FR2513253A1 - Nouveaux derives de la 2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine et leur procede de preparation - Google Patents

Abstract

DERIVES DE FORMULES: (CF DESSIN DANS BOPI) ET (CF DESSIN DANS BOPI) Y ETANT PAR EXEMPLE H OU -OH, Z ETANT H OU HALOGENE, ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION. CES DERIVES SONT DES INTERMEDIAIRES DANS LA SYNTHESE D'ANTIBIOTIQUES.

Description

-1 L 2513253

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 2-oxo-3-( 1, 3-dithiiolan-2-imino)-imidazolidine et leur procédé

de préparation.

Les nouveaux dérivés de la présente demande constituent notamment des produits intermédiaires utilisables dans la prépara- tion de nouveaux dérivés de céphalosporine ayant une excellente activité antibiotique contre les bactéries phatogènes appartenant

au genre Pseudomonas,Serratia et Enterobacter.

On connaissait déjà la demande de brevet japonais publiée sous le n 148795/79 (Richardson-Merrell Incorporated) qui mentionn E une excellente activité antibiotique pour un composé représenté par la formule:

S O

1 \N-A-CH-C-NH S

15 '

R NA CH 2 R

2 o N C 23

COOR 2

dans laquelle A est choisi dans le groupe constitué par une liaison sigma, un groupement phénylène et phénylènethio, R 1 est choisi dans

le groupe constitué par hydrogène, phényl, amino, hydroxyle, carbo-

xyle et sulfo, R 2 est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, formyloxyméthyle et alkanoyloxyméthyle (dans lesquels le groupement alkanoyle a 2 à 5 atomes de carbone) et R 3 est choisi dans le group E

constitué par hydrogène, hydroxyle, acétoxy, 5-méthyi-l,3,4-thiadia-

zol-2-yl-thio, 1-méthyl-l,2,3,4-tetrazol-5 yl-thio et 1,2,3-triazol-

4-yl-thio. Cette demande de brevet japonais suggère que lorsqu'on introduit un groupement 1,3-dithiolan-2-imino dans une céphalosporir connue, l'activité antibiotique contre les bactéries Gram-négatives

et Gram-positives est augmentée.

Le composé décrit dans la demande de brevet japonais ci-

dessus a une efficacité très faible dans le traitement des maladies infectieuses causées par Pseudomonas, Serratia et Enterobacter qui

sont considérés actuellement comme difficiles à guérir.

Une série de dérivés de céphalosporine est décrite dans l E demandes de brevet japonais publiées sous le n 82286/76, 110592/76, 15398/78, 79895/78 et 39091/79 (toutes déposées par Bayer A G), mai aucune céphalosporine ayant un groupement 1,3-dithiolan-2-imino n'e E

décrite dans ces demandes.

_ 1 _ -2- On a maintenant découvert une nouvelle céphalosporine représentée par la formule:

| N-N -CONH-CI-CO NL(

B R 2 I Nrp CH 2-R O COOR' dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement acyloxy, un groupement carbamoyloxy, un groupe pyridinium substitué ou non-substitué ou un groupement -S-Het dans lequel Het représente un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, avec hétéroatomes, substitué ou non-substitué, R' représente un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un reste-d'amine organique ou d'ester, R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et B représente un groupement 1,4-cyclohexadiènyle, un groupement ZP Y

Y représentant un atome d'hydrogène, un groupement -OH, un groupe-

ment -O-CO-R 5, R 5 représentant un groupement alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupement aryle ou un groupement alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, Z représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène et p étant un nombre entier égal à 1 ou 2, un groupement

furane ou un groupement thiophène -

Le procédé de préparation des nouvelles céphalosporines de formule (I), comprend les étapes consistant à faire réagir un composé de formule (II) (donnée plus loin) avec un composé de formule (III) (donnée plus loin) ou un dérivé réactif de celui-ci, et, si nécessaire, à acyler ou estérifier le produit réactionnel résultant. Un autre procédé, qui sera décrit plus en détail ci-après consiste à faire réagir un composé de formule (IV) (donnée plus loin) avec un composé de formule (V) ou un dérivé réactif de celui-ci, et, si nécessaire, à acyler ou à estérifier le

produit réactionnel résultant.

Un autre procédé de préparation des composés de formule (I) consiste à faire réagir un composé (VI) (formule donnée ci-après) avec un composé (VII) de formule: M-S-Het, M étant un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin et Het -3 -

13253

étant défini comme ci-dessus, et, si nécessaire à acyler ou estéri-

fier le produit résultant.

L'invention a pour objet, à titre de produits intermé-

diaires, les produits de formule (VIII).

L'invention a aussi pour objet un produit réactif ou un

nouvel intermédiaire de formule (III).

L'invention a également pour objet un composé de formule

(V) (donnée plus loin) ou un dérivé réactif de celui-ci.

DESCRIPTION DETAILLEE DES MODE$ DE REALISATION PREFERES

on décrit les nouveaux composés de formule (I)

(donnée ci-dessus) dans laquelle R représente un atome d'hydro-

gène, un groupement acyloxy, un groupement carbamoyloxy, un groupe-

ment pyridinium substitué ou non, ou un groupement -S-Het, Het re-

présentant un groupement hétérocyclique, substitué ou non-substitué,

avec hétéro-atomes, à 5 ou 6 chaînons, R' représente un atome d'hy-

drogène, un atome de métal alcalin, une amine organique ou un reste d'ester, R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et B représente un groupement 1,4-cyclohexadiényle ou un groupement Zp y Y représentant un atome d'hydrogène, un groupement -OH, un groupemen -O-CO-R 5, R 5 représentant un groupement alkyle ayant l à 5 atomes de carbone, un groupement aryle ou un groupement alkoxy ayant l à 4 atomes de carbone, Z représentant un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et p étant un nombre entier égal à 1 ou 2, un groupement

furane ou un groupement thiophène; ainsi que les sels pharmaceu-

tiquement acceptables, les hydrates et les dérivés solvatés

avec des solvants organiques des composés de formule (I).

Les divers substituants présents dans la formule (I) sont

décrits plus en détail ci-après.

Groupement R Lorsque R représente un groupement acyloxy, il s'agit de préférence d'un groupement R 4-CO-O dans lequel R 4 représente un groupement alkyle ayant l à 4 atomes de carbone ou un groupement aryle substitué ou non-substitué Un composé correspondant de formul (I) avec R 4 étant un groupement méthyle est spécialement préféré car le 7-ACA utilisé pour la préparation de ce composé est facilement -4- accessible dans le commerce et l'activité antibiotique de ce composé

est particulièrement excellente.

Lorsque R représente un groupement pyridinium substitué il s'agit de préférence d'un groupement R dans lequel R 6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement carboxyle, un groupement alkoxy inférieur,

un groupement carbamoyle, un atome d'halogène ou un groupement sulfa-

moyle. Lorsque R représente un groupement -S-Het, il s'agit par exemple des groupements: N N II -s Ji N' CH 3 N N N

CH 2-COOH

C Hi 2-C Oo Hi N N fi -S<,N N

CH 2-CH 2-NHCOCH 3

N N

-S-j-0-

ç N il N CH 3 y N-N h SJ Il y N À -

I _CH-

CH -CH N 2 N

2 2 CH 3

N

-S C N

N-N -5-t Lo)Lc H

N N

o

N N N-N CH 3

S-ls SL-NHCOCH 3, -S-L -N< CH C 3 N-N and -S-k)-R 3 S CH 3 N n O -s to -5Comme il ressort de ces formules, Het représente un group

ment hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons substitué ou non substitué.

Enfin R 3 représente en particulier un atome d'hydrogène ou un grou-

pement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone.

Groupement R' Ce groupement exprimé sous la forme du groupement -COOR', représente par exemple un groupement carboxylique libre, les sels d ce groupement carboxylique avec les métaux alcalins tels que le sodium et le potassium, les sels avec des amines organiques telles que la triéthylamine,'la diisopropylamine et la dicyclohexylamine, ainsi que des esters de ce groupement carboxylique tels que par

exemple les esters de méthyle, d'éthyle, de benzyle, d'acétoxymé-

thyle, d'a-acétoxyéthyle, de pivaloyloxyméthyle, d'a-éthoxycarbonyl

oxyméthyle, d'a-méthoxycarbonyloxyméthyle, d'a-méthoxycarbonyloxy-

éthyle, de benzhydryle, de 1-indanyle, de phtalidyle, de d 4 méthylam

noéthyle et de triméthylsilyle.

Groupements R 1 et R 2 R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupeme alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, qui peut être ramifié il s'agit par exemple d'un groupement méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Groupement B B représente un groupement 1,4-cyclohexadiènyle, un group ment furane ou un groupement thiophène En outre B peut représenter un groupement de formule générale: Zp dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène, un groupement -OH un groupement -O-CO-R dans lequel R 5 est un alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupement aryle, ou un groupement alkoxy aya 1 à 4 atomes de carbone, Z représentant un atome d'hydrogène ou

d'halogène et p étant un nombre entier égal à i ou 2.

Comme exemples particuliers, on peut mentionner un groupe ment phydroxyphényle et un groupement 4-hydroxy-3-chlorophényle et leurs esters obtenus par acylation, par exemple les esters avec l'acide acétique, propionique, butyrique, caproique, benzoique,

méthylcarbonique, propylcarbonique et butylcarbonique.

Les nouveaux dérivés de céphalosporine de l'invention ont

été préparés selon l'un des trois procédés suivants.

-6- Premier procédé Ce procédé consiste à faire réagir un composé de formule (II):

NH C-CO-CCNH

2 L CHR (II)

B 2

COOR' dans laquelle R, R' et B sont définis comme précédemment avec un composé (III): v i Ls ≥N-N N-COOH {III) -15 dans lequel R 1 et R 2 sont définis comme précédemment, ou avec un

dérivé réactif de celui-ci.

Dans le cas o B est un groupement p-hydroxyphényle (Y = -

OH) ou R' est un atome d'hydrogène (R' = H), on peut acyler ou estéri-

fier le produit obtenu si nécessaire.

Le composé (III) utilisé comme produit de départ peut être obtenu en préparant, à partir d'un composé de formule: l l

NH 2-N H

O un composé de formule (VIII): R -S 11 ≥N-NNH (Vl II) R 1 l S ≥N-U NH R 2 -'S i I dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment, en soumettant le composé (VIII) à une silylation et en soumettant le produit silylé à la chlorocarbonylation avec le phosgène ou le chloroformiate de trichlorométhyle. Second procédé On peut préparer les dérivés de formule (I) en faisant réagir un composé (IV): -7-

2 CH 2-R (IV)

-N/ CH 2 _R

COOR' dans lequel R et R' sont définis comme précédemment avec le composé (V)

R 1 S

1 LX (N-N N-CONH-CH-COOH (V)

2 B

dans laquelle R 1, R 2 et B sont définis comme précédemment.

On soumet le produit résultant, si nécessaire, à l'acyla-

tion ou à l'estérification comme décrit ci-dessus à propros du prem procédé. Le produit (V) peut être obtenu en faisant réagir un déri réactif du composé (III) mentionné ci-dessus avec un composé (X) de formule:

NH 2-CH-COOH (X)

B

dans laquelle B est défini comme précédemment.

Troisième procédé On peut préparer les composés de formule (I) en faisant réagir un composé (VI) de formule: R S

L =N-N N-CONH-CH-CONH S

R 2 Y CH 2 R O

COOR"'

dans laquelle R 1, R 2 et B sont définis comme précédemment, R" reprs sente un groupement acyloxy et R"' représente un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement ammonium, avec une composé de formule (VII) : M-S-Het (VII) -8- dans laquelle Het est défini comme précédemment et M représente un

atome d'hydrogène ou un métal alcalin.

On peut préparer un composé de formule (I'):

R 1

R S ≥N N -CONH-CH-CONH S 2

R 2 -S C H 2 _S Het (I')

0 -N 2

O COOR'

en soumettant le produit résultant à l'acylation ou à l'estérifica-

tion, si nécessaire, de la même manière que décrit ci-dessus à propos

du premier procédé.

Les procédés de préparation des nouveaux dérivés de la céphalosporine seront maintenant décrits plus en détail en faisant

référence aux nouveaux intermédiaires utilisés pour ces préparations.

Le composé de départ (A) peut être aisément préparé par exemple en soumettant la 1-benzalimino-2-oxo-imidazolidone (B) à la distillation à la vapeur en milieu acidifié à l'acide sulfurique

selon les techniques usuelles.

Ce procédé est représenté par le schéma réactionnel sui-

vant:

-CH=N-N NH +NH 2 N NH + O HO

O

0 O

(B) (A)

On isole et purifie le composé (A) selon les techniques

usuelles.

Le composé de départ (VIII) qui est utilisé dans la présen-

te invention est un composé nouveau qui peut être préparé selon l'un

des trois procédés suivants.

Procédé (a):

NH 2 NH + R 1 '-'S + R S

s I >S =N-N N (VIII)

(AR 22 S

(A)

-9- Procédé (b):

NE -N YNH + L > AS-CH 3 XSY

O (A) Ri Sf

(A) ': | S)=N-N NH

R 2 (VIII)

Procédé (c):

' SM

NH 2-N NH HN N-N=C

2Y d Y \ s M

(A) O O

1 12

X-CH-CH-X R 11 m

X__ __ _> |)=N-N NH (VIII)

R 2 __S y Dans les schémas réactionnels précédents, R 1 et R 2 sont définis comme précédemment, X e représente un ion halogénure, M représente du sodium ou du potassium et X représente un atome d'hal gène. Selon le procédé (a), le composé (A) est mélangé avec la

1,3-dithiolan-2-thione ou un dérivé de celle-ci en quantité sensi-

blement équimoléculaire en l'absence de solvant, le mélange est chauffé à 80 à 150 C jusqu'à fin de dégagement d'acide sulfhydriqu E

et le produit réactionnel est purifié de façon usuelle.

Selon le procédé (b), un halogénure (notamment iodure) d E S-méthyl-l,3dithiolan-2-thione ou un de ses dérivés, obtenu en faisant réagir la 1,3dithiolan-2-thione ou un de ses dérivés avec halogénure d'alkyle, notamment l'iodure de méthyle, est mis en réaction avec le composé (A) à une température de -10 à 80 C, et préférence à -5 à 30 C, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine dans un solvant organique approprié tel que le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'acétonitrile, on vérifie que la réaction est complète par chroma tographie en couche mince et on isole le produit réactionnel et le

purifie de façon usuelle.

Dans la réaction précédente, l'halogénure (iodure) de S-

méthyl-l,3-dithiolan-2-thione ou son dérivé est utilisé dans une proportion d'environ 1,0 à environ 1,5 moles par mole de composé ( -lu- de préférence en quantité équimoléculaire avec le composé (A) et l'amine tertiaire est utilisée dans une proportion d'environ 2 moles

par mole de composé (A).

Selon le procédé (c), le composé (A) est d'abord mis en réaction avec du sulfure de carbone à -10 à 500 C en présence d'un hydroxyde de métal alcalin pendant 1 à 10 heures environ Dans cette réaction l'oxyde de métal alcalin est utilisé dans une proportion d'environ 2 moles par mole de composé (A) L'hydroxyde de métal alcalin peut être ajouté en une fois au début de la réaction ou il peut être ajouté en deux fois (environ 1 mole à chaque fois) Le sulfure de carbone est ajouté dans une proportion de 1 à 3 moles par

mole de composé (A).

On fait ensuite réagir le produit résultant avec un halo-

génure d'éthylène, tel que le bromure d'éthylène ou le chlorure d'éthylène, ou ses dérivés, dans une proportion de 1 à 3 moles par mole de composé (A) à 20 à 100 C et de préférence 30 à 35 C, pendant 1 à 10 heures environ, et le produit réactionnel résultant est isolé

et purifié selon les techniques usuelles.

