, J=7.8Hz, IH, -CONH-),

9.34 (1H, d, J=8.30Hz, -CONH)

D2)-ajouté 5:

0.94-2.13,2.79-3.08 (m, H du groupement dicyclohexyl), 3.44 (2H, large -s, 2H, 2-CH2),

3.61-3.71 (8H, m, CH2 x 4), 3.94 (3H, s, CH3),

4.54-4.21 (2H, m, 3-CH2), 4.85 (1H, d, J=4.88Hz,

6-H), 5.63 (1H, d, J=4.88Hz 7-H), 5.64 (1H, s, a-H), 7.08-7.74 (5H, m, noyau phenyl H)

Exemple 8d

Préparation et purification du sel de sodium de l'acide 7-{D- (-)-a- [(2-0X0-3- ( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin-l-yl) -carboxamido]- phénylacétamido)-3- [ ( 1-méthyl-l,2,3,4-tetra-zol-5-yl)- thiométhyl]- 3-céphèm -4- carboxylique (appelé ci-après KI-6248)

Conformément à la méthode décrite à l'exemple 7c, on a obtenu 2,1 g (rendement 93,33%) d'un adduct de diméthylformamide et du composé du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 194 à 198 °C (avec décomposition) en utilisant 2,5 g du sel de dicyclohexylamine de l'exemple 8c.

IR (KBr) cm-1: vc=01760 (lactame)

De la même façon que précédemment, on a obtenu 1,4 g(rendement 73,68%) de 7-{D-(-)-a[(2-oxo-3- (1,3-dithio-lan-2-imino)- imidazolidin-l-yl)-carboxamido]- phénylacét-amido}-3- [(1-méthyl-l,2,3,5-tetrazol-5-yl)- thiométhyl]- 3- céphèm -4- carboxylate de sodium sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 196 à 199 °C (avec décomposition) à partir de 2,1 g de l'adduct mentionné ci-dessus.

IR (KBr) cm-1: vc=o 1760 (lactame)

On purifie le sel de sodium obtenu de la même façon que décrit ci-dessus pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 198 à 199 °C (avec décomposition).

Analyse élémentaire pour C25H25Ni0O6S4Na-H2O: Calculé: C=41,09, H=3,72, N= 19,17 Trouvé: C=41,15, H=4,55, N= 19,71.

Exemple 9a

Préparation de l'acide 7-{D-(-) -a- [(2-oxo-3-( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido]-4-hydroxy-phényl-acétamido} -3- [( 1-méthyl-l,2,3,4-tetrazol -5-yl)-thio-5 méthyl] -3- céphèm -4- carboxylique

On prépare ce produit de la même manière que décrit à l'exemple 8b, en utilisant 1,0 g (0,0025 mole) d'acide D-(-)-a-{[(2-oxo -3-(l,3-dithiolan-2- imino)-imidazolidin -1- yl]-carboxamido} -4- hydroxyphénylacétique et 0,83 g (0,0025 10 mole) d'acide 7-amino-3-[(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazol -5- yl)-thiométhyl] -3- céphèm-4-carboxylique et en utilisant deux fois les quantités molaires de triméthylchlorosilane et de triéthylamine utilisées à l'exemple 8b. On obtient 1,20 g du composé du titre (rendement 67,4%) sous la forme d'une pou-15 dre blanche ayant un point de fusion de 174 à 179 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm-1: vc=o 1780 (lactame)

Exemple 9b

20 Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D-(-) -a-[(2-oxo-3-( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1-yl)-carb-oxyamido ] -4- hydroxyphénylacétamido} -3- [ ( 1-méthyl-1,2,3,4-tetrazol -5- yl)-thiométhyl] -3- céphèm-4-carboxylique Selon la méthode décrite à l'exemple 7b, on prépare 0,3 g 25 (rendement 39,63%) du composé du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 167 à 170 °C (avec décomposition) en utilisant 0,6 g du composé de l'exemple 9a. Lorsqu'on utilise l'acétone comme solvant, le composé du titre est obtenu avec un rendement de 63,7%. 30 IR (KBr) cm-1: vc=o 1770 (lactame)

RMN-'H (CDC13+dg-DMSO) 8:

0.73-2.34,2.66-3.28 (m, H du groupement dicyclohexyl), 3.45 (2H, large-s, 2-CH2), 3.58-3.74 (8H, m, CH2x4), 3.91 (3H, s, -CH3), 4.20-4.58 (2H, m, 3-CH2), 4.85(1H, d, 35 J=4.88Hz, 6-H), 5.37-5.94 (2H, m, 7-H, a-H), 6.73 (2H, d, J=8.3Hz, 3', noyau 5'-phenyle H), 7.37 (2H, d, J=8.3Hz, 2', noyau 6'-phenyle H), 8.69 (IH, d, J=9.28Hz, -CONH), 8.89 (IH, d, J=6.84Hz, -CONH)

40 D20-ajouté 8:

0.73-2.34,2.66-3.28 (m, H du groupement dicyclohexyl), 3.45 (2H, large-s, 2-CH2), 3.57-3.75 (8H, m, CH2x4), 3.89 (3H, s, -CH3), 4.20-4.58 (2H, m, 3-CH2), 4.85 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.53 (1H, s, a-H), 5.66 (1H, d, J=4.88Hz, « 7-H), 6.78 (2H, d, J=8.78Hz, 3', noyau 5'-phenyle H), 7.27 (2H, d, J=8.78Hz, 2', noyau 6'-phenyle H)

50

55

IR (KBr) cm-': vc=01760 (lactame), 1720,1610 (amide) RMN-1H(DMSO-d6) S:

3.62 (10H, s, CH2x5), 3.91 (3H, s, CH3), 4.33^.29 (2H, m, 3-CH2), 4.86 (IH, d, J=4.88Hz, (-H), 5.70-5.44 (2H, m, 7-H, a-H), 7.36 (5H, large-s, noyau phenyle-H), 8.91 (1H, d, J=7.81Hz, CONH), 9.42 (1H, d, J=7.8Hz, CONH)

D20-ajouté 8:

3.58 (10H, large-s, CH2x5), 3.91 (3H, s, -CH3),

4.33 (2H, m, 3-CH2), 4.85 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H),

5.56 (IH, d, J=4.88Hz, 7-H), 5.61 (1H, s, a-H), 7.37 (5H, large-s, noyau phenyle-H)

RMN-13C (d5-12C-DMSO) 8:

26.25 (t, 2-C), 33.53 (q,-CH3), 35.99,44.31 (t, noyau imida- 60 zoline -CH2), 36.65 (t, -CH2S-), 37.81,38.85 (t,noyau dithiolan CH2), 56.01 (d, 6-C), 57.18 (d, a-C), 57.96 (d, 7-C),

115.39 (s, 4-C), 126.57 (d, 2', 6', noyau phenyle C), 127.87 (d, noyau 4' phenyle C), 128.39 (d, 3', 5', noyau phenyle C), 133.46 (s, 3-C), 138.26 (s, noyau l'-phenyle C), 151.26 (s, > NCON), 65 154.51 (s, noyau tretrazole 5-C), 155.03 (s, noyau dithiolan C=N), 162.83 (s, 8-C), 164.25 (s,-COONa), 170.23 (s,

noyau imidazolidine C=O), 181.53 (s, -CONH-)

Exemple 9 c

Préparation et purification de 7-{D-(-) -a- [ (2-oxo-3-( 1,3-di-thiolan-2- imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido]-4-hydr-oxyphénylacétamido} -3- [ ( 1-méthyl-l,2,3,4-tetrazol -5-yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylate de sodium (appelé ci-après KI-6269

Selon la méthode décrite à l'exemple 7c, on obtient 0,8 g (rendement 88,88%) d'un adduct de diméthylformamide et de 7-{D-(-) -a-[(2-oxo -3- (l,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido] -4- hydroxyphénylacétamido} -3-[(l-méthyl-l,2,3,4-tétrazol -5- yl)-thiométhyl]-céphèm -4-carboxylate de sodium sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 215 à 218 °C (avec décomposition) en utilisant 1,0 g du sel de dicyclohexylamine de l'exemple 9b.

IR (KBr) cm-1: Vç=o 1760 (lactame)

De la même manière que décrit précédemment, on obtient 1,1 g (rendement 80,88%) du produit du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 215 à 218 °C (avec décomposition) à partir de 1,5 g de l'adduct obtenu ci-dessus.

15

651 573

IR (KBr) cm" Vç=o 1760 (lactame)

De la même manière que décrit précédemment, le sel de sodium ainsi obtenu est purifié pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 221 à 222 °C (avec décomposition).

Analyse élémentaire pour QsH^NinOvSdNa. H20:

Calculé: C=40,21, H = 3,64, N= 18,76 Trouvé: C = 40.08. H = 3.71. N= 19.20

Ir (KBr) cm ': vc=o 1760 (lactame), 1720,1680 (amide) RMN-'H (d6-DMSO) 8:

3.62 (10H, s, CH2x5), 3.91 (3H, s, CH3), 4.06-4.59 (2H, m, 3-CH2), 4.85 (IH, d, J = 4.88Hz, 6-H), 5.29-5.79 (2H, m, 7-H, a-H), 6.71 (2H, d, J=8.3Hz, 3', noyau 5'-phenyle H). 7.19 (2H, d, J = 8.3Hz, 2', noyau 6'-phenyle H), 8.76 (1H, d, J=7.81Hz, -CONH), 9.23 (IH, d, J = 6.84Hz, -CONH), 9.63 (1H, s, noyau phenyle 4'-OH)

D20-ajouté 8:

3.61 (10H, s, CH2x5), 3.91 (3H, s, -CH3), 4.06-4.57 (2H, m, 3-CH2), 4.84 (IH, d, J = 4.88Hz, 6-H, 5.47 (1H, s, a-H), 5.53 (1H, d, J=4.88Hz, 7-H), 6.72 (1H, d, J=8.3Hz, 3', noyau 5'-phenyle H), 7.20 (IH, d, J = 8.3Hz, 2', noyau 6'-phenyle H)

RMN-13C (d6-12C-DMSO) 8:

26.25 (t, 2-C), 33.53 (q, -CH3), 35.99,44.31 (t, noyau imidazolidine CH2), 36.65 (t, -CH2S), 37.68,38.85 (t, noyau dithiolan CH2), 55.49 (d, 6-C), 57.18 (d, a-C), 58.09 (d, 7-C), 115.13 (s, 4-C), 115.13 (d, 3', noyau 5'-phenyle C), 127.74(d,2', noyau 6'-phenyle C) 128.26 (s, noyau l'-phenyl C), 133.46 (s, 3-C), 151.26 (s, NHCONH), 154.51 (s, noyau tetrazole 5-C), 155.03 (s, noyau dithiolan C=N), 157.11 (s, noyau 4'-phenyl C), 162.83 (s, 8-C), 164.12 (s, COONa), 170.75 (s, noyau imidazolidine C=0), 181.41 (s,-CONH)

Tableau 1

Concentration minimum inhibitrice (CMI) mcg/ml)

Bacteries Gram-Positives Staphylococcus aureus 209-P Staphylococcus aureus TERAJIM A Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Bacillus subtilis ATCC 6633

10

20

25

30

Exemple 10

Préparation de l'acide 7-{D-(-) -a- [(2-oxo-3-( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolin -1-yl)-carboxamido] -4- acétoxyphényl-acétamido} -3- [ ( 1-méthyl-l,2,3,4-tetrazol -5- yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylique

On dissout 3,82 g du sel de sodium obtenu à l'exemple 9c dans 50 ml d'eau et on effectue la réaction de la même manière que décrit à l'exemple 5a en utilisant 1,07 g d'anhydride acétique pour obtenir 3,17 g (rendement 81%) du produit désiré. Point de fusion 159-162 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm-1: vc=01770 (lactame), 1720 1680 (COOH, CON<),

vc=0 1200 ( -OOCCH3)

RMN (d6-DMSO) 8:

O

2.24 (3H, s, C-CH3), 3.30-3.80 (10H, large-s, CH2x5), 3.92 (3H, s, N-CH3), 4.27 (2H, large-s, 3-CH2), 4.98 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.45-5.85 (2H, m, 7-H, a-H), 7.09,7.43 (4H, d, J=9Hz, C6H4), 8.91 (1H, d, J=8Hz, NHCO), 9.44 (1H, d, J=8Hz, NHCO)

Exemple 11

On a déterminé la concentration minimum inhibitrice (CMI) des composés obtenus selon la présente invention selon la méthode usuelle de la Japanese Chemotherapeutic Association.

On a utilisé comme produits de référence le cefotiam, la céphalexine et la céphalotine.

Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 1.

Taille de l'Inoculum: 106 cellules/ml

KI-6203

KI-6248

KI-6269

CTM**

CEX**

CET**

0.78

0.78

1.56

0.39

1.56

0.20

1.56

0.78

1.56

0.78

1.56

0.20

0.39

0.39

0.39

0.39

1.56

<0.10

0.78

0.78

0.78

0.39

0.78

<0.10

Gram-Negatives

Escherichia coli NIHJ <0.10

Escherichia coli MEGAWA 25

Proteus vulgaris 6.25

Proteus morganii HD 602 6.25

Pseudomonas aeruginosa IFO 13739 12.5

Pseudomonas aeruginosa IFO 3080 3.13

Pseudomonas pudita HD 5121 50

Klebsiella pneumoniae HD 865 0.39

Salmonella enteritidis HD 604 6.25

Salmonella paratyphi IID 605 6.25

Salmonella typhimurium IID 1000 3.13

Shigella boydii IID 627 1.56

Shigella sonnei IID 969 1.56

Shigella dysenteriae IID 633 0.78

Enterobacter aerogenes IID 5206 12.5

Enterobacter cloacae IID 977 12.5

Serratia marcenscens IFO 12648 6.25

<0.10

<0.10

<0.10

3.13

0.39

6.25

6.25

6.25

>100

>100

1.56

0.78

0.39

12.5

6.25

3.13

3.13

0.39

>100

>100

12.5

6.25

>100

>100

>100

1.56

1.56

>100

>100

>100

25

25

>100

>100

>100

<0.10

0.20

<0.10

1.56

0.78

3.13

1.56

0.20

6.25

1.56

1.56

1.56

<0.10

12.5

3.13

0.78

1.56

<0.10

3.13

0.78

0.39

<0.10

<0.10

3.13

0.78

0.78

0.20

<0.10

6.25

6.25

0.20

<0.10

<0.10

3.13

0.78

3.13

1.56

1.56

>100

>100

3.13

3.13

3.13

>100

>100

3.13

1.56

25

>100

>100

Note

*: concentration en poids

**: concentration en puissance

CTM: cefotiam

CEX: cephalexine

CET: cephalothine

651 573

Exemple 12

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-[(2-oxo-3- ( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-yï)-carboxamide]-p-hydroxyphényl-acétamido}-3-[( 1-carboxyméthyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphèm -4- carboxylique

On met en suspension 8,721 g (22 millimoles) d'acide D-(-)-a-{[2- oxo -3- (1,3-dithiolan -2- imino)- imidazolidin-l-yl]-carboxamido)}-p-hydroxyphénylacétique dans 100 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute à la suspension 4,452 g (44 millimoles) de triéthylamine et 5,019 g (46,2 millimoles) de triméthylchlorosilane à la suspension et on agite à température ambiante pendant 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel à — 20 °C et ajoute 1,61 g (22 millimoles) de diméthylformamide et 2,39 g (12,1 millimoles) de chlorofor-miate de trichlorométhyle. On agite le mélange à -10 à —15 °C pendant 5 heures. De façon séparée, on ajoute 6,679 g (66 millimoles) de triéthylamine et 7,684 g (70,4 millimoles) de triméthylchlorosilane à une suspension de 8,192 g (22 millimoles) d'acide 7-amino-3-[(l-carboxyméthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-yl)- thiométhyl]-3-céphèm-4-carboxylique dans 150 ml de chlorure de méthylène sec et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures pour former une solution. On refroidit la solution à -30 °C et on l'ajoute à la solution de chlorure obtenue ci-dessus. Le mélange est agité à —10 à -15 °C pendant 1 heure, puis versé dans 200 ml d'eau glacée et agité pour provoquer la précipitation. En ajoutant une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium pour ajuster le pH à 7,0, le précipité se redissout. On sépare la couche de chlorure de méthylène et lave la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle. On soumet la couche aqueuse à un traitement de décoloration au charbon actif et ajoute de l'acide chlorhydrique 3N pour ajuster le pH à 1,5. Le précipité résultant est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner 13,99 g du produit du titre sous forme d'un produit cristallin brut jaune pâle. Le produit brut est purifié par Chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant chloroforme/ méthanol/acide fornique: 50:10:3 -> 50:15:10) pour donner 7,91 g (rendement 47,9%) de produit purifié sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 190 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm-1:1715,1760-1780 (C=0)