On prépare un composé (III') dont la formule est donnée ci-

dessous, qui est un dérivé réactif du composé (III), avec un bon rendement selon un procédé représenté par le schéma suivant: R'L)S m H agent de silvlation J- R 2 _ s,=N-N /NH

R 2 S Y

o R 1 S F-I CO Ci 2 )=N-n N-Si(CH) R 2 S Y 3 3 (Clc 30 C Ocl) O 3 O

R 2 S

1 É NN N-COC 1

O O R 2 S Y (I Ir) Comme agent de silylation, on utilise de préférence le chlorure de triméthylsilyle, l'hexaméthyldisilazane et l'acétamide de bistriméthylsilyle Après la réaction de silylation, le produit

réactionnel est dissous dans un solvant organique tel que le tétrahy-

drofurane, le dioxane ou le dichlorométhane et est mis en contact

avec le phosgène ou un précurseur de celui-ci tel que le chlorofor-

miate de trichlorométhyle, ce qui permet d'obtenir facilement le

composé (III').

-11- Dans cette réaction, quand on utilise le phosgène sous

forme de gaz, la réaction est effectuée à température ambiante pen-

dant 2 à 8 heures environ en utilisant un excès de gaz phosgène par rapport au produit silylé du composé (VIII) Quand on utilise un précurseur de phosgène, la réaction est effectuée à une température

de -25 à 30 C, pendant environ 1 à 7 heures en utilisant ledit pré-

curseur dans une proportion d'environ 1/2 mole par mole de produit silylé. Le composé (III') peut être purifié par recristallisation

dans un solvant organique inerte Selon la réaction précédente, ce-

pendant, le composé (III') peut être obtenu avec un tel degré de

pureté que le produit (III') ainsi obtenu peut être utilisé direc-

tement pour la réaction suivante.

Le composé (V) peut aisément être préparé en faisant réag le composé (III') avec une quantité sensiblement équimoléculaire du composé (X) ou d'un dérivé silylé de celui-ci dans un solvant appro

prié en présence d'un agent désacidifiant.

Comme solvant on utilise pour cette réaction par exemple

l'eau, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétone, le diméthylfor-

mamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, o leurs mélanges L'agent désacidifiant est utilisé en quantité sensi

blement équimoléculaire Comme désacidifiant on peut utiliser l'hy-

droxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium le carbonate de potassium, la triéthylamine, la pyridine et la dimé thylaniline La réaction est effectuée à -10 à 50 C pendant environ minutes à environ 2 heures Le produit obtenu (V) est isolé et

purifié selon les méthodes usuelles.

Certains composés de formule (II) sont commercialisés sou la dénomination céphalexine, céphaloglycine et leurs dérivés, et d'autres composés de formule (II) peuvent être préparés selon des

techniques connues.

Les nouveaux dérivés de céphalosporine peuvent être

préparés en utilisant les composés de départ (produits intermé-

diaires) préparés selon les procédés décrits ci-dessus.

Dans le premier procédé, un sel du composé (II), par exemple un sel de sodium, de potassium, de triéthylamine, de pyridi ou de diméthylaniline ou un produit silylé du composé (II) est mis réaction avec le composé (III) ou son dérivé réactif (III') dans ur proportion sensiblement équimoléculaire, dans l'eau, l'éther éthyli que, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétone, l'acêtonitrile, 1 E -i 2- diméthylformamide, le chlorure de méthylène ou leurs mélanges, à basse température, ordinairement -50 à 30 C, pendant environ 30

minutes à environ 3 heures.

Le produit ainsi obtenu est isolé et purifié selon les méthodes connues. Dans le second procédé, le composé (V) synthétisé selon le

procédé mentionné ci-dessus est condensé avec une quantité sensible-

ment équimoléculaire du composé (IV) On préfère habituellement utiliser un dérivé actif du composé (V) Comme dérivé réactif on

utilise un halogénure d'acide, un anhydride mixte ou un ester actif.

L'acide carboxylique libre peut être utilisé directement Dans ce

cas, on préfère utiliser un agent de condensation approprié en quan-

tité sensiblement équimoléculaire Comme agent de condensation, on

peut utiliser le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-carbonylimi-

dazole, l'oxychlorure de phosphore et le réactif de Vilsmeier Ces agents de condensation sont des réactifs bien connus utilisés dans

les domaines de la chimie des pénicillines, de la chimie des cépha-

losporines et de la chimie des peptides.

Cette réaction est ordinairement effectuée dans un solvant

approprié tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrahydro-

furane, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, l'acétone, le diméthylsulfoxide, l'eau, ou leurs mélanges La température de réaction est ordinairement de -50 à 30 C bien que la température réactionnelle change quelque peu en fonction

du type de dérivé réactif ou d'agent de condensation Le temps réac-

tionnel est d'environ 30 minutes à environ 3 heures.

Le composé (I) ainsi obtenu peut facilement être isolé et

purifié selon les méthodes connues.

Dans le troisième procédé, le composé (VI) est mis en contact avec le composé (VII) dans une proportion de 1 à 2 moles par mole de composé (VI) dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau On préfère mener cette réaction dans des conditions sensiblement neutres Quand le thiol est utilisé à l'état libre, le mélange réactionnel est maintenu sensiblement neutre par addition de façon appropriée d'un composé alcalin, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un hydrogénocarbonate de métal alcalin, un dihydrogénophosphate de métal alcalin ou un monohydrogénophosphate de métal alcalin La réaction

est habituellement effectuée à 20 à 70 C.

-13-

On vérifie que la réaction est complète par chromatograp-

en couche mince.

Puisque le composé obtenu ( 1 ') est dissous sous la forme d'un sel de métal alcalin soluble dans l'eau dans le mélange liquid réactionnel, si celui-ci pst rendu légèrement acide par addition d' acide, le composé (Il) est précipité Le produit libre obtenu est

purifi 4 selon les méthodes connues.

Dans la présente invention, si désiré, les composés (I) e (I') préparés selon les premier, second et troisième procédés menti nés ci-dessus peuvent être acylés selon les procédures habituelles quand ils possèdent un groupement hydroxyle libre, et ils peuvent être convertis en sels ou esters pharmaceutiquement acceptables sel

les méthodes usuelles.

Les composés de formule (I) préparés selon la présente invention ont une activité antibiotique élevée mais n'ont aucune toxicité lorsqu'ils sont administrés à une dose active (la DL 50 est

d'au moins 5 g/kg par administration intraveineuse chez la souris).

Ainsi, ces composés sont utilisables comme médicaments Par exemple, ces composés ont une excellente activité antibiotique contre diverses bactéries pathogènes telles que les bactéries Gram négatives y compris le Pseudomonas et contre les bactéries Gram-positives. Ainsi, ces nouveaux dérivés de céphalosporine peuvent être effectivement utilisés pour guérir et prévenir diverses maladies infectieuses causées par les bactéries pathogènes

mentionnées ci-dessus chez l'homme et les animaux.

Ces dérivés de céphalosporine peuvent être adminis-

trés par voie orale ou parentérale aux hommes ou aux animaux

* selon diverses méthodes d'administration connues.

Ces dérivés peuvent être utilisés seuls ou en combi-

naison avec un adjuvant pharmaceutiquement acceptable, un diluant liquide, un agent liant, un agent lubrifiant ou un agent de rétention de l'humidité sous la forme d'une préparation pharmaceutique ordinaire telle que tablette, granulés, tablette enrobée de sucre, poudre, capsule, gel: sirop sec, sirop, ampoule,

suspension, liquide, éaulsion, pâte, crème ou suppositoire.

Comme additifs qui peuvent être incorporés à ces

dérivés, on peut mentionner les agents retardateurs de dis-

solution, les agents favorisant l'absorption et les agents tensio-

actifs En particulier, dans la présente invention, on peut utilisez -14-

tous les additifs pharmaceutiquement acceptables connus.

Les nouveaux dérivés de céphalosporine peuvent être utilisés seuls ou sous la forme d'un mélange de deux dérivés différents ou davantage, à une concentration d'environ 0,1 à environ 99,5 % en poids, ou de préférence 0, 5 à 95 % en poids,

par rapport au poids total de la composition pharmaceutique.

La composition pharmaceutique peut comprendre

d'autres composés pharmacologiquement actifs en plus des nou-

veaux dérivés de céphalosporine mentionnés ci-dessus.

La dose journalière des nouveaux dérivés de céphalosporine de la présente invention varie selon le malade ou le genre d'animal, le poids corporel, et la maladie à soigner, mais la dose quotidienne de dérivé de céphalosporine est ordinairement dans la gamme d'environ 1 a environ 1000 mg, de préférence d'environ 10 à environ 800 mg par kg de poids corporel. La présente invention va maintenant être décrite plus en détail en faisant référence aux exemples suivants qui ne sont en

aucun cas limitatifs.

Exemple de référence 1 Préparation de la 1-amino-2-oxo-imidazolidine

Un mélange liquide de 208 g de 1-benzalimino-2-oxo-imidazo-

lidine, 2 1 d'eau et 125 ml d'acide sulfurique concentré est soumis à une distillation à la vapeur pendant 4 heures, et à ce moment, la distillation du benzaldéhyde était sensiblement terminée Le mélange réactionnel liquide est filtré et extrait au chloroforme La solution Aqueuse est neutralisée avec de l'hydroxyde de sodium et évaporée à sec Le résidu est extrait avec 5 1 de chloroforme et le chloroforme est évaporé Le produit cristallin brut résultant est recristallisé

dans l'éthanol pour donner 62 g (rendement 55 %) du produit désiré.

Point de fusion 110-112,5 C.

RW If-I (CDC 13 + d 6-DMSO)6: 3 3 3 5 ( 4 H, m, CH 2 x 2), 6.44 ( 2 H, larges, NH 2), 7 97 ( 1 H, large-s, -NH-) Exemple de référence 2

Préparation de la 1-( 1,3-dithiolan-2-imino)-2-

oxo-imidazolidine

Dans 30 ml d'eau on dissout 13, 6 g de 1-amino-2-oxo-

imidazolidine, et une solution de 7,63 g d'hydroxyde de potassium -15dans 10 ml d'eau est ajoutée à la solution ainsi formée On ajoute ensuite goutte à goutte 12,4 g de sulfure de carbone au mélange sur une période d'une heure Le mélange liquide est agité pendant une heure à température ambiante et pendant 5 heures à 45 C Ensuite le sulfure de carbone en excès est distillé sous pression réduite et uni solution de 7,63 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau est ajoutée au résidu et le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes On ajoute ensuite goutte à goutte 25,6 g de bromure d'éthylène au mélange, à la température de la glace, et le mélange est agité à Eà température ambiante pendant 10 heures On ajoute de l'eau au mélange réactionnel liquide contenant le précipit et le mélange est chauffé pour former une solution On ajoute de l'éther de pétrole pour effectuer un lavage, et la solution est extraite au chloroforme et séchée sur sulfate de sodium anhydre On élimine le solvant par distillation et recristallise le résidu dans l'alcool éthylique pour obtenir 9,8 g(rendement 35 %) du composé

désiré Le point de fusion est de 219-220 C.

IR (K Br) cm: v NH 3260, v C=O 1690 SM (m/e): 203 (M+) pin-1 IH (CDC 13 +d 6-DMSO)6: 3 42 ( 4 H, s,CH 2 x 2),

3 62

3.53 ( 4 H, s, CH 2 x 2), 6.97 ( 1 H, large-s, >NH) Analyse élémentaire pour C 6 H 9 ON 352: Trouvé: C = 35,71, H = 4,45, N = 20,43 Calculé: C = 36,00, H = 4,50, N = 20,70 Exemple de référence 3

Préparation de la 1-( 1,3-dithiolan-2-imino)-2-

oxo-imidazolidine On chauffe un mélange de 3,03 g de 1-amino-2-oxoimidazoli dine et 3,407 g de 1,3-dithiolan-2-thione et agite sous courant d'azote sur un bain d'huile maintenu à 110 C pendant 3 heures On ajoute ensuite de l'eau chaude au mélange réactionnel pour former ur solution, on lave la solution avec un mélange benzène-hexane et on filtre On élimine l'eau du filtrat par distillation sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans l'éthanol pour obtenir 3,6 g (rendement 72, 5 %) du composé désiré Point de fusion 219-220 ( -16- Exemple de référence 4

Préparation de la 1-( 1,3-dithiolan-2-imino)-2-

oxo-imidazolidine On dissout 6,46 g de 1-amino-2-oxo-imidazolidine dans 50 ml de diméthylformamide, ajoute 20 ml de triéthylamine à la solution et

refroidit le mélange à -5 C On ajoute alors 19,46 g d'iodure de S-

méthyl-1,3-dithiolan-2-thione à la solution en agitant pendant 3 heu-

res On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures et

élimine le diméthylformamide par distillation sous pression réduite.

On dissout le résidu dans l'eau, le lave avec du benzène et l'extrait au chloroforme La couche de chloroforme est séchée sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le chloroforme par distillation On recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 6,8 g (rendement

52 %) du composé désiré Point de fusion 219-220 C.

Exemple de référence 5 Préparation de la 1-( 4-méthyl-1,3-dithiolan-2imino) -2-oxo-imidazolidine

De façon analogue à celle décrite dans l'exemple de réfé-

rence 2, on fait réagir 6,06 g de 1-amino-2-oxo-imidazolidine avec 7,88 g d'hydroxyde de potassium, 6,9 g de sulfure de carbone et 12,1 g de 1,2dibromopropane Le produit réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice et recristallisé dans le benzène pour obtenir 2,09 g (rendement 16 %) du composé désiré Point de

fusion 123-126 C.

IR (K Br) cm: VNH 3220, v C=O 1690 RM 2 H (CDC 13 + d 6-DMSO)6: 1 50 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 3), 6.60 ( 1 H, s, NH)

-

Exemple de référence 6

Préparation de la 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-( 1,3-

dithiolan-2-imino)-imidazolidine

On chauffe un mélange de 3,5 g de 1-( 1,3-dithiolan-2-

imino)-2-oxo-imidazolidine et de 7,4 ml d'hexaméthyldisilazane au reflux dans un courant d'azote pendant 6 heures puis distille sous pression réduite l'hexaméthyldisilazane en excès On ajoute ensuite ml de tétrahydrofurane au résidu pour former une solution et le phosgène est introduit dans la solution à température ambiante pendant 5 heures Le récipient réactionnel est scellé et le mélange -17- est agité pendant une nuit Le mélange réactionnel liquide est soun à une distillatioi sous pression réduite pour éliminer les composar volatiles complètement, ce qui fournit 4,89 g du composé désiré sou forme de produit cristallisé brut ayant un point de fusion de 1260 C Exemple de référence 7

Préparation de la 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-( 1,3-

dithiolan-2-imino; -imidazolidine On met en suspension dans 50 ml de dichlorométhane sec, 3 g ( 0,015 mole) de 1-( 1,3-dithiolan-2-imino)-2oxo-imidazolidine, et 2,5 ml ( 0,016 mole) de triéthylamine et 2,3 ml ( 0, 016 mole) de trim thylchlorosilane sont ajoutés à la suspension à température ambiant et le mélange est agité pendant une heure et demie Le mélange réac tionnel liquide est refroidi à -250 C et on ajoute 1 ml ( 0, 0083 mole de chloroformiate de trichlorométhyle et la température est élevée -5 C pendant environ 1 heure puis le mélange est agité à températur ambiante pendant 3 heures On ajoute du charbon actif au mélange réactionnel liquide et on concentre le mélange à 30 C sous pression réduite On élimine par filtration le charbon actif et le filtrat e soumis à une distillation sous pression réduite pour obtenir un solide jaune clair On ajoute du dioxane sec au solide obtenu, les substances insolubles sont éliminées par filtration et le dioxane e distillé de la solution résultante On ajoute une petite quantité d dichlorométhane au produit huileux jaune pale obtenu pour former un solution et on ajoute alors de l'éther sec à la solution pour obten

3,1 g (rendement 78,8 %) de 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-

imino)-imidazolidine sous forme de cristaux blancs ayant un point d

fusion de 126-127,5 C.

t 1: (CDC 13)6: 3 59 ( 4 H,s, CH 2 x 2), 3 69-4 22 ( 4 H, m, CH 2 x 2) IR (K Br) cm-1: v 1800, 1760, 1700 c=O Exemple de référence 8

Préparation de la 1-chlorocarbon l-2-oxo-3-( 4-

méthyl-1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine On chauffe à reflux pendant 6 heures dans un courant d'az

un mélange de 2,0 g de 1-( 4-méthyl-1,3-dithiolan-2-imino)-2-oxo-

imidazolidine et de 3,88 ml d'hexamethyldisilazane On distille ensuite l'hexaméthyldisilazane en excès sous pression réduite On ajoute alors au résidu 50 ml de tétrahydrofurane pour former une -18- solution On introduit du phosgène dans la solution à température ambiante pendant 2 heures Le récipient réactionnel est scellé et le mélange réactionnel est agité pendant une nuit Les composants volatiles sont complètement distillés sous pression réduite et on obtient 2,88 g d'un produit cristallisé brut visqueux Ce produit

brut est utilisé directement pour l'étape suivante.

Exemple de référence 9

Préparation de l'acide D-(-)-a-{/2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-

imino)-imidazolidin-l-yl 7-carboxamide}-phénylacétique On dissout '2,57 g de D-(-)-c-phénylglycine dans 10 ml de soude 2 N et 30 ml d'eau, et on ajuste le p H à 7,6 par addition de 10 ml d'acide chlorhydrique 2 N pour précipiter la D-(-)-a-phénylglycine à l'état finement dispersé A la suspension résultante on ajoute 4,89 g de 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-( 1,3dithiolan-2-imino)-imidazolidine sous forme de produit cristallisé brut On maintient le p H à 7,7 par addition de soude 2 N en agitant le mélange On filtre ensuite le mélange et lave le filtrat avec du chloroforme et on ajuste le p H à 2 par addition d'acide chlorhydrique 2 N à la température de la glace pour obtenir 5,1 g (rendement 78,9 %) du produit désiré sous forme de

cristaux ayant un point de fusion de 227-230 C.

IR (K Br) cm-: VNH 3325, v C=O 1740, 1650 SM (m/e): 380 (M+) 5 E-H (d 6DMSO+CDC 13)6: 3 57 ( 4 H, s, CH 2 x 2),

32

3.71 ( 4 H, s, CH 2 x 2), 5.37 ( 1 H, d, J= 6 8 Hz, a-H), 7.35 ( 5 H, s, noyau phén 3 le-H) 8 94 ( 1 H, d, J= 6 8 Hz, -CONE) Analyse élémentaire pour C 15 H 1604 N 452: Calculé: C = 47,30, H = 4,24, N = 14,73 Trouvé: C = 46,70, H = 4,17, N = 14,30 Exemple de référence 10

Préparation de l'acide D-(-)-a-{/ 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-

2-imino)-imidazolidin-1-yl 7-carboxyamido}-4-hydroxy-

phénylacétique On met en suspension dans 150 ml de dichlorométhane sec 9, 2

g de D-(-)-4-hydroxyphénylglycine, et on ajoute 23,8 ml de triéthy-

lamine On ajoute ensuite goutte à goutte 21,7 ml de triméthylchloro-

silane au mélange en refroidissant avec de la glace en-dessous de -19- C pendant 15 minutes On retire du bain de glace et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure On ajoute ensuite

16,1 g de 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazo-

lidine brute au mélange en refroidissant avec de la glace sur une période de 10 minutes On agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures, ajoute 100 ml d'eau et agite le mélange, ce qui conduit à la précipitation de cristaux Le produit cristallisé est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché pour donner

18,71 g (rendement 94,5 %) du composé désiré Point de fusion 230,5-

231,5 C -1

IR (K Br) cm: v NH H 3250-3300, v C 1720, 1660, 1608

NH,OH =

SM (FD) m/e: 396 (M+) RMN-1 H (CDC 13 +d 6-DMSO)e: 3 55 ( 4 H, s, CH 2 x 2), 3 69 ( 4 H, s, CH 2 x 2), 5.25 ( 1 H, d, J= 7 Hz, C -H), 6.73, 7 20 ( 4 H, d, J= 8 Hz, C 6 H 4), 8.78 ( 1 H, d, J= 7 Hz, NHCO) Analyse élémentaire pour C 15 H 6 N 40552:

16 4 5 2

Trouvé: C = 45,01, H = 4,02, N = 14,10 Calculé: C = 45,45, H = 4,04, N = 14,14

Exemple 1

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/( 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan

2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7-( 1,4-cyclo-

hexadièn-l-yl)-acétamido}-3-méth 1 yl-3-céphèm-4-

carboxylique On met en suspension 1,837 g d'hydrate de céphaladine dans ml de tétrahydrofurane aqueux à 80 %, et on ajoute 0,607 g de trié thylamine à la suspension pour former une solution On ajoute ensuit

petit à petit 1,735 g de 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-

imino)-imidazolidine à la solution en agitant et en refroidissant avec de la glace et, simultanément, on ajoute goutte à goutte de la triéthylamine pour ajuster le p H à 7,0-7,5 On laisse réagir pendant

1 heure puis ajoute 100 ml d'eau au mélange pour ajuster le p H à 7.

On distille le tétrahydrofurane sous pression réduite, on filtre le

résidu et on ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N au filtrat, en re-

froidissant avec de la glace, pour ajuster le p H à 2 Les cristaux précipités sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et - séchés dans un dessicateur à vide pour donner 2,585 g (rendement 89 %)

du composé désiré Point de fusion 160-170 C (avec décomposition).

IR (K Br) cm-1: C= 1770 (lactame'1720, 1675 (COOH, CON< bs (D 6-DMSO): 2 02 ( 3 H, s, CH 3), 2 4-2 8 ( 4 H, m, noyau cyclohexadiene, (CH 2 x 2), 3. 20-3 90 ( 10 H, m, CH 2 x 5), 5.04 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 6-H),

5 45-5 85 ( 5 H, m, 7-H, a-H, cyclo-

noyau cyclohexadiene C Hx 3), 8.50 ( 1 H, d, J= 8 Hz, NHCO), 9.16 ( 1 H, d, J= 8 Hz, NHCO)

Exemple 2

Preparation du 7-{D-(-)-c-/( 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-

imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido 7-( 1,4-cyclohexadièn-

1-yl)-acétamido}-3-méthyl-3-céphèm-4-carboxylate de 1-

éthoxycarbonyloxyéthyle On dissout 0,81 g du produit obtenu à l'exemple 1, dans 10

ml de diméthylsulfoxyde, et on ajoute 0,18 g de carbonate de potas-

sium et 0,02 g de 18-Crown-6 (crown éther commercialisé par Nippon

Soda K K) à la solution et le mélange est agité à température ambian-

te pendant 1 heure On ajoute alors 0,32 g d'a-chlorocarbonate de diéthyle au mélange et agite pendant 4 heures sous courant d'azote gazeux au bainmarie maintenu à 35 C On ajoute ensuite 100 ml d'eau

glacée au mélange réactionnel et on extrait avec 150 ml de dichloro-

méthane, on lave à l'eau deux fois et sèche sur sulfate de sodium anhydre On élimine le solvant par distillation et obtient un produit

sirupeux On dissout le produit dans une petite quantité de dichloro-

méthane et on verse la solution goutte à goutte dans 100 ml d'éther éthylique en agitant pour provoquer la cristallisation On recueille

les cristaux par filtration et les sèche pour obtenir 0,36 g (rende-

ment 37 %) du composé désiré Point de fusion 124-128 C (avec décom-

position).

IR (K Br) cm-1: vc 01760 (lactame),1720, 1678 (ester, amide)

41 1 -

2 5 13 253

PIM 11 H (d _DMSO): 1 22 OH, to J= 7 Hzt -CH CH 2- 1 48 ( 3 H, à, J= 6 Hz, -CI -CK 3), 2.03 ( 311, s, -CH 3), 2.4-2 8 ( 4 H, m, noyau

CH X 2),

3 60 ( 8 H, large-s, CH 2 x 4), 4.15 ( 2 H, q, J= 71 iz, -CH 2-CH 3 4.98 OH, d, J= 511 z, 6-H)y 5.46-5-83 ( 5 H, m, 7-H, a H, noyau cvclohexadiene CHX 3), 6 _ 58-6 90 ( 1 H, m, -O-Clî-O-), 8.46 OH, d, J= 8 Hz, CC)NH), 9. 13 OH, d, J=a Hz, CONH)

Exemple,_ 3

Préparation de 18 acide 3-m éphèm-4 carboxvliqtle on effectue la rêâction de la miâme rtian-irc, Tie décri-L à l'exemple 1, en utilisant 1#827 g d'hydrate de cephalexine, 1,593 q de 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(l,3dithiclan-2-imino)-irîiidazolidine el 0,607 g de triéthylamine pour obtenir 2,9 g du composé désiré Poin

de fusion 162-170 'C (avec décmposition).

IR (K Br) cm-1 V 1770 (lactame),1720, 1680

C=O (COCIH, CON<

(d 6-Dmso) 2.00 ( 3 H, _q, CH), 3 24, 3 48 ( 2 II,'A 13 q, J= 16 Hz, 2-CH 2), 3 62 ( 811 , Iarae-s, CH 2 x 4), -22- 4.92 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 6-H), 5 49-5 70 ( 2 H, m, 7-H, a-H), 7 20-7 42 ( 5 H, m, C 6 H 5), 8 84 < 1 H, d, J= 8 Hz, NHCO), 9 37 ( 1 H, d, J= 8 Hz, NHCO)

Exemple 4

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/( 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-

2-imino)-im Idazolidin-l-yl)r-carboxamido 7-4-hydroxy-

phénylacetamido}-3-/( 1,2,3-triazol-5-yl)-thiométhy 17-

3-céphèm-4-carboxylique On met en suspension 4,35 g d'un adduct de méthanol et

d'acide 7-LD-(-)-c L-amino-4-hydroxyphényl-acetamido 7-3-Z 1,2,3-tria-

zol-5-yl)-thiométhyi 7-3-céphêm-4-carboxylique dans 50 ml de dichloro-

méthane, on refroidit la suspension à O C à l'aide d'un bain glace-

chlorure de sodium et on ajoute goutte à goutte dans la suspension 17,2 ml de N,O-bis (triméthylsilyl) acétamide en agitant Apres la fin de l'addition goutte à goutte, on agite le mélange à température

ambiante pendant 2 heures On ajoute 2,34 g de 1-chlorocarbonyl-2-

oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine, tout en refroidissant le mélange à -3 C à l'aide d'un bain glace-chlorure de sodium On agite

le mélange à -3 C pendant 40 minutes et à température ambiante pen-

dant 2,5 heures On distille le dichlorométhane sous pression réduite à température ambiante, ajoute 300 ml d'eau au résidu et on dissout les cristaux précipités par addition de soude 2 N On ajoute une petite quantité de charbon actif à la solution, filtre le mélange et ajuste le p H du précipité à 2 par l'acide chlorhydrique 2 N Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés dans un dessicateur à vide pour obtenir 4,635 g (rendement

76 %) du composé désiré Point de fusion 177-186 C (avec décomposi-

tion) Le point de fusion du sel de dicyclohexylamine du composé est

de 176-182 C (avec décomposition).

-23- -1 IR (K Br) cm-: VC= 1775 (lactam-,1715, 1680 (COOH, CON<) RMN (d 6DMSO)6: 3.58 ( 10 H,large -s, CH 2 x 5), 3 82-4 03 ( 2 H, m, 3-CH 2), 4 96 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 6-H), 5.33-5 80 ( 2 H, m, 7-H, a-H), 6.66, 7 18 ( 4 H, d, J= 8 Hz, C 6 H 4-), 7.86 ( 11 H, s, triazole CH), 8 72 ( 1 H, d, J= 8 Hz, NHCO), 9.24 ( 1 H, d, J= 8 Hz, NHCO)

Exemple 5 a

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/72-oxo-3-( 1,3-dithiola

2-imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido 7-4-acétoxy-

phénylacétamido}-3-/(l,2,3-triazol-5-yl) -thiométhyl 7-

3-céphèm-4-carboxylique On ajoute 6 mil de soude IN à une suspension de 2, 075 g du composé obtenu à l'exemple 4 dans 25 ml d'eau, de façon à obtenir u solution On ajoute ensuite goutte à goutte à la solution 0,674 g d'anhydride acétique en agitant pendant une période de vingt minute et en maintenant le p H à 7,8 par addition de soude i N On agite le mélange en refroidissant avec de la glace pendant 1,5 heure tout on maintenant le p H à 7-8 On filtre le mélange et ajuste le p H à 2 pa l'acide chlorhydrique 2 N en refroidissant avec de la glace Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration lavés avec de l'ea et séchés dans un dessicateur à vide pour obtenir 1,46 g (rendement 66 %) du composé désiré Point de fusion 166-175 C (avec décompositi -24- IR (Kr) c-1 IR (K Br) cml C=O 1760 (lactame),1720, 1685 0 = O (ester, amide), o Vc O 1200 ( 42 s OCH 3) S RMN (d 6-DMSO)d: 2.25 ( 3 H, s, -C-CH 3), 3.59 ( 10 H, large-s, CH 2 x 5), 3.8 D-4 02 ( 2 H, m, 3-CH 2), 4.97 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 6-H), 5. 45-5 78 ( 2 H, m, 7-H, a-H), 7.07, 7 42 ( 4 H, d, J= 8 Hz, C 6 H 4-), 7 86 ( 1 H, s, noyau triazole CH), 8.88 ( 1 H, d, J= 8 Hz, NHCO), 9.40 ( 1 H, d, J= 8 Hz, NHCO)

Exemple 5 b

Préparation du 7-{D-(-)-a-/72-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-

imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamide/-4-

acétoxyphénylacétamido}-3-/( 1,2,3-triazol-5-yl)-

thiométhy 17-3-céphèm-4-carboxylate de 1-

éthoxycarbonyloxyéthyle On dissout 0,86 g du composé obtenu à l'exemple 5 a dans 30

ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 0,121 g de carbonate de potas-

sium et 0,01 g de 18-Crown-6 (crown éther commercialisé par Nippon Soda K K) et on agite le mélange à température ambiante pendant 20 minutes On ajoute alors au mélange 0,268 g d'a-chlorocarbonate de diéthyle et agite sous courant d'azote à température ambiante pendant 17 heures et à 30 C pndant 9 heures On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et extrait avec 150 ml de dichlorométhane On lave l'extrait deux fois à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre puis élimine le solvant par distillation Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: mélange chloroforme/éthanol) Le produit huileux résultant est dissous dans une petite quantité de dichlorométhane et on ajoute de l'éther à la solution pour provoquer la cristallisation et obtenir 0,21 g (rendement 21 %) du composé désiré Point de fusion 105-111 C

(avec décomposition).