RMN-'H (DMSO-d6) 8:

3.60 (10H, large-s, CH2 x 5), 4.20-4.40 (2H, m,

3-CH2), 4.96 (IH, d, J=5Hz, 6H), 5.20 (2H, s, N-CH2-), 5.43-5.80 (2H, m, 7-H, a-H),

6.72,7.20 (4H, d, J=8Hz, -C6H4-),

8.76 (1H, d, J=7.6Hz,CONH),

9.32 (IH, d, J=7.6Hz, CONH)

D20-ajouté 5:

3.60 (10H, large-s, CH2 x 5), 4.20-4.40 (2H, m,

3-CH2-), 4.96 (IH, d, J=5Hz, 6H), 5.20 (2H, s, N-CH2-), 5.44 (1H, s, a-H), 5.68 (1H, d, J=5Hz, 7-H), 6.72,7.20 (4H, d, J=8Hz, -C6H4-)

Exemple 13a

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-[(2-oxo-3- ( 1,3-dithiolan-2-imino)- imidazolidin-l-yl)- carboxamido]-phénylacétamido]-3- [(l,3,4-triadiazol-2-yl)- thiométhyl]-3- céphèm-4-carb-

On met en suspension 2,31 g d'acide 7-[D-(-)-a-amino-phénylacétamido]- 3- [(1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiométhyl] -3-céphèm -4- carboxylique dans 60 ml d'une solution aqueuse de tétrahydrofurane à 80% et on ajoute 0,607 g de triéthylamine pour former une solution. On refroidit avec de la glace la solution et ajoute petit à petit 1,593 g de 1-chloro-carbonyl-2-oxo-3- (l,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine en agitant tout en maintenant le pH à 7,0-7,5 par addition de triéthylamine. L'addition du chlorure d'acide est réalisée en 30

minutes environ. On agite le mélange réactionnel en refroidissant avec de la glace pendant 1 heure tout en maintenant le pH à 7,0-7,5 par addition de triéthylamine. On ajoute alors 100 ml d'eau au mélange réactionnel liquide et ajuste le pH à 7 puis on distille le tétrahydrofurane sous pression réduite au bain-marie maintenu à 30 °C. On filtre le résidu et ajuste le pH à 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N en refroidissant avec de la glace. Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés dans un dessicateur à vide pour obtenir 1,73 g du composé désiré. Point de fusion 160-165 °C (avec décomposition). Rendement 50%.

IR (KBr) cm-1: vc=o 1780 (lactame)

Exemple 13b

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a- [(2-oxo-3- ( 1,3-dithiolan-2-imino)- imidazolidin-l-yl)- carboxamido]-phénylacétamido]3-[( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiométhyl]-3-céphèm-4-carb-oxylique

On met en suspension 1,0 g (0,0026 mole) d'acide D-(-)-a-{[2-0X0-3-(l,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-yl]-carbox-amido}-phénylacétique dans 18 ml de chlorure de méthylène sec, et en refroidissant avec de la glace, on ajoute 0,366 ml (0,0026 mole) de triéthylamine et 0,317 ml (0,0026 mole) de triméthylchlorosilane. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure refroidit à environ — 20 °C, et ajoute 0,20 ml (0,0029 mole) de diméthylformamide et 0,17 ml (0,0014 mole) de chloroformiate de triméthyle. On agite alors le mélange à une température de —20à —15 °Cpen'dant4,5 heures. De façon séparée, on ajoute 1,28 ml de N,0-bis (tri-méthylsilyl) acétamide à une suspension de 0,87 g (0,0026mole) d'acide 7-Amino-3- [(l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]-3-céphèm-4- carboxylique dans 7 ml de chlorure de méthylène sec, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures pour former une solution. On refroidit la solution à — 20 °C et l'ajoute à la solution de chlorure formée précédemment, et on agite le mélange à - 20 à —15 °C pendant 1 heure. On ajoute alors 17 ml d'eau et on agite pour former un précipité. On ajuste ensuite le pH à 7,50 par addition d'une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et le précipité se redissout. On sépare la couche de chlorure de méthylène et lave la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle puis la soumet à un traitement de décoloration au charbon actif. On ajuste le pH à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 3N et on recueille par filtration le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche sous vide pour obtenir 1,25 g (rendement 68,4%) du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 164 à 167 "C (avec décomposition).

IR (KBr) cm-1: vc=0 1780 (lactame)

Exemple 13c

Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D-(-)-a-[(2-0X0-3- ( 1,3-dithiolan-2-imino)- imidazolidin-l-yl)-carboxamido]- phénylacétamido)-3- [( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiométhyl]-3-céphèm-4-carboxylique

On dissout 0,8 g du composé obtenu à l'exemple 13b dans 20 ml d'un mélange liquide d'acétate d'éthyle ou d'éthanol, et on élimine la substance insoluble par filtration. On ajoute alors au filtrat 0,54 ml de dicyclohexylamine, on concentre le mélange et ajoute de l'acétone. On abandonne le mélange au réfrigérateur puis on recueille par filtration le précipité formé et le lave à l'acétone pour obtenir 0,7 g (rendement 70%) du composé désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 162 à 165 °C (avec décomposition).

IR(KBr)cm_I: vc=o 1780 (lactame)

RMN-'H (CDC13+dç-DMSO) 5:

0.98-2.27,2.68-3.22 (m, H du groupement dicyclohexyle),

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3.47 (2H, large-s, 2-CH2), 3.61 (8H, large-s, CH2 x 4), 4.49 (2H, large-s, 3-CH2), 4.87 (lH,d,

J=4.88Hz, 6-H), 5.47-5.72 (2H, m,

7-H, a-H), 7.12-7.67 (5H, m, noyau phényle -H),

8.94 (1H, d, J=7.32Hz, CONH), 9.38 (1H, d,

J=7.32Hz -CONH), 9.37 (1H, s, noyau thiadiazole 5-H)

D20-ajouté 8:

0.99-2.27,2.68-3.22 (m, H du groupement dicyclohexyle),

3.44 (2H, large-s, 2-CH2), 3.61 (8H, large-s,

CH2 x 4), 4.47 (2H, large-s, 3-CH2), 4.85 (1H,

d, J=4.88Hz, 6-H), 5.59 (1H, d, J=4.88Hz, 7-H),

5.63 (1H, s, a-H), 7.12-7.67 (5H, m, noyau phényle H), 9.34 (1H, s, noyau thiadiazole 5-H)

Exemple 13d

Préparation et purification du 7-{D-(-)-a-[( 2-oxo-3- ( 1,3-di- imidazolidin-l-yl]- carboxamidoj-phénylacétique, on ajoute thiolan-2-imino)- imidazolidin-l-yl)-carboxamido]- phényl- 0,96 ml de 2-diméthyl-aminoéthanol et on refroidit le mé-acétamido}- 3-[( 1,3,4-thiadiazol-2-yl) - thiométhylJ-3-céphèm- lange à - 40 °C puis ajoute 0,794 g de chloroformiate de 4-carboxylate de sodium méthyle. On ajoute en une fois à cette solution une solution