-25- IR (K Br) cm: VC=O 1775, 1760 (lactame),1720, 1680 (ester,amide), v 1200 (O-oci RMN (d 6-DMSO) 6: 1.04-1 58 ( 6 H, m, -CH 2-CH 3, -CH-CH 3), 2.23 ( 3 H, s, -9 CH 3), 3 58 ( 10 H, s, -CH 2 x 5), 4.13 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2-CH 3), 5 01 ( 1 H, d= 5 Hz, 6-H), 5.40-5 74 ( 2 H, m, 7-H, a-H), 7 05, 7.38 ( 4 H, d, J= 8 Hz, -C 6 H 4-), 8.15 ( 1 H, S, noyau triazole CH), 8 86 ( 1 H, d, J= 8 Hz, CONH), 9.42 ( 1 H, d, J= 8 Hz, CONH)

Exemple 6

Préparation de l'acide 7 {D-(-)-a-/( 2-oxo-3-( 4-méthyl-1,3-

dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido/-

phénylacetamido}-3-acétoxyéthyl-3-cêphèm-4-carboxylyue On met en suspension 2,433 g de céphaloglycine dans 60 ml de tétrahydrofurane aqueux à 80 %, on ajoute 0,607 g de triéthylamin à la suspension pour former une solution On ajoute ensuite petit à

Z 5 petit 2,88 g de l-chlorocarbonyl-2-oxo-3-( 4-méthyl-l,3-dithiolan-2-

imino)-imidazolidine brute en refroidissant avec de la glace et simultanément on maintient le p H à 7,0-7,5 par addition de triéthyl mine L'addition est terminée en 30 minutes On laisse réagir penda 1 heure, ajoute 100 ml d'eau au mélange réactionnel et ajuste le p H 7 On élimine le tétrahydrofurane par distillation sous pression réduite et filtre le résidu Le p H du filtrat est ajuste à 2 par l'acide chlorhydrique 2 N en refroidissant avec de la glace Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration, lavés avec de l'ea et séchés dans un dessicateur à pression réduite pour obtenir 3,75 (rendement 96 %) du composé désiré Point de fusion 175-178 C (avec décomposition). -26- IR (K Br) cm-: v C= 1775 (lactam 2),1720, 1700, 1685 (ester acide carboxylicque, amide) R Mi NT-IH (d 6-DMSO)â: 1.45 ( 3 H, d, J= 6 Hz, CH-CH 3), o E 2.00 ( 3 H, s, -CCH 3), CH H 3 3:22-3 91 ( 9 H, m, CH 2 x 4, -CH-CH 2-), 4.61, 4 95 ( 2 H, A Bq, J= 12 Hz, 3-CH 2), 4.96 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 6-H), 5.50-5 90 ( 2 H, m, 7-H, 6-H), 7 36 ( 5 H, large-s, C 6 H 5), 8 88 ( 1 H, d, J= 8 Hz, CONH) 9.41 ( 1 H, d, J= 8 Hz, CONH)

Exemple 7 a

Préparation de l'acide 7 {D-(-)-a-/( 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-

2-imino)-imidozalidin- 11-yl)-carboxamido/-phénvlacetamido} 1 5 -3acetoxyméthyl-3-céphèm-4-carboxylique On met en suspension 3,12 g ( 0, 0077 mole) de céphaloglycine dans 40 ml de dichlorométhane, et on ajoute 2,12 ml de triéthylamine à la suspension en refroidissant avec de la glace pour former une

solution On ajoute alors à la solution 1,85 ml de trimêthylchloro-

silane et agite le mélange à 15 à 20 C pendant 1 heure On ajoute

alors au mélange réactionnel 2,0 g ( 0,0075 mole) de 1-chlorocarbonyl-

2-oxo-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine et agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures On ajoute alors 20 ml d'eau au mélange, agite pendant 20 minutes, ajuste le p H à 7-8 par addition d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et on lave le mélange avec de l'acétate d'éthyle On ajuste le p H de la phase aqueuse à 2 par addition d'acide chlorhydrique 4 N Le précipité blanc formé est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide pour obtenir 3,22 g (rendement 69,4 %) du composé désiré sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 174-185 a C (avec décomposition). -2/- IR (K Br) cm-1: v C= 01780 (lactame)

Exemple 7 b

Preparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D-(-

a-/( 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino) -imidazolidin-1-yl) -

carboxamido 7-phénylacetamido} -3-acétoxyméthyl-3-céphèm-4-

carboxylique

On dissout 1,1 g d'acide 7-{D-(-)-a-/( 2-oxo-3-( 1,3-dithio-

lan-2-imino)-imidazolidin-1-yl-carboxamido 7-phénylacétamidol}-3-

acétoxyméthyl-3-céphèm-4-carboxylique dans 20 ml d'un mélange liquid

d'acétate d'éthyle et d'éthanol, et on élimine les substances inso-

lubles par filtration On ajoute alors à la solution 0,88 ml de dicyclohexylamine, on concentre le mélange et on ajoute de l'acétone au concentrat On abandonne le mélange au réfrigérateur, recueille 1 précipité formé par filtration et le lave avec de l'acétone pour obtenir 0,9 g (rendement 63,8 %) du composé désiré sous la forme d'ur poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 162-164 C

(avec décomposition).

IR (K Br) cm: v C=O 1780 (lactame) RPN H(CD C 13 +d 6-DMSO)S: 0.89-2 38, 2 77-3 41 (m,H du groupement dicyclohexyle 1.99 ( 3 H, s, -CH 3), 3 30-3 21 ( 2 H, m, 2-CH 2), 3.61 ( 8 H, large-s CH 2 x 4), 4 91-4 83 ( 3 H, m, - CH 2 en position 3, 6-H), 5 45-5 74 ( 2 H, m, a-H, 7-H), 7 22-7 62 ( 5 HI, m, noyau phényle H) 8.94 ( 1 H, d, J= 7 8 Hz, CONH), 9 36 ( 1 H, J= 8 8 Hz CONH) D 20 O-ajouté 6: 0.89-2 24, 2 77-3 41 (mn H du groupeant dicyclohlexyl 2.02 ( 3 H, s, -CH 3), 3 31-3 21 ( 2 H, m, 2-CH 2), 3.62 ( 8 H, s, CH 2 x 4), 4 84-4 90 ( 3 H, m, 3-CH 2, 5.54-5 64 ( 2 H, m, a-H, 7H), 7 22-7 26 ( 5 H, m, noyau phenyle-H) -28-

Exemple 7 c

Préparation et purification du 7-{-(-)-u-/72-oxo-3-

( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7-

phénylacétamido}-3-acétoxyméthyl-3-céohèm-4-carboxylate de sodium (désigné ci-après KI-6203) On dissout 0,5 g de sel de dicyclohexylamine de l'exemple 7 b dans 10 cc de diméthylformamide sec, et on ajoute à cette solution

0,8 ml d'une solution 1 M de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'isopro-

panol On agite le mélange pendant 5 minutes et ajoute de l'éther sec pour former un précipilé blanc On recueille le précipité par filtratior le lave avec de l'éther sec et sèche sous vide pour obtenir 0,4 g

(rendement 89,28 %) d'un adduct de diméthylformamide et du 7-{D-(-)-

a-LZ( 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7 phénylacétamido}-3-acétoxyméthyl-3-céphèm-4-carboxylate de sodium i 5 sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de

fusion de 220-222 C (avec décomposition).

IR (K Br) cm v C=O 1760 (lactame) On dissout 1,0 g de l'adduct ainsi obtenu dans 10 ml d'un

mélange 1/5 de diméthylformamide sec/méthanol et on soumet la solu-

tion à un traitement de décoloration avec le charbon actif puis on ajoute une solution à 10 % de méthanol dans l'éther pour former un précipité On recueille le précipité par filtration, le lave avec un mélange liquide de méthanol sec et d'éther puis avec de l'éther sec " 5 et sèche sous vide pour obtenir 0,6 g (rendement 62,5 %) du composé désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point

de fusion de 219 à 222 C (avec décomposition).

Le sel de sodium est purifié sur Sephadex LH-20 (éluant méthanol) pour donner le produit purifié sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 218 à 221 C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C 25 H 25 N 60853 Na 1/2 H 20: Calculé: C = 45,11, H = 3, 94, N = 12,63 Trouvé: C = 44,95, H = 4,10, N = 12,94 -29- IR (K Br) cm 1: v 1760 (lactanme),1720, 1680 (amide) c=o RMN 1 H (d -r D 1 '50) 6: 1.99 < 3 H, s, -CH 3), 3 58 ( 2 H, large-s,-2-CH 2), 3.62 < 8 H, large-s, CH 2 x 4), 4 88 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 4 87 ( 2 H, s, 3-CH 2), 5 40-5 72 ( 2 H, m, 7-H, a-H), 7 36 ( 5 H, large -s, phenyl-H), 8.90 ( 1 H, d, J= 7 32 Hz, CONH), 9 32 ( 1 H, d, J= 7 33 Hz,

-CONH-)

D 20-ajcoeté 6: 1.99 < 3 H, s, -CH 3) 3 31 ( 2 H, large -s, 2 H, 2-CH 2), 3.62 ( 8 H, large-s, CH x 4), 4 85 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 4 85 ( 2 H, s, 3-CH 2), 5 53 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 5 63 ( 1 H, s, ci-H), 7 37 ( 5 H, s, phenyl-11)

13 1

RMN C(d 6-1 C-DMSO)e: 20.66 (q, -CH 3), 25 08 (t, 2-C), 35 99, 44.31 (t, noyau-imidazolidirne:-CH 2), 37 81, 38.85 (t, noyau dithliolan z CH 2)f, 56.01 (d, 6-C), 57 31 (d, a-C), 58 09 (a, 7-C), 64.32 (t, CH 2 en positlior 3), 113 18 (s, 4-C),

126 57 <d, 2 ', noyau, fî'-phenyl C),-

127 87 (d, noyau 4 '-phenyl C),

128 39

134 24

151 2 I 16

49

181 53

(d, 3 '1, noyau 5 '-phenyl qj, (s, 3-C), 138 26 (s, noyau 1 '-phenyl C), (s, >NCONH-), 155 03 <s, noyau dithiol an 162 95 (s, 8-C), 164 51 l (s, COO Na), il (s, noyau imidazolidine C=O and -CCH), (s, -CONH-) -30-

Exemple 8 a

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/T 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-

2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7-phénylacétamido}-

3-/( 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-vl)-thiométhvl T-3-

céphèm-4-carboxylique

On ajoute 50 ml d'eau au mélange de 1 g d'acide 7-{D-(-)-

a-/2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7 phénylacétamido}-3-acétoxyméthyl-3-céphèm-4-carboxylique et de 0,273 g de 5-mercapto-1-méthyl-l H-tétrazole, on ajoute au mélange de

la soude 1 N pour former une solution et ajuste le p H à 6,5 On chauf-

fe le mélange sur un bain d'huile maintenu à 60 C pendant 17 heures en introduisant de l'azote gazeux On maintient toujours le p H à 6,5 pendant la réaction On filtre le mélange réactionnel et ajuste le p H

à 2 par l'acide chlorhydrique 2 N en refroidissant avec de la glace.

On recueille par filtration les cristaux précipités, les lave à l'eau et les sèche dans un dessicateur à vide On dissout les cristaux dans l'acétate d'éthyle en chauffant et on ajoute de l'éther éthylique à

la solution pour provoquer la précipitation et obtenir 0,55 g (rende-

ment 50 %) du composé désiré Point de fusion 158-164 C (avec décompo-

sition).

IR (K Br) cm-: V C= 1780 (lactame),1720, 1680 0 = O

(-COOH, -CON<)

Exemple 8 b

Preparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/ 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-

2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7-phénylacétamido}-

3-/Tl-méthyl-1,2,3,4-tétrazoi-5-yl)-thiométhyl 7-3-

céphèm-4-carboxylique

On meten suspension 1,0 g ( 0,0026 mole) de l'acide D-(-)-L-

{Z 2-oxo-3-( 1,3 dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-y 17-carboxamido}phény acétique dans 10 ml de chlorure de méthylène sec et on ajoute en

refroidissant avec de la glace 0,366 ml ( 0,0026 mole) de triéthyla-

mine et 0,317 ml ( 0,0026 mole) de triméthylchlorosilane On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure et le refroidit à environ 20 C puis ajoute 0,2 ml ( 0,0026 mole) de diméthylformamide

sec et 0,17 ml ( 0,0014 mole) de chloroformiate de trichlorométhyle.

On agite le mélange pendant 4,5 heures à une température de -20 à -

C. Par ailleurs, on ajoute 1,3 ml de N,O-bis (triméthysilyl)

acétamide à une suspension de 0,86 g ( 0,0026 moie) d'acide 7-amino-3-

-i 1- /(l-méthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiométhy 17-3-céphèm-4-carboxyliqu E dans 7 ml de chlorure de méthylène sec, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures On refroidit la solution résultante à -20 C et l'ajoute à la solution de chlorure obtenue précédemment et on agite le mélange à -20 à -15 C pendant 1 heure Or ajoute alors au mélange 16 ml d'eau et agite pour former un précipité On ajuste le p H à 7 avec une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate d E

sodium et le précipité se redissout La couche de chlorure de méthy-

* lène est séparée et on lave la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle On soumet la couche aqueuse à un traitement de décoloratior

au charbon actif et on ajoute de l'acide chlorhydrique 3 N pour ajus-

ter le p H à 2,0 Le précipité formé est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide pour obtenir 1,28 g (rendement 70,5 %) du composé désiré sous la forme d'une poudre blanche ayant un point

de fusion de 162 à 169 C (avec décomposition).

IR (K Br) cm-1 C=O 1780 (lactame)

Exemple 8 c

Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-

{D-(-)-a-/( 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-

1-yl)-carboxamnido/-pénvlacétamido}-3-/?l-méthyl-1,2,3,4-

tetrazol-5-yl)-thiométhv 17-3-céphêm-4-carboxylique En opérant selon la méthode décrite à l'exemple 7 b, on a préparé 1,0 g (rendement 66,05 %) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 158 à 161 'C (avec décomposition) en utilisant 1,2 g du

composé de l'exemple 8 b.

-32- IR (K Br) cm 1:V 1780 (lactame) t S: P 1-H(CDC 13 +d -Dlt SO) 0.94-2 13, 2 79-3 08 (m,H Cu groupement dicyclohexy 2) 3 45 ( 2 H, large-s, 2-CH 2), 3 60-3 69 ( 8 H, M, CH 2 x 4), 3.92 ( 3 H, s, -CH 3), 4 54-4 21 ( 2 H, m, 3-CH 2), 4.84 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5 44-5 73 ( 2 H, mu, 7-H, aH), 7 07-7 70 ( 5 H, mi, noyau phenyl H), 8.96 ( 1 H,-d, J= 7 8 Hz, 1 H, CONH-), 9.34 ( 1 H, d, J= 8 30 Hz, -Co NH) D 2) -aj outéc S: O 940 94213, 2793 08 (m,Hidu gra- R ent dcicvclohexyl), 3.44 ( 2 H, large -s, 2 H, 2CH 2), 3.61-3 71 ( 8 H, m, CH 2 x 4), 3 94 ( 3 H, s, CH 3), 4.54-4 21 ( 2 H, mi, 3-CH 2), 4 85 ( 1 H, d, J= 4 88 H 1 z, 6-H), 5 63 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 5 64 ( 1 H, s, c -H), 7 08-7 74 ( 5 H, mi, noyau phényl H)

Exemple 8 d

Préparation et purification du sel de sodium de l'acide

1-yl) -carboxamido 7-phénylacétamnido}-3-/( 1-méthyl-1,2,3,4-

tetrazol-5-yl) -thiométhyl/-3-céphèm-4-carboxyligue (appelé ci-après KI6248 ') Conformément à la méthode décrite à l'exemple 7 c, on a obtenu 2, 1 g (rendement 93,33 %) d'un adduct de diméthylformamide et du composé du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 194 à 1980 C (avec décomposition) en

utilisant 2,5 g du sel de dicyclohexylamnine de l'exemple 8 c.

IR (K Br) cm V 1760 (lactate) -33- De la même façon que précédemment, on a obtenu 1,4 g (rendement 73,68 %) de 7-{D-(-)-a-L-( 2-oxo-3-( 1,3dithiolan-2-imino) imidazolin-1-yl)-carboxamido 7-phénylacetamido}-3-Z( 1méthyl-1,2,3,5 tetrazol-5-yl)-thiométhy 17-3-céphèm-4-carboxylate de sodium sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 196 à 199 C (avec décomposition) à partir de 2,1 g de l'adduct

mentionné ci-dessus.

IR (K Br) cm VO 1760 (lactame) On purifie le sel-de sodium obtenu de la même façon que décrit ci-dessus pour obtenir le produit du titre sous la forme d'ui poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 198 à 199 C

(avec décomposition).

Analyse élémentaire pour C 25 H 25 N 100654 Na H 20: Calculé: C = 41,09, H = 3,72, N = 19,17

Trouvé: C = 41,15, H = 4,55, N = 19,71.

-34- IR (K Br) cm 1760 (lactame 4 1720, 1610 <amide) RM 1 N 1 H(D-MSO-d 6) 6: 3.62 ( 10 H, s, CH 2 x 5), 3 91 ( 3 H, s, CH 3 > 4 33-4 29 ( 2 H, m, 3CH 2), 4 86 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5 70-5 44 ( 2 H, m, 7-H, OE-H), 7 36 ( 5 H, large-s, noyau phenyle H), 8 91 ( 1 H, d, J= 7 8 l Hz, CONH), 9 42 ( 1 H, d, J= 7 8 Hz, CONH) D 0-ajout 4 é 6: 3.58 < 10 H, large-s, CH 2 x 5), 3 91 < 3 H, s, -CH 3 > 4.33 < 2 H,, 3-CH 2), 4 85 ( 1 H, d, J= 4 8811 z, 6-H), 5 56 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 5 61 ( 1 H, s, a-H), 7.37 ( 5 H, largem-s, noyau phenyle-H) rm-'3 c td 6 -1 C-DMSO)6: 26.25 (t, 2-C) , 33 53 4 q, -CH 3), 35 99, 44 31 (t, noyau inidazolins -CH 2) 36.65 <t, CH 2 S-), 37 81, 38 85 <t,noyau -dithiolan CH 2), 56 01 <d, 6-C), 57 18 (d, at-C), 57.96 (d, 7-C), 115 39 (s, 4-C>, 126 57 (d, 2 ', 6 ', noyau pheniyle C), 127 87 <d, noyau 4 ' phenyle C), 128 39 (d, 3 ', 5 ',nolrau

phenlev e C), 133 46 (s, 3-C), 138 26 (s.

fioyau 1-hnl C), 151 26 (s, >NCON), 154 51 (s, noyau tre-trazole 5 c-C)j, 03 <s, noyau di-thiolan C=N), 162 83 (s, 8-C),

164 25 <s, -COO Na), 170 23 <s,noyau imnida-

zoldin C=), 181 53 <s, -CONH-)

-_J _

Exemple 9 a

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/( 2-oxo-3-( 1,3-dithiola:

2-imino)-imidazolidin-1-vl)-carboxamido 7-4-hydroxyphénvl-

acétamido}-3-/( 1-méthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-

thiométhvl 7-3-céphèm-4-carboxylique On prépare ce produit de la même manière que décrit à l'exemple 8 b, en utilisant 1,0 g ( 0,0025 mole) d'acide D-(-)-a-{/

2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-y 17-carboxamido}-4-

hydroxyphénylacétique et 0,83 g ( 0,0025 mole) d'acide 7-amino-3 ( 1méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyi 7-3-céphèm-4-carboxyliqu, et en utilisant deux fois les quantités molaires de triméthylchloro silane et de triéthylamine utilisées à l'exemple 8 b On obtient 1,21 g du composé du titre (rendement 67,4 %) sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 174 à 179 C (avec décomposition

-1

1 IR (K Br) cm-1:v C=O 1780 (lactame)

Exemple 9 b

Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D-

(-)-C-/( 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-

yl)-carboxyamido 7-4-hydroxyphénylacétamido}-3-Z( 1-méthyl-

1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiométhyl 7-3-céphèm-4-carboxyliqu Selon la méthode décrite à l'exemple 7 b, on prépare 0,3 g (rendement 39,63 %) du composé du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 167 à 170 C (avec

décomposition) en utilisant 0,6 g du composé de l'exemple 9 a Lors-

qu'on utilise l'acétone comme solvant, le composé du titre est obte:

avec un rendement de 63,7 %.

-36-

-1 2513253

IR (K Br) cm v C= O 1770 (lactbame) (CDC 13 +d 6-DM 50): 0.73-2 34, 2 663 28 (m, H eu groupen=nt di cyclohexy 1) 3 45 < 2 H, large -s, 2-CH 2), 3 58-3 74 ( 8 H, mi, CH 2 x 4)', 3 91 ( 3 H, s, -CH 3), 4 20-4 58 < 2 H, mx, 5.37-5 94 ( 2 H, m, 7-H, ci-H), 6 73 < 2 H, d, J= 8 3 Hz, 3 ', noy"au 5 '-pi:e-ny'e fl), 7 37 ( 2 H, d, J= 8 3 Hz, 2, novau 5 '-hnye HI,8 69 ( 1 H, d, J= 9 28 Hz, -CONH), 8 89 ( 1 H, d, J= 6 84 Hz, -CONH) D 20-ajouta: 0.73-2 34, 2 66-3 28 (m, H du groupe nt dicyclohexyl), 3.45 ( 2 H, larg-s, , 2-CH 2), 3 57-3 75 ( 8 H, m, CH 2 x 4), 3.89 ( 3 H, s, -CH 3), 4 20-4 58 < 2 H, m, 3-CH 2), 4 85 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-HI, 5 53 ( 1 H, s, c LH), 5.66 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-HI, 6 78 ( 2 H, d, J= 8 78 Pz, 3 ', noyau 5 '-phenyle H), 7 27 ( 2 H, d, J= 8 78 Hz, 2 ', ca -pe We H

Exemple 9 c

Préparation et purification de 7-{D <-) -c-/ ( 2-oxo-3 ( 1,3-

dithiolan-2-imino) -imidazolidin-1-yl) -carboxamnido/-4-

hydroxyiihénylacétamidol-3-/< 1-méthyl-1,2,3,4-tetrazol-

5-yl) -thiométhyl/-3-céphèm-4-carboxylate de sodium (appelé ci-après KI 16269) Selon la méthode décrite à l'exemple 7 c, on obtient 0,8 g

(rendement 88,88 %) d'un adduct de diméthylformamide et de 7-{D-(-)-

at-Z( 2-oxo-3 ( 1,3-dithiolan-2-imino) -imidazolidin-1-yl) -carboxam 1 ido/

- 4-hydroxyphénylacetamidol-3-/< 1-méthyl-1,2,3 4-tétrazol-5-yl) -

thiométhy 17-céphèm-4-carboxylate de sodium sous la forme d'une poudre

-J I -

cristalline blanche ayant un point de fusion de 215 à 218 C (avec décomposition) en utilisant 1,0 g du sel de dicyclohexylamine de

l'exemple 9 b.

IR (K Br) cm': C 1760 (lactamej De la même manière que décrit précédemment, on obtient 1,l g (rendement 80,88 %) du produit du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 215 à 218 C (avec

décomposition) à part Air de 1,5 g de l'adduct obtenu ci-dessus.

IR (K Br) cm v C=O 1760 (lactame) De la même manière que décrit précédemment, le sel de sodium ainsi obtenu est purifié pour obtenir le produit du titre soi la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion

221 à 2220 C (avec décomposition).

Analyse élémentaire pour C 25 H 25 N 100754 Na H 20 Calculé: C-= 40,21, H = 3,64, N = 18,76 Trouvé: C = 40,08, H = 3,71, N = 19,20 IR (K Br) cm V 1760 (lactame,,1720, 1680 (amide) 3.62 ( 10 H, s, CH 2 x 5), 3 91 ( 3 H, s, CH 3), 4 06-4 59 < 2 H, m, 3-CH 2), 4 85 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5 29-5 79 ( 2 H, m, 7-H, a-H), 6.71 ( 2 H, d, J= 8 3 Hz, 3 ',noyau 5 'phenyle H) -38- 7.19 ( 21 H, d, Jt= 8 3 HZ, 21, noyau 6 ' phen ye H), 8. 76 ( 1 H, d, J= 7 8 l Hz, -CONH), 9 23 < 1 H, d, J= 6 84 Hz, -CONH), 9 63 ( 1 H, s, noyau phenyle

41-OH)

DO O a;uis 6 2 -joué 3.61 ( 10 H, s, CH 2 x 5), 3 91 ( 3 H, s, -CH 3), 4. 06-4 57 ( 2 H, m, 3-CH 2), 4 84 ( 1 H, d, J= 488 Hz, G-H), 5 47 ( 1 H 1, s, a-H), 5.53 ( 1 H 1, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 6 72 (l H, d, = 8 3 H z, 3 'noyau 5 ' phlenyliet Il), 7.20 ( 1 H, d, J 1 = 8 3 Hz, 2 ', rorau 6 '-1 p 1 er-yie)

13 1

RMN C (-1 C-DMSO):

26.25 (t, 2-C), 33 53 <g, -CH 3, 35 99, 44.31 (t, -noyau imnidazolidine-_ CH 2),1 36 65 (t, -CH 2 S), 3768, 38 85 (t, noyau di&hiolan CH 2), 55 49 (d, 6-C), 57 18 (d, ac-C), 58.09 (d, 7-C), 1195 13 (s, 4-C), 115 13 (d, 3 ', noyau 5 '-phenyle C>, 127 74 (d, 2 ',

noyau 6 '-heriyle C)128 26 (s, noyau 1 '-phenyl C)-

133 46 (s, 3-C), 151 26 (s, NHCONH), 154 51 <s, noyau tetrazole 5-C), 155 03 (s,

noyau dithiolan C=N), 157 11 (s, noyau 4-

phenyl C), 162 83 (s, 8-C), 164 12 (s, COO Na), 75 (s,noyau imidazolidine C O O), 181 41 (s, -CONIH) -39-

Exemple 10

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/T 2-oxo-3-( 1,3-

dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido 7-4-

acétoxyphénylacétamido}-3-/(l-méthyl-1,2,3,4-tetrazol-

5-yl)-thiométhyl/-3-céphèm-4-carboxylique On dissout 3,82 g du sel de sodium obtenu à l'exemple 9 c dans 50 ml d'eau et on effectue la réaction de la même manière que décrit à l'exemple 5 a en utilisant 1,07 g d'anhydride acétique pour obtenir 3,17 g(rendement 81 %) du produit désiré Point de fusion 15

162 C (avec décomposition).

IR {K Br) cm 1: C=O 1770 (lactame),1720, 1680

(COOH, CON<),

C= 1200 ( M OOCCH 3)

RMN (d 6-DISO): O 2.24 ( 3 H, s, C-CH 3), 3 30-3 80 ( 10 H, large-s, CH 2 x S), 3 92 ( 3 H, s, N-CH 3), 4 27 ( 2 H, large-s, 3-CH 2), 4 98 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 6-H), 5.45-5 85 ( 2 H, m, 7-H, a-H), 7 09, 7 43 ( 4 H, d, J= 9 Hz, C 6 H 4) 8 91 ( 1 H, d, J= 8 Hz, NHCO), 9 44 ( 1 H, d, J= 8 Hz, NHCO)

Exemple 11

On a déterminé la concentration minimum inhibitrice (CMI des composés obtenus selon la présente invention selon la méthode

usuelle de la Japanese Chemotherapeutic Association.

On a utilisé comme produits de référence le cefotiam, la

céphalexine et la céphalotine.

Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 1.

M LA U PO Ir- tn cm oot< 00 L< OOL< GZ 19 00 L< 6 E'O OOL< OOL<l OOL< s 1 Z t oot<

E L 1 E

OOL< OOL<

6 ú 1 O

6 ú 1 O

sz, 9 ot'o> 99, L Z 19

E L 1 E

8 LIO

SE, 9

0 VO> 990 L

91 Z L

E L 1 E

99, L

99 1 9

OL 'o>

E: L 1 E:

91 E L

9 Z 1 9

sz, 9 sz 0 VO> OSOC oql usou Tfinaev suuowopnasd 6 úLúL Oâj usou Tbnaav suuomopnasa Zog all T Tupbaotu snaloid s Taubln A snaqoid vmv Daw ITIOD e Tt IOT Ielq Dsq

P H i m TIOD u Tqo Taaqosa.

OL'O>

1 OL'O>

ozlo ozlo * *WD SLIO 9 s, L 99, L 99,

* *XSD

6 VO

6 ú 10

6 ú 1 O

* *NID

SLOO

6 ú 10

99, L 9 s, L 69 z 9-lx SLIO

6 ú 10

9 LOO SLIO 8 VZ 9-lx

8 ú 10

6 VO 9 s, L e Llo COZ 9-ix Ecgg DD Iv s TT Tqqns snil Tong SZZZLDDIV STP Twaep Tde snooozol Aqdu 45 v Ni evuai snainv snooooo Td qdeq S d-60 Z sneanu snoooool Aqdv IS Sa ATI Tsod-wea E)

SOT 29-40 UEI

lw/ootnllao 90 L:um,lnooui j l;DL:0 (TU,/b Dui) (IND) lu IHNI Wa NININ NOTIVEI Na DMOD 1 iivaulavil TABLEAU 1 (suite) Bacteries KI-6203 KI-6248 KI-6269 CTM** CEX** CET** Pseudomonas pudita IID 5121 50 25 25 > 100 > 100 > 100 Klebsiella pneumoniae IID 865 0 39 < 0 10 0 20 < 0 10 1 56 O 78 Salmonella enteritidis IID 604 6 25 3 13 1 56 0 20 6 25 1 56 Salmonella paratyphi IID 605 6 25 1 56 1 56 < 0 10 12 5 3 13 Salmonella typhimurium IID 1000 3 13 0 78 1 56 < 0 10 3 13 0 78 Shigella boydii IID 627 1 56 0 39 < 0 10 < 0 10 3 13 0 78 Shigella sonnei IID 969 1 56 0 78 0 20 < 0 10 6 25 6 25 Shigella dysenteriae IID 633 0 78 0 20 < 0 10 < 0 10 3 13 O 78 Enterobacter aerogenes IID 5206 12 5 3 13 1 56 1 56 > 100 > 100 Enterobacter cloacae IID 977 12 5 3 13 3 13 3 13 > 100 > 100 Serratia marcenscens IFO 12648 6 25 3 13 1 56 25 > 100 > 100 >r -42- Note *: concentration en poids **: concentration en puissance CTM: cefotiam CEX: cephalexine CET: cephalothine

Exemple 12

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/72-oxo-3-( 1,3-dithiolan-

2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamide/-p-hydroxy Phényl-

acétamido}-3-/( 1-carboxyméthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-

thiométhyl 7-3-céphèm-4-carboxylique

On met en suspension 8,721 g ( 22 millimoles) d'acide D-(-)-

a-{L 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-y 17-carboxamido}-

p-hydroxyphénylacétique dans 100 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute à la suspension 4,452 g ( 44 millimoles) de triéthylamine et ,019 g ( 46,2 millimoles) de triméthylchlorosilane à la suspension et on agite à température ambiante pendant 1 heure On refroidit le

mélange réactionnel à -20 C et ajoute 1,61 g ( 22 millimoles) de dimé-

thylformamide et 2,39 g ( 12,1 millimoles) de chloroformiate de trichlo-

rométhyle On agite le mélange à -10 à -15 C pendant 5 heures De façon séparée, on ajoute 6,679 g ( 66 millimoles) de triéthylamine et 7,684 g ( 70,4 millimoles) de triméthylchlorosilane à une suspension

de 8,192 g ( 22 millimoles) d'acide 7-amino-3-l( 1-carboxyméthyl-

1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhy 17-3-céphèm-4-carboxylique dans 150 ml de chlorure de méthylène sec et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures pour former une solution On refroidit la

solution à -30 C et on l'ajoute à la solution de chlorure obtenue ci-

dessus Le mélange est agité à -10 à -15 C pendant 1 heure, puis

versé dans 200 ml d'eau glacée et agité pour provoquer la précipita-

tion En ajoutant une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium pour ajuster le p H à 7,0, le précipité se redissout On sépare la couche de chlorure de méthylène et lave la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle On soumet la couche aqueuse à un traitement de Idécoloration au charbon actif et ajoute de l'acide chlorhydrique 3 N pour ajuster le p H à 1,5 Le précipité résultant est recueilli par filtration, -43- lavé à l'eau et séché sous vide pour donner 13,99 g du produit du titre sous forme d'un produit cristallin brut jaune pâle Le produi brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant chloroforme/méthanol/acide formique: 50:10:3 + 50:15:10) pour donner 7,91 g (rendement 47,9 %) de produit purifié sous forme cristaux blancs ayant un point de fusion de 190 C (avec décompositi IR (K Br) cm: 1715, 17601780 (C=O) RMN H (DMSO-d 6) 6: 3.60 ( 10 H, large-s, CH 2 x S), 4 20-4 40 ( 2 H, m, 3-CH 2), 4 96 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 6 H), 5 20 ( 2 H, s, N-CH 2-), 5 43-5 80 ( 2 H, m, 7-H, a-H), 6 72, 7 20 ( 4 H, d, J= 8 Hz, -C 6 H-), 8. 76 ( 1 H, d, J= 7 6 Hz, CONH), 9.32 ( 1 H, d, J= 7 6 Hz, CONH) D 20ajouté 6: 3.60 ( 10 H, large -s, CH 2 x 5), 4 20-4 40 ( 2 H 1, m, 3-CH 2-) , 4 96 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 6 H), 5 20 ( 2 H, s, N-CH 2-), 5 44 ( 1 H, s, aH), 5 68 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 7-H), 6 72, 7 20 ( 4 H, d, J= 8 Hz, -C 6 H 4-)