On dissout 2,0 g du sel de dicyclohexylamine obtenu à formée par addition de 4 ml de soude 2N à un mélange de l'exemple 13g dans 20 cm3 de diméthylformamide sec, puis on 5 ml d'eau et de 2,772 g d'acide 7-amino-3- [5-méthyl-(l,3,4-ajoute 2,96 ml d'une solution 1M de 2-éthylhexanoate de so- thiadiazol-2-yl)-thiométhyl]- 3-céphèm-4-carboxylique en re-dium dans l'isopropanol et on agite le mélange pendant 5 mi- froidissant avec de la glace puis de 7 ml d'acétone, refroidie à nutes. En ajoutant de l'éther sec à la solution, un précipité 2$ - 20 °C, et on agite le mélange jusqu'à ce que la température blanc apparaît. On recueille le précipité par filtration, le lave à s'élève spontanément jusqu'à la température ambiante. On l'éther sec et sèche sous vide pour obtenir 1,7 g (rendement ajoute alors 100 ml d'eau, élimine l'acétone par distillation et 94,4%) d'un adduct de diméthylformamide et du sel de so- on filtre le résidu et ajuste le pH à 2 par addition d'acide dium désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche chlorhydrique 2N en refroidissant avec de la glace. Les cris-ayant un point de fusion de 160-199 °C (avec décomposition). taux sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés dans IR (KBr) cm"vc=o 1760 (lactame) un dessicateur à vide. Les cristaux sont redissous dans l'acé-

On dissout 1,7 g de l'adduct ci-dessus dans 8 ml d'un mé- tate d'éthyle en réchauffant et on ajoute de l'éther à la solu-lange liquide diméthylformamide sec:méthanol 1:5, on sou- tion pour précipiter 4,25 g (rendement 86%) du produit désiré met la solution à un traitement de décoloration au charbon sous forme de cristaux ayant un point de fusion de 157 à actif puis on ajoute une solution sèche à 10% de méthanol 35 1 60 °C (avec décomposition).

dans l'éther pour former un précipité. On recueille de préci- IR (KBr) cm-1: vc=o 1770 (lactame) 1715,1675 (COOH,

pité par filtration, le lave avec un mélange liquide sec de mé- -CON < )

thanol et d'éther puis à l'éther sec et on sèche sous vide pour RMN-'H^g-DMSO) 5:

obtenir 1,0 g (rendement 64,9%) du sel de sodium du titre 2.66 (3H, s, -CH3), 3.58 (10H, large-s, CH2 x 5),

sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point 40 4.12,4.44 (2H, ABZ, J= 12Hz, 3-CH2),

de fusion de 195 à 199 °C (avec décomposition). 4.96 (IH, d, J=5Hz, 6-H), 5.50-5.78 (2H, m, 7-H,

IR (KBr) cm-1: vc=o 1760 (lactame) a-H), 7.32 (5H, large-s, QH5-),

Le sel de sodium ainsi obtenu est purifié en utilisant du Se- 8.84 (IH, d, J=8Hz, NHCO), 9.40 (IH, d, J=8Hz, NHCO) phadex LH-20 (éluant:méthanol) pour donner le produit désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un 4S Exemple 15 point de fusion de 195 à 202 °C (avec décomposition). Préparation de l'acide 7-{D-(-)-[(2-oxo-3-(4-méthyl-1,3-di-Analyse élémentaire pour C25H23N806S5Na-H20: thiolan-2-imino) - imidazolidin-l-yl) -carboxamidoJ-phényl-Calculé: C=40,97, H=3,44, N=15,29 acètamido}-3- [5-méthyl-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiométhyl]-Trouvé: C=40,84, H=3,43, N= 15,53. 3-céphèm-4-carboxylique

IR (KBr) cm-1: vc=01760 (lactame) 1710,1670 (amide) 50 On ajoute de la soude IN à un mélange de 1,945 g d'acide

7-{D-(-)-a [(2-0X0-3- (4-méthyl-l,3-dithiolan-2-imino)imida-zolidin-1 -yl)- carboxamido]-phénylacétamido}-3-acétoxy-méthyl-3-céphèm-4-carboxylique, de 0,531 g de 5-méthyl-2-mercapto-l,3,4-thiadiazol et de 60 ml d'eau de façon à former 55 une solution ayant un pH de 6,5. On chauffe la solution et agite à 60 "C sous courant d'azote pendant 22 heures tout en maintenant le pH à 6,5. On ajuste ensuite le pH du mélange réactionnel à 2 par l'acide chlorhydrique 2N en refroidissant avec de la glace et les cristaux obtenus sont recueillis par fil-60 tration, lavés à l'eau et séchés dans un dessicateur à vide pour obtenir 1,895 g (rendement 89%) du composé désiré. Point de fusion 140-146 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm-1: vc=o 1780 (lactame) 1720,1680 (-COOH,-CON <)

65 RMN-'H (dg-DMSO) S:

I

1.45 (3H, d, J=6Hz, -C H-CH3), 2.65 (2H, s,

noyau thiadiazol CH3), 3.20-3.94 (9H, m,

17 651573

(d, noyau 4'-phényle C), 128.39 (d, 3', noyau 5'-phényle C), 133.98 (s, 3-C), 138.26 (s, noyau l'-phényle C), 151.26 (s, NCONH),

153.99 (d, noyau thiadiazole 5-C), 155.03 5 (s, noyau dithiolan C=N), 162.70 (s, 8-C),

164.12 (s, -COONa), 166.33 (s, noyau thiadiazole 2-C), 170.23 (s, noyau imidazolidine C=O), 181.53 (s, -CONH)

Exemple 14

10 Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a- [(2-oxo-3- ( 1,3-dithiolan-2-imino)- imidazolidin-l-yl)-carboxamido]-phénylacétami-do}-3- [5-méthyl-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiométhyl]- 3-cé-phèm-4-carboxylique ( désigné ci-après par TO-I8O )

On ajoute à un mélange de 20 ml d'acétone anhydre et de 15 2,66 g d'acide 7-{D-(-)-a- [(2-oxo-3- (l,3-dithiolan-2-imino)-

RMN-'H (d6-DMSO) 5:

3.63 (10H, large-s CH2 x 5), 4.51 (2H, large-s, 3-CH2), 4.89 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H),

5.52-5.67 (2H, m, 7-H, a-H), 7.37 (5H, s,

noyau phényle-H), 8.87-8.99 (1H, m, -CONH),

9.52 (1H, s, noyau thiadiazole noyau 5-H) 9.61-9.35 (1H, m,-CONH)

D20-ajouté 5:

3.61 (10H, large-s CH2 x 5), 4.39-4.48 (2H, m, 3-CH2), 4.86 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H),

5.53 (1H, d, J=4.88Hz, 7-H), 5.61 (1H, s, a-H), 7.36 (5H, large-s, noyau phényle-H, 9.49

(1H, s, noyau thiadiazole 5-H)

RMN-I3C (d<r-I2C-DMSO) 8:

26.51 (t, 2-C), 35.99,44.31 (t, noyau imidazolidine, 37.29 (t, -CH2S), 38.85,37.68 (t, noyau dithiolan CH2), 56.00 (d, 6-C), 57.31 (d, a-C), 57.96 (d, 7-C), 114.61 (s, 4-C), 126.44 (d, 2', noyau 6'-phényle C), 127.74

651573

18

I I

CH2 x 4, -CH-C H3), 4.15,4.50 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 4.98 (1H, d, J=5Hz, 6-H),

5.46-5.88 (2H, m, 7-H, a-H), 7.33 (5H, large-s QH5-), 8.88 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9.40 (1H, d, J=8Hz, CONH)

Exemple 16

Les concentrations minimum inhibitrices (CMI) des composés obtenus selon la présente invention ont été déterminées selon les méthodes standardisées de la Japanese Chemothera-peutic Association.

On a utilisé comme produits de référence le céfotiam, la céphalexine et la céphalothine.

Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2

Concentration Minimum Inhibitrice (CMI) (mcg/ml)

Bacteries Gram-Positive

Staphylococcus aureus 209-P Staphylococcus aureus TERAJIMA Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Bacillus subtilis ATCC 6633

Gram-Negative Escherichia coli NIHJ Escherichia coli MEGAWA Proteus vulgaris Proteus morganii IID 602 Pseudomonas aeruginosa IFO 13739 Pseudomonas aeruginosa IFO 3080 Pseudomonas pudita IID 5121 Klebsiella pneumoniae IID 865 Salmonella enteritidis IID 604 Salmonella paratyphi IID 605 Salmonella typhimurium IID 1000 Shigella boydii IID 627 Shigella sonnei IID 969 Shigella dysenteriae IID 633 Enterobacter aerogenes IID 5206 Enterobacter cloacae IID 977 Serratia marcenscens IFO 12648

Note

*: concentration en poids **: concentration en puissance CTM: cefotiam CEX: cephalexine CET: cephalothine

Taille de PInoculum:106 cellules/ml

TO-180*

CTM"

CEX"

CET"

0.39

0.39

1.56

0.20

0.39

0.78

1.56

0.20

0.39

0.39

1.56

<0.10

0.78

0.39

0.78

<0.10

<0.10

<0.10

3.13

0.39

6.25

6.25

>100

>100

1.56

0.39

12.5

6.25

1.56

0.39

>100

>100

6.25

>100

>100

>100

1.56

>100

>100

>100

25

>100

>100

>100

0.39

<0.10

1.56

0.78

1.56

0.20

6.25

1.56

1.56

<0.10

12.5

3.13

1.56

<0.10

3.13

0.78

0.39

<0.10

3.13

0.78

0.39

<0.10

6.25

0.25

0.39

<0.10

3.13

0.78

3.13

1.56

>100

>100

3.13

3.13

>100

>100

1.56

25

>100

>100

Exemple 17a

Préparation de l'acide 7-{D- (-) -a[(2-oxo -3- ( 1,3-dithiolan-2-imino ) -imidazolidin -1-yl) -carboxamido J -phénylacétamido). -3- f 5-méthyl-( 1,3,4-thiadiazol -2-yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4-carboxylique

Selon la méthode décrite à l'exemple 13b, on obtient 4,11 g du produit du titre (rendement 76,8%) sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 164 à 165 °C (avec décomposition) en utilisant 3,0 g (0,00757 mole) d'acide D-(-) -a[2-oxo-3- (1,3-dithiolan -2- imino)-imidazoli-din -1- yl]-carboxamido}-phénylacétique et 2,7 g (0,00762 mole) d'acide 7-amino -3- [(1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thio-méthyl] -3- céphèm-4-carboxylique.

Exemple 17b

Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D-(-) -a-[(2-oxo -3-( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -l-yl)-carb-oxamido] -phénylacétamido) -3- [5-méthyl- ( 1,3,4-thiadiazol -2-y l)-thiométhyl] -3- céphèm-4-carboxylique

On dissout 1,7 g du composé de l'exemple 17a dans 70 cc d'acétone sec, on ajoute 1,1 ml de dicyclohexylamine et on laisse le mélange au réfrigérateur pendant une nuit. Le précipité formé est recueilli par filtration et lavé à l'acétone pour

50

45

donner 1,0 g (rendement 46,9%) du sel de dicyclohexylamine désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 162 à 164 °C (avec décomposition). IR (KBr) cm-1: vc=o 1780 (lactame) RMN-'H(CDC13+dg-DMSO) 8:

0.79 ~ 2.36,2.85 ~ 3.25 (m, H du groupement dicyclohéxyle) 2.66 (3H, s, -CH3), 3.61 (10H, large-s, CH2x5), 4.17-4.63 (2H, m, 3-CH2), 4.88 (IH, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.03 ~ 5.90 (2H, m, 7-H, a-H), 7.38 (5H, large-s, noyau phényle-H), 55 8.93(1H, d, J=7.81Hz, CONH), 9,40 (1H, d, J=7.33Hz, -CONH)

D20-ajouté 8:

0.86 ~ 2.13,2.93 ~ 3.08 (m, H du groupement dicyclohéxyle), 3.62 (10H, large-s, CH2x5), 4.19-4,50 (2H, m, 3-CH2), 4.87 60 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.58 (1H, d, J=4.88Hz, 7-H), 5.64 (1H, S, a-H), 7.36 (5H, large-s noyau phényle-H)

Exemple 17c

Préparation et purification du 7-{D-(-) -a- [ (2-oxo-3-(l,3-di-65 thiolan -2- imino)-imidazolidin -1-yl)-carboxamido]-phényl-acétamido) -3- [5-méthyl- ( 1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylate de sodium ( désigné ci-après par ■ KI-6271)

25

Selon la méthode décrite à l'exemple 13d, on obtient 1,5 g (rendement 83,33%) d'un adduct de diméthylformamide et de produit du titre sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 190 à 195 °C (avec décomposition) en utilisant 2,0 g du sel de dicyclohexylamine de l'exemple 17b. 5 IR(KBr) cm-1: vc=o 1760 (lactame)

De la même manière que décrit précédemment, on obtient 1,1 g du produit du titre (rendement 80%) sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 194 à 197 °C (avec décomposition) au départ de 1,5 g de l'ad- 10 duct indiqué ci-dessus.

IR (KBr) cm-1: vc=01760 (lactame)De la même manière que décrit précédemment, ce sel de sodium est purifié pour donner le produit désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 194 à 197 °C (avec dé- 15 composition).

Analyse élémentaire pour C26H2506N8S5Na.2H20:

Calculé: C=40,83, H=3,82, N=14,65 Trouvé: C=40,84, H=3,60, N=14,65

20

IR (KBr) cm-1: vc=o 1760 (lactame) 1720,1670 (amide) RMN-'Htdg-DMSO) 5:

2.66 (3H, s, noyau thiadiazole-CH3), 3.62 (10H, large-s, CH2x5), 4.43 (2H, large-s, 3-CH2), 4.88 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.70 ~ 5.45 (2H, m, 7-H, a-H), 7.36 (5H, S, noyau-phényle-H 8.90 (1H, d, J=3.32Hz,-CONH-), 9.39 (1H, d, J = 8.30Hz,-CONH-),

D20-ajouté 5:

2.66 (3H, S, noyau thiadiazole-CH3), 3.63 (10H, large-S, -CH2x5), 4.42 (2H, large-S, 3-CH2), 4.86 (IH, d, J=4.88Hz, 30 6-H), 5.55 (1H, d, J=4.88Hz, 7-H), 5.62 (1H, S, a-H), 7.37 (5H, S, noyau phényle-H)

RMN-13C(d6-12C-DMSO) 8:

15.20 (q, -CH3), 26.51 (t, 2-C), 35.99,44.31 (t, noyau imidazolidine), 37.17 (t, -CH2-S), 37.81,38.85 (t, noyau dithiolan 35 CH2), 56.01 (d, 6-C), 57.31 (d, a-C), 57.96 (d, 7-C), 115.13 (S, 4-C), 126.57 (d, 2', noyau 6'-phényle), 127.87(d, noyau 4'-phényle), 128.39 (d, 3', noyau 5'-phényle), 133.72 (S, 3-C), 138.26(S,noyau l'-phényle), 151.26(S, >N-CO-NH-), 155.03 (S, C=N), 162.83 (S, 8-C), 164.25 (S, -COONa), 40 165.29 (S, noyau 5'-thiadiazole), 165.94 (S, noyau 2'-thiazole 170.23 (S, noyau imidazolidine C=0), 181.53 (S, -CONH-)

Exemple 17d

Préparation du 7-{D-(-) -a- [(2-oxo-3-( 1,3-dithiolan -2- 45 imino )-imidazolidin -1- yl)-carboxamido ]-phényl-acétamido} -3- [5-méthyl-( 1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiométhyl] -3-céphèm-4-carboxylate de 1-éthoxy-carbonyloxyéthyle

On dissout 2,12 g du composé obtenu à l'exemple 14 dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, et on ajoute 0,373 g de carbonate 50 de potassium et 0,02 g de 18-Crown-6 (crown éther commercialisé par Nippon Soda K.K.) et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 0,686 g d'a-chlorocarbonate de diéthyle et on agite le mélange pendant 3 heures au bain-marie à 50 °C sous courant d'azote. 55 On ajoute ensuite 200 ml d'eau glacée au mélange réactionnel et on extrait le mélange par 200 ml de dichlorométhane, on lave l'extrait deux fois à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et dissout le produit huileux obtenu (1,84 g) dans une petite quantité de dichlorométhane et la solution est ajoutée goutte à goutte dans 150 ml d'éther éthylique en agitant pour provoquer la cristallisation. Les cristaux formés sont recueillis par filtration et séchés pour obtenir 1,14 g (rendement 46%) du composé désiré. Lorsque le produit obtenu est purifié par chroma-65 tographie sur colonne de gel de silice (éluant: benzène/acétone = 2/1), deux sortes de produits huileux sont obtenus. Chaque produit huileux est dissous dans une petite quantité de dichlo-

19 651573

rométhane et la solution est versée goutte à goutte dans l'éther pour provoquer la cristallisation. On obtient ainsi 0,410 g d'un isomère stérique A sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 125 à 128 °C et 0,230 g d'un isomère B sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 110 à 113 °C.