Exemple 13 a

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/< 2-oxo-3 ( 1 3-dithioli 2-imino) imidazolidin-1 -yl)-carboxamido 7-phénylacétamido

3-/( 1,3,4-triadiazol-2-yl)-thiomréthy 17-3-céphèm-4-

carboxylique On met en suspension 2,31 g d'acide 7-ZD-(-)-a-aminophén acétamido 7-3-Z( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl/-3-céphèm-4-carbo xylique dans 60 ml d'une solution aqueuse de tétrahydrofurane à 80 et on ajoute 0,607 g de triéthylamine pour former une solution On refroidit avec de la glace la solution et ajoute petit à petit 1,5 g de 1chlorocarbonyl-2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin en agitant tout en maintenant le p H à 7,0-7,5 par addition de trié lamine L'addition du chlorure d'acide est réalisée en 30 minutes environ On agite le mélange réactionnel en refroidissant avec de -44- glace pendant 1 heure tout en maintenant le p H à 7,0-7,5 par addition de triéthylamine On ajoute alors 100 ml d'eau au mélange réactionnel liquide et ajuste le p H à 7 puis on distille le tétrahydrofurane sous pression réduite au bain-marie maintenu à 30 C On filtre le résidu et ajuste le p H à 2 par addition d'acide chlorhydrique 2 N en refroi- dissant avec de la glace Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés dans un dessicateur à vide pour obtenir 1,73 g du composé désiré Point de fusion 160-1650 C (avec

décomposition) Rendement 50 %.

10. IR (K Br) cm-': v C=O 1780 (lactame)

Exemple 13 b

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-"-/? 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-

2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7-phénylacétamido}

3-/( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhy 17-3-céphèm-4-

carboxylique On met en suspension 1,0 g ( 0,0026 mole) d'acide D-(-)-a-{

L 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-y 17-carboxamido}-

phénylacétique dans 18 ml de chlorure de méthylène sec, et en refroi-

dissant avec de la glace, on ajoute 0,366 ml ( 0,0026 mole) de trié-

thylamine et 0,317 ml ( 0,0026 mole) de triméthylchlorosilane On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure refroidit à environ -20 C, et ajoute 0,20 ml ( 0,0029 mole) de diméthylformamide et 0,17 ml ( 0, 0014 mole) de chloroformiate de triméthyle On agite

alors le mélange à une température de -20 à -15 C pendant 4,5 heures.

De façon séparée, on ajoute 1,28 ml de N,O-bis (triméthylsilyl)

acétamide à une suspension de 0,87 g ( 0,0026 mole) d'acide 7-amino-3-

( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhy 17-3-céphèm-4-carboxylique dans 7 ml de chlorure de méthylène sec, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures pour former une solution On refroidit la

solution à -200 C et l'ajoute à la solution de chlorure formée précé-

demment, et on agite le mélange à -20 à -15 C pendant 1 heure On ajoute alors 17 ml d'eau et on agite pour former un précipité On ajuste ensuite le p H à 7,50 par addition d'une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium et le précipité se redissout On sépare la couche de chlorure de méthylène et lave la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle puis la soumet à un traitement de décoloration au charbon actif On ajuste le p H à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 3 N et on recueille par filtration le précipité formé, le lave à l'eau et le -45-

25.13253

sèche sous vide pour obtenir 1,25 g (rendement 68,4 %) du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion d

164 à 167 C (avec décomposition).

IR (K Br) cm-: v C=O 1780 (lactam L)

Exemple 13 c

Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D-

(-)-a-/ 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-

1-yl)-carbocxamido 7-phénylacétamido}-3-/ 11,3,4-thiadiazol-

2-yl)-thiométhyl/-3-céphèm-4-carboxylique On dissout 0,8 g du composé obtenu à l'exemple 13 b dans 2

ml d'un mélange liquide d'acétate d'éthyle ou d'éthanol, et on éli-

mine la substance insoluble par filtration On ajoute alors au filtrat 0, 54 ml de dicyclohexylamine, on concentre le mélange et ajoute de l'acétone On abandonne le mélange au réfrigérateur puis on recueille par filtration le précipité formé et le lave à l'acétone pour obtenir 0,7 g (rendement 70 %) du composé désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion (

162 à 165 C (avec décomposition).

IR (K Br) cm 1 C O 1780 (lactame) PMM H (CDC 13 +d 6-DMSO)6: 0.98-2 27, 2 68-3 22 (m,H du grouqpement dicyclohexyle), 3.47 ( 2 H, large-s, 2-CH 2), 3 61 ( 8 H, large -s, CH 2 x 4), 4 49 ( 2 H, large *-s, 3-CH 2), 4.87 ( 111, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5 47-5 72 ( 2 H, m, 7-H, a-H), 7 12-7 67 ( 5 H, m,novau phényle -H), 8.94 ( 1 H, d, J= 7 32 Hz, CONH), 9 38 ( 1 H, d, J= 7 32 Hz, -CONH), 9 37 ( 1 H, s, noyau thiadiazole 5-HI) -46- D 20-ajouté 6: 0.99-2 27, 2 68-3 22 (m,H du groupement dicyclohexvle), 3.44 ( 2 H, large-s, 2-CH 2), 3 61 ( 8 H, larqe-s, CH 2 x 4), 4 47 ( 2 H, large-s, 3CH 2), 4 85 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5 59 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 5.63 ( 1 H, s, a-H), 7 12-7 67 ( 5 H, m, noyau phnvle' H), 9 34 ( 1 H, s, noyal, thadiazole 5-H)

Exemple 13 d

Préparation et purification du 7-{D-(-)-a-/( 2-oxo-3-

( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7-

phénylacétamido}-3-/( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl 7-

3-céphèm-4-carboxylate de sodium On dissout 2,0 g du sel de dicyclohexylamine obtenu à l'exemple 13 c dans 20 cm 3 de diméthylformamide sec, puis on ajoute

2,96 ml d'une solution 1 M de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'iso-

propanol et on agite le mélange pendant 5 minutes En ajoutant de l'éther sec à la solution, un précipité blanc apparaît On recueille le précipité par filtration, le lave à l'éther sec et sèche sous vide pour obtenir 1,7 g (rendement 94,4 %) d'un adduct de diméthylformamide et du sel de sodium désiré sous la forme d'une poudre cristalline

blanche ayant un point de fusion de 160-199 C (avec décomposition).

IR (K Br) cm VC=o 1760 (lactame) On dissout 1,7 g de l'adduct ci-dessus dans 8 ml d'un mélange liquide diméthylformamide sec:mêthanol 1:5, on soumet la solution à un traitement de décoloration au charbon actif puis on ajoute une solution sèche à 10 % de méthanol dans l'éther pour former un précipité On recueille le précipité par filtration, le lave avec un mélange liquide sec de méthanol et d'éther puis à l'éther sec et on sèche sous vide pour obtenir 1,0 g (rendement 64,9 %) du sel de sodium du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant

un point de fusion de 195 à 199 C (avec décomposition).

-1 IR (K Br) cm: v C 01760 (lactamn) -47 - Le sel de sodium ainsi obtenu est purifié en utilisant du Sephadex LH-20 (éluant: néthanol) pour donner le produit désiré so la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion

à 202 'C (avec décomposition).

Analyse élémentaire pour CH 2 NOS Na H O Calculé:C = 40; 97, H = 3,44, N = 15,29

Trouvé C = 40,84, H = 3,43, N = 15,53.

IR (K Br) cm-' * V 1760 (lactame) 1710, 1670 (amide) C=o a 3.63 ( 10 H, large-s CH 2 x 5), 4 51 ( 2 H, larc Te-s 3-CH 2), 4 89 < 1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-aj), 5.52-5 67 ( 2 H, m, 7-H, a-H), 7 37 ( 5 H, s, no Yau Phén YleH) -i, 8 87-8 99 ( 1 H, Mi, -CONH), 9.52 ( 1 H, s, noyau thiadiazole noyau 5-H) 9.61-9 35 < 1 H, mi, -CONH) D 20-ajcut; i 5: 3 61 ( 10 H, large-s CH 2 x 5), 4 39-4 48 < 2 H, mi, 3-CH 2), 4 86 ( 1 H, d, J= 4 88 Hiz, 6-Il), 5.53 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 5 61 < 1 H, s, OE-H), 7.36 ( 5 H, large-s, noyau phényle-H,9 49 ( 1 H, s,noyau thiadiazole 5-Hl) Iffl 1 C<d 6-1 C-D-MSO>)S: 26.51 (t, 2-C), 35 99, 44 31 (t,rnoyau il-idaz Olidine, 37 29 <t, -CH 2 S), 38 85, 37 68 <t, novau dithiolan CH 2 >, 56 00 (d, 6-C), 57.31 (d, a-C), 57 96 (d, 7-C), 114 61 (s, 4-C), 126 44 (d, 2 ', -noyau 61-phenle C,174

<d,_ noyau 4 '-phénkle C), 128 39 Cd, 3 ', noyau 5-

phényle C), 133 98 (s, 3-C), 138 26 <s, noyau 1 ' iph Cnvle C), 151 26 (s, NCONH), 153 99 (d, noyau thiadiazole 5-C), 155 03 (s, noyau dithiolan C=N>, 162 70 (s, 8-C), -48-

164 12 (s, -COO Na), 166 33 (s, noyau thia-

diazole 2-C), 170 23 (s,noyau imnidazolidine C=O), 181 53 (s, -CONH)

Exemple 14

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/( 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-

2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7-phénylacétamido}-

3-/5-méthyl ( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl 7-3-céphèm-

4-carboxylique (désigné ci-après par TO-180) On ajoute à un mélange de 20 ml d'acétone anhydre et de

2,66 g d'acide 7-{D-(-)-a-/( 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazo-

lidin-l-y 17-carboxamido}-phénylacétique, on ajoute 0,96 ml de 2-

diméthyl-aminoéthanol et on refroidit le mélange à -40 C puis ajoute 0, 794 g de chloroformiate de méthyle On ajoute en une fois à cette solution une solution formée par addition de 4 ml de soude 2 N à un

mélange de 5 ml d'eau et de 2,772 g d'acide 7-amino-3-Z 5-méthyl-

( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhy 17-3-céphèm-4-carboxylique en

refroidissant avec de la glace puis de 7 ml d'acétone, refroidie à -

20 C, et on agite le mélange jusqu'à ce que la température s'élève spontanément jusqu'à la température ambiante On ajoute alors 100 ml d'eau, élimine l'acétone par distillation et on filtre le résidu et

ajuste le p H à 2 par addition d'acide chlorhydrique 2 N en refroidis-

sant avec de la glace Les cristaux sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés dans un dessicateur à vide Les cristaux sont redissous dans l'acétate d'éthyle en réchauffant et on ajoute de l'éther à la solution pour précipiter 4,25 g (rendement 86 %) du produit désiré sous forme de cristaux ayant un point de fusion de 157

à 160 C (avec décomposition).

IR (R Br) cm-1 v C=O 1770 (lactame) 1715, 1675

(COOH, -CON<)

RMN 1 H(d 6-DMSO) d: 2.66 ( 3 H, s, -CH 3), 3 58 ( 10 H, large-s,: CH 2 x 5), 4 12, 4 44 ( 2 H, A Bz, J= 12 Hz, 3-CH 2), 4.96 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 6H), 5 50-5 78 ( 2 H, m, 7-H, e-H), 7 32 ( 5 H, large-s, C 6 H 5-), 8.84 ( 1 H, d, J= 8 Hz, NHCO), 9 40 ( 1 H, d, J= 8 Hz, NHCO)

Exemple 15

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-/( 2-oxo-3-( 4-mnth? 1-l,3-

dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido/-

phénylacétamnido}-3-/ méthy 1-(,3,4-thiadiazol-2-vl)-

thiométhy 17-3-céphèm-4-carboxylique On ajoute de la soude IN à un mélange de 1,945 g d'acide

{D-(-)-a/( 2-oxo-3-( 4-méthyl-1,3-dithiolan-2-imino)-imnidazolidin-1-

yl)-carboxamido/-phénylacétamido}-3-acetoxym 1 éthyl-3-céphèm-4-carbo-

xylique, de 0,531 g de 5-méthyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazole et de ml d'eau, de façon à -ormer une solution ayant un p H de 6,5 On chauffe la solution et agite à 600 C sous courant d'azote pendant 22 heures tout en maintenant le p H à 6,5 On ajuste ensuite le p H du mélange réactionnel à 2 par l'acide chlorhydrique 2 N en refroidissa avec de la glace et les cristaux obtenus sont recueillis par filtra tion, lavés à l'eau et séchés dans un dessicateur A vide pour obten 1,895 g (rendement 89 %) du composé désiré Point de fusion 140-146

(avec décomposition).

IR (K Br) cm-1: VC 1780 (lactame) 1720, 1680

(-COOH, -CON<)

R 14 N-1 il (d 6-DMSO) 6: 1.45 ( 3 H, d, J= 6 Hz, -CH-CH 3), 2 65 ( 2 H, s, noyau thiadiazole CH 3), 3 20-3 94 ( 9 H, m, l i CH 2 x 4,_-CH-CH 3), 4 15, 4 50 ( 2 H, A Bq, J= 13 Hz, 3-CH 2), 4 98 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 6-H), 5.46-5 88 ( 2 H, m, 7-H, a-H), 7 33 ( 5 H, large-s C 6 H 5-), 8 88 ( 1 H, d, J= 8 Hz, CONH), 9 40 ( 1 H, d, J=S Hz, CONH)

Exemple 16 Les concentrations minimum inhibitrices (CMI) des composÉ obtenus selon la

présente invention ont été déterminées selon les méthodes standardisées de la Japanese Chemotherapeutic Association On a utilisé comme produits de référence le céfotiam, la

céphalexine et la céphalothine.

Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 2.