Isomère A (point de fusion: 125-128 °C IR (KBr) cm"1:

vc=o 1760 (lactam), 1720,1680 (ester, amide)

RMN-'H (dg-DMSO) 8:

1.23 (3H, t, J=8Hz, -CH2-CH3),

1,55 (2H, d, J=6Hz, -CH-CH3),

2.70 (3H, S, noyau thiadiazole-CH3),

3.50~3.83 (10H, large-S, CH2x5),

3.93-4.57 (4H, m, 3-CH2, -CH2-CH3),

5.06 (IH, d, J=5Hz, 6-H),

5.50 ~ 6.00 (2H, m, 7-H, a-H),

CH3

I

6.66-7.13 (1H, m, - CH-O-),

7.20-7.53 (5H, m, C6H3-),

8.93 (IH, d, J = 8Hz, -NHCO-),

9.50 (IH, d, J = 8Hz, -NHCO-)

Isomère B (point de fusion: 100-113 °C)

IR (KBr) cm-1:

vc==0 1760 (lactame), 1720,1680 (ester, amide)

RMN-'H DMSO-d6) 8:

1.23 (3H, t, J = 8Hz, -CH2-CH3),

1.50 (2H, d, J=6Hz, -CH-CH3),

2.72 (3H, S, noyau thiadiazole-CH3),

3.46-3.83 (10H, large-S CH2x5)

4.00 - 4.37 (4H, m, 3-CH2, -CH2-CH3),

4.96-5.33 (1H, m, 6-H),

5.47-5.80 (2H, m, 7-H, a-H),

CH3

6.46 - 6.90 (1H, m, - C H-O-),

7.16-7.30 (5H, m, QH5-),

8.93 (IH, d, J=8Hz, -NHCO-),

9.57 (IH, d, J = 8Hz, -NHCO-)

Exemple 18a

Préparation de l'acide 7-{D- (-) -a- [(2-oxo-3- ( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido ]-p-hydroxy-phénylacétamido) -3- [ ( 1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiométhyl] -3-céphèm-4-carboxylique

On obtient 4 g de ce produit (rendement 74,6%) sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 171 à 176 °C, (avecdécomposition) de la même manière que décrit à l'exemple 13b en utilisant 3,0 g (0,0075 mole) d'acide D-(-) -a-{[2-oxo -3- (l,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin -1- yl]-carb-oxamido} -p- hydroxyphénylacétique et 2,49 g (0,0075 mole) d'acide 7-amino -3- [(1,3,4-thiadiazole -2- yl)-thiométhyl] -3-céphèm-4-carboxylique tandis que l'on utilise le triméthylchlorosilane et la triéthylamine selon des quantités molaires égales j deux fois les quantités molaires utilisées dans l'exemple 13b.

IR (KBr) cm- ': vc=o 1780 (lactame)

Exemple 18b

Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-[D- (-) -a-[(2-0X0-3 ( 1,3-dithiolan-2-imino) -imidazolidin-l-yl)-carbox-amido ] -p- hydroxyphénylacétamido} -3- [ ( 1,3,4-thiadiazol -2-yl)-thiométhyl] -3- céphèm-4-carboxylique

On dissout 4,0 g du produit de l'exemple 18a dans 250 cc d'un mélange liquide d'acétone et d'éthanol, on ajoute 2,08 ml de dicyclohexylamine et on abandonne le mélange au

60

651573

froid pendant une nuit. Le précipité formé est recueilli par filtration et lavé à l'acétone pour donner 2,2 g (rendement 44%) du produit désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion del73àl75°C (avec décomposition).

IR (KBr) cm-1: vc=o 1780 (lactame) RMN-'H(COCl3+dö-DMSO) ô:

1.17—2.39,2.70—3.29 (m, du groupement dicyclohexyle), 3.57-3.66 (m, 10H, CH2x5), 4.49 (large-S, 2H, 3-CH2), 4.85 (d, J=4.88Hz, 1H, 6-H), 5.65 - 5.77 (m, 2H, 7-H, a-H), 6.70 (d, J=8.30Hz, 2H, 3', noyau 5'-phényle), 7.24 (d, J=8.30Hz, 2H, 2', noyau 6'-phényle), 8.80-9.06 (m, 2H, 2X-CONH-),

9.16 (S, 1H, H du noyau thiadiazole)

D20-ajouté 5:

1.17 ~ 2.12,2.00 ~ 3.30 (m, H du groupement dicyclohexyle) 3.57-3.68 (m, 10H, CH2x5), 4.51 (large-S, 2H, 3-CH2), 4.85 (d, J=4.88Hz, IH, 6-HO, 5.69 (large-S, 1H, 7-H, a-H), 6.71 (d, J=8.30Hz, 2H, 3', noyau 5'-phényle), 7.25 (d, J=8.30Hz, 2H, 2', noyau 6'-phényle), 9.15 (S, 1H, H du noyau thiadiazole)

Exemple 18c

Préparation et purification du 7-{D-(-)-[(2-oxo -3- ( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido J -p-hydroxyphènylacétamido} -3- [( 1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thio-méthyl] -3- céphèm -4- carboxylate de sodium (désigné ci-après par KI-6261)

Selon la méthode décrite à l'exemple 13d, on obtient 1,6 g rendement 80,4%) d'un adduct de diméthylformamide et du produit du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 203 à 215 0 C (avec décomposition) en utilisant 2,2 g du sel de dicyclohexylamine obtenu à l'exemple 18b.

IR (KBr) cm-1: vc=o 1760 (lactame)

De la même manière que décrit précédemment, on obtient 1,1g (rendement 75,8%) du produit du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 217 à 220 °C (avec décomposition) au départ de 1,6 g de l'ad-duct ci-dessus.

IR (KBr) cm-1: vc=0 1760 (lactame)

De la même manière que décrit ci-dessus, ce sel de sodium est purifié pour donner le produit désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 214 à 216 °C (avec décomposition).

Analyse élémentaire pour C25H23N807S4Na.H20:

Calculé: C=40,10, H=3,37, N= 14,96 Trouvé: C=39,81, H=3,44, N= 14,85. IR (KBr) cm-1: vc=o 1760 (lactame) 1720,1670 (amide) RMN-'H(DMSO-d6) 5:

3.62 (10H, large-S, CH2x5), 4.47 (2H, large-S, 3-CH2), 4.89 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.56-5.44 (2H, m, a-H, 7-H), 6.72 (2H, d, J=8.30Hz, 3', noyau 5'-phéyle), 7.20 (2H, d, J=8.30Hz, 2', noyau 6'-phényle), 8.77 (1H, d, J=7.81Hz, -CONH-), 9.25 (IH, d, J=7.32Hz, -CONH-), 9.50 (1H, S, noyau thiadiazole H)

D20-ajouté 8:

3.62 (10H, large-S, CH2x5), 4.41 (2H, large-S, 3-CH2), 4.86 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.48 (1H, S, a-H), 5.55 (1H, d, J = 4.88Hz, 7-H), 6.72 (2H, d, J = 8.30Hz, 3', noyau 5'-phényle), 7.20 (2H, d, J=8.30Hz, 2', noyau 6'-phényle 9.47 (1H, S, noyau thiadiazole H)

RMN-13C(12C-DMSO-d6) S:

26.51 (t, 2-C), 35,99; 44.31 (t, noyau imidazolidine-CH2), 37.30 (t, -CH2-S), 37.68; 38.85 (t, noyau dithiolan-CH2), 55.48 (d, 6-C), 57.31 (d, a-C), 57.96 (d, 7-C), 114.35 (S, 4-C), 115.26 (d, 3', noyau 5'-phényle), 127.74 (d, 2', noyau (6'-phényle), 128.26 (S, noyau 1-phényle), 134.11 (S, 3-C),

151.26 (S, > N-CO-NNH-), 153.86 (d, 5'- noyau 5'-phényle), 155.03 (S, C=N), 157.24 (S, noyau 4'-phényle), 162.83 (S, 8-C), 164.12 (S, -COONa), 166.33 (S, noyau 2'-thiadiazole), 170.75 (S, noyau imidazolidine C=0), 181.41 (S,-CONH-)

Exemple 19a

Préparation de l'acide 7-{D- (-) -a[(2-oxo -3- ( 1,3-dithiolan -2-imino)-imidazolidin -1-yl)-carboxamido ] -p- hydroxyphénylacétamido} -3- [ (5-méthyl-1,3,4-thiadiazol -2-yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4-carboxylique

On obtient 3,26 g de ce produit (rendement 60%) sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 171 à 174 °C (avec décomposition) de la même manière que décrit dans l'exemple 13b au départ de 3,0 g d'acide D-(-) -a-{[2-oxo -3- (1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1- yl]-carboxami-do} -p- hydroxyphénylacétique et de 2,59 g d'acide 7-amino -3- [(5-méthyl -1,3,4- thiadiazol -2- yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylique et en utilisant le triméthylchlorosilane et la triéthylamine en proportion molaire deux fois plus importante que dans l'exemple 13b.