OOL< OOL< çz 9 se L MEL Oil suaosuoozetu tllexaes rn OOL< oot< CL,ú úLIE LL 6 GII ale O volo ao 4 ouqoxalu 2 j Ln CM OOL< OOL< 99 * L E L 6 E gozs ail Seuebozau 19 ID'eqozre-4 us 8 LIO CL,ú ot'o> 6 ú'O CE 9 Cil al Txa 4 uas Kp -ET Tefi Ttis SZI 9 SEI 9 OL'o> 6 CIO 696 GII Tauuos l ET TeúTtig 8 LIO et,ú Ot"o> 6 ú*Q LE 9 ail TTP,oq el Tab Tiqs 8 LIO úLIE OL'O> 99 IL ooot ciii mn Tantu Ttld l ul Tauomle S úLIE 9 1 z L Ot'o> 99 IL gôg ail Ttid 4 L 2,ed le T Te UOMT-es 9 SIL SZI 9 ozlo 991 L 09 CII STPT'4 T-xawa -elleuow Tes 8 L'O 9 SIL OL'O> 6 ú 10 Sqq cil 9 e Tuownaud -e Tio Tsqel X oot< OOL< OOL< sz LZLS cil le,4 T Pnd Sèuowopnesd OOL< OOL< OOL< 991 L osoú oui esou Tfinaeu S'euomopnesj 00 L< OOL< OOL< GZ,9 6 ELCL oil 'esou Tbnaaa sieuomopnescl Ln OOL< OOL< 6 ú'o 95 IL Z 09 Gli T Tuebxow sna-4 oad SZI 9 6 VO 99 IL S Tzufi Tn A sne-4 oxî OOL< OOL< çZI 9 SZI 9 VMVE)Uw TIOD e Tt IOT Xatlosa

6 clo CLU OL'O> OL 00 > DHIN TIOD -ETIIOT 20 LIDSU-

e ATI'eb GN-'u Ua E) OL 00 > 1 8 LIO 6 VO e Llo Eú 99 DDIV STT Tqqns sn Il Toril OL'O> 994 L 6 ú 10 6 ú 10 8 ZZZL DDIV s Tp Twaap Tde snozoo T tlciuq S ozlo 99 IL RLIO 6 C'O VW Ie Vuai snaint, sn Dooool Aqauq S ozlo 9 SIL 6 ú 10 6 ú 10 ci-6 o Z snaane snooo DolÀtldv IS **Xa D *OBL-01 /salnllao ol:wnin Doul T ap 911 Te L âo Tai Tq Tqui wntu Tu TN uo T;ua 4 uaouo D -51- Note *: concentration en poids **: concentration en- puissance CTM: cefotiam CEX: cephalexine CET: cephalothine

Exemple 17 a

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a/( 2-oxo-3-( 1,3-dithiola 2-imino)imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7-phénylacétamido 3-Z 5-méthyl-( 1,3,4thiadiazol-2-yl)-thiométhyl/-3-céphèm 4-carboxylique Selon la méthode décrite à l'exemple 13 b, on obtient 4,1 du produit du titre (rendement 76,8 %) sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 164 à 165 C (avec décompositio

en utilisant 3,0 g ( 0,00757 mole) d'acide D-(-)-"/2-oxo-3-( 1,3-

dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-y 17-carboxamido}-phénylacétique

2,7 g ( 0,00762 mole) d'acide 7-amino-3-/( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-

thiométhyi 7-3-céphèm-4-carboxylique.

Exemple 17 b

* Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-

{D-(-)-a-/( 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-

1-yl)-carboxamido 7-phénylacétamido}-3-/5-méthyl-( 1,3,4-

thiadiazol-2-yl)-thiométhy 17-3-céphèm-4-carboxylique On dissout 1,7 g du composé de l'exemple 17 a dans 70 cc d'acétone sec, on ajoute 1,1 ml de dicyclohexylamine et on laisse mélange au réfrigérateur pendant une nuit Le précipité formé est recueilli par filtration et lavé à l'acétone pour donner 1,0 g (r E dement 46,9 %) du sel de dicyclohexylamine désiré sous la forme d'à poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 162 à 164 C

(avec décomposition).

-52 -

-1 2513253

IR (K Br) cm Vc=o 1780 (lactame) P-MN -'H<CDC 13 +d_-DMSO)S: 0 79 'b 2 36, 2 85 r'3 25 (m, H du groupement diclvcloh Céxvle),2 66 ( 3 Hn, S, -CH-), 3 61 ( 10 H, large-, CH 2,x 5 I, 4 17,4 63 ( 2 H, m, 3-CH 2), 4 88 (l H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5.03 " 5 90 ( 2 H, mn, 7-H, a-H), 7 38 ( 5 H, large- S, noyau phényle-H), 8 93 ( 3 db d, J= 7 8 l Hiz, CONH), 9 40 (l H, d, J= 7 33 Hz, -CONH) D O aijouta 5 0 86 'b 2 13, 2 93 "b 3 08 (m, H du grounement dicyclohéxvleh 3 62 ( 10 H, large-S, CH 2 x 5) -4 19,b 4 50 ( 2 H, m, 3-CH 2), 4.87 (l H, d, J= 4 88 Hz, 6-HI), 5 58 (l H, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 5 64 ( 11 H, S, a-H), 7 36 ( 5 H, large-S noyau phaényle-HI)

Exemple 17 c

Préparation et purification du 7-{D-(-)-ct/2 oo 3

( 1,3-dithiolan-2-imino) -imidazolidin-1-yl) -carboxamido 1-

phénylacéta mido}-3-/5-méthyl ( 1,3,4-thiadiazol-2-yl) -

thiométhyl/ 3-céphèm-4 -carboxylate de sodium (désigné ci-après par KI6271) Selon la méthode décrite à l'exemple 13 d, on obtient 1,5 g (rendement 83,33 %) d'un adduct de diméthylformnamide et de produit du titre sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de

à-19500 (avec décomposition) en utilisant 2,0 g du sel de dicyclo-

hexylamuine de l'exemple 17 b.

-

IR {I Br) cm v C= 1760 (lactame) 3 J- De la même manière que décrit précédemment, on obtient 1,: g du produit du titre (rendement 80 %) sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 194 à 197 C (avec

décomposition) au départ de 1,5 g de l'adduct indiqué ci-dessus.

-1

IR (K Br) cm: v C=O 17-0 (lactame) De la même manière que décrit précédemment, ce sel de sodium est purifié pour donner le produit désiré sous la forme d'un E poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 194 à 197 C

(avec décomposition).

Analyse élémentaire pour C 26 H 2506 N 855 Na 2 H 20 Calculé: C = 40,83, H = 3,82, N = 14,65

Trouvé: C = 40,84, H = 3,60, N = 14,65.

IR (K Br) cm 1: C-O 1760 (lactam 1720, 1670 (amide) RMN-'H(d 6-DMSO): 2 66 ( 3 H, S, noyau thiadiazole-CH 3), 3 62 ( 10 Hlarge-S,CH 2 x 5), 4 43 ( 2 H, large S, 3-CH 2), 4 88 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5.70 '5 45 ( 2 H, m, 7-H, a-H), 7 36 ( 5 H, S, novau-phényle-H 8 90 ( 1 l E, d, J= 3 32 H Iiz, -C Ot UH-), 9 39 ( 1 H, d, J= 8 30 H-z, =CONH-), D 20-ajouté: 2 66 ( 3 H, S, 'noyau thiadiazole-CH 3), 3 63 ( 10 H, large-S, -CH 2 x 5), 4 42 ( 2 H, large-S, 3-CH 2), 4 86 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5 55 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 5 62 ( 1 H, S, a-H), 7.37 ( 5 H, s, noyau phényle-H) RMN 13 C(d 6-12 C-DMSO)â: 15 20 (q, -CH 3), 26 51 (t 2-c), 35 99, 44 31 (t, noyau imidazolidine), 37 17 (t, -CH 2-S), 37 81, 38 85 (t, noyau dithiolan CH 2), 56 01 (d, 6-C), 57 31 (d, a-C), -54- 57.96 (d, 7-C), 115 13 (S, 4-C), 126 57 (d, 2 ', noyau 6 ' phényle), 127 87 (d, noyau

4 ' phényle), 128 39 (d, 3 ', noyau 5 '-

phényle), 133 72 (S, 3-C), 138 26 (S, noyau 1 ' phényle), 151 26 (S, >NCO-NH-),

03 (S, C=N), 162 83 (S, 8-C), 164 25 (S,

-COO Na), 165 29 (S, noyau 5 'thiadiazole), 94 (S, noyau 2 ' thiazole 170 23 (S, noyau imidazolidine C=O), 181 53 (s,

CONH-)

Exemple 17 d

Préparation du 7-{D-(-)-a-/( 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-

2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7-phényl-

acétamido}-3-/5-méthyl-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-

thiométhyl 7-3-céphèm-4-carboxylate de 1-éthoxy-

carbonyloxyéthyle On dissout 2,12 g du composé obtenu à l'exemple 14 dans 20

ml de diméthylsulfoxyde, et on ajoute 0,373 g de carbonate de potas-

sium et 0,02 g de 18-Crown-6 (crown éther commercialisé par Nippon Soda K K) et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes On ajoute ensuite 0,686 g d'a-chlorocarbonate de diéthyle et

on agite le mélange pendant 3 heures au bain-marie à 50 C sous cou-

rant d'azote On ajoute ensuite 200 ml d'eau glacée au mélange réactionnel et on extrait le mélange par 200 ml de dichlorométhane, on lave l'extrait deux fois à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre On élimine le solvant par distillation et dissout le produit huileux obtenu ( 1,84 g) dans une petite quantité de dichlorométhane et la solution est ajoutée goutte à goutte dans 150 ml d'éther éthylique en agitant pour provoquer la cristallisation Les cristaux formés sont recueillis par filtration et séchés pour obtenir 1,14 g (rendement 46 %) du composé désiré Lorsque le produit obtenu est

purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant:ben-

zène/acétone = 2/1), deux sortes de produits huileux sont obtenus.

-55 -

Chaque produit huileux est dissous dans une petite quantité de dic 1.

rométhane et la solution est versée goutte à goutte dans l'éther pc provoquer la cristallisation On obtient ainsi 0,410 g d'un isomèr E stérique A sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 125 à 1280 C et 0,230 g d'un isomère B sous la forme d'un E poudre blanche ayant un point de fusion de 110 à 113 e C. Isomère A (point de fusion:125-1280 C) IR (K Br) cni 1 V 1760 (lactarf), 1720, 1680 (ester, amide) RMl-'H (d 6-D Ml SO)6 1 23 < 3 H, t, J= 8 Hz, -CH 2-CH 3), 1.55 ( 2 H, d, J= 6 Hz, -CH-CH 3), 2.70 ( 3 H, s, noyau thiadiazole-CH 3), 3.50 O\,3 83 ( 10 H, large-S,_ CH ïx 5), 3 93 'i 4 57 ( 4 H, m, 3-CH 2, -CH 2CH,3)t 5.06 (l H, d, J= 5 Hz, 6-H), 5.50 "> 6 00 ( 2 H, m, 7-H, ca-I), CH 1 3 6 66 % 7 13 (l H, m, -CH-O-), 7.20 "% 7 53 ( 5 H, m, C 3) 8.93 (ll H, d, J=S Hz, -NHCO-), 9.50 Ul H, d, J= 8 Hz, -NHCO-) Isomr B pitd uion i 00113 'C) IR (K Br) cm V 1760 (lactame>,1720, 1680 (ester, amide) RiqN H DMSO-d 6) 1 231 ( 3 H, t, J= 8 Hz, -CH 2-CH 3), 1.50 ( 2 H, d, J=G Hz, CH-CH 3), 2.72 ( 3 H, s, noyau t 1 hiadiazole -'-CH 3), 3.46 \-t 3 83 ( 10 H, large-S CH 2 x 5) 4.O 00 % 4 37 ( 4 H, m, 3-CH 2, -CH 2-CH 3), 4.96 'b,5 33 (l H, m, 6-H), 5 47 n,5 80 ( 2 H, m, 7-E, a-H), CE 3 6.46,b 6 90 (l H, m, -CH-O-), 7. 16 % 7 30 ( 5 H, m, C 6 H 5), 8.93 (l H, d, J= 8 Hîz, -NHCO-), 9.57 (l E, d, J= 8 Hz, -NHCO-) -bb-

13253

Exemple 18 a

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/( 2-oxo-3-( 1,3-

dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido 7-

p-hydroxyphénylacétamido}-3-/( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-

thiométhyl 7-3-céphèm-4-carboxylique On obtient 4 g de ce produit (rendement 74,6 %) sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 171 à 1760 C (avec décomposition) de la même manière que décrit à l'exemple 13 b en

utilisant 3,0 g ( 0,0075 mole) d'acide D-(-)-o-{L 2-oxo-3-( 1,3-dithio-

lan-2-imino)-imidazo Lidin-l-y 17-carboxamido}-p-hydroxyphénylacétique

et 2,49 g ( 0,0075 mole) d'acide 7-amino-3-/( 1,3,4-thiadiazole-2-yl)-

thiométhyi 7-3-céphèm-4-carboxylique tandis que l'on utilise le

triméthylchlorosilane et la triéthylamine selon des quantités mo-

laires égales à deux fois les quantités molaires utilisées dans

l'exemple 13 b.

IR (K Br) cm 1: c=o 1780 (lactame)

Exemple 18 b

Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D-

(-)-a-/( 2-oxo-3 ( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-

yl)-carboxamido 7-p-hydroxyphénylacétamido}-3-/( 1,3,4-

thiadiazol-2-yl)-thiométhyl 7-3-céphèm-4-carboxylique On dissout 4,0 g du produit de l'exemple 18 a dans 250 cc d'un mélange liquide d'acétone et d'éthanol, on ajoute 2,08 ml de dicyclohexylamine et on abandonne le mélange au froid pendant une nuit Le précipité formé est recueilli par filtration et lavé à l'acétone pour donner 2,2 g (rendement 44 %) du produit désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de

173 à 175 C (avec décomposition).

IR (K Br) cm V 1780 (lactamne) RPMN 'I{(COCL 3 +d 6-Dm SO> 6: 1 17 % 2 39, 2 70 %t 3 29 (m, du groupement dicyclohexyle) 3 57 'b 3 66 (m, 10 H, CH 2 5) 4.49 < large-S, 2 H, 3-CH 2), 4 85 (d, J= 4 88 Hz, 1 H, 6-H), 5 65 S 5 77 (m, 2 Hi, 7-EH, ci-H), 6 70 (d, J= 8 3 O Hz, 2 H, 3 ', noyau 5 'phényle),7 24 (d, J= 8 30 Hz, 2 H, 2 ,noyau 6 '-rhényle), 8 8 O' % 9 06 (im, 2 H, 2 X-CONH-), 9 16 <S, 1 H, H du noyau thiadiazole) D O ajouté 3 1 17 %i 2 12, 2 OO O % 3 30 (m, H du groupemient dicvyclohexv le),3 57,b 3 68 (m, 10 H, CH 2 X 5), 4.51 (,large-S, 2 H, 3-CH 2 >, 4 85 (d, J= 4 88 Hz, 1 H, 6-HO, 569 (large-s, 1 H, 7-PH, a-H), 6 71 (d, Jfr 8 30 I-lz, 2 H, 3 ', noyau 5 '-phënvle), 7 25 (d, Jz-8 30 HZ, 2 H, 2 ', noyau G'-phényle) , 9 15 (s, 1 H, H du noyau thiadiazole)

Exemple 18 c

Préparation et purification du 7-{D-(-)-/( 2-axo 3-

( 1,3-dithiolan-2-imino) -imidazolidin-1-yl) -

carboxamido/-p-hydroxvphênylacé-taniidol -3-/ 71 3,4-

thiadiazol-2-s'I) -thiométhy 17-3-céphèm-4 carboxylate de sodium (désiglné ci-après par KI-6261) Selon la méthode décrite à l'exemple 13 cd, on obtient 1,6 (rendement 80,4 %) d'un adduct de diméthy 1 formamide et du produit du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 203 à 2150 C <avec décomposition) en utilisant 2,2 g du

sel de dicyclohexylamine obtenu à l'exemple 18 Bb.

IR (K Br) cm-l v 1760 (lactame)

C=O

-Do- De la même manière que décrit précédemment, on obtient 1,1 g (rendement 75,8 %) du produit du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 217 à 220 C (avec

décomposition) au départ de 1,6 g de l'adduct ci-dessus.

IR (K Br) cm: C-O 1760 (lactame) De la même manière que décrit ci-dessus, ce sel de sodium est purifié pour donner le produit désiré sous la forme d'une poudre

cristalline blanche ayant un point de fusion de 214 à 216 C (avec dé-

composition). Analyse élémentaire pour C 25 H 23 N 80754 Na H 2 O: Calculé: C = 40,10, H = 3,37, N = 14,96

Trouvé: C = 39,81, H = 3,44, N = 14,85.