IR (KBr) cm""1: vc=o 1780 (lactame)

Exemple 19b

Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D-(-) -a-[(2-oxo -3- ( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1- yl)-carb-oxamido] -p- hydroxyphénylacétamido} -3- [ (5-méthyl-1,3,4-thiadiazol -2-yl)-thiométhyl]-3-céphèm -4- carboxylique

Selon la méthode décrite à l'exemple 17b, on obtient 2,3 g de ce produit (rendement 73,71 %) sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 173 à 174 °C (avec décomposition) au départ de 2,5 g du produit de l'exemple 19a.

IR (KBr) cm-1: vc=o 1780 (lactame) RMN-'H(COCl3+dö-DMSO) 5:

0.92—2.23; 2.86—3.22 (m, H du groupement dicyclohexyle), 2.70 (3H, S, -CH3), 3.57-3.72 (10H, m, CH2x5), 4.43 (2H, large-S, -3-CH2), 4.84 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.36-5.97 (2H, m, 7-H, a-H), 6.70 (2H, d, J=8.30Hz, 3', noyau 5'-phényle H), 7.25 (2H, d, J = 8.30Hz, 2', noyau 6'-phényle H), 8.50-9.29 (2H, m, 2x-CONH-)

D20-ajouté 5:

0.85—2.47; 2.89—3.14(m, Hdu groupement dicyclohexyle), 2.70 (3H, S, -CH3), 3.57-3.73 (10H, m, CH2x5), 4.43 (2H, large-S, 3-CH2), 4.84 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.68 (1H, d, J=4.88Hz, 7-H), 5.65 (1H, S, a-H), 6.72 (2H, d, J=8.30Hz, 3', groupement 5'-phényle), 7.25 (2H, d, J = 8.30Hz, 2', groupement 6'-phényle H)

Exemple 19c

Préparation et purification du 7-{D- (-) -a[2-oxo -3- ( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1-yl)-carboxamidoJ -p-hydroxyphénylacétamido} -3- [ (5-méthyl-(1,3,4- thiadiazol -2- yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylate de sodium (désigné ci-après KI-6276)

Selon la méthode décrite à l'exemple 13d, on prépare 1,80 g (rendement 90%) d'un adduct de diméthylformamide et du produit du titre sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 214 à 218 °C (avec décomposition) en utilisant 2,3 g du sel de dicyclohexylamine de l'exemple 19b.

IR (KBr) cm-1: vc=o 1760 (lactame)

De la même manière que décrit précémment, on a préparé 1,30 g (rendement 79%) du composé du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 217 à 220 °C (avec décomposition) au départ de 1,80 g de l'adduct mentionné ci-dessus.

IR (KBr) cm-1: vc=o 1760 (lactame)

De façon analogue à celle décrite précédemment, ce sel de

20

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21

651573

sodium est purifié pour donner le composé désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 218 à 221 °C (avec décomposition).

Analyse élémentaire pour C26H2507N8SsNa.2H20:

Calculé: C=39,99, H=3,74, N= 14,35 Trouvé: C=40,16, H=3,53, N= 14,41. IR(KBr)cm-': vc=o 1760 (lactame) 1720,1670 (amide) RMN-'4(DMSO-d6) 5:

2.66 (3H, S, -CH3), 3.62 (10H, large-S, 5xCH2), 4.42 (2H, large-S, 3-CH2), 4.87 (IH, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.56~5.42 (2H, m, a-H, 7-H), 6.71 (2H, d, J=8.30Hz, 3', noyau 5'-phényle H), 7.19 (2H, d, J=8.30Hz, 2', noyau 6'-phényle H), 8.77 (1H, d, J=7.33Hz, -CONH-), 9.25 (1H, d, J= 10.25Hz,

-CONH-)

D20-ajouté 6:

2.66 (3H, S, -CH3), 3.62 (10H, large-S, 5xCH2), 4.37 (2H, lar-ge-S, 3-CH2) 4.86 (IH, d, J=4.88Hz, 6H), 5.53 (1H, d, J=4.88Hz, 7-H), 5.48 (1H, S, a-H), 6.73 (2H, d,J=8.79Hz, 3', noyau 5'-phényle H), 7.22 (2H, d, J=8.79Hz, 2', noyau 6'-phényle H)

RMN-13C(12C-DMSO-d6) ô:

15.20 (q, -CH3), 26.51 (t, 2-C), 35.99; 44.31 (CH2 du noyau imidazolidine) 37.17 (t, -CH2S), 37.81; 38.85 (t, CH2 du noyau dithiolan), 55.49 (d, 6-C), 57.44 (d, a-C) 57.96 (d, 7-C), 114.87 (S, 4-C), 115.26 (d, 3' noyau 5'-phényle), 127.74 (d, 2', noyau 6'-phényle), 128.26 (S, noyau l'-phényle), 133.72 (S, 3-C), 151.26 (S, >NCONH), 155.03 (S, C=N), 162.95 (S, 8-C), 164.38 (S, -lOONa) 165.42 (S, noyau 5'-thiadiazole), 165.94 (S, noyau 2'-thiadiazole), 170.75 (S, noyau imidazoline C=0), 181.53 (S,-CONH-)

Exemple I9d

Préparation de l'acide 7-{D-(-) -a-[ (2-oxo-3- (1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1-

yl) -carboxamidoJ-p-acétoxyphénylacétamido) -3- [5-méthyl-( 1,3,4-thiadiazol -2-yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylique

On ajoute à une suspension de 2,0 g du composé obtenu à l'exemple 19a dans 25 ml d'eau, 2,7 ml de soude IN pour former une solution ayant un pH de 8,0 et on ajoute goutte à goutte 0,622 g d'anhydride acétique à la solution en agitant et en refroidissant avec de la glace pendant une période de 40 minutes tout en maintenant le pH à 7-8 par addition de soude IN. On agite le mélange en refroidissant avex de la glace pendant 1,5 heure tout en maintenant le pH à 7-8. Le mélange réactionnel est filtré et le pH est ajusté à 2 par l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité de cristaux obtenu est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché dans un dessicateur à vide pour donner 1,912 g (rendement 90,3%) du composé désiré. Point de fusion 160-163 °C (avec décomposition).

IR(KBr) cm-1: vc=o 1760 (lactame), 1720,1680 (ester, 5 amide)

NHR(d<r-DMSO)ô:

O

II

2.27 (3H, S,-C-CH3)

io 2.69 (3H, S, CH3 du noyau thiazole),

3,63 (10H, large-S, CH2x5),

4.20,4.50 (2H, m, 3-CH2),

5.05 (1H, d, J=6Hz, 6-H),

5.50 ~ 5.90 (2H, m, 7-H, a-H),

i5 7.17,7.53 (4H, d, J=8Hz, C6H4-)

9.02 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-),

9.55 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

Exemple 19e

20 Préparation du 7-{D-(-) -a- [(2-oxo -3- ( 1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido ] -p- hydroxyphénylacétamido) -3- [5-méthyl-( 1,3,4-thiadiazol -2-yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylate dephtalidyle

On dissout 1,49 g (2 millimoles) du sel de sodium de 25 l'exemple 19c dans 10 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute 0,014 g de carbonate de potassium et on maintient le mélange à 0 à 5 °C en agitant. On ajoute ensuite 0,47 g (2,2 millimoles) de bromure de phtalidyle et on agite à la même température pendant 2,5 heures. On verse le 30 mélange réactionnel dans 500 ml d'eau glacée et on recueille par filtration le précipité et le lave à l'eau et le sèche sous vide dans un dessicateur à l'anhydride phosphorique pour obtenir 1,248 g (rendement 72,98%) du produit du titre sous forme de produit brut cristallisé. Le produit brut est purifié par chro-35 matographie sur colonne de gel de silice (éluant: méthanol/ chloroforme: 1/9) pour obtenir 0,495 g (rendement 28,94%) de produit pur ayant un point de fusion de 163 °C (avec décomposition).

IR (KBr) cm-':

40 1 780(VS), 1720(VS), 1675(S), 1510(S), 1390(S), 1258(S), 970(S)

RMN-'H(DMSO-d6) 5:

2.65 (S, 3H, -CH3), 3.19 — 3.88 (m, 12H, CH2x6), 4.99 (d, J=6.0Hz, 1H, 6-H), 5.33-5.60 (m, 2H, a-H, 7-H), 6.68, 45 7.15 (d, 4H, J = 8.0Hz, C6H4-), 7.33 ~ 8.06 (m, 5H, H du groupement phtalidyle) 8.70 (d, J = 8.0Hz, 1H, -CONH), 9.25 (d, J=8.0Hz, 1H, -CONH)

C

Claims (16)

651573 REVENDICATIONS 1. Dérivés de céphalosporine de formule (I):
1. \ 1 I

   =n-nv n-cooh

   (hi)

   651573

   *1"TS-r2 i_s

   Vn-n n-conh-ch-cooh y i

   (V)

   dans laquelle Rb R2 et B sont définis comme dans la revendication 1.

   \ 1 1

   =n-n n-conh-ch-co-nh,—f ^1 2—S/ B y-X^-CH2-R ®

   coor'

   dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe- pyridinium substitué ou non, ou un groupement -S-Het, Het ment acyloxy, un groupement carbamoyloxy, un groupement 15 représentant un groupement de formule n n n n n n lì 11 II » Il H

   -s\ n f -sji n , -s4 n

   I f ! / 7

   ch_ ch^-cooh ch~-ch_n\ j ch3

   n n , n

   -sJv. ,N -S-ct^K ?

   ch~-ch~-nhcoch_

   n i .

   n (

   ch.

   n n

   -s^

   n n

   -s-'lc)/ll-ck3

   -s-O ■. -s-Û . CHyNv°H

   o n n n n r„ n n

   -s a ^-nhcoch- » -s-'lq/^-n<^ 3 ou -s-"\ ^j~r^

   1

   *1 r

   S.
2. 2 S V

   O

   (III)

   dans lequel R] et R2 sont définis comme dans la revendication 1, ou avec un dérivé réactif de celui-ci.

   2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de l'acide 7-{D-(-) -a-[ (2-oxo-3-(l,3-dithiolan -2-imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido] -(1,4-cyclohexadièn 10 -l-yl)-acétamido} -3- méthyl -3- céphèm -4- carboxylique.

   2
3. 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de l'acide 7-{D-(-) -a- [ (2- oxo -3- (1,3-dithiolan -2-imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido] -4- hydroxyphényl-acétamido} -3- [ ( 1,2,3-triazol -5- yl)-thiométhyl] -3- céphèm is -4- carboxylique.

   3

   651573

   20

   Y représentant un atome d'hydrogène, un groupement -OH, un groupement -0-C0-R5, R5 représentant un groupement alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupement aryle ou un groupement alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, Z représentant un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et 5 p étant un nombre entier égal à 1 ou 2, un groupement furane ou un groupement thiophène.

   3 s ch., s 3

   dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R' représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin, une Zp amine organique ou un reste d'ester, Ri et R2, identiques ou 65 différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe- —v \ -Y ment alkyle inférieur et B représente un groupement 1,4-cy- \=J clohexadiényle ou un groupement
4. 4

   dans laquelle Rj et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, ainsi que les dérivés réactifs du composé de formule (III).

   4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de l'acide 7-{D-(-) -a- [ (2-oxo -3- (4-méthyl -1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido] -phénylacétamido} -3- acétoxyméthyl -3- céphèm -4- carboxylique.
5. 5. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit du 7-{D-(-) -a- [(2-oxo -3- (1,3- dithiolan -2- imi-no)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido] -phénylacétamido} -3-acétoxyméthyl -3- céphèm -4- carboxylate de sodium.
6. 6. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit du 7-{D-(-) -a- [(2-oxo -3- (1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido] -phénylacétamido} -3-[(1-méthyl -1,2,3,4- tetrazol -5- yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4-carboxylate de sodium.
7. 7. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit du 7-D-(-) -a- [(2-oxo -3- (1,3-dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido] -4- hydroxyphénylacét-amido] -3- [(1-méthyl -1,2,3,4- tetrazol -5- yl)-thiométhyl] -3-céphèm -4- carboxylate de sodium.
8. 8. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de l'acide 7-{D-(-) -a- [(2-oxo -3- (1,3- dithiolan -2-imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido]-4- acétoxyphényl-acétamido} -3- [(1-méthyl -1,2,3,4- tetrazol -5- yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylique.
9. 9. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit du 7-{D-(-) -a- [(2-oxo -3- (1,3-dithiolan -2- imino)-

   imidazolidin -1- yl)-carboxamido] -phénylacétamido} -3-[(1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylate de sodium.
10. 10. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de l'acide 7-{D-(-) -a- [(2-oxo -3- (1,3-dithiolan -2-imino)-imidazolidin -1- yl) -carboxamido] -phénylacétamido} -3- [5-méthyl (1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylique.
11. 11. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de l'acide 7-{D-(-) -a- [(2-oxo -3- (4-méthyl -1,3- dithiolan -2- imino)-imidazolidin -1- yl)-carboxamido]-phényl-acétamido} -3- [5-méthyl -(1,3,4-thiadiazol -2- yl)-thiométhyl] -3- céphèm -4- carboxylique.
12. 12. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend l'étape consistant à faire réagir un composé de formule (II):

    35

    40

    60

    dans laquelle R, R' et B sont définis comme dans la revendication 1, avec un composé (III):

    1t" vn-n n-cooh
13. 13. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend l'étape consistant à faire réagir un composé de formule (IV):

    *H2T""f

    (IV)

    ch2-r nh„-ch-conh"| r *1

    j-NY^CH2"K

    coor'

    b

    (II)

    coor*

    25

    30

    dans lequel R et R' sont définis comme dans la revendication 1, avec le composé (v):
14. 14. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 et répondant à la formule (I) dans laquelle R représente un groupement -S-Het, caractérisé par le fait qu'il comprend l'étape consistant à faire réagir un composé de formule (VI):

    45

    50

    55

    \

    =-n-n n-co • nh-ch-conh-

    r b

    coor"

    dans laquelle Rb R2 et B sont définis comme dans la revendi-cationl,R"représenteungroupementacyloxyetR"'représente un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement ammonium, avec un composé de formule (VII):

    M-S-Het

    (VII)

    dans laquelle Het est défini comme précédemment et M représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin, et, si nécessaire, à acyler ou à estérifier le produit résultant.
15. 15. Composés pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 12, de formule (III):

    65

    R.
16. 16. Composés pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 13, de formule (V):

    r,

    R,

    \

    =N-N N—CO•NH-CH-COOH

    r

    B

    (V)

    Le composé décrit dans la demande de brevet japonais ci-dessus a une efficacité très faible dans le traitement des maladies infectieuses causées par Pseudomonas, Serratia et Enterobacter qui sont considérés actuellement comme difficiles à s guérir.

    Une série de dérivés de céphalosporine est décrite dans les demandes de brevet japonais publiées sous le n° 82286/76, 110592/76,15398/78,79895/78 et 39091/79 (toutes déposées par Bayer A.G.), mais aucune céphalosporine ayant un grou-xo pement 1,3-dithiolan -2- imino n'est décrite dans ces demandes.