IR (K Br) cm-1: Vc=O 1760 (lactame)1720, 1670 (amide) RMN-'H(DMSO-d 6)S: 3 62 ( 10 H, large-S, CH 2 x 5), 4 47 ( 2 H, large-S, 3-CH 2), 4 89 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5- 56 % 5 44 ( 2 H, m, a-H, 7-H), 6 72 ( 2 H, d, J= 8 30 Hz, 3 ', noyau-5 '-phényle), 7 20 ( 2 H, d, J= 8 30 Hz, 2 ' noyau 6 '-phényle), 8 77 ( 1 H, d, J= 7 81 Hz, -CONH-), 9 25 ( 1 H, d, J= 7 32 Hz, -CONH-), 9.50 ( 1 H, S, noyau thiadiazole H) D 20 O-ajouté 6: 3 62 ( 10 H, large-S, CH 2 x 5), 4 41 ( 2 H, large -S, 3-CH 2), 4 86 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5 48 U( 1 H, S, a-H), 5 55 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 6.72 ( 2 H, d, J= 8 30 Hz, 3 ', noyau 5 '-phényle), 7.20 ( 2 H, d, J= 8 30 Hz, 2 ', noyau 6 '-phényle 9.47 ( 1 H, S, noyau thiadiazole H) -59 R-13 1 C( 2 C MS Md 26 51 <t, 2-C>, 35,99; 44 31 <t, 2 513253 noyau imidazolidine-C Hz 2) 37 30 (t, -H_) 37.68; 38 85 (t, noyau dithiolan CHI 2), 55.48 (d, 6- C), 57 31 (d, a-C), 57 96 (d, 7-C),

114 35 (S, 4-C>, 115 26 (d, 3 ', noyau 5 '-

phényle), 127 74 (d, 2 ',noyau 6 '-Dhényle), 128 26 (S, noyau 1-phényle), 134 11 (S, 3-C),

131 26 (S, >N-CO-NH-), 153 86 (d, 5 '-

noyau 5 '-,Phényle j, 155 03 (S, C=N>, 157 24 (S, noyau 4 '-phényle), 162 83 (S, 8-C),

164 12 (S, -COO Na>, 166 33 (S, noyau 2 '-

th-iadiazolg),170 75 (S, rioyau im-i-azolidine C=O), 181 41 (s, '-CONH-)

Exemple 19 a

* 25 Préparation de l'acide 7-{D (-I -c/? 2-oxo-3 ( 1,3-dithiola 2-imino) -imidazolidin i croaio-p-hydroxyphe:nv

acétani do}-3-/T 5-mréthyl-1,3, 4-thiadia 2-yl) -thiométhvrl/-

3-céphèm-4-carboxyligcue On obtient 3,26 g de ce produit (rendement 60 %) sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 171 à 1740 C (avec décomposition) de la même manière que décrit dans l'exemple au départ de 3,0 g d'acide D-(-)-a-{L 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2- nur imnidazolidin-l-yi 7-carboxamidol-p-hydroxyphénylacétique et-de 2,M 5

d'acide 7-amino-3-Z( 5-mét Ih Yl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomnéthy 17-3-

céphèm-4-carboxylique et en utilisant le triméthylchiorosilane et triéthylamine en proportion molaire deux fois plus importante que

dans l'exemple 13 b.

IR (F Br> cmr-:V= 1780 (lactaue)

13253

Exemxile 19 b

Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D-

(-) -c-/ ( 2-oxo-3 ( 1, 3-dithiolan-2-imino) -imidazolidin 1-

yl) -carboxamido 7-p-hvdroxv-phénvlacétamido}l-3-/( 5-méthyl-

1,3, 4-thiadiazol-2-yl) -thiométhyl/-3-céphèm-4-carboxylique Selon la méthode décrite à l'exemple 17 b, on obtient 2,3 g

de ce produit (rendement 73,71 %) sous la forme d'une poudre cristal-

line blanche ayant un point de fusion de 173 à 174 OC (avec décompo-

sition) au départ de 2,5 g du produit de l'exemple 19 a.

IR (K Br) cm: 1780 (lacta 3 ne) RM-N-'H(COCL +d -D-MSO)i 5 O 92 '\ 2 23; 2 86 "\u 3 22 (m, H;du groupement 3 6 dicyclo he'Xyle),2 70 ( 3 H, S, -CH 3) 3.57 % 3 72 ( 10 H, ni, CH 2 x 5 >, 4 43 ( 2 H, large-S, -3-CH 2 >, 4 84 (l H, d, J= 4 88 Hz,

6.70 ( 2 H, d, J= 8 3 O Hz, 3 '1,noyau 5 '-

phénye IL), 7 25 ( 2 H, d, J= 8 3 O Hz, 2 ', noyau 6 '-phényle Il'), 8 50 " 9 29 ( 2 H, mi, 2 x-CONH-) D 20-ajouté S 0 85 'b 2 47; 2 89 "\'3 14 (m, H du groupement dicvclohexylql)2 70 ( 3 H 9, S, -CH 3 >, 3.57 % 3 73 (l OH, m, CH 2 x 5), 4 43 ( 2 H, large-S, 3-CH 2), 4 84 (l H, d, J= 4 88 Hz, 6-H), 5 68 (l H, d,J= 4 8 S Hz, 7-H), 5 65 < 1 H, S, c L-H), 6 72 ( 2 H, d, J= 83 O Hz, 3 '8, groupetoent 5 '-ph-3 ny e, 7 25 ( 2 H, d, J= 8 3 O Hz, 2 ', groupement 6 '-phényle H) -61-

13253

Exemple 19 c

Préparation et purification du 7-{D-(-)-a/( 2-oxo-3-

( 1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-yl)-

carboxamido 7-p-hvdroxvphénvlacétamido}-3-/5-méthvl-

( 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl 7 3-céphèm-4- carboxvlate de sodium (désigné ci-après KI-6276) Selon la méthode décrite à l'exemple 13 d, on prépare 1,80 (rendement 90 %) d'un adduct de diméthylformamide et du produit du titre sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de

214 à 218 C (avec décomposition) en utilisant 2,3 g du sel de dicy-

clohexylamine de l'exemple 19 b.

IR (K Br) cm'1: v C=O 1760 (lactame) De la même manière que décrit précédemment, on a préparé 1,30 g (rendement 79 %) du composé du titre sous la forme d'une poudr cristalline blanche ayant un point de fusion de 217 à 220 C (avec

décomposition) au départ de 1,80 g de l'adduct mentionné ci-dessus.

-1 IR (K Br) cm: C 1760 (lactaue)

O = O

De façon analogue à celle décrite précédemment, ce sel de sodium est purifié pour donner le composé désiré sous la forme d'unc poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 218 à 221 C

(avec décomposition).

Analyse élémentaire pour C 26 H 25 ON s 55 Na 2 H 2 a Calculé: C = 39,99, H = 3,74, N = 14,35

Trouvé: C = 40,16, H = 3,53, N = 14,41.

IR (K Br) cm-1: v C=O 1760 (lactame) 1720, 1670 (mnide) RMN-'4 (DMSO-d 6) 6: 2 66 ( 3 H, S, -CH 3), 3 62 ( 1011, large-S, 5 x CH 2), 4.42 ( 2 H, large-S, 3-CH 2), 4 87 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 6-H),5 56 b 5 42 ( 2 H, m, aH, 7-H), 6.71 ( 2 H 11, d, J= 8 3 O Hz, 3 ',,noyau 5 '-phényle

H), 7 19 ( 2 H, d, J= 8 30 Hz, 2 ',noyau 6 '-

phényle H), 8 77 ( 1 H, d, J= 7 33 Hz, -CONH-), 9.25 ( 1 H, d, J= 10 25 Hz, -CONH-) D 20-ajouté 6: 2 66 ( 3 H, S, -CH 3), 3,62 ( 1011, large-S, 5 x CH 2) 4.37 ( 2 H, large-S, 3-CH 2) 4 86 ( 1 H, d, J-4 88 H -62- 6 H), 5 53 ( 1 H, d, J= 4 88 Hz, 7-H), 5 48 ( 1 H,

S, a-H), 6 73 ( 2 H, d, J= 8 79 Hz, 3 ',.

noyau 5 '-phényle H), 7 22 ( 2 H, d, J= 8 79 Hz, 2 ', noyau 6 '-phényle H) RMN-13 C( 12 C-DMSO-d 6)&: 15 20 (q, -CH 3), 26 51 (t, 2-C), 35 99; 44. 31 (CH 2 du noyau imidazolidine) 37 17 (t, -CH 2 S), 37 81; 38 85 (t, CH 2 du noyau dithiolan -), 55 49 (d, 6-C), 57.44 (d, a-C) 57 96 (d, 7-C), 114 87 (S, 4-C), 115 26 (d, 3 'noyau 5 '-phényle), 127 74 (d, 2 ',novau 6 '-phényle), 128 26 (S, noyau l'-phényle), 133 72 (S, 3-C),

151 26 (S,,NCONH), 155 03 (S, C=N),

162 95 (S, 8-C), 164 38 (S, -l OO Na) 42 (S, noyau 5 '-thiadiazole), 94 (S, noyau 2 '-thiadiazole), 75 (S, noyau imidazoline C=O),

181 53 (S, -CONH-)

Exemple 19 d

Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/( 2-oxo-3-( 1,3-

dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7-

304thaizl

p-acétoxyphénylacétamido}-3-/5-méthyl-( 1,3,4-thiadiazol-

2-yl)-thiométhy 17-3-céphèm-4-carboxylique On ajoute à une suspension de 2,0 g du composé obtenu à l'exemple 19 a dans 25 ml d'eau, 2,7 ml de soude 1 N pour former une solution ayant un p H de 8,0 et on ajoute goutte à goutte 0,622 g d'anhydride acétique à la solution en agitant et en refroidissant avec de la glace pendant une période de 40 minutes tout en maintenant

le p H à 7-8 par addition de soude 1 N On agite le mélange en refroi-

dissant avec de la glace pendant 1,5 heure tout en maintenant le p H à 78 Le mélange réactionnel est filtré et le p H est ajusté à 2 par l'acide chlorhydrique 2 N Le précipité de cristaux obtenu est recueilli -63- par filtration, lavé à l'eau et séché dans un dessicateur à vide po donner 1, 912 g (redement 90,3 %) du composé désiré Point de fusion

-1630 C (avec décomposition).

i R (K Br) cm-1 1760 (lactaame),1720, 1680 (ester, amide) : C=O NHR(d 6DMSO)6: 2 27 ( 3 H, S,CH 3 > 2.69 ( 3 H, S, CH 3 du noyau thiazole), 3.63 ( 10 H, large-S, CE 2 x 5), 4.20 4 50 ( 2 H, m, 3-CH 2), 5.05 (l H, d, J= 6 Hz, 6-H), 5.50 " 5 90 ( 2 t{, m, 7-H, a-H), 7.17, 7 53 ( 4 H, d, J=S Hz, C 6 H 4-) 9.02 ( 1 H, d, J= 8 Hz, -COEN-), 9.55 ( 1 H, d, J=B Hz, -CONH-)

Exemple 19 e

Préparation du 7-{D-(-)-a-/ 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-

imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido 7-p-hydroxyphényl-

acétamido}-3-/5-méthyl-( 1 3,4-thiadiazol-2-1 l)-

thiométhyl 7-3-céphèm-4-carboxylate de phtalidyle On dissout 1,49 g ( 2 millimoles) du sel de sodium de l'e: ple 19 c dans 10 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute 0,014 g de carbonate de potassium et on maintient le mélangi O à 50 C en agitant On ajoute ensuite 0,47 g ( 2,2 millimoles) de bromure de phtalidyle et on agite à la même température pendant 2, heures On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau glacée e on recueille par filtration le précipité et le lave à l'eau et le sèche sous vide dans un dessicateur à l'anhydride phosphorique pou obtenir 1,248 g (rendement 72,98 %) du produit du titre sous forme

produit brut cristallisé Le produit brut est purifié par chroma-

tographie sur colonne de gel de silice (éluant:méthanol/chlorofc 1/9) pour obtenir 0,495 g (rendement 28,94 %) de produit pur ayant

point de fusion de 1630 C (avec décomposition).

-b 4-

13253

IR (K Br) cm-1 1780 (VS), 1720 (VS), 1675 (S), 1510 (S), 1390 (S),

1258 (S), 970 (S)

R-M 14 1 H (DLMSO-d 6 2 65 (S, 3 H, -CE 3), 3 19,-3 88 (m, 12 H, CH 2 X 6) , 4.99 (d, J= 6 O Hz, 1 H, 6-H), 5 33- 5 60 (m, 2 H, ct-H, 7-H), 6 68, 7 15 (d, 4 H, J= 8 O Hz, C H 7 33,b 8 06 (m, 5 H, H du groupement 6-4 Pht L Udyle)8 70 (d, J 8 O Hz, 1 H, -CONH), 9.25 (d, J= 8 O Hz, 1 H, -CONH) -

13253

Claims (7)

REVENDICATIONS

1 Nouveaux dérivés de la 2-oxo-3-( 1,3-dithiolan-2-

imino)-imidazolidine, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi les composés de formules: Rl ZS IR I

_ 2 S=N-N N-COOH (III)

R 2 S / Y

R 1 a r-l et R 1 S ≥N- NH (VIII) o

R 2-L S / ' I

B O dans lesquelles: R 1 et R 2, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, et B représente un groupement 1,4-cyclohexadiènyle, un groupement Zp Y

Y étant un atome d'hydrogène, un groupement -1 OH ou un groupe-

ment -O-CO-R 5, R 5 représente un groupement alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupement aryle ou un groupement alkoxy ayant 1 a 4 atomes de carbone, Z étant un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et p étant un nombre entier égal à 1 ou 2;

ainsi que les dérivés réactifs du composé de formule III.

2 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule: I i

RI: ≥N-N N-COOH (III)

R 2

RS | SO

-66-

2 P 513253

dans laquelle:

R 1 et R 2 sont définis comme dans la revendication 1.

3 Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caracté-

risés par le fait qu'ils répondent à la formule:

R 2 LSN-C (V)

1 f N-NN-CONH-CH-COOH (V)

R SI B 11

2 B

lj dans laquelle: R 1 et R 2 sont définis comme dans la revendica-

tion 1.

4 Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractéri-

sés par le fait qu'ils répondent à la formule:

R 1 I =N-N NH (VIII)

R 2 L-S I

dans laquelle: R 1 et R 2 sont définis comme dans la revendica-

tion 1.

Nouveau dérivé selon la revendication 1, carac- térisé par le fait qu'il répond à la formule: | /=N N N-CO Cl

R 2 S

6.

6 Procédé de préparation des dérivés selon la reven-

dication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend l'étape consistant à faire réagir un composé de formule:

NH 2 NH

(A) -67- soit avec la 1,3-dithiolan-2-thione ou un dérivé de celle-ci de formule:

R S

R L SA g=-N (VIII) soit avec un halogénure de S-mêthyl-1,3-dithiolan-2thione ou un de ses dérivés, soit avec le sulfure de carbone en présence d'un hydroxyde de métal alcalin puis, dans ce dernier cas, à faire réagir le produit obtenu avec le composé de formule:

R 1 R 2

X CH CH X

dans laquelle X est un atome d'halogène.

et R 1 et R 2 sont définis comme dans la revendication 1, et que,

si désiré, on soumet le produit de formule VIII obtenu à une sily-

lation et on soumet le produit silylé à une chloro-carbonylation pour obtenir le composé de formule III que l'on transforme, si désiré, en dérivé réactif du composé de formule III et que, si

désiré, on fait réagir ledit dérivé réactif du composé de for-

mule III avec un composé de formule X:

NH 2-CH-COOH (X)

B dans laquelle: B est défini comme dans la revendication 1, pour obtenir un composé de fcrmule V